Presente y futuro de la inmunoterapia con alé · PDF filePosition Paper 2007....
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Presente y futuro de la inmunoterapia con alérgenos
Dr. José Luis Justicia RuanoDirector Médico
Murcia, 14 de octubre de 2008
Alergomurcia – 14 Oct 2008 2
Todo cambia
Alergomurcia – 14 Oct 2008 3
Todo cambia
Alergomurcia – 14 Oct 2008 4
Todo cambia
Alergomurcia – 14 Oct 2008 5
¿Todo cambia?
Noon L et al. Prophylactic inoculation against hay fever. Lancet 1911; 1572-3
Alergomurcia – 14 Oct 2008 6
La línea cronológica de la inmunoterapia
DR Wilson(Cochrane Review)
2003L Noon1911
GK Scadding1986
IT sublingualIT subcutánea
DB Macaulay1965
1er Ensayo Clínico
M Calderon(Cochrane Review)
2007
MJ Abramson(Cochrane Review)
1995
EAACIPosition Paper
1988
EAACIPosition Paper
1993
OMSPosition Paper
1998
ARIAPosition Paper
2001
ARIAPosition Paper
2007
Alergomurcia – 14 Oct 2008 7
La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Extractos acuosos, vacunas modificadas (depot, polimerizados).
- Vías de administración: subcutánea, sublingual.
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Indicaciones: rinitis, asma, anafilaxia por himenópteros…
Enrique E et al. J Allergy Clin Immunol 2005;116(5):1073-9
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Composición a elegir entre múltiples alérgenos.
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Estandarización (determinación de la potencia biológica).
- Cuantificación de los alérgenos principales.Extracto
experimentalExtracto de referencia
100 I.R.
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¿Son importantes los logros de la ITE?
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
Fabricante Expresión de la potenciaALK BU, HEP, STU, SQ-UAllerbio IRAllergopharma SBUAllegy Therapeutics DU/TU, SUHAL Allergy (B)AUIPI-ASAC UBELeti HEPL
Stallergenes IR
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Extractos acuosos, vacunas modificadas (depot, polimerizados).
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
- Composición a elegir entre múltiples alérgenos.
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
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La inmunoterapia con alérgenos, hoy día
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LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO
1. La inmunoterapia con alérgenos como medicamento registrado:
• Inmunoterapia sublingual en comprimidos
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La inmunoterapia como medicamento registrado
Dosis óptima del fármaco
Garantía de CALIDAD, SEGURIDAD y EFICACIA
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Programa de desarrollo clínico de ORALAIR
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Oralair gramíneas: VO34 – Estudio fundamental
• Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
• 10 países, 45 centros.• Eficacia y seguridad de 3 dosis de ITSL
administrada en forma de comprimidos.• Pacientes con rinoconjuntivitis alérgica
por polen de gramíneas.
Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45
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VO34 – 3 grupos de tratamiento activo
628 pacientes aleatorizados
Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45
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VO34 – Disminución de síntomas frente a placebo
-2.5
-2
-1.5
-1
-0.5
0
0.5
1
Res
ult
mea
n+
/-9
5%
CI
p=0.0014
RTSS: Diferencias de medias versus placebo e IC95%Población por intención de tratar
Pico polínico
Estación polínica
500 IR300 IR100 IR
p=0.0001 p=0.0006
p=0.0005
Didier A et al. J Allergy Clin Immunol 2007;120:1338-45
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Oralair gramíneas: VO52 – Estudio pediátrico
• Estudio multicéntrico, aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
• Eficacia y seguridad de la inmunoterapia sublingual administradaen forma de comprimidos a una dosis de 300 IR.
• Niños (5-17 años) con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.
• Criterio principal: Rhinoconjunctivitis Total Symptoms Score (RTSS).
• 5 países: Alemania, Dinamarca, España, Francia, Polonia.
Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa)
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VO52 – 2 grupos de tratamiento
Inclusion
N = 278 niñosRandomisation
End of pollen season
End of study
Placebo
300 IRTitration: 100 – 200 – 300
4 weeks 2 weeks4 months
Estimated beginning of pollen season
Estimated end of pollen season
Treatment period
GrassPollen season
Screening Follow up
Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa)
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VO52 – Puntuación de síntomas
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
RTSS
Placebo (n=135)300 IR (n=131)
Estación polínica Pico polínico
39.3%
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
RTSS
Placebo (n=132)
300 IR (n=129)
42.9%
RTSS : Diferencia de las medianas versus placebo – población ITT
P = 0.0010 P = 0.0009
Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa)
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VO52 – Puntuación de medicación de rescate
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
RMS
Placebo (n=135)
300 IR (n=131)
Estación polínica Pico polínico
48.7 %
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
RMS
Placebo (n=132)
300 IR (n=129)
51.7 %
RMS : Diferencia de las medianas versus placebo – población ITT
P = 0.0064 P = 0.0112
Wahn U et al. J Allergy Clin Immunol (en prensa)
Alergomurcia – 14 Oct 2008 27
VO56 – Oralair gramíneas, cámara exposición
• Estudio de fase I, monocéntrico (Viena, Austria), aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo.
• 86 adultos con rinoconjuntivitis alérgica por polen de gramíneas.
• Comprimidos de Oralair (5 gramíneas, 300 IR) o placebo, una vez al día, durante 4 meses.
• Sin medicación de rescate.• Criterio principal: Rhinoconjunctivitis
Total Symptoms Score (RTSS).• Estudio de farmacodinámica (inicio de
acción, efecto tras diferente duración del tratamiento).
27
Alergomurcia – 14 Oct 2008 28
VO56 (pollen chamber) - Diseño
V2Baseline
Challenge*
V7M4
Challenge*
End of Treatment
Treatment period(4 months)
Follow-up(~2 to 4 weeks)
Grass pollen allergen extract 300IR
Placebo
V1Enrollment
V3Start of
treatment
V4D7
Challenge*
V5M1
Challenge*
V6M2
Challenge*
V8End of Study
7 d1 month
2 months4 months
asel
ine
B
Bas
elin
e
Screening (~1 to 6 weeks)
28
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VO56 – Provocación basal
RTSS during baseline challenge (V2)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 15 30 45 60 75 90 105 120
Time (min)
Mea
n R
TSS
+/- S
D...
...
SLIT
Placebo
29
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VO56 – Inicio de la acción
Average RTSS at each challenge
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
0 15 30 45 60 75 90 105 120
Tim e (days)
Ave
rage
RTS
S ( m
ean
+/- S
D)
SLIT
Placebo
p=0.0007*p=0.0203*p=0.0042*
p=0.0647*
n=89 n=88 n=82n=83
*Difference vs placebo at each timepoint
30
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LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO
1. La inmunoterapia con alérgenos como medicamento registrado:
2. Vacunas de 2ª generación• Alérgenos recombinantes• Nuevos adyuvantes• Nuevas formulaciones
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Alérgenos recombinantes
Batard T et al. Characterization of wild-type recombinant Bet v 1 as a candidate vaccine against birch pollen allergy. Int Arch Allergy Immunol 2005;136:239-249Van Overtvelt L et al. Sublingual vaccines based on wild-type recombinant allergens. Eur Ann Allergy Clin Immunol 2006;38:247-249 Lienard D et al. Suspensión-cultured BY-2 tobacco cells produce and mature immunologically active house dust mites allergens. Plant Biotechnol J 2007;5:93-108
Alergomurcia – 14 Oct 2008 33
Nuevos adyuvantes
Mascarell L et al. A synthetic triacylated pseudo-dipeptide molecule promotes Th1/TReg immune responses and enhances tolerance induction via the sublingual route. Vaccine 2007;26:108-118Van Overtvelt L et al. IL-10-inducing adjuvants enhace sublingual immunotherapy efficacy in a murine asthma model. Int Arch Allergy Immunol 2008;145:152-162
Moingeon P et al. Toward the rational design of Th1 adjuvants. Vaccine 2001;19:4363-72Moingeon P et al. Delivery technologies for human vaccines. Br Med Bull 2002;62:29-44
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Nuevos adyuvantes
Alergomurcia – 14 Oct 2008 35
Nuevos adyuvantes
Los patrones de expresión génica de células T inducidos por VitD3/Dex, L. Plantarum y OM-294-BA-MP muestran una respuesta de tipo Th1 y Treg.
VitD3/Dex L. Plantarum
OM-294-BA-MP
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Nuevos adyuvantes
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Nuevos adyuvantes
Los nuevos adyuvantes (VitD3/Dex, L. Plantarum y OM-294-BA-MP)mejoran la eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual.
VitD3/Dex OM-294-BA-MPL. Plantarum
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Nuevas formulaciones
Moingeon P et al. Immune mechanisms of allergen-specific sublingual immunotherapy. Allergy 2006;61:151-65
Razafindratsita L et al. Improvement of sublingual immunotherapy efficacy with a mucoadhesive allergen formulation. J Allergy Clin Immunol 2007;120:278-85
Alergomurcia – 14 Oct 2008 39
Nuevas formulaciones
Alergomurcia – 14 Oct 2008 40
Nuevas formulaciones
La eficacia clínica de la inmunoterapia sublingual es mejorada con OVA formulada, en un modelo murino de asma bronquial.
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LA INMUNOTERAPIA DEL FUTURO
1. La inmunoterapia con alérgenos como medicamento registrado:
2. Vacunas de 2ª generación
3. Mejora de lo existente:• Control de calidad• Estandarización• I+D productos comercializados: eficacia,
seguridad, nuevas pautas y productos.
Alergomurcia – 14 Oct 2008 42
Materia prima de alta calidad
Int Arch Allergy Immunol 2006;140:295–305
Alergomurcia – 14 Oct 2008 43
Procedimientos rigurosos de estandarización
Int Arch Allergy Immunol 2007;142:11–18
Alergomurcia – 14 Oct 2008 44
Nuevas pautas y productos
Planning is not important. SPEED is !!!!
Alergomurcia – 14 Oct 2008 45
STALORAL 300 RAPID
N = 1.631 pacientes
Alergomurcia – 14 Oct 2008 46
STALORAL 300 RAPID
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ALUSTAL RAPID
N = 2.147 pacientes
Serrano P et al. EAACI Congress 2008
Alergomurcia – 14 Oct 2008 48
ALUSTAL RAPID
N = 2.147 pacientes
Alergomurcia – 14 Oct 2008 49
CONCLUSIONES - La inmunoterapia del presente
• Productos autorizados para su comercialización, pero no registrados como medicamentos.
• Normativa escasa y laxa (insuficiente garantía reglamentaria).
• ¿Calidad?• Sin eficacia clínica comprobada
en muchos casos.• Escaso reconocimiento por el
conjunto de los agentes del sistema de salud.
APEP = Alérgenos preparados especialmente para un paciente.
RIESGOS
Alergomurcia – 14 Oct 2008 50
CONCLUSIONES - La inmunoterapia del futuro
5,8
16,1
20,824
11,38,5
0
5
10
15
20
25
30
2002 2003 2004 2005 2006 2007
% ofsales 8% 10% 13% 15% 17%
Enhanced allergens®
Oralair®
Maintenance
Average growth: +33% per year
CAGR 2002-2007
R&D expenses (€ in million) Expenses split > 2006
Mantener la inversión elevada en I+D para conseguir una gama competitiva de productos
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Presente y futuro de la ITE con alérgenos
El futuro tiene muchos nombres: para los débiles es lo inalcanzable, para los temerosos, lo desconocido, para los valientes es la oportunidad. (Víctor Hugo)
El futuro no se predice, se crea. (Anónimo)