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Fenotipos de asma

La opción de la fisiopatología

L Prieto Murcia, Junio-2011

L Prieto

Departamento de Medicina

Universidad de Valencia

La opción de la fisiopatología

THE CLASICAL NOTION OF ASTHMATh2-inflammation hypothesis


Anderson GP. Lancet. 373: 1107. 2008.2

Endotype (endophenotype) is a subtype of disease defined functionally and pathologically by a molecular mechanism or by treatment


mechanism or by treatment response.

3


ENDOTIPO CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS

BIOMARCADORES FISIOLOGIA PULMONAR

Asma sensible a aspirina

Poliposis; a menudo asma severa

Eosinofílica; LTs en otina aumentados

Respuesta provocación con aspirina

Micosis broncopulmonar

Severa; adultos; hipersecreción; larga

Eosinofilia; IgE muy elevada; IgE específica

Obstrucción fija o menos reversible

J Allergy Clin Immunol. 127: 355. 20114

broncopulmonar alérgica

hipersecreción; larga duración

elevada; IgE específica menos reversible

Asma alérgica Síntomas relacionados con alergenos; rinitis alérgica

T cutáneos +; IgEelevada; FENO elevado

Respuesta bronquial específica

Severa hipereosinofílica

Exacerbaciones severas; inicio tardío

Eosinofilia en sangre Resistente a BD, deterioro de función; sensible a corticoides

Asma en esquiadores de fondo

Severidad leve-moderada; síntomascon ejercicio

FENO normal; no eosinofilia; LTE4 en orina aumentado

Respuesta a metac y ejercicio; no respuesta a manitol o AMP

DETERIORO FUNCIONAL EN ASMA FACTORES DE RIESGO

0,5

0,7

0,9

1,1

1,3

1,5

Sanos AsmaF

EV

1aj

usta

do

altu

ra (L

)Mujeres fumadorasMujeres fumadoras

0,5

0,7

0,9

1,1

1,3

1,5

FE

V1

ajus

tado

al

tura

(L)

Mujeres no fumadorasMujeres no fumadoras

Lang

e P,

et a

l. N

Eng

l J M

ed. 3

39: 1

194.

199

8


0,3

0,5

20 30 40 50 60 70 80

EDAD (años)

FE

Val

tura

(L)

0,3

0,5

0,7

0,9

1,1

1,3

1,5

20 30 40 50 60 70 80

EDAD (años)

FE

V1

ajus

tado

al

tura

(L)

0,3

0,5

20 30 40 50 60 70 80EDAD (años)

0,3

0,5

0,7

0,9

1,1

1,3

1,5

20 30 40 50 60 70 80

EDAD (años)

FE

V1

ajus

tado

al

tura

(L)

Hombres no fumadoresHombres no fumadoresHombres fumadoresHombres fumadores

Lang

e P,

et a

l. N

Eng

l J M

ed. 3

39: 1

194.

199

8

55

OBSTRUCCION FIJA EN ASMA PREVALENCIA

Pacientes con

Obstrucción fija Obstrucción fija (34%)(34%)

Obstrucción reversible Obstrucción reversible (24%)(24%)


Pacientes con diagnóstico de

asma* (n = 168)

Espirometría + TBD

Griffiths C, et al. Respir Med. 93: 903. 1999.

EspirometríaEspirometría normal normal (34%)(34%)

Mala técnica Mala técnica (8%)(8%)

* Atención primaria

6


No obstrucción (41.3%)


Asmáticos adolescentes y

adultos (n = 228)

Seguimiento = 26 años

Obstrucción fija (15.6%)

Obstrucción reversible (43.1%)

VonkVonk JM, et al. JM, et al. ThoraxThorax. 58: 322. 2003.. 58: 322. 2003.7


Niños de 5-12 años Asma mod-severa

(n = 84)

F pulmonar normal n=44 (52%)

Obstrucción post- ββββ2n=40 (48%)

Seguimiento = 11 años


Que factores condicionan el desarrollo de obstrucción fija en el asma?1. Diferentes fenotipos inflamatorios?

Aceptación tratamiento con prednisona (n = 28)

Obstrucción

n = 21 (75%)

No obstrucción

n = 7 (25%)

PrednisonaPrednisona 1 mg/Kg 1 mg/Kg durante 7 díasdurante 7 días

Limb SL, et al. J Allergy Clin Immunol. 116: 1213. 20058

1. Diferentes fenotipos inflamatorios?2. Diferentes fenotipos funcionales?1. Diferentes fenotipos inflamatorios?2. Diferentes fenotipos funcionales?

60

80

100

60

80

100

Eos

inóf

ilos

en e

sput

o (%

)

Neu

tróf

ilos

(%)

NS

P = 0.019

OBSTRUCCION FIJA EN ASMA IMPORTANCIA DE INFLAMACION NEUTROFILICA


0

20

40

60

ASMA CON OBST. FIJA

ASMA SIN OBST. FIJA

0

20

40

60

Eos

inóf

ilos

en e

sput

o (%

)

ASMA CON OBST. FIJA

Neu

tróf

ilos

(%)

Boulet LP, et al. Respir Med. 97: 739. 2003

ASMA SIN OBST. FIJA

9

10

15 Basal Post ICS

* P <0.05

*

ASMA NEUTROFÍLICARESPUESTA A ESTEROIDES INHALADOS

FP 500 mcg/dia, 1 mes


0

5

FEV1 (L) PC20Síntomas Β2 rescate

Godon P, et al. Eur Respir J. 2002; 20: 1364

QOL

*

* **

10

DETERIORO FUNCIONAL EN ASMA RELACION CON ENO BASAL

FEV1 =>80% teórico FEV 1 <80% teórico

P = 0.003

P = NS


Van Veen IH, et al. Eur Respir J. 32: 344. 2008 11

OXIDO NITRICO EXHALADOASMA CON FO vs ASMA NO FO

75

100

125

150E

NO

(pp

b)


0

25

50

75

ASMA FO (n=22)

EN

O (

ppb)

Asma OF, no OF y COPD vs sanos, P <0.05Asma OF, no OF y COPD vs sanos, P <0.05

Asma OF vs no OF vs COPD, P = NSAsma OF vs no OF vs COPD, P = NS

ASMA NO FO (n=10)

COPD (n=11) SANOS (n=13)

12

pH del EBCASMA FO vs ASMA NO FO

6

7

8

pH C

ON

DE

NS

AD

OP <0.05P <0.05


3

4

5

6

pH C

ON

DE

NS

AD

O

ASMA FO (n=12)

ASMA NO FO (n=16)

COPD (n=15)

SANOS (n=12)

13

Schematic of 2-compartment model used to describe NO exchange dynamics


Shin, H.-W. et al. J Appl Physiol 96: 65-75 2004 Tsoukias, N. M. et al. J Appl Physiol 85: 653-666 1998

14

Determination of CA NOThe multicompartment model


Shuresh V, et al. J Appl Physiol 104: 1743-1752. 20 0815

10000

100000

P <0.01

P <0.01

P <0.001

Bro

nchi

al N

O fl

ux (

pl/s

)

ASMA FO vs ASMA NO FO OXIDO NITRICO BRONQUIAL


16

Healthy Allergic rhinitis

FO Asthma

No FO Asthma

100

1000

Bro

nchi

al N

O fl

ux (

pl/s

)

16

100P <0.05

Alv

eola

r N

O c

once

ntra

tion

(ppb

)

ASMA FO vs ASMA NO FO OXIDO NITRICO ALVEOLAR


17

Healthy Allergic rhinitis

OF Asthma

No OF Asthma

1

10

Alv

eola

r N

O c

once

ntra

tion

(ppb

)

17

PAPEL DEL ATRAPAMIENTO EN DETERIORO DEL FEV 1

En los pacientes con asma grave, las reducciones del FEV1 son achacables a atrapamiento aéreo en una medida significativamente


SorknessSorkness, R. L. et al. J , R. L. et al. J ApplAppl PhysiolPhysiol 104: 394104: 394--403 2008;403 2008;

medida significativamente mayor que en los asmáticos no graves.

1818

FENOTIPOS DE RESPUESTA OBSTRUCTIVA

75

100

125

TLC

(%

teór

ico) IRV ERV

VT

IRV

VCVC

IRV


0

25

50

TLC

(%

teór

ico)

RV

ERV

VT VCVC

RV

FRC

FRC

NORMAL OBS + ATRAP

RV

ERV

VT VCVC

FRC

OBSTRUCCION

19

OBSTRUCCIÓN Y ATRAPAMIENTO AÉREO CURVA VOLUMEN-TIEMPO

O + AT

2.78 5.00 56%Obstruct


Normal

Obstruction

Obstruction + air trapping

20

Healthy

AIRWAY CLOSURECONTRIBUTING MECHANISMS


Asthma

21

5

4

Methacholine and AMP responsivenesIdentification of air trapping

Slope FVC vs FEV 1 Fall of FVC at the PC20 value


432

4

3

FV

C (

L)

FEV1 (L)

Air trapping

Mild air trapping

Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102: 3 93. 200922

Atrapamiento aéreo experimentalEPOC vs Asma y Rinitis alérgica

Perennial

Seasonal

Asthma


Milanese, M. et al. J Appl Physiol 91: 1035-1040 20 01

COPD

23

IDENTIFICACION DE ATRAPAMIENTOPENDIENTE E INTERCEPCION

Treatment period: 4 weeks Fluticasone propionate, 1500 µg/day

FP (n=16)Placebo (n=15)

Before treatment After treatment


Corsico A, et al. Eur Respir J. 2000; 15: 687. 24

Atrapamiento aéreo experimentalRelación con severidad

P <0.0001P = 0.04


Lee P, et al. Eur Respir J. 18: 272. 2001.

(14) (21) (11)

25

1

1,2

1,4

1,6

1,8

Slo

pe F

VC

P = 0.57

ATRAPAMIENTO AEREO METACOLINA vs AMP


0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

Methacholine AMP

Slo

pe F

VC

Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102: 2 39. 2009.26

ATRAPAMIENTO AEREO: METACOLINA vs AMP

P = 0.03

a)

Moderate asthma

Mild asthma

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0

Met

hach

olin

e sF

VC


b)P = 0.29

0.00.20.40.60.81.01.21.41.61.82.0

AM

P s

FV

C

Moderate asthma

Mild asthma

27

Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102: 2 39. 2009.

r = 0.56P <0.001

Atrapamiento aéreo experimentalMetacolina vs AMP


Prieto L, et al. Ann Allergy Asthma Immunol. 102: 2 39. 2009.28

1,6

1,8

2 P = 0.90a)

ATRAPAMIENTO AÉREO – METACOLINA Y AMP EFECTO DEL ALERGENO SOBRE ATRAPAMIENTO

Out of season During season P

PC20 methacholine, mg/ml 21.5 (10.5-44.2) 15.3 (7.1-33.0) 0.07

PC20 AMP, mg/ml 839 (482-1462) 308 (137-690) 0.007

1,6

1,8

2

AM

P

P = 0.74a)


0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

Pre-seasonal Seasonal

Slo

pe F

VC

vs

FE

V1

met

hach

olin

e

López V, et al. Respir Med. 2011; 105: 856-863

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

1,2

1,4

1,6

Pre-seasonal Seasonal

Slo

pe F

VC

vs

FE

V1

AM

P

29

60

80

100

120

Atrapamiento aéreo experimentalEPOC

y F

VC

(%

)

FEV1

FVC


0

20

40

60

FE

V1

y F

VC

(%

)

Concentración metacolina (mg/ml)

FVC

30

Atrapamiento aéreo experimentalAsma sin obstrucción fija

y F

VC

(%

)

FEV1

FVC


FE

V1

y F

VC

(%

)


FEV1

31

Atrapamiento aéreo experimentalAsma con obstrucción fija

y F

VC

(%

)

FEV1

FVC


FE

V1

y F

VC

(%

)


32

Conclusiones

�Los marcadores de inflamación no parecen identificar los fenotipos funcionales de asma.

�La determinación del grado de atrapamiento aéreo


�La determinación del grado de atrapamiento aéreo (cierre de vías aéreas distales) inducido por los agonistas directos e indirectos puede aportar una información relevante para identificar a los asmáti cos que desarrollarán obstrucción fija.

�Existen suficientes argumentos para “recuperar” el protagonismo de la fisiopatología en el asma

33

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