POTENSI ULTRASOUND DALAM PENATALAKSANAAN KANKER … · A. Kanker Payudara Secara anatomi dan...
Transcript of POTENSI ULTRASOUND DALAM PENATALAKSANAAN KANKER … · A. Kanker Payudara Secara anatomi dan...
1
POTENSI ULTRASOUND DALAM PENATALAKSANAAN
KANKER PAYUDARA TANPA PEMBEDAHAN
Diajukan untuk mengikuti Lomba Karya Tulis Gagasan Tertulis
“Scientific Fair 2009”
Tema: “Healthy Women for Healthy Nation”
Subtema: Optimalisasi Ilmu Kedokteran Klinis untuk Memecahkan Masalah
Kesehatan Perempuan Indonesia
TIM: Linda Jana Sintaningtyas (G0006109)
Sofina Kusnadi (G0008171)
FAKULTAS KEDOKTERAN
UNIVERSITAS SEBELAS MARET
SURAKARTA
2009
2
LEMBAR PENGESAHAN
Karya Tulis Gagasan Tertulis dengan judul: Potensi Ultrasound Dalam
Penatalaksanaan Kanker Payudara Tanpa Pembedahan
Linda Jana Sintaningtyas (G0006109); Sofina Kusnadi (G00080171), Tahun 2009
Telah disahkan oleh Dosen Pembimbing dan Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret Surakarta
Pada hari Senin, 5 Oktober 2009
Penyusun I
Linda Jana Sintaningtyas
NIM. G0006109
Penyusun II
Sofina Kusnadi
NIM. G0008171
Dekan Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret
Prof. Dr. H. A. A. Subijanto, dr., MS
NIP. 030134565
Dosen Pembimbing
Selfi Handayani, dr., M.Kes
NIP. 132163111
3
KATA PENGANTAR
Puji dan syukur penyusun panjatkan ke hadirat Allah SWT atas segala
rahmat dan hidayah-Nya. Sehingga penyusun mampu menyelesaikan karya tulis
dengan judul “Potensi Ultrasound dalam Penatalaksanaan Kanker Payudara
Tanpa Pembedahan”. Penyusunan karya tulis ini dimaksudkan untuk mengikuti
Lomba Karya Tulis Gagasan Tertulis yang diselenggarakan oleh Fakultas
Kedokteran Universitas Diponegoro.
Karya tulis ini dapat tersusun berkat adanya bimbingan, petunjuk,
bantuan, maupun sarana berharga dari berbagai pihak. Untuk itu, penyusun
menyampaikan terima kasih kepada:
1. Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta Dr. AA.
Subiyanto, dr., MS.
2. Pembantu Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta
Hari Purnomo Sidik, dr., MMR.
3. atas bimbingan dan nasihatnya.
4. Orang tua dan keluarga kami atas dukungan moral dan do’anya.
5. Sahabat-sahabat dan teman-teman mahasiswa Fakultas Kedokteran
Universitas Sebelas Maret Surakarta.
6. Semua pihak yang tidak bisa kami sebutkan satu per satu namun sangat berarti
dalam terselesaikannya karya tulis ini.
Kami menyadari masih banyak kekurangan dalam penyusunan karya tulis ini.
Oleh karena itu, kritik dan saran yang membangun kami perlukan demi
kesempurnaan karya tulis ini. Akhirnya kami mengharap karya tulis ini dapat
memberi manfaat untuk semua pihak.
Surakarta, Oktober 2009
Penulis
4
DAFTAR ISI
hal
HALAMAN JUDUL............................................................................ i
HALAMAN PENGESAHAN.............................................................. ii
KATA PENGANTAR ......................................................................... iii
DAFTAR ISI ........................................................................................ iv
DAFTAR GAMBAR........................................................................... vi
DAFTAR LAMPIRAN ...................................................................... . vii
ABSTRAK................................................................................... ........ viii
BAB I PENDAHULUAN
A. Latar Belakang ............................................................ 1
B. Rumusan Masalah ........................................................ 3
C. Tujuan Penulisan .......................................................... 3
D. Manfaat Penulisan ........................................................ 4
BAB II LANDASAN TEORI
A. Kanker Payudara ......................................................... 5
B. Ultrasound .................................................................. 8
BAB III METODE PENULISAN
A. Pengumpulan Data dan Informasi ................................ 10
B. Pengolahan Data dan Informasi ................................... 10
C. Analisis dan Sintesis………………………………….. 11
D. Kerangka Pemikiran………………………………….. 12
BAB IV ANALISIS DAN SINTESIS
A. Mekanisme Ultrasound dalam Membunuh
Sel Kanker Payudara…………………………………. 13
5
B. Penggunaan Ultrasound untuk Terapi Kanker
Payudara....................................................................... 19
BAB VI SIMPULAN DAN SARAN
A. Simpulan ...................................................................... 23
B. Saran............................................................................. 24
DAFTAR PUSTAKA
LAMPIRAN
6
DAFTAR GAMBAR
hal
Gambar 1. Interaksi Non Thermal antara Ultrasound dan Sel ............ 18
7
DAFTAR LAMPIRAN
Lampiran 1. Daftar Riwayat Hidup Penulis I
Lampiran 2. Daftar Riwayat Hidup Penulis II
Lampiran 3. Daftar Riwayat Hidup Dosen Pendamping
8
ABSTRAK
Latar Belakang. Ultrasound merupakan bentuk stres ringan bagi sel, dapat
menginduksi respon stres dari sel-sel mamalia. Ultrasound pada kekuatan
diagnostik yang rendah menyebabkan peningkatan sementara permeabilitas
membran sel. Paparan ultrasound tidak menyebabkan perubahan pada morfologi
sel secara keseluruhan.
Metodologi. Karya tulis ini merupakan karya tulis tinjauan pustaka yang disusun
dengan metode eksposisi.
Pembahasan. Penginjeksian gelembung gas mikro yang dilapisi agen kemoterapi
yang ditargetkan pada sel kanker dengan menggunakan gelombang ultrasound
yang diarahkan dengan MRI adalah cara yang tepat untuk penatalaksanaan kanker
tanpa pembedahan. Gelembung gas yang distimulasi oleh ledakan energi
ultrasound intensitas tinggi berjarak mikrodetik, akan dapat membocorkan sel
kanker. Membran sel kanker yang ruptur akan menyebabkan mereka
menumpahkan isinya. Isi yang toksik tersebut akan memberikan sinyal ke sistem
imun untuk melawan kanker dengan memproduksi sel darah putih.
Simpulan. Penatalaksanaan kanker payudara dengan ultrasound merupakan terapi
yang menjanjikan karena tidak perlu insisi (pembedahan), tak ada scar (bekas
luka), tak ada trauma, dan sangat mengurangi kesempatan infeksi MRSA. Pasien
tidak perlu menanggung sakit berlebihan sekaligus cepat dalam proses
penyembuhan bahkan cara pengobatan dengan penggunaan ultrasound dapat
dilakukan tanpa harus opname.
Kata kunci: ultrasound, kanker payudara
9
BAB I
PENDAHULUAN
A. Latar Belakang
Kanker adalah suatu kondisi dimana sel telah kehilangan pengendalian
dan mekanisme normalnya, sehingga mengalami pertumbuhan yang tidak
normal, cepat, dan tidak terkendali. Kanker payudara adalah suatu penyakit
neoplasma ganas yang berasal dari parenchyma. Kanker payudara pada
wanita menduduki tempat nomor dua setelah karsinoma leher rahim (Jong
dan Sjamsulhidajat, 2005). Setiap tahun lebih dari 250.000 kasus baru kanker
payudara terdiagnosa di Eropa dan kurang lebih 175.000 di Amerika Serikat.
Insiden kanker payudara pada lelaki hanya 1% dari kejadian pada wanita.
Menurut WHO, tahun 2000 diperkirakan 1,2 juta wanita terdiagnosis kanker
payudara dan lebih dari 700.000 meninggal karenanya.
Penyebab pasti kanker payudara tidak diketahui. Tidak ada bukti jelas
bahwa komponen diet yang spesifik dapat secara efektif mereduksi risiko
kanker payudara. Saat ini kegemukan dan obesitas dalam usia tua merupakan
faktor risiko untuk berkembangnya kanker payudara postmenopause.
Konsumsi alkohol, bahkan pada tingkatan sedang, dapat meningkatkan risiko
kanker payudara, walaupun beberapa efek yang merugikan mungkin dapat
dikurangi oleh konsumsi folat yang cukup. Wanita-wanita dengan risiko
kanker payudara yang meningkat dapat memilih untuk mengurangi risiko
kanker payudara mereka melalui penggunaan tamoxifen atau raloxifene dan
agen-agen chemopreventif lain. Pendekatan berupa pembedahan untuk kanker
payudara menyebabkan risiko yang secara substansial meningkat (Mahoney,
2009)
Riwayat keluarga yang pernah mengalami kanker payudara
meningkatkan risiko berkembangnya penyakit ini. Para peneliti juga
10
menemukan bahwa kerusakan dua gen yaitu BRCA1 dan BRCA2 dapat
meningkatkan risiko wanita terkena kanker payudara sebesar 60% pada umur
50 tahun dan sebesar 85% pada umur 70 tahun, tetapi faktor genetik hanya
berdampak 5-10% dari terjadinya kanker payudara dan ini menunjukkan
bahwa faktor risiko lainnya memainkan peranan penting (Foulkes, 2008).
Pentingnya faktor usia sebagai faktor risiko diperkuat oleh data bahwa 78%
kanker payudara terjadi pada pasien yang berusia lebih dari 50 tahun dan
hanya 6% pada pasien yang kurang dari 40 tahun. Rata-rata usia pada saat
ditemukannya kanker adalah 64 tahun. Studi juga mengevaluasi peranan
faktor gaya hidup dalam perkembangan kanker payudara yang meliputi
pestisida, konsumsi alkohol, kegemukan, asupan lemak serta kurangnya olah
fisik. Diperkirakan, periode antara terjadinya haid pertama dengan umur saat
kehamilan pertama merupakan window of initiation perkembangan kanker
payudara (Chintamani, 2007).
Penatalaksanaan kanker payudara saat ini dilakukan dengan
serangkaian pengobatan meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon,
terapi radiasi dan yang terbaru adalah terapi imunologi (antibodi). Perawatan
kanker konvensional biasanya membutuhkan pembedahan untuk memotong
jaringan yang rusak, menyebabkan trauma yang signifikan, sakit dan
ketidaknyamanan pada pasien, sering menghambat penyembuhan untuk
jangka waktu yang lama sampai berbulan-bulan (ScienceDaily, 2007).
Pengobatan kanker dengan cara yang demikian menciutkan nyali pasien
karena selain anggota tubuh dibedah, operasi juga membawa risiko infeksi
bahkan tidak jarang kanker justru berkembang radikal pascaamputasi.
Ultrasound adalah pemakaian gelombang suara ultra di luar
pendengaran manusia dengan frekuensi tinggi (lebih dari 20.000Hz).
Pemakaian ultrasound secara medis sering didapatkan seperti penggunaan
Ultrasonografi (USG) untuk alat penunjang pemeriksaan medis.
11
Penelitian yang dilakukan Juffermans dkk (2006) dihasilkan bahwa
viabilitas sel yang terpapar ultrasound tidak terpengaruh secara signifikan
bahkan setelah 24 jam kemudian. Hasil ini melibatkan peranan H2O2 pada
permeabilitas sementara membran sel yang diinduksi oleh gelombang mikro
yang terpapar ultrasound. Ultrasound pada kekuatan diagnostik yang rendah
menyebabkan peningkatan sementara permeabilitas membran sel untuk ca2+.
Paparan ultrasound tidak menyebabkan perubahan pada morfologi sel secara
keseluruhan.
Pemanfaatan teknologi ultrasound untuk memusnahkan sel kanker
terutama kanker payudara menarik untuk dikaji dalam rangka mendapatkan
tingkat penyembuhan yang lebih tinggi pada pasien kanker payudara tanpa
perlu pasien merasakan sakitnya pembedahan dan proses pengobatan yang
lama.
B. Rumusan Masalah
Bagaimana mekanisme teknologi ultrasound untuk membunuh sel
kanker pada kanker payudara?
C. Tujuan Penulisan
1. Mendapatkan kajian tentang pengaruh teknologi ultrasound pada
pemaparan terhadap sel normal maupun sel kanker.
2. Mendapatkan kajian tentang mekanisme teknologi ultrasound untuk
membunuh sel kanker pada kanker payudara
12
D. Manfaat Penulisan
1. Karya tulis ini diharapkan dapat memberikan ide dan saran untuk
penelitian mengenai penggunaan teknologi ultrasound untuk
penatalaksanaan kanker terutama kanker payudara selanjutnya.
2. Karya tulis ini diharapkan dapat memberikan gambaran secara ilmiah
tentang mekanisme teknologi ultrasound untuk membunuh sel kanker.
3. Kajian tentang teknologi ultrasound pada sel kanker ini diharapkan dapat
memberikan manfaat pada masyarakat Indonesia secara keseluruhan
dalam upaya penyembuhan kanker yang lebih sederhana, cepat, tepat,
akurat namun non invasif.
13
BAB II
LANDASAN TEORI
A. Kanker Payudara
Secara anatomi dan fungsional, payudara akan mengalami atrofi
dengan bertambahnya umur. Kurang dari 25% kanker payudara terjadi pada
masa sebelum menopause sehingga diperkirakan awal terjadinya tumor
terjadi jauh sebelum terjadinya perubahan klinis. Penggunaan hormon
eksogen berhubungan dengan terjadinya kanker payudara. Laporan dari
Harvard School of Public Health menyatakan bahwa terdapat peningkatan
kanker payudara yang bermakna pada para pengguna terapi estrogen
replacement. Suatu metaanalisis menyatakan bahwa walaupun tidak terdapat
risiko kanker payudara pada pengguna kontrasepsi oral, wanita yang
menggunakan obat ini untuk waktu yang lama mempunyai risiko tinggi untuk
mengalami kanker ini sebelum menopause. Gejala klinis kanker payudara
dapat berupa :
1. Benjolan pada payudara.
Umumnya berupa benjolan yang tidak nyeri pada payudara. Benjolan itu
mula-mula kecil, makin lama makin besar, lalu melekat pada kulit atau
menimbulkan perubahan pada kulit payudara atau pada puting susu.
2. Erosi atau eksema puting susu
Kulit atau puting susu tadi menjadi tertarik ke dalam (retraksi), berwarna
merah muda atau kecoklat-coklatan sampai menjadi oedema hingga kulit
kelihatan seperti kulit jeruk (peau d'orange), mengkerut, atau timbul borok
(ulkus) pada payudara. Borok itu makin lama makin besar dan mendalam
sehingga dapat menghancurkan seluruh payudara, sering berbau busuk, dan
mudah berdarah.
14
3. Pendarahan pada puting susu, rasa sakit atau nyeri pada umumnya baru
timbul kalau tumor sudah besar, sudah timbul borok, atau kalau sudah ada
metastase ke tulang-tulang.
4. Timbulnya pembesaran kelenjar getah bening di ketiak, bengkak (edema)
pada lengan, dan penyebaran kanker ke seluruh tubuh.
(Handoyo, 1990; Adams, 1995)
Perkembangan Kanker Payudara meliputi :
1. Stadium I
Tumor terbatas pada payudara dengan ukuran < 2 cm, tidak terfiksasi pada
kulit atau otot pektoralis, tanpa dugaan metastasis aksila .
2. Stadium II
Tumor dengan diameter < 2 cm dengan metastasis aksila atau tumor dengan
diameter 2-5 cm dengan/ tanpa metastasis aksila.
3. Stadium IIIa
Tumor dengan diameter > 5 cm tapi masih bebas dari jaringan sekitarnya
dengan/ tanpa metastasis aksila yang masih bebas satu sama lain, atau tumor
dengan metastasis aksila yang melekat.
4. Stadium IIIb
Tumor dengan metastasis infra atau supraklavikula atau tumor yang telah
menginfiltrasi kulit atau dinding thoraks.
5. Stadium IV
Tumor yang telah metastasis jauh
(Mansjoer, 2006)
Hanya terdapat proporsi kecil dari kanker payudara (< 10%) yang
penyebabnya adalah mutasi herediter, dipengaruhi secara dominan oleh gen,
namun kasus kanker payudara yang sporadis bisa jadi merupakan kontribusi
terhadap aksi berbagai gen. Dua gen paling utama pada kanker payudara,
BRCA1 dan BRCA2, memberikan suatu risiko kanker payudara pada para
carrier mutasi genetik ini hingga 10 sampai 30 kali. Ini hampir sama tinggi
dengan risiko yang ada pada wanita-wanita dalam populasi yang umum. Gen-
15
gen lain dengan suatu frekuensi populasi dan profil risiko yang serupa dengan
BRCA1 atau BRCA2 belum diketahui. Terdapat lebih sedikit mutasi yang
berhubungan dengan risiko kanker yang dialami suatu sanak keluarga atau
saudara dimana risiko kanker dada yang terjadi sebesar 2 kalinya atau lebih
besar yang saat ini telah dikenali (Foulkes, 2008).
Sindrom kanker herediter diperkirakan mencakup 5% dari kanker
payudara, ovari dan kolon yang telah terdiagnosis. Sindrom HBOC
(Hereditery Breast and Ovarian Cancer) disebabkan oleh mutasi pada gen
BRCA1 dan BRCA 2. Gen BRCA1 dan BRCA 2 berfungsi sebagai supresor
tumor yang bekerja untuk mengenali DNA yang rusak. Mutasi BRCA1
maupun BRCA2 yang paling patogenik bekerja dengan mem-blok produksi
protein dari alel yang bermutasi. Mutasi gen BRCA1 dan BRCA 2
menyebabkan HBOC diturunkan dalam cara autosomal dominan. Mutasi pada
BRCA1 secara khas memberi risiko seumur hidup pada 50% sampai 85%
wanita untuk menderita kanker payudara dan 15%-40% risiko seumur hidup
untuk menderita kanker ovari. Mutasi genetik pada BRCA 2 dapat
menyebabkan risiko seumur hidup terkena kanker payudara sebesar 6%
hingga 7,5% untuk pria, 50%-85% untuk wanita dan kira-kira 14% hingga
27% untuk kanker ovari. Angka-angka ini bervariasi tergantung pada sejarah
keluarga dan studi terhadap populasi (Foulkes, 2008).
Penatalaksanaan kanker payudara saat ini dilakukan dengan
serangkaian pengobatan meliputi pembedahan, kemoterapi, terapi hormon,
terapi radiasi dan yang terbaru adalah terapi imunologi (antibodi). Perawatan
kanker konvensional biasanya membutuhkan pembedahan untuk memotong
jaringan yang rusak, menyebabkan trauma yang signifikan, sakit dan
ketidaknyamanan pada pasien, sering menghambat penyembuhan untuk
jangka waktu yang lama sampai berbulan-bulan (ScienceDaily, 2007).
16
B. Ultrasound
Ultrasound adalah pemakaian gelombang suara ultra di luar
pendengaran manusia dengan frekuensi tinggi (lebih dari 20.000 Hz) dan
meliputi spektrum frekuensi ultrasonik kira-kira 20kHz sampai 500kHz dan
spektrum megasonik yang membentang dari frekuensi kira-kira 0,5 MHz
sampai 5 MHz (Azar, 2009). Pemakaian ultrasound secara medis sering
didapatkan seperti penggunaan Ultrasonografi (USG) untuk alat penunjang
pemeriksaan medis. Ultrasonografi merupakan suatu teknik untuk memeriksa
semua unsur bergerak di dalam tubuh. Gelombang tersebut berjalan melewati
tubuh dan dipantulkan kembali secara bervariasi.
Adapun beberapa keuntungan penggunaan ultrasonografi meliputi
biaya peralatan yang relatif murah, nonionisasi sehingga aman untuk
penggunaan berulang dan pemindaian dapat dilakukan di setiap bidang,
sedangkan kerugiannya antara lain hasil gambar yang didapat tergantung
kemampuan operator dan pada konduktor suara yang buruk misalnya tulang
dan gas, visualisasinya kurang baik untuk struktur-struktur di bawahnya
(Patel, 2006).
Pada studi eksperimental yang berbeda telah mengindikasikan
beberapa bioefek sebagai konsekuensi dari interaksi antara ultrasound,
gelembung mikro dan sel membran yang terbagi dalam 3 kelompok :
1. Thermal effect : berupa peningkatan temperatur lokal karena absorpsi dan
penghilangan energi ultrasound.
2. Chemical effect : berupa penggerakan ROS (Reactive O2 Species)
3. Mechanical effect : karena osilasi dari gelembung mikro, cairan sekitarnya
diatur agar bergerak, menyebabkan aliran mikro sepanjang membran sel.
Efek-efek tersebut secara bersama-sama bisa menyebabkan perubahan
dalam permeabilitas membran sel atau bahkan dalam pembentukan lubang
fisik pada membran sel dan meningkatkan uptake transgen. Sebagai second
17
messenger, influx ca2+ tidak hanya sebagai indikator untuk perubahan
permeabilitas membran, tetapi memiliki beberapa konsekuensi untuk
homeostasis intraseluler ca2+ dan tranduksi sinyal. Ini tampak dengan adanya
ekstrasistole pada pasien dengan kontras EKG yang mana ini dapat
diterangkan dengan memicu influx Ca2+ (Juffermans et al, 2006).
Aplikasi ultrasound untuk terapi kanker sebelumnya telah dilakukan
dengan HIFU (High Intensity Focused Ultrasound). HIFU mengandung
gelombang ultrasound yang terfokus yang diemisikan dari transducer dan
dapat menginduksi kerusakan jaringan. Melalui efek termal dan mekanisme-
mekanisme lain, jaringan tumor yang dipaparkan pada HIFU secara langsung
mengalami nekrosis sitotoksik termal dan fibrosis yang pada akhirnya
menghambat pertumbuhan tumor. Penelitian membuktikan bahwa HIFU
efektif dalam membunuh atau merusak sel-sel kanker hepar H22 secara in
vitro dan menghambat pertumbuhan tumor pada tikus secara in vivo (Wang et
al, 2005).
Namun HIFU hanya dapat digunakan secara optimal untuk merawat
kanker primer. Pada kebanyakan kanker, yang sebenarnya membunuh pasien
adalah penyebaran dari kanker dari tempat asalnya ke bagian lain dari tubuh.
Penelitian yang dilakukan di Duke University menemukan bahwa HIFU dapat
bekerja lebih baik jika sebelumnya dibuat agar selnya terkocok. Membran sel
tumor yang ruptur karena terkocok menyebabkan sel-sel tumor
menumpahkan isinya. Isi yang toksik tersebut memberikan sinyal ke sistem
imun untuk melawan kanker, menyebabkan produksi sel darah putih untuk
melawan kanker (ScienceDaily, 2007).
18
BAB III
METODE PENULISAN
A. Pengumpulan Data dan Informasi
Jenis data yang diperoleh berupa data sekunder yang bersifat
kualitatif maupun kuantitatif dengan bersumber dari berbagai referensi atau
literatur yang relevan dengan topik permasalahan yang dibahas. Kriteria
inklusi yang digunakan adalah artikel, jurnal, dan buku yang ditulis pada
tahun 1999-2009 serta merupakan hasil penelitian atau pemaparan para ahli,
sedangkan kriteria eksklusi adalah artikel yang berupa opini tanpa
menyertakan nama penulis. Data diperoleh melalui internet, jurnal ilmiah,
buku ajar dan berbagai sumber terpercaya seperti New England Journal of
Medicine, Journal of Translation Medicine, Science Technology, Science
Daily, Application Microbial Biotechnology, Academic Journal, Alternative
Therapies in Health and Medicine, NIJM, European Cells and Materials,
World Applied Sciences Journal, Scientific Journal Nature-Physics,
American Institute of Ultrasound in Medicine, Am I Physiol Heart Circ
Physiol, Journals of Histochemisthry and Cytochemistry, dengan kata kunci:
ultrasound, kanker payudara.
B. Pengolahan Data dan Informasi
Penulisan karya ilmiah ini menggunakan metode studi pustaka yang
didasarkan atas hasil studi terhadap berbagai literatur yang telah teruji
validitasnya, berhubungan satu sama lain, relevan dengan kajian tulisan serta
mendukung uraian atau analisis pembahasan.
19
C. Analisis dan Sintesis
Setelah data yang diperlukan terkumpul, dilakukan pengolahan data
dengan menyusun secara sistematis dan logis. Metode dasar yang digunakan
dalam menyusun karya tulis ini yaitu metode eksposisi yang merupakan
pemaparan dari suatu mekanisme, dengan tulisan yang bersifat deskriptif,
menggambarkan tentang teknologi ultrasound untuk penatalaksanaan kanker
payudara terkini.
20
D. Kerangka Pemikiran
E.
F.
Ultrasound yang Difokuskan
dengan bantuan MRI-Guiding
(Focused Ultrasound/ FUS)
Gelembung-gelembung
mikro yang dilapisi
agen kemoterapi
Efek Mekanis Efek Kimiawi Efek Imunologi
Gelembung-
gelembung mikro
kolaps
Menimbulkan
tekanan pada cairan
interseluler
Pembentukan
lubang pada
membran sel
Agen kemoterapi
masuk sel
Sel tumor tergetar
Membran sel
tumor ruptur
Isi toksik sel
tumor tumpah
Sistem imun tubuh
merespon
Peningkatan
produksi sel darah
putih
Kematian sel-sel tumor/ kanker
payudara
FUS mengaktivasi
protease melalui Thy-1
Penurunan BCL2
ROS meningkat
Stress oksidatif
Ekspresi p53 meningkat
Down regulasi SOD
Apoptosis
21
BAB IV
ANALISIS DAN SINTESIS
A. Mekanisme Ultrasound dalam Membunuh Sel Kanker Payudara
Kanker sebenarnya adalah kumpulan penyakit kompleks yang dapat
tumbuh pada hampir semua jaringan di tubuh. Sifatnya anti sosial,
aktivitasnya menekan sel yang lain dan jaringan di sekitarnya. Tingkat laku
sel kanker yang menakutkan seperti pertumbuhan yang tidak terkontrol,
kurangnya respon sinyal untuk berhenti, kemampuan tumbuh yang tak
terbatas, dapat mengambil cadangan makanan sel sekitarnya dan memiliki
kemampuan migrasi sel (metastasis).
Setiap sel tubuh memiliki DNA yang sama yaitu 23 pasang kromosom
yang mana harus dikopi ekstra akurat tiap sel terbagi. Kadang terjadi
kesalahan yang disebut mutasi pada DNA. Kebanyakan kerusakan pada DNA
terjadi melalui metabolisme sel normal. Pada tingkat kerusakan normal, sel
kita secara konstan mendapat mutasi dengan cara lain, dari sinar ultraviolet
dari matahari atau terpapar elemen lingkungan tertentu. Mesin sel dapat
berhenti bekarja secara tepat, membuat masalah dalam replikasi atau
pembagian DNA selama pembagian sel. Atau kadang-kadang virus DNA
dapat mengambil alih tempat sel. Sayangnya kita kehilangan banyak cara
untuk membangun mekanisme untuk mengoreksi kesalahan ini jika hal
tersebut terjadi. Biasanya sel yang mutasi tersebut segera berhenti dan
memperbaiki DNA-nya, jika tidak, mereka akan apoptosis. Tetapi jika selnya
lolos dari sistem perbaikan tersebut, sel tersebut akan menjadi malfungsi dan
berpotensi menjadi prekanker.
Semakin banyak sel yang dibentuk akan membunuh sel tersebut
daripada memberinya kekuatan super. Mutasi yang mempengaruhi replikasi
DNA dapat menyebabkan perubahan genetik ketika pembagian sel. Berbagai
22
evolusi seluler yang jahat karena mutasi ini dapat berupa pertumbuhan yang
tak terkontrol, kekurangan sinyal respon, proliferasi yang tak beraturan tetapi
dapat beradaptasi dengan baik pada variasi genetik adan seleksi alam (Wang
Wei et al, 2004).
Pada percobaan hewan menggunakan bovine thymus, sel ovary pada
hamster dan cairan sel amniotik in vitro yang dikultur menunjukkan bahwa
jika DNA diinsonasi oleh gelombang ultrasonik Doppler terus-menerus,
single stranded DNA tidak rusak, replikasi sintesis oleh RNA tidak berkurang
dan sintesis protein embrional tidak dihambat. Pada percobaan yang lain,
Heyner dkk tidak menemukan pengaruh sintesis asam nukleat embrio tikus
betina dengan insonasi ultrasonik. Stark dan Wang dkk melaporkan bahwa
mereka tidak menemukan banyak peningkatan presentase kromosom dan
perubahan kromatid setelah 20 menit insonasi menggunakan level diagnostik
energi ultrasound pada kantong gestasi intrauterine manusia. Wang dkk
menemukan bahwa insonasi dengan gelombang diagnostik ultrasonik selama
10 menit tidak berakibat pada rusaknya single stranded DNA atau double
stranded DNA pada villi sel. Dengan kata lain dapat dikatakan bahwa
insonasi dan frekuensi energi ultrasound Color Doppler tidak mempengaruhi
isi DNA pada berbagai siklus sel.
Panas yang hebat dari ultrasound dapat menggetarkan tumor sampai
selnya mulai lemah sehingga dapat menjadi pemicu sistem imun melawan
serangan kanker. Prinsip ini digunakan pada HIFU yang diuji cobakan pada
tikus. HIFU adalah bentuk terbaru yang hanya dapat digunakan untuk
merawat kanker primer. Sekarang yang sedang dipikirkan adalah bahwa
HIFU dikirimkan dengan model yang berbeda, dengan penekanan pada
penggunaan fibrasi mekanik untuk memecaahkan bagian dari sel tumor, yang
bisa berdampak lebih signifikan pada penekanan metastasis tumor dengan
membangkitkan sistem imun (ScienceDaily, 2007).
23
HIFU (High Intensity focused ultrasound) saat ini sedang diteliti di
Cina, Eropa, dan Amerika untuk membunuh tomor dengan memanaskan
mereka. Peneliti dari Universitas Duke sekarang menemukan bahwa HIFU
yang diuji cobakan pada sel kanker pada tikus dapat bekerja lebih baik jika
sebelumnya jaringan kanker tersebut dibuat agar selnya terkocok. Membran
sel tumor yang ruptur karena terkocok menyebabkan mereka menumpahkan
isinya. Isi yang toksik tersebut memberi sinyal ke sistem imun untuk
melawan kanker, menyebabkan produksi sel darah putih untuk melawan
kanker. Peneliti dari Universitas Duke (2007) menemukan pada mencit
dengan kanker colon yang dikirimkan HIFU pada tumor hewan tersebut
mencetuskan respon imun dua kali lebih kuat dari panas HIFU, kemungkinan
dengan mengeluarkan lebih banyak sinyal bahaya. Jika efek ini pada tikus
juga tampak pada manusia, perlakuan seperti ini dapat menjadi penemuuan
yang penting pada banyak terapi kanker karena potensinya untuk membunuh
tomor-tumor primer dan kanker metastasis yang telah menyebar pada organ
lain, semuanya tanpa perlu pembedahan.
Berdasar penelitian yang diketuai oleh Zhenlin Hu dari Universitas
Shanghai China (2007), secara mekanik HIFU tidak seefektif panas HIFU
dalam membunuh sel tumor secara langsung. Panas HIFU memiliki potensi
untuk merangsang respon imun anti tumor yang lebih kuat. Penemuan
sebelumnya membuka kemungkinan bahwa kita dapat menggunakan panas
dari HIFU untuk menyembuhkan tumor primer dan imunoterapi yang
dirangsang oleh HIFU untuk melawan sisa-sisa sel tumor dan sel tumor
metastasis.
Penelitian yang dilakukan Juffermans dkk (2006) dihasilkan bahwa
viabilitas sel yang terpapar ultrasound tidak terpengaruh secara signifikan
bahkan setelah 24 jam kemudian. Hasil ini melibatkan peranan H2O2 pada
permeabilitas sementara membran sel yang diinduksi oleh gelombang mikro
yang terpapar ultrasound. Ultrasound pada kekuatan diagnostik yang rendah
menyebabkan peningkatan sementara permeabilitas membran sel untuk ca2+.
24
Paparan ultrasound tidak menyebabkan perubahan pada morfologi sel secara
keseluruhan.
Paliwal, Sundaram dan Mitragotri (2005) membuktikan melalui
penelitiannya bahwa aplikasi ultrasound berfrekuensi rendah dapat secara
selektif mensensitisasi sel-sel kanker prostat dan kulit untuk bereaksi
terhadap quercetin. Quercetin merupakan suatu bioflavonoid umum yang ada
pada diet. Zat ini telah digunakan sebagai agen kemoterapi untuk pengobatan
kanker payudara (Singhal et al, 1995; Choi et al, 2001), kanker kolon
(Salucci et al, 2002), kanker ovari (Chan et al, 2003) dan kanker prostat
(Knowles et al, 2000; Nakanoma et al, 2001; Kobayashi et al, 2002).
Quercetin dapat merusak sel-sel kanker melalui efek antiproliferatifnya
sebagai penghambat ekspresi HSPS dari sel-sel tumor. HSPS yang di
ekspresikan secara berlebih oleh sel tumor (Jaattela, 1999) dapat membentuk
kompleks dengan protein mutan p53 (mp53) sehingga memperpanjang waktu
paruh dari mp53 malignan dan memudahkan sel-sel tumor menghindari
mekanisme penghentian normal siklus sel (Selkirk et al, 1996). Quercetin
dalam dunia klinis memiliki keterbatasan karena potensi dan spesifisitasnya
rendah (Lamson dan Bringall, 2000). Hasil dari penelitian ini menunjukkan
bahwa pemaparan ultrasound dengan frekuensi 20 kHz, 2Wcm_2, 60s pada
sel-sel kanker secara selektif menimbulkan induksi terhadap sitotoksisitas
pada sel-sel kanker kulit dan prostat tapi menunjukkan efek minimal terhadap
sel-sel normal. Sekitar 90% dari populasi sel-sel kanker hilang dalam 48 jam
setelah pemaparan ultrasound-quercetin (50 mM).
Ultrasound, sebagai bentuk stres ringan bagi sel dapat menginduksi
respon stres dari sel-sel mamalia. Ada kemungkinan bahwa efek yang
ditimbulkan ultrasound dan quercetin saling berpengaruh satu sama lain
terhadap siklus hsp sehingga dapat mensensitisasi sel-sel kanker terhadap
quercetin. Namun, ultrasound bila digunakan secara tunggal tidak
memberikan efek pada kelangsungan hidup kedua jenis sel-sel kulit, baik
yang normal maupun yang kanker. Efek ultrasound pada quercetin induced
25
cytotoxicity merupakan hasil dari efek sinergi antara keduanya, bukan hanya
karena efek secara langsung dari ultrasound terhadap sel tersebut (Paliwal,
Sundaram dan Mitragotri, 2005).
Selain penggunaan ultrasound berintensitas tinggi maupun frekuensi
rendah yang telah dibahas sebelumnya, beberapa peneliti juga
mengembangkan metode lain. Penelitian pada Georgia Institute of
Technology (2006) membuktikanbahwa dengan menggunakan gelembung-
gelembung mikro, ultrasound dapat menimbulkan efek berupa kolapsnya
gelembung-gelembung mikro tersebut sehingga menimbulkan tekanan yang
cukup untuk membuka lubang pada membran sel yang dilarutkan dalam
media cair. Lubang tersebut pun ditutup lagi oleh sel tersebut dalam hitungan
menit. Kondisi ini dapat dijadikan metode untuk memasukkan molekul-
molekul terapi sebesar diameter 50 nm (lebih besar dari kebanyakan protein
dan sama besar dengan DNA yang digunakan untuk terapi genetik). Lubang
pada membran sel tersebut dibentuk melalui interaksi mekanis dengan
gelembung yang kolaps. Gelembung tersebut bergerak dalam area ultrasound
lalu kolaps, menimbulkan lepasnya gelombang kejut. Pergerakan cairan
berhubungan dengan gelombang kejut yang dihasilkan sehingga dapat
membuka lubang-lubang pada membran sel dan molekul-molekul dari luar
sel pun dapat masuk ke sel. Sel kemudian merespon pembentukan lubang
tersebut dengan memobilisasi vesikula-vesikula intraseluler untuk menambal
lubang yang terbentuk dalam hitungan menit. Namun masih ada hambatan
yaitu efek dari ultrasound tidak konsisten pada seluruh volume sel, hanya
sepertiga bagian volume sel saja yang terkena efek. Di samping itu,
diperlukan juga cara untuk mengoptimalisasi pembentukan gelembung yang
dapat kolaps (cavitation) di dalam jaringan tubuh.
Abdollahi dkk pada tahun 2004 melaksanakan penelitian untuk
memahami munculnya sinyal molekuler spesifik setelah pemaparan stres
mekanik yang diinduksi melalui ultrasound yang terfokus pada sel-sel
limfoblas Tk6 manusia yang berbeda hanya pada status p53 nya. Ditemukan
26
bahwa terjadi up-regulation kuat dari p53 setelah pelaksanaan Focused
ultrasound (FUS) pada sel-sel TK6 yang berhubungan dengan peningkatan
p21/ protein WAF sehingga menghambat proliferasi limfoblas. Dalam
penelitian ini didemonstrasikan bahwa interaksi nontermal antara ultrasound
dan sel dapat menyebabkan respon transkripsional spesifik.
Apoptosis dapat diinduksi oleh Thy-1 melalui aktivasi protease-
protease dan penurunan bcl-2. Di samping itu, berbagai mekanisme yang
memungkinkan FUS meregulasi jalur stres oksidatif antara lain: 1) Efek-efek
mekanis secara langsung dari ultrasound dan efek-efek sonokimia secara
tidak langsung melalui cavitation-induced reactive oxygen species (ROS)
dapat memainkan peran kausatif dalam up-regulation dari jalur stres
oksidatif ; 2) FUS menyebabkan down regulation dari superoxide dismutases
(SOD) yang berfungsi melindungi sel dari kerusakan yang diinduksi oleh
radikal bebas; 3) Konsekuensi penting dari aktivasi p53 yang diinduksi
oksidan adalah bahwa terjadi peningkatan ekspresi p53 yang dapat
meningkatkan stres oksidatif melalui jalur positive feedback loop (Abdollahi
et al, 2004).
Gambar 1. Interaksi nonthermal antara ultrasound dan sel
27
Ultrasound yang terfokus dapat diarahkan ke sel-sel target
menggunakan Ultrasound Contrast Agent (UCA). Selain itu, regulasi genetik
pada sel-sel target dapat digunakan untuk memodifikasi respon terhadap
ultrasound secara seluler sehingga sel-sel normal di sekitar sel tumor resisten
terhadap efek samping penggunaan ultrasound. Beberapa penelitian
menunjukkan bahwa sel-sel malignan lebih rentan terhadap paparan
ultrasound dan lebih mudah dibunuh daripada sel-sel normal (Yi Feng et al,
2008). Lagneaux et al juga menemukan bahwa sel-sel karsinoma sensitif
terhadap paparan ultrasound hingga menyebabkan presentase yang tinggi
terjadinya apoptosis pada sel-sel setelah 5 jam treatment menggunakan
ultrasound. Sebaliknya, paparan ultrasound tidak menunjukkan efek pada sel-
sel normal.
Penelitian sebelumnya telah menunjukkan bahwa gelembung gas
yang diinjeksikan secara intravena akan secara ilmiah mengelompok pada sel
kanker. Tim dari Universitas Dundee telah membuktikan untuk pertama
kalinya bahwa saat gelembung gas distimulasi oleh ledakan energi ultrasound
intensitas tinggi berjarak mikrodetik, gelembung tersebut dapat membocorkan
sel kanker dan membunuhnya.
Untuk intensitas untrasound yang rendah, membran tampak dapat
segera terbuka sesudah insonasi, mengunci molekul obat di dalam secara
efektif. Pada sisi lain untuk ultrasound intensitas tinggi, kerusakannya bisa
berat sehingga sel kanker dapat terbunuh.
B. Penggunaan Ultrasound Untuk Terapi Kanker Payudara
High-intensity focused ultrasound (HIFU) dengan sifat non-invasifnya
menarik karena berpotensi sebagai alternatif dari lumpectomy untuk kanker
payudara stadium awal. HIFU bersifat lebih baik dalam menghancurkan
jaringan dengan asupan darah yang buruk, sehingga sebaiknya digunakan
sebagai terapi komplementer dari kemoterapi.
28
Penggunaan dari HIFU adalah dengan memfokuskan suatu balok dan
transmisi energi sehingga menghasilkan efek-efek termal, mekanis dan
peronggaan pada jaringan. Terapi HIFU merupakan transformasi dari energi
ultrasound menjadi energi panas. Ketika balok ultrasound difokuskan ke
target jaringan tumor, temperatur pada jaringan yang terfokus itu bisa
mencapai 65 derajat celcius sehingga menyebabkan nekrosis koagulatif dalam
sekitar satu detik (Jie Zhu et al, 2008).
Pada 22 pasien yang menerima terapi HIFU, ablasi lengkap terjadi
pada 14 dari 22 pasien (63.6%), sedangkan ablasi yang tidak lengkap terjadi
pada 8 pasien lain (36.4%). Daerah ablasi yang tidak lengkap menunjukkan
sel-sel kanker residu yang bercampur dengan infrastruktur yang hancur, sel-
sel inflamatori dan obstruksi pembuluh darah. Alasan mengapa terjadi ablasi
yang tidak lengkap dimungkinkan karena ukuran tumor lebih dari 3 cm.
pemeriksaan imunohistokimia menunjukkan bahwa area yang menjadi target
HIFU menampakkan koagulasi nekrotik, kerusakan struktur sel-sel kanker,
plasma yang menyusut, kerusakan nukleus dan tersumbatnya pembuluh darah
kecil. Kecuali dua kasus yang menunjukkan adanya skin burn tingkat 2
(8.6%), tidak ditemukan efek samping lain dari penggunaan HIFU ini. Cedera
pada kulit dimungkinkan karena letak tumor terlalu dekat dengan kulit
(<1cm) (Jie Zhu et al, 2008).
Image-guided focussed ultrasound (FUS) merupakan metode non-
ivasif yang telah digunakan sebagai treatment untuk tumor payudara benigna
maupun maligna. Image-guidance yang dilakukan saat ablasi dapat diberikan
baik dengan real-time ultrasound (US) atau magnetic resonance imaging
(MRI). Penelitian membuktikan bahwa penggunan MRI-guided dan US-
guided FUS layak dan aman. Kesuksesan ablasi pada jaringan kanker dengan
FUS mempunyai rentang dari 20% hingga 100%, tergantung dari tipe sistem
FUS, teknik imaging, protokol ablasi dan pilihan pasien (Schmitz et al, 2008)
29
Penggunaan gelombang high energy focused ultrasound (FUS) untuk
menghancurkan jaringan tumor pada kanker payudara telah diteliti. FUS
berenergi tinggi menghancurkan sel-sel dengan meningkatkan temperatur dari
volume yang cukup tinggi untuk mendenaturasi protein sel dan mengarahkan
pada kematian sel. Energi yang terserap menghasilkan gradien jaringan yang
sangat tinggi antara sel-sel target dan jaringan di sekelilingnya sehingga efek
dari energi ultrasound yang terfokus itu hanya terkonsentrasi pada target,
meninggalkan jaringan yang sehat tanpa mengalami cedera. Dalam penelitian
ini telah diuji kemungkinan mengablasi karsinoma payudara menggunakan
MRI Guided FUS (MRIgFUS) untuk menggantikan luprectomy. Sepuluh
pasien wanita menjalani prosedur ini di Chaim Sheba Medical Center. Tujuh
hingga 10 hari setelah pelaksanaan prosedur, semua pasien menjalani
lumpectomy dan pengambilan sample axiler sebagai standar untuk
mengevaluasi secara patologis jaringan neoplasma payudara yang telah diberi
treatment tersebut. Dua pasien menunjukkan respon patologis lengkap.
Delapan pasien menunjukan jumlah tumor residu yang berbeda-beda; dua
pasien menunjukkan fokus mikroskopis dari karsinoma residu, tiga pasien
menunjukkan 10% tumor residu, dan tiga lainnya menunjukkan 10-30%
tumor residu (Zippel and Papa, 2005).
Berdasar semua penjelasan di atas, pada kanker payudara yang letak
jaringan kanker dekat dengan permukaan, untuk mengurangi dampak skin
burn maka lebih baik terapi HIFU ditambahkan MRI-guiding (melalui
penggunaan FUS). Sedangkan untuk meminimalkan risiko masih adanya
tumor residual, pemakaian gelembung mikro yang dilapisi agen kemoterapi
adalah pilihan yang tepat.
Perawatan ultrasound dapat menjadi seperti perawatan kemoterapi
sistemik. Gelembung gas yang diinjeksikan ke dalam pasien kanker dapat
dilapisi dengan obat anti kanker lalu masuk ke dalam sel kanker yang bocor.
Lalu obat ditargetkan untuk membanjiri sel kanker dalam satu proses
tembakan, lalu mengulangi membanjiri seluruh tubuh pasien dengan obat
30
kemoterapi. Ini bisa mengurangi waktu penyembuhan pasien dan kesakitan
dan penderitaan akibat bedah dan kemoterapi.
Keuntungannya pada penatalaksanaan kanker dengan ultrasound
antara lain tak ada insisi, tak ada scar (bekas luka), tak ada trauma, dan sangat
mengurangi kesempatan infeksi MRSA. Ini tidak hanya akan menguntungkan
pasien tetapi semua pihak dengan mengurangi biaya perawatan pasien kanker
yang lama. Selain itu penggunaan ultrasound sangat sedikit memberikan
resiko infeksi seperti pada pengobatan melalui operasi, pasien tidak perlu
menaanggung sakit berlebihan sekaligus cepat dalam proses penyembuhan
bahkan cara pengobatan dengan penggunaan ultrasound dapat dilakukan
tanpa harus opname.
31
BAB V
SIMPULAN DAN SARAN
A. Simpulan
1. Ultrasound, sebagai bentuk stres ringan bagi sel dapat menginduksi respon
stres dari sel-sel mamalia. Viabilitas sel normal yang terpapar ultrasound
tidak terpengaruh secara signifikan. Hal ini melibatkan peranan H2O2 pada
permeabilitas sementara membran sel yang diinduksi oleh gelombang mikro
yang terpapar ultrasound. Ultrasound pada kekuatan diagnostik yang rendah
menyebabkan peningkatan sementara permeabilitas membran sel untuk
ca2+. Paparan ultrasound tidak menyebabkan perubahan pada morfologi sel
secara keseluruhan. Sel-sel karsinoma sensitif terhadap paparan ultrasound.
Sebaliknya, paparan ultrasound tidak menunjukkan efek pada sel-sel
normal. Dengan menginjeksikan gelembung gas secara intravena maka
secara ilmiah gelembung tersebut akan mengelompok pada sel kanker.
Gelembung gas yang distimulasi oleh ledakan energi ultrasound intensitas
tinggi berjarak mikrodetik, akan dapat membocorkan sel kanker. Membran
sel kanker yang ruptur akan menyebabkan mereka menumpahkan isisnya.
Isi yang toksik tersebut akan memberikan sinyal ke sistem imun untuk
melawan kanker dengan memproduksi sel darah putih.
2. Penginjeksian gelembung gas mikro yang dilapisi agen kemoterapi yang
ditargetkan pada sel kanker dengan menggunakan gelombang ultrasound
yang diarahkan dengan MRI adalah cara yang tepat untuk penatalaksanaan
kanker tanpa pembedahan. Penatalaksanaan kanker dengan ultrasound ini
tidak perlu insisi (pembedahan), tak ada scar (bekas luka), tak ada trauma,
dan sangat mengurangi kesempatan infeksi MRSA. Penggunaan ultrasound
sangat sedikit memberikan risiko infeksi seperti pada pengobatan melalui
operasi, pasien tidak perlu menaanggung sakit berlebihan sekaligus cepat
32
dalam proses penyembuhan bahkan cara pengobatan dengan penggunaan
ultrasound dapat dilakukan tanpa harus opname.
B. Saran
1. Perlu dilakukan penelitian mengenai pengaruh ultrasound pada kanker
payudara dengan MRI-guiding sebagai penarget gelembung gas mikro
yang dilapisi agen kemoterapi untuk penetalaksanaan kanker payudara
tanpa pembedahan dengan cara dan metode yang tepat.
2. Penggunaan ultrasound untuk terapi kanker terutama kanker payudara
sangat menjanjikan sehingga perlu mendapatkan perhatian. Penggunaan
ultrasound dapat menggantikan beberapa metode pembedahan dan
membutuhkan studi-studi klinis lebih lanjut untuk mengembangkan
teknologi dalam penatalaksanaan kanker payudara.