POST ASCO 2013 INMUNOTERAPIA EN MELANOMA … · • Ensayo fase IB/II. PD-1-PDL-1. BLOQUEO VÍA PD1...
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POST ASCO 2013INMUNOTERAPIA EN MELANOMA
Iván Márquez RodasServicio de Oncología Médica
Instituto de Investigación Sanitaria Gregorio Marañón
Qué esperar de ASCO 2013
• ¿De dónde partimos?
DOS NUEVOS ESTÁNDAR
Hodi et al 2010 NEJM Chapman et al 2011 NEJM
Ipilimumab en segunda línea(primera en US)
Vemurafenib en BRAF mutados
“DIFERENCIAS” ENTRE TRATAMIENTOS
ASCO 2013
• Inhibidores de BRAF vs inmunoterapia
– Dra Grueso
• Nuevas aproximaciones no PD-1
• Inhibición de PD-1/PD-L1
NUEVAS APROXIMACIONES NO PD-1
ENSAYO E 1608
Hodi 2013 ASCO ab 9007
245 pacientes 1:1No más de un tto
previo
SUPERVIVENCIA GLOBAL: OBJETIVO 1º
IPI+DTIC 1ª línea: 11 meses
No dif en SLP
Y ADEMÁS…
• DISMINUYE SIGNIFICATIVAMENTE LA TOXICIDAD DE IPILIMUMAB
– Gastrointestinal y pulmonar
• No aprobado para su uso en España
– Fuente http://www.aemps.gob.es/cima/fichasTecnicas
VIRUS ONCOLÍTICOS
• Virus T-VEC (virus herpes modificado para expresar GM-CSF en su genoma)
• Resultados prometedores en fase I/II en melanoma avanzado
– Terapia local con efectos a distancia
Senzer et al J Clin Oncol 27:5763-5771
ENSAYO OPTIM
Andtbacka 2013 ASCO LBA 9008
¿ES EL VIRUS O EL GM-CSF?
• Objetivo principal: tasa de respuestas duraderas
– 16% T-VEC vs 2% GM-CSF (p<0.0001)
• Respuestas en zonas inyectadas, zonas no inyectadas y a distancia
– Tendencia a mayor SG…
• Pero…
– ¿Es GM-CSF un buen control?
– ¿Que pasaría si se inyectara GM-CSF en las lesiones en lugar de subcutáneo?
Andtbacka 2013 ASCO LBA 9008
Entonces…
• Asumiendo que IPI+GM-CSF es mejor que IPI
• Asumiendo que T-VEC es mejor que GM-CSF
• ¿Combinarlos es mejor?
• Ensayo fase IB/II
PD-1-PDL-1
BLOQUEO VÍA PD1
Sharpe ASCO 2013
BLOQUEO VÍA PD-1
Ribas 2012 NEJM
ANTI PD-1 (NIVOLUMAB)ANTI PD-L1
Topalian 2012 NEJM
Brahmer 2012 NEJM
¿QUÉ APORTA ASCO 2013 EN INHIBICIÓN DE PD-1 y PD-L1?
• 5 ensayos fase I
– 2 NEJM
• 4 anti PD-1 y 1 anti PD-L1
ACTUALIZACIÓN SUPERVIVENCIA NIVOLUMAB (ANTI PD-1)
Sznol ASCO 2013 ab 9006
SIN TRATAMIENTO CONTINÚAN LAS RESPUESTAS
Sznol ASCO 2013 ab 9006
Y DE NUEVO, LARGOS SUPERVIVIENTES
Sznol ASCO 2013 ab 9006
• Se une a PD-L1, eliminando la anergia por PD-1
– No es exactamente lo mismo que inhibir PD-1
Anti PD-L1
Deja libre a B7,Que es importante para activación
DISEÑO DEL ESTUDIO
Hamid ASCO 2013 ab 9010
44 ptes• BRAF mut y no mut
TOXICIDAD
Hamid ASCO 2013 ab 9010
No neumonitis¿Por dejar PD-1-PD-L2 libres?
RESPUESTAS: 29% GLOBAL, DURADERAS
Hamid ASCO 2013 ab 9010
Y DE NUEVO, RESPUESTAS PARADÓJICAS…
Hamid ASCO 2013 ab 9010
FASE I/II NIVOLUMAB +/- VACUNA PETÍDICA (NY-ESO, MART, gp100)
• Pacientes con MM
– 6 cohortes, 80 PACIENTESDOSIS NIVOLUMAB
VACUNA (HLA A 201 pos)
IPILIMUMAB PREVIO
1 mg/Kg SI NO
3 mg/Kg SI NO
10 mg/Kg SI NO
3 mg/Kg SI SI (toxicidad leve previa)
3 mg/Kg SI SI (toxicidad grave previa)
3 mg/Kg NO (HLA no necesario)
SI (toxicidad leve previa) Weber 2013 ASCO ab 9011
PD-L1 COMO MARCADOR ¿PREDICTIVO?
Weber 2013 ASCO ab 9011
EFICACIA
• 25% respuestas, 46% EE+RC+RP
– Ipilimumab previo o no ipilimumab previo
• Los pacientes que no recibieron ipilimumab pueden responder a la progresión tras nivolumab
– Dato muy preliminar
• Duración de respuestas de hasta 2 años
• Tomar datos con cautela…
BIOMARCADORES
Weber 2013 ASCO ab 9011
Lógico para CTLA-4Sorprendente para los antígenos
FASE I ANTI PD1: lambrolizumab
Hamid et al 2013
DISEÑO Y POBLACIÓN
• Fase I escalada de dosis hasta 10mg/Kg
• Fase de expansión
– 135 Pacientes pretratados, con o sin ipilimumab
Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab
Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab
TOXICIDAD
Hamid et al NEJM2013Ribas ASCO 2013 ab
EFICACIA“ESTO YA LO HEMOS VISTO ANTES…”
Flaherty et al 2010 NEJM
• 44% RESPUESTAS CONFIRMADAS• 10mg/Kg MEJOR DOSIS (>50% RR)• PACIENTES CON IPI PREVIO IGUAL
Hamid et al 2013 NEJM
“PERO ESTO NO…”
• 80% DE PACIENTES SIGUEN CON TRATAMIENTO• MEDIANA NO ALCANZADA• SEGUIMIENTO CORTO
FASE I COMBINACIÓN IPILIMUMAB-NIVOLUMAB
DISEÑO Y POBLACIÓN
• 86 pacientes
– 53 tto concurrente
– 33 tto secuencial
– Tras fin de ipilimumab
Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM
Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM
• 98% EA• 50% 3-4 relacionados• 38% requirieron esteroides• Mayoría reversible• Nivo 1mg/Kg + ipi 3mG/Kg dosis aceptada para fase III
EFICACIA
• 40% PACIENTES TUVIERON RESPUESTAS
– 16 (31%) RESPUESTA EN RAMA DE COMBINACIÓN CON REDUCCIÓNES DE MÁS DE 80%
Woolchock 2013 ASCOWoolchock 2013 NEJM
RESPUESTAS SEGÚN ESQUEMA
BONUS TRACK: INDEPENDIENTE DE EXPRESIÓN DE PD-L1 (< VS> 5%)
ALGUNAS REFLEXIONES
• “¿Es necesario un fase III?”
• FASE I
• POBLACIÓN PEQUEÑA
• POBLACIÓN SELECCIONADA
• TOXICIDAD ELEVADA
• NECESIDAD DE REGISTRO
SI
CONCLUSIONESINMUNOTERAPIA
• NUEVAS APROXIMACIONES: virus oncolóticos, citokinas
• Inhibir el checkpoint PD-1-PD-L1, especialmente la combinación con ipilimumab, ofrece resultados extraordinarios
• Pero aún exploratorios• Necesidad de fase III
RESEARCHMELANOMA