Přehled výsledků z Referenční laboratoře

1,3Hajdúch M, 1,3Trojanec R, 2,3Kolář Z, 1,3Špačková K, 2,3Sedláková E.

1 Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN Olomouc2 Laboratoř molekulární patologie při Ústavu patologie LF UP a FN Olomouc3 Referenční laboratoř pro c-erbB-2, LF UP v Olomouci

1,3Hajdúch M, 1,3Trojanec R, 2,3Kolář Z, 1,3Špačková K, 2,3Sedláková E.

1 Laboratoř experimentální medicíny při Dětské klinice LF UP a FN Olomouc2 Laboratoř molekulární patologie při Ústavu patologie LF UP a FN Olomouc3 Referenční laboratoř pro c-erbB-2, LF UP v Olomouci

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

Přehled dosavadních zkušeností a problémů

LABORATOŘ

EXPERIMENTÁLNÍ

MEDICÍNY

Detekované neshody mezi RL a LLs >1 nebo >2 IHC stupně, v průběhu existence RL

NeshodaRL vs. LLs

0-6 měsíců(%)

6-12 měsíců(%)

12-18 měsíců(%)

18-24 měsíců(%)

24-30měsíců(%)

30-35 měsíců(%)

0-35 měsíců(%)

>2 IHC 14,08 19,51 12,59 19,33 31,52 36,99 21,33

>1 IHC 28,17 43,90 37,04 40,34 50,00 53,42 41,61

 

Shoda mezi centrální IHC a centrální FISHLABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE Měsíce činnosti

FISH IMMUNOHISTOCHEMIE

3+ 2+ 1+ 0

0-6 FISH + 40/42 (95,2%) 3/9 (33,3%) 3/14 (21,4%) 2/8 (25%)

FISH - 2/42 (4,8%) 6/9 (66,6%) 11/14 (78,6%) 6/8 (75%)

POLYSOMIE 1/42 (2,3%) 0 1/14 (7,14%) 0

SHODA 95,52% 33,3% 78,6% 75%

7-12 FISH + 49/49 (100%) 5/12 (41,7%) 4/17 (23,5%) 2/30 (6,7%)

FISH - 0 7/12 (58,3%) 13/17 (76,4%) 28/30 (93,3%)

POLYSOMIE 0 1/12 (8,3%) 2/17 (11,76%) 0

SHODA 100% 41,7% 76,4% 93,3%

13-18 FISH + 88/90 (97,8%) 14/14 (100%) 8/34 (23,5%) 3/28 (10,7%)

FISH - 2/90 (2,22%) 0 26/34 (76,5%) 25/28 (89,3%)

POLYSOMIE 3/90 (3,3%) 0 1/34 (2,9%) 0

SHODA 97,8% 100% 76,5% 89,3%

19-24 FISH + 77/78 (98,7%) 10/12 (83,3%) 9/28 (32,1%) 5/40 (12,5%)

FISH - 1/78 (1,3%) 2/12 (16,6%) 19/28 (67,9%) 35/40 (87,5%)

POLYSOMIE 11/78 (14,1%) 2/12 (16,6%) 1/28 (3,6%) 1/40 (2,5%)

SHODA 98,7% 83,3% 67,9% 87,5%

25-30 FISH + 55/55 (100%) 7/7 (100%) 4/10 (40%) 2/42 (4,76%)

FISH - 0 0 6/10 (60%) 40/42 (95,2%)

POLYSOMIE 6/55 (10,9%) 2/7 (28,6%) 2/10 (20%) 7/42 (16,6%)

SHODA 100% 100% 40% 95,2%

31-35 FISH + 39/40 (97,5%) 9/10 (90%) 6/9 (66,6%) 1/31 (3,22%)

FISH - 1/40 (2,5%) 1/10 (10%) 3/9 (33,3%) 27/31 (79,4%)

POLYSOMIE 4/55 (7,27%) 2/10 (20%) 3/9 (3,33%) 5/31 (16,1%)

SHODA 97,5% 90% 66,6% 79,4%

Shoda mezi centrální IHC a centrální FISH: SOUHRN

Měsíce činnosti

FISH IMMUNOHISTOCHEMIE

3+ 2+ 1+ 0

0-35 FISH + 349/355 (98,3%) 47/63 (74,6%) 35/115 (30,4%) 18/179 (10,1%)

FISH - 6/355 (1,7%) 16/63 (25,4%) 80/115 (69,6%) 161/179 (89,9%)

POLYSOMIE 31/355 (8,7%) 5/63 (7,9%) 10/115 (8,7%) 7/179 (3,9%)

SHODA 98,3% 74,6% 69,6% 89,9%

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

Statistická analýza dat k 30. 4. 2005

Hajdúch M., Trojanec R., Kolář Z., Vyzula R, Némethová D., Špačková K., Jarkovský J., Cwiertka K., Petráková K., a další

VÝSLEDKY LÉČBY HERCEPTINEM

Srovnání pacientek vyšetřených a nevyšetřených v referenční laboratoři

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

Popis základních charakteristik skupin pacientek

I.ZÁKLADNÍ CHARAKTERISTIKY

SOUBORU PACIENTEK

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

I.1. Popis souboru

Soubor pacientekSoubor pacientek

64%

36%

n %

Pacientky vyšetřené v referenční laboratoři 144 64.3

Pacientky nevyšetřené v referenční laboratoři 80 35.7

Z celkového počtu 224 pacientek léčených Herceptinem bylo v referenční laboratoři vyšetřeno 144 pacientek (64,3 %).

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

I.2. Věk pacientek

610 10

1518

35

20

13

7

0

10

20

30

40

<35

35-4

0

40-4

5

45-5

0

50-5

5

55-6

0

60-6

5

65-7

0>70

Počet

pacie

nte

k

Věk (v rocích)

n = 134

průměr 54.6

sm. odchylka 10.5

medián 55.9

min – max 29.7 – 77.5

10 - 90 percentil 38.9 – 67.3

Věk pacientek vyšetřených v RLVěk pacientek vyšetřených v RL

Věk pacientek nevyšetřených v RLVěk pacientek nevyšetřených v RL

průměr 57.0

sm. odchylka 9.9

medián 57.4

min – max 34.2 – 82.3

10 - 90 percentil 42.5 – 70.8

21

5 5

16

19

10

68

0

5

10

15

20

<35

35-4

0

40-4

5

45-5

0

50-5

5

55-6

0

60-6

5

65-7

0>70

Počet

pacie

nte

k

Věk (v rocích)

neznáme u 10 pac.

n = 72 neznáme u 8 pac.

I.3. Srovnání věku pacientek

Průměrný věk pacientek vyšetřených v referenční laboratoři byl 54,6 let. Průměrný věk pacientek, které nebyly vyšetřeny v referenční laboratoři, byl 57,0 let.

V obou skupinách byla nejpočetněji zastoupená věková kategorie 55-60 let.

Průměrný věk se nelišil mezi pacientkami vyšetřenými v RL a pacientkami nevyšetřenými v RL (t-test: t = 1,609, df = 204, p = 0,109).

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

II.STAV SLEDOVANÉ HISTOLOGIE

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

II.1. Histologický typ karcinomu

n %

inv. duktální 127 88.2

inv. lobulární 4 2.8

smíšený 2 1.4

jiný 11 7.6

3%

1%8%

88%

duktální lobulární smíšený jiný

Typ primárního nádoru u pacientek vyšetřených v RL

Typ primárního nádoru u pacientek vyšetřených v RL

Typ primárního nádoru u pacientek nevyšetřených v RL

Typ primárního nádoru u pacientek nevyšetřených v RL

n %

inv. duktální 60 75.9

inv. lobulární 8 10.1

smíšený 5 6.3

jiný 6 7.6

n = 144 neznáme u 1 pac.n = 79

10%

6%8%

76%

II.2. Srovnání histologie karcinomu

Nejčastějším typem nádoru byl v obou skupinách pacientek duktální invazivní adenokarcinom. Ve skupině pacientek vyšetřených v referenční laboratoři se vyskytoval v 88,2 % případů, ve skupině pacientek nevyšetřených v referenční laboratoři v 75,9 % případů.

Poměrné zastoupení histologických typů nádorů se u pacientek vyšetřených v RL a nevyšetřených v RL liší (test dobré shody: χ2 = 9,998, df = 3, p = 0,019).

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

III.LÉČBA

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

III.1. Typ léčby

n %

monoterapie 16 11.2

kombinace 101 70.6

mono+komb 26 18.2

monoterapie kombinace monoterapie + kombinace

71%

11%18% 18%

12%

70%

Typ léčby u pacientek nevyšetřených v RL

Typ léčby u pacientek nevyšetřených v RL

n = 143 neznáme u 1 pac. n = 76

Typ léčby u pacientek vyšetřených v RL

Typ léčby u pacientek vyšetřených v RL

n %

monoterapie 9 11.8

kombinace 53 69.7

mono+komb 14 18.4

neznáme u 4 pac.

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

III.2. Zastoupení léků při kombinované léčbě

n %

Paklitaxel 88 56.8

Vinorelbin 26 16.8

Docetaxel 23 14.8

Gemcitabin 6 3.9

Karboplatina 1 0.6

Jiné 2 1.3

2-kombinace 8 5.2

3-kombinace 1 0.6

0 20 40 60

Podíl léčebných epizod (%)

U 240 pacientek léčených Herceptinem bylo zaznamenáno celkem 319 léčebných epizod.

Zastoupení léků u pacientek nevyšetřených v RL

Zastoupení léků u pacientek nevyšetřených v RL

Zastoupení léků u pacientek vyšetřených v RL

Zastoupení léků u pacientek vyšetřených v RL

n %

Paklitaxel 47 56.6

Vinorelbin 15 18.1

Docetaxel 8 9.6

Gemcitabin 4 4.8

Karboplatina 1 1.2

Jiné 4 4.8

2-kombinace 4 4.8

3-kombinace 0 0

0 20 40 60

Podíl léčebných epizod (%)

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

III.3. Srovnání typu léčby a zastoupení léků

Nejčastějším typem léčby byla v obou skupinách pacientek kombinovaná léčba. Ve skupině pacientek vyšetřených v referenční laboratoři se vyskytovala v 70,6 % případů, ve skupině pacientek nevyšetřených v referenční laboratoři v 69,7 % případů.

Pacientky vyšetřené v RL a nevyšetřené v RL se z hlediska typu léčby neliší (test dobré shody: χ2 = 0,026, df = 2, p = 0,987).

Při kombinované léčbě byl nejčastěji používán paclitaxel, v obou skupinách pacientek byl zaznamenán v 57% léčebných epizod.

Poměrné zastoupení léků v kombinované léčbě se u pacientek vyšetřených v RL a nevyšetřených v RL neliší (test dobré shody: χ2 = 4,711, df = 7, p = 0,695).

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

IV.LÉČEBNÉ VÝSLEDKY

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

IV.1. Léčebné výsledky

n %

PD 42 50.6

SD 8 9.6

PR 24 28.9

CR 9 10.8

Léčebné výsledky u pacientek nevyšetřených v RL

Léčebné výsledky u pacientek nevyšetřených v RL

Léčebné výsledky u pacientek vyšetřených v RL

Léčebné výsledky u pacientek vyšetřených v RL

PD SD

10%50%

11%

29%

PR CR

n = 83 neznáme u 61 pac. n = 53 neznáme u 27 pac.

n %

PD 38 71.7

SD 7 13.2

PR 5 9.4

CR 3 5.7

13%

72%

6% 9%

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

IV.2. Léčebné výsledky - klinický benefit

n %

PD 42 50.6

Klinický benefit 41 49.4

PD klinický benefit – PR+SD+CR

49%

51%

n = 83 neznáme u 61 pac. n = 53 neznáme u 27 pac.

Léčebné výsledky u pacientek vyšetřených v RL

Léčebné výsledky u pacientek vyšetřených v RL

Léčebné výsledky u pacientek nevyšetřených v RL

Léčebné výsledky u pacientek nevyšetřených v RL

n %

PD 38 71.7

Klinický benefit 15 28.3

28%

72%

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

IV.3. Srovnání výsledků léčby

Nejčastějším výsledkem léčby Herceptinem v poslední epizodě léčby byl PD. Ve skupině pacientů vyšetřených v referenční laboratoři se vyskytoval u 51% pacientek, ve skupině pacientů nevyšetřených v referenční laboratoři až u 72% pacientek.

Poměrné zastoupení pacientek s PD a pacientek s ostatními stavy (klinický benefit) se mezi pacientkami vyšetřenými v RL a nevyšetřenými v RL liší (test dobré shody: χ2 = 5,943, df = 1, p = 0,015).

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

V.TIME TO PROGRESSION

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

V.1. Time to progression

nMedián přežití(týdny)

Všechny pacientky 204 52.2

Pac. vyšetřené v RL 127 57.9

Pac. nevyšetřené v RL 77 37.1

Ku

mu

lati

vn

í p

od

íl p

acie

nte

k

!!!!!!!!!!!!!!

Pomocí metodiky analýzy přežití byla spočítána analýza TTP, kdy jako kompletní odpověď byl použit stav progrese onemocnění v průběhu léčby Herceptinem.

Medián přežití (zde dosažení stavu PD) u pacientek vyšetřených v RL je 57,9 týdnů, u pacientek nevyšetřených v RL je to 37,1 týdnů. Celkový medián přežití je 37,1 týdnů.

Srovnání křivek bylo provedeno Log-rank testem, který neprokázal významný rozdíl mezi pacientkami vyšetřenými a nevyšetře-nými v RL (p = 0,366).

Do analýzy byly zařazeny pacientky vyšetřené v RL s hodnotou Her-2/CEP 17 větší než 2 a pacientky, které nebyly vyšetřené v RL.

PD osta tní

0 50 100 150 200 250

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

týdny

VI. TTP, PODÍL PŘEŽÍVAJÍCÍCH A HAZARD RATE

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

VI.1. Podíl přežívajících a hazard rate u pacientek vyšetřených a nevyšetřených v RL

Pomocí metodiky analýzy přežití byla spočítána analýza TTP, kdy jako kompletní odpověď byl použit stav progrese onemocnění v průběhu léčby Herceptinem.

Do analýzy byly zahrnuty pacientky vyšetřené v RL s hodnotou HER-2/CEP17 větší než 2 a pacientky nevyšetřené v RL.

Hazard rate určuje pravděpodobnost, že u pacientky, u které nenastala progrese onemocnění v určitém časovém intervalu (v našem případě půl roka), dojde k progresi v dalším půlroce.

Podíl přežívajících v jednotlivých časových úsecích byl srovnán Fisherovým testem.

Pac. vyšetřené v RL(n = 127)

Pac. nevyšetřené v RL(n = 77)

Fisher exact t.

časpodíl

přežívajícíchhazard

ratepodíl

přežívajícíchhazard

ratep

0,5 roku 78.5 % 0.012 63.6 % 0.015 0.023

1 rok 57.2 % 0.013 43.3 % 0.006 0.045

1,5 roku 40.9 % 0.010 36.7 % 0.003 0.556

2 roky 31.3 % 0.012 33.6 % 0.005 0.759

Podíl přežívajících a hazard ratePodíl přežívajících a hazard rate

VI.3. TTP a hazard rate u pacientek vyšetřených a nevyšetřených v referenční laboratoři

U pacientek vyšetřených v referenční laboratoři bylo po půl roce léčby 78,5% bez PD, u pacientek nevyšetřených v referenční laboratoři to bylo 63,6%. Rozdíl v poměru pacientek s PD u těchto dvou skupin byl statisticky významný (Fisherův test, p = 0,023).

Po roce léčby bylo u pacientek vyšetřených v RL 57,2% pacientek bez PD, u pacientek nevyšetřených v RL celkem 63,6% pacientek bez PD. Rozdíl v poměru pacientek s PD by i po roce statisticky významný (Fisherův test, p = 0,045).

Procento pacientek s PD po 1,5 roce a po dvou letech už nebylo rozdílné u pacientek vyšetřených v referenční laboratoři a nevyšetřených v RL.

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE

LABORATORY OF

EXPERIMENTAL

MEDICINE Závěr

•Pacientky vyšetřené v RL mají signifikantně vyšší procento léčebných odpovědí•Pacientky vyšetřené v RL mají delší čas do progrese (37,1 versus 57,9 týdnů) •Signifikantní rozdíly v přežití jsou patrné v prvním roce léčby•Systém dvojího čtení ve spádové a referenční laboratoři je funkční, má dopad na léčebné výsledky a splňuje cíle vytyčené plátcem péče i odbornou společností

PoděkováníVšem spolupracujícím onkologickým a patologickým pracovištím, zdravotním pojišťovnám, firmě Roche, s.r.o. a grantové podpoře projekty MŠMT J14/98 151100001 a IGA MZCR 7495- 3