Poradnictwo genetyczne w zespole Beckwitha-Wiedemanna. Część II.

Oszacowanie prawdopodobieństwa powtórzenia się BWS i prognoza

genetyczna

Genetic counseling in Beckwith-Wiedemann syndrome. Part II. Assessment of probability rate of recurrence of BWS and genetic prognosis

Aneta Lebiedzińska, Alina T. Midro

Zakład Genetyki Klinicznej, Uniwersytet Medyczny w BiałymstokuKierownik: prof. dr hab. n. med. Alina T. Midro

Zespół Beckwitha-Wiedemanna (BWS) (OMIM # 130650) jest schorzeniem, które powstaje wskutek typowych mutacji lub zaburzeń różnych mechanizmów epigenetycznych genów znajdujących się w regionie 11p15.5. Rodziny, w których ten ze-spół jest rozpoznany, powinny być objęte poradnictwem genetycznym. Dokonano przeglądu piśmiennictwa niezbędnego do wieloetapowej realizacji porady genetycznej poprzez określenie wielkości prawdopodobieństwa ponownego urodze-nia się dziecka z fenotypem BWS i ustalenia prognozy rozwojowej dzieci, ryzyka wystąpienia nowotworów, niepłodności oraz możliwości diagnostyki prenatalnej.

Słowa kluczowe: zespół Beckwitha-Wiedemanna, poradnictwo genetyczne

Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) (OMIM # 130650) is a disorder resulting from mutations or epigenetic events in-volving imprinted genes at chromosome region 11p15.5. Families in which BWS syndrome is diagnosed should be carried by genetic counselling. The indispensable literature necessary for the multistep genetic counselling for BWS syndrome has been reviewed. The genetic counselling consists of the estimation of probability rate of BWS recurrence in progeny, the pro-gnosis of developmental abilities of the child, determine the cancer and sterility risk and discuss possibilities for prenatal diagnosis.

Key words: Beckwith-Wiedemann Syndrome, genetic counsellingPediatr Pol 2008; 83 (5): 535–543© 2008 by Polskie Towarzystwo Pediatryczne

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów

535

P R A C A P O G L Ą D O W A

Zespół Beckwitha-Wiedemanna (BWS) (OMIM # 130650) charakteryzuje się występowaniem różnych cech klinicznych z najbardziej charakterystyczną obec-nością trzech objawów, do których należą przepuklina pępkowa (exomphalos), duży język (macroglossia) oraz nadmierny wzrost pre/postnatalny (gigantism) wywołanych zaburzeniami funkcji genów znajdujących się w regionie krytycznym krótkiego ramienia chromo-somu 11 (11p15.5) [1]. Ze względu na genetyczny charakter zaburzeń, rodziny powinny być objęte po-radnictwem genetycznym, w ramach którego określa się między innymi prawdopodobieństwo powtórzenia się zaburzenia genetycznego w rodzinie, które ma słu-żyć wyborom postaw prokreacyjnych rodziców dziec-ka. Jak opisano w części I [2] BWS cechuje heterogen-ność genetyczna, co w praktyce oznacza różnorodność mechanizmów prowadzących do tej choroby i stąd rożne prawdopodobieństwo powtórzenia się u rodzeń-stwa. Nie w każdym też przypadku rozpoznania BWS mamy do czynienia z jego rodzinną formą.

1. Określenie sposobu dziedziczeniaPo ustaleniu rozpoznania BWS u probanda bardzo

istotnym etapem porady genetycznej jest analiza rodo-wodowa z wywiadem genetycznym i diagnozą klinicz-ną poszczególnych osób. Pozwala to na określenie, czy BWS jest sporadyczną zmianą fenotypową, co jest najczęściej obserwowane [3, 4], czy też ma charakter rodzinnej agregacji [5–7]. PIUSSAN i wsp. [8] opisali ro-dzinę, w której u sześciorga dzieci stwierdzono feno-typ BWS, pięcioro z nich zmarło w okresie noworod-kowym. Poprzez analizę segregacyjną danych empi-rycznych rodowodu może być dokonana ocena sposo-bu dziedziczenia BWS. Pionowe przekazywania BWS dowodzi, że jest dziedziczony w sposób autosomalny dominujący. Ten sposób dziedziczenia po raz pierwszy określili KOSSEFF i wsp. [9]. ALECK i wsp. [10] opisa-li czteropokoleniowy rodowód, w którym zarówno u kobiet, jak i mężczyzn, występowały cechy fenotypu BWS, potwierdzając autosomalnie dominujący cha-rakter jego dziedziczenia. W piśmiennictwie znajduje

P E D I AT R I A P O L S K A

tom 83, nr 5, wrzesień–październik 2008

536

się wiele dalszych doniesień o autosomalnie dominu-jącym charakterze BWS [11–14], jeśli zmiana ma cha-rakter rodzinnego występowania. Dane rodowodowe uzyskane na podstawie oceny klinicznej mogą być jed-nak niepełne, co wiąże się z tym, iż u dorosłych osób nie występują tak charakterystyczne cechy fenotypu BWS, które widoczne są u małych dzieci. Innym ele-mentem ograniczającym bezpośrednią ocenę sposobu dziedziczenia jest niewystarczająca liczba zbadanych klinicznie członków danej rodziny. Badanie podłoża molekularnego weryfikującego rozpoznanie kliniczne może być pomocne w określeniu charakteru zmiany (rodzinna czy sporadyczna) oraz sposobu dziedzicze-nia istotnego w prognozowaniu genetycznym.

2. Oszacowanie wielkości prawdopodobieństwa powtórzenia się BWS u rodzeństwa

Oszacowanie prawdopodobieństwa powtórzenia się BWS u rodzeństwa na podstawie oceny danych rodowodowo-klinicznych można dokonywać metodą bezpośredniej analizy segregacyjnej. Wymaga to jed-nak stosunkowo dużej liczby zbadanych klinicznie poszczególnych członków rodowodu. Z tego względu w tych rodzinach, gdy rodowód nie jest wystarczają-co liczny, prognozowanie jest możliwe tylko wtedy, gdy zweryfikowano diagnozę kliniczną BWS poprzez badania genetyczne. Jak dotąd badanie molekularne BWS nie jest wykonywane w Polsce, a badanie kario-typu nie jest wystarczająco informatywne ze względu na stosunkowo niską częstość występowania aberracji chromosomowych w tej grupie badanych.

BWS jest genetycznie heterogenny, jak opisano w części I [2]. Wielkość powtórzenia się BWS u rodzeń-stwa zależy od rodzaju zmiany genetycznej czy epi-genetycznej prowadzącej do zmian klinicznych [15]. (Zob. tab. 1).

2.1. Mutacje i epimutacje genów położonych w re-gionie 11p15.5

W regionie 11p15.5 znajdują się dwa skupiska ge-nów mające znaczenie w patogenezie powstawania fenotypu BWS: dystalnie położony IC1 (imprinting cluster 1 – klaster, czyli grupa genów, jak H19 oraz IGF2, regulowanych poprzez jedno centrum imprin-tingowe, zwane ICR1) oraz proksymalnie położony IC2 (imprinting cluster 2 – klaster – grupa genów, jak KCNQ1OT oraz CDKN1C, regulowanych poprzez centrum imprintngowe ICR2). W regionach tych znaj-dują się geny, podlegające kontroli przez elementy regulatorowe, znajdujące się w ICR1 (imprinting con-trol region – region centrum klasteru imprintingowe-go). ICR1 jest odcinkiem DNA zawierającym czynniki regulatorowe genów z klasteru IC1, reguluje ekspresję

genu H19 oraz IGF2) i ICR2 (reguluje ekspresję genu KCNQ1OT oraz CDKN1C) [15].

2.1.1. Zaburzenia w IC1 Zmiany w IC1 wywołujące fenotyp BWS to hiper-

metylacja genu H19, która nie wpływa na podwyższe-nie prawdopodobieństwa powtórnego urodzenia dziec-ka z BWS, natomiast matczyna mikrodelecja w ICR1 wiąże się z 50% wielkością prawdopodobieństwa po-wtórzenia BWS u następnego dziecka [15]. SZUMERA i wsp. [14] opisali trzypokoleniowy rodowód, w którym BWS obserwowano w każdym pokoleniu u licznych członków rodowodu. Interesujące, że 4/7dzieci odzie-dziczyło po matce identyczny haplotyp 11p15 z dele-cją (utratą) w centrum inaktywacji IC1, co w konse-kwencji doprowadziło do utraty prawidłowego wzoru piętnowania genu IGF2 i zwiększenia syntezy mRNA IGF2. Należy dodać, że taka sama delecja na chromo-somie ojcowskim nie prowadzi do zmian klinicznych i prawdopodobieństwo powtórzenia BWS u następnego dziecka nie jest podwyższone [13].

2.1.2. Zaburzenia w IC2W przypadku mutacji w genie CDKN1C dziedzi-

czonej po matce prawdopodobieństwo powtórzenia się BWS u rodzeństwa określa się jako wysokie –50% [15]. Hipometylacja w genie KCNQ1OT1 (LIT1) należy do najczęstszych przyczyn BWS i wiąże się z niskim ryzykiem powtórzenia. Natomiast matczyna mikrodelecja w tym samym genie wiąże się z 50% ry-zykiem urodzenia dziecka z BWS [15].

2.2. Aberracje chromosomowe Aberracje chromosomowe rodzinnie występujące

należą do zmian genomowych, które poprzez okre-ślone rearanżacje mogą wpływać na wystąpienie nie-prawidłowej aktywności obydwu alleli IGF2. Zmiana aktywności powstaje albo w wyniku podwójnej dawki tych genów (częściowa trisomia 11p pochodzenia oj-cowskiego), albo w wyniku utraty matczynej metylacji jednego z IGF2 (aberracja chromosomowa zrówno-ważona odziedziczona po matce) (zob. niżej).

2.2.1. Aberracje chromosomowe niezrównoważone W przypadku rodzinnych aberracji chromosomo-

wych wywołujących BWS w wyniku niezrównoważe-nia kariotypu wielkość prawdopodobieństwa powtó-rzenia BWS u następnego dziecka zależy od typu aber-racji chromosomowej, rodzaju drugiego chromosomu zaangażowanego w translokację chromosomową wza-jemną (TCW), wielkości segmentu chromosomowego i jego zawartości genetycznej, w tym utraty lub nad-miaru genów z piętnem rodzicielskim itp. [16, 17].

537

P R A C A P O G L Ą D O W A

Aneta Lebiedzińska, Alina T. Midro Poradnictwo genetyczne w zespole Beckwitha-Wiedemanna. Część II.

W piśmiennictwie opisane są rodzinne TCW anga-żujące ramię krótkie chromosomu 11 jak np. t(11,21)(p15.4;q22.3) [18], t(11;21)(p15.2;q22.3) [19], t(4;11)(q33;p14) [20], t(5;11)(p15.3;p15.3) [21], t(11;18)(p15.4;p11.1) [22] prowadzące do zmian fe-notypowych w wyniku niezrównoważenia w formie trisomii 11p.W zależności od tego, po którym z ro-dziców dziedziczony jest niezrównoważony fragment krótkiego ramienia chromosomu 11, u dziecka obser-wuje się różny fenotyp. Gdy nosicielstwo TCW wystę-puje u ojca, to efektem niezrównoważenia kariotypu w formie trisomii 11p z monosomią (trisomią) segmentu chromosomu partnerskiego są cechy fenotypu BWS, natomiast gdy do niezrównoważenia kariotypu u dziecka dochodzi w wyniku matczynego nosicielstwa TCW w formie trisomii 11p, wówczas obserwuje się cechy fenotypu zespołu Silvera-Russella [23]. Różni-ce te wynikają z obecności w regionie 11p15.5 genów ulegających zjawisku wybiórczego piętnowania w ga-metogenezie. W prawidłowych warunkach geny H19 i IGF-2 ulegają ekspresji monoallelicznej. W sytuacji duplikacji dziedziczonej po ojcu dochodzi do nadmia-ru dawki genu IGF2 i wykształcenia fenotypu BWS. W rzadkich przypadkach do duplikacji na ojcowskim chromosomie 11 dochodzi w sytuacji, gdy powstaje re-kombinant po inwersji pericentrycznej dziedziczonej po ojcu [24].

2.2.2. Aberracje chromosomowe zrównoważoneDo ujawnienia fenotypu BWS dochodzi także w

wyniku odziedziczonego po matce nosicielstwa zrów-noważonej TCW [25]. Wówczas prawdopodobieństwo wystąpienia BWS jest wysokie. W przypadku zrów-noważonej TCW dziedziczonej po matce obejmującej 11p15 dochodzi do zaburzenia prawidłowego wzoru piętna i w konsekwencji aktywnych obu kopii genu IGF2 [26, 27]. Należy dodać, że nosicielstwo zrów-noważonej TCW odziedziczonej po ojcu, może da-wać objawy zespołu Silvera-Russella [28]. Znane też są opisy fenotypu BWS powstałej na skutek inwersji inv(11)(p11.2;p15.5) odziedziczonej po matce [29].

3. Prognoza rozwoju dziecka z fenotypem BWS W prognozie genetycznej dzieci z BWS ocenia

się możliwości: zaburzeń rozwoju fizycznego i umy-słowego, rozwoju płciowego, ryzyka wad narządów wewnętrznych, ryzyka nowotworów, ryzyka niepłod-ności, możliwości osiągnięcia samodzielności oraz prognozę co do przeżycia. Poszczególne elementy pro-gnozy przedstawiono w tabelach 1 i 2.

W prognozowaniu rozwoju dzieci z zespołem BWS należy brać pod uwagę rodzaj zmian genetycznych, które doprowadziły do ujawnienia się fenotypu BWS.

COOPER i wsp. [30] dokonali analizy fenotypowo--genotypowej w grupie 200 pacjentów z BWS. Udo-wodnili oni zależność obrazu klinicznego od zmian molekularnych. Hemihipertrofia najczęściej występo-wała u osób z UPD(11p)pat w porównaniu z badany-mi ze zmianami w IC1 lub IC2 oraz mutacją CDKN1C. Wady powłok ściany brzusznej oraz zmiany w obrę-bie płatka usznego najczęściej występowały w grupie z mutacją genu CDKN1C. Osoby ze zmianami w IC1 miały większą masę ciała przy urodzeniu w porówna-niu z grupami z mutacją genu CDKN1C, zmianami w IC2 oraz UPD(11p)pat. Predyspozycja do nowo-tworzenia była największa w grupie ze stwierdzonym UPD(11p)pat oraz zaburzeniami w IC1, natomiast nie zanotowali oni występowania nowotworów w grupie z nieprawidłowym IC2.

3.1. Prognoza rozwoju fizycznegoDla zdecydowanej większości osób zarówno pro-

gnozowanie rozwoju fizycznego, jak i możliwości osiągnięcia samodzielności w przyszłości jest dobre. W sytuacji, gdy mamy do czynienia z niezrównoważo-ną ilością materiału genetycznego, w wyniku różnych aberracji chromosomowych, gdy BWS jest składową fenotypu hybrydowego, prognozowanie nie zawsze jest możliwe i jest uzależnione od dostępności danych o skutkach fenotypowych określonego zaburzenia ge-nomowego. Ciężkie wady narządów wewnętrznych czy nowotwory rozwijające się we wczesnym okresie życia mogą prowadzić do zwiększonej śmiertelności dzieci z BWS i wtedy prognoza co do przeżywalności jest niepomyślna [13, 31].

W pierwszych latach życia obserwuje się nad-mierny wzrost i dużą masę ciała [1, 5, 24, 31, 32]. Do mniej więcej 7–8 r.ż. wzrost kształtuje się >90 pc [33]. Jednym z ważnych elementów wpływają-cych na przebieg rozwoju fizycznego, są zaburzenia metaboliczne i dlatego prognoza związana jest z efektywnością leczenia tych zaburzeń. W początko-wym okresie życia nadmierny wzrost jest związany z hiperinsulinemią i wzmożoną odpowiedzią tkanek na insulinopodobny czynnik wzrostu [34]. U pacjen-tów z BWS dochodzi do nadmiernej ekspresji genu IGF2, którego produkt jest autokrynnym regulato-rem proliferacji i wzrostu komórek [1]. W zdrowych komórkach ekspresja genu IGF2 zachodzi głównie w czasie życia prenatalnego i zostaje zredukowana w większości dojrzałych tkanek [1, 15]. Wraz z rozwo-jem dziecka insulina przestaje odgrywać główną rolę w rozwoju tkanek. W okresie dojrzewania wzrost dzieci z BWS jest zwykle podobny do dzieci zdro-wych [31, 35]. Prognoza rozwoju fizycznego BWS w rzadkich przypadkach powinna uwzględnić moż-

P E D I AT R I A P O L S K A

tom 83, nr 5, wrzesień–październik 2008

538

liwość wystąpienia niedoczynności tarczycy, zabu-rzeń gospodarki lipidowej lub wapniowej [36–41]. W prognozie rozwoju fizycznego należy uwzględnić możliwość powiększenia narządów wewnętrznych (wątroby, śledziony, trzustki, nerek), zwłaszcza gdy obserwuje się objaw hemihipertrofii, u osób z BWS

spowodowanym UPD(11p)pat [30]. Zaobserwowa-no również przyspieszony wiek kostny, który może wpływać na zahamowanie wzrostu [35]. W rzadkich sytuacjach opisywano rozszczep podniebienia, któ-ry może prowadzić do problemów z przyjmowaniem pokarmów [31].

Tabela 1. Prognozowanie wielkości prawdopodobieństwa powtórzenia się w BWS w rodzinie w zależności od formy zmiany genetycznej lub epigenetycznej prowadzącej do fenotypu BWS oraz korelacje fenotypo-wo – epi i genotypowe Table 1. Prognosis of risk estimation BWS in family, phenotype-epi/genotype correlations compared with genetic molecular mechanismus

Rodzaj zmianyCzęstość występo-

wania

Prawdopodobieństwo powtórzenia

w rodzinie

Korelacja fenotypowo-genotypowa

Aberracje niezrównoważone

duplikacja 11p15 de novo na chromosomie ojcowskim

ok. 1% niskie

TCW niezrównoważona, (trisomia 11p) dziedziczona po ojcu

ok. 1%wyliczane

indywidualnieodmienny rozwój intelektualny

Aberracje zrównoważone

rekombinant, po inwersji pericen-trycznej dziedziczonej po ojcu

rzadkowyliczane

indywidualnieodmienny rozwój intelektualny

inwersja dziedziczona po matce rzadkowyliczane

indywidualnie

objawy fenotypowe występują tylko u nosicieli zrównoważonej inwersji dziedziczonej po matce

TCW zrównoważona, dziedziczona po matce

ok. 1%wyliczane

indywidualnie

objawy fenotypowe występują tyl-ko u nosicieli zrównoważonej TCW dziedziczonej po matce

UPD ojcowskie UPD 11p15 ok. 20% niskie

-tworów embrionalnych – do 50% (głównie nowotworów nerek)

Zmiany w IC1

hipermetylacja w genie H19 lub ICR1 2–7% niskiewysokie ryzyko rozwoju nowo-tworów

mikrodelecja w ICR1: – sporadyczna

?

niskie-

ko u dzieci bezobjawowej nosicielki mikrodelecji w ICR1

mikrodelecji ICR1 nie mają fenoty-pu BWS, mogą natomiast dziedzi-czyć tę samą mutację

– dziedziczona po matce 50%

– dziedziczona po ojcu 50%

Zmiany w IC2

hipometylacja w genie KCNQ1O-T1(LIT1)

50–60% niskienajniższe ryzyko rozwoju nowo-tworów

mikrodelecja matczyna w genie KCNQ1OT1(LIT1)

? 50% –

mutacja w genie CDKN1C:brzusznej

usznych

Wilmsa -

blastoma, rhabdomyosarcoma, gonadoblastoma

– sporadyczne 5–10% niskie

– rodzinne dziedziczone po matce <50% 50%

539

P R A C A P O G L Ą D O W A

Aneta Lebiedzińska, Alina T. Midro Poradnictwo genetyczne w zespole Beckwitha-Wiedemanna. Część II.

3.2. Prognoza rozwoju umysłowegoGeneralnie prognoza co do rozwoju umysłowego

jest dobra. [31]. Każdy noworodek z podejrzeniem BWS powinien mieć zbadane poziomy glikemii. Hipo-glikemia może prowadzić w konsekwencji do uszko-dzenia OUN i może odpowiadać za odmienny rozwój umysłowy [31, 42]. Odmienny profil rozwoju umysło-wego można również prognozować u dzieci, u których w badaniach genetycznych występuje niezrównoważe-nie kariotypu pod postacią trisomii 11p [31, 43].

3.3. Prognoza fenotypu behawioralnego Dla zdecydowanej większości pacjentów z BWS

prognoza jest dobra. Odmiennym fenotypem zachowa-nia charakteryzują się dzieci z trisomią 11p odziedzi-czoną po ojcu [31, 43]. Czasami występuje rozszczep podniebienia, który może prowadzić do opóźnionego rozwoju mowy. Przerost języka także prowadzi do pro-blemów z artykulacją. Zalecana jest wtedy terapia za-jęciowa czy korekcyjny zabieg operacyjny [31, 44].

3.4. Prognoza co do wystąpienia nowotworów U dzieci z BWS występuje zwiększona predyspo-

zycja do występowania nowotworów pochodzenia em-brionalnego w szczególnych formach zmian podłoża genetycznego prowadzącego do BWS [15]. Najczęściej mamy do czynienia z guzem Wilmsa (WT), ale także adrenocarcionoma, hepatoblastoma, neuroblasto-ma i innymi [3, 44– 46]. Nowotwory te występują w pierwszych latach życia, zwykle przed 4–5 r.ż. [30, 46]. Zwracają uwagę wyniki badań Bliek i wsp. [3], którzy przebadali grupę 115 osób z BWS. Badanych podzielono na cztery grupy w zależności od rodzaju stwierdzonych zmian molekularnych I – z UPD(11p)pat, II – hipermetylacją H19, III – hipometylacją LIT1 (KCNQ1OT1), IV – bez zaburzeń epigenetycznych. W grupie I nowotwory występowały w 27%, w grupie II w 50%, w grupie IV w 20%, natomiast w grupie III nie występowały nowotwory. Badanie to dowiodło, że hipermetylacja w genie H19 wiąże się z największym prawdopodobieństwem (50%) nowotworzenia, pod-czas gdy hipometylacja LIT1 (KCNQ1OT1) nie wpływa na podwyższenie ryzyka nowotworów. Ma to ogromne znaczenie kliniczne dla profilaktyki i prognozy gene-tycznej w BWS. WEKSBERG i wsp. [47] zaobserwowa-li natomiast, iż w przypadku hipometylacji LIT1 jest

Tabela 2. Prognozowanie w zespole Beckwitha-Wiedemanna Table 2. Prognosis in Beckwith-Wiedemann syndrome

L.p. Cecha Prognoza Uwagi

1. rozwój fizyczny u większości pacjentów dobry

gigantismus (m.c. i długość > 90pc)

genetycznego

2. ryzyko wad narządów wewnętrznych

wysokie omphalocele)

3. rozwój płciowy prawidłowy w rzadkich przypadkach spodziectwo, wnętrostwo, przerost zewnętrz-nych narządów płciowych

4. ryzyko niepłodności niskie –

5. ryzyko nowotworów podwyższone najczęściej guz Wilmsa, poza tym m.in.: hepatoblastoma, neuroblastoma, rhabdomyosarcoma, teratoma

6. rozwój psychiczny dobry lub odmienny -wy odmienny rozwój

uszkodzenie OUN

7. możliwości osiągnięcia samodzielności

dobre zależne od prawidłowej pomocy wielospecjalistycznej

8. możliwości diagnostyki prenatalnej

USG w badaniu USG widoczne: makrosomia, macroglossia, omphalocele, organomegalia, hemihipertrofia, wielowodzie, przerost łożyska

9. przeżywalność u większości pacjentów dobra

przyczynami zgonu w pierwszych latach życia są m.in. nowotwory embrionalne, omphalocele

P E D I AT R I A P O L S K A

tom 83, nr 5, wrzesień–październik 2008

540

większe ryzyko hepatoblastoma, rhabdomyosarcoma, gonadoblastoma niż WT. Największą częstość WT zaobserwowali w grupie z hipermetylacją H19. Jeśli występują mutacje w genie CDKN1C, wówczas jest to czynnik podwyższonego ryzyka występowania hepato-blastoma, rhabdomyosarcoma, gonadoblastoma, na-tomiast nie dotyczy to rozwoju WT [15]. ALGAR i wsp. [48] w swym doniesieniu sugerują zależność wzrostu ryzyka występowania WT od obecności submikrosko-powej duplikacji 11p15.5 dziedziczonej po ojcu.

Pacjenci z UPD(11p15)pat mają najwyższe ryzyko wystąpienia zmian nowotworowych, sięgające nawet 50% [3, 15, 49]. Nowotwory te najczęściej ujawnia-ją się przed 5 r.ż., co wyznacza odpowiedni algorytm postępowania diagnostycznego [30]. Ponieważ he-mihipertrofia najczęściej występuje u pacjentów z UPD(11p)pat, dlatego jest to grupa najbardziej na-rażona na wystąpienie nowotworów [15]. Tłumaczy to, dlaczego asymetria ciała była uważana za znaczący czynnik prognostyczny, zanim poznano molekularną podstawę jego powstawania [30, 44, 46].

3.5. Prognoza co do płodności Prognoza co do płodności w większości opisów po-

dawana jest jako dobra. GIANOTTEN i wsp. [50] wysu-nęli hipotezę, iż mutacje punktowe w genach ZNF214 i ZNF215 położone w regionie 11p15 odpowiadają za azoospermię i oligozoospermię u mężczyzn z towarzy-szącym wnętrostwem. Wnętrostwo u mężczyzn z BWS jest niemniej objawem rzadko spotykanym i może do-tyczyć zmian genomowych obejmujących swym zasią-giem większy segment chromosomowy niż sam region krytyczny BWS [6]. Ponadto występowanie form ro-dzinnych wskazuje, że w przypadku mutacji geno-wych ryzyko niepłodności jest niskie [5–7]. Jak dotąd nie opisano obserwacji klinicznych braku potomstwa w sporadycznych postaciach BWS wywołanych zabu-rzeniami epigenetycznymi.

3.6. Ryzyko występowania wad narządów we-wnętrznych

GREENWOOD i wsp. [51] opisali występujące wady serca u 12 z 13 pacjentów z BWS. Pośród nich: ASD, VSD, PDA, hipoplazję lewego serca, tetralogię Fallota, idiopatyczną kardiomegalię. VSD opisywana była tak-że u 3/12 pacjentów KOSSEFFA i wsp. [52], rzadko spo-tykana jest koarktacja aorty [5]. ELLIOTT i wsp. [31] w dwóch przypadkach zaobserwowali związek występo-wania wady serca u pacjentów z duplikacją 11p. Wady powłok brzusznych występują najczęściej u pacjentów ze stwierdzoną mutacją CDKN1C [30].

Powiększenie narządów wewnętrznych pod po-stacią: nefromegalii, splenomegalii, hepatomegalii,

powiększenia trzustki występuje z częstością 9–59% [31], a u pacjentów z nefromegalią często obserwu-je się związek z innymi patologiami w obrębie układu moczowego, jak: zakażenia układu moczowego, wodo-nercze. Nefromegalia u małych dzieci jest czynnikiem ryzyka wystąpienia guza Wilmsa u pacjentów z BWS, co wiąże się z bialleliczną ekspresją genu IGF2 [46].

4. Opieka wielospecjalistyczna Każdy pacjent z zespołem BWS wymaga opie-

ki wielospecjalistycznej indywidualnie dobranej do jego określonych potrzeb. Należy kontrolować tempo wzrastania dziecka u pediatry, który okresowo powi-nien sprawdzać także wartości morfotyczne krwi oraz profil lipidowy.

W przypadku obecności wad układu moczowego wymagana jest opieka nefrologa. Czasami przerost języka na tyle utrudnia codzienne funkcjonowanie, że niezbędna jest pomoc chirurga. Duży język może utrudniać rozwój mowy, w tych przypadkach należy korzystać z pomocy logopedy. Opieka chirurgiczna niezbędna jest również w przypadku przepukliny pęp-kowej. Pacjenci, którzy mają niedoczynności tarczy-cy, powinni znaleźć się pod opieką endokrynologa. Ze względu na podwyższone ryzyko nowotworzenia wymagana jest opieka onkologa. Ryzyko to jest zależ-ne od rodzaju zmian genetycznych. Najwyższe jest w przypadku UPD (11p)pat [3, 30, 48], sięgające 50% oraz hipermetylacji H19, a najniższe w przypadku hi-pometylacji LIT1 (KCNQ1OT1)[3].

Obecnie nie istnieje w Polsce algorytm postępo-wania z pacjentami uwzględniający weryfikację mole-kularną rozpoznania. Wynika to z braku dostępności badań molekularnych, potwierdzających rozpoznanie kliniczne. Dlatego wszyscy powinni być objęci postę-powaniem profilaktycznym.

Proponuje się, aby wykonywać USG jamy brzusz-nej co 3 miesiące do 8 r.ż. i co 6 miesięcy do 12 r.ż [53, 54]. EVERMAN i wsp. [55] podają zależność między podwyższonymi wartościami alfafetoproteiny (AFP) a rozwojem guza i zaproponowali to badanie jako test diagnostyczny do monitorowania pacjentów z BWS. Badanie USG powinno być uzupełnione oceną wyda-lania VMA i alfafetoproteiny w poszukiwaniu obecno-ści neuroblastoma i hepatoblastoma [56].

5. Możliwości diagnostyki prenatalnej Diagnostyka prenatalna jest możliwa do przepro-

wadzenia za pomocą badania ultrasonograficznego płodu. Wady powłok ściany brzusznej mogą być już widoczne w 14 hbd [57], w połączeniu z nadmierną wielkością płodu w stosunku do wieku ciążowego mogą świadczyć o BWS. Podejrzenie to może zostać

541

P R A C A P O G L Ą D O W A

Aneta Lebiedzińska, Alina T. Midro Poradnictwo genetyczne w zespole Beckwitha-Wiedemanna. Część II.

postawione z dużym prawdopodobieństwem w III try-mestrze ciąży [33, 58]. Jest to ważna informacja dla położnika, poród wiąże się ze zwiększoną częstością urazów okołoporodowych wynikających z makrosomii płodu. W USG stwierdza się często przerost języka, omphalocele, organomegalię czy hemihipertrofię, któ-re należą do objawów wiodących związanych z BWS. W badaniu tym częściej niż w populacji ogólnej stwier-dzano również przerost łożyska czy wielowodzie [33, 58, 59].

Podsumowanie W podsumowaniu można stwierdzić, że u dzieci z

BWS rozwój fizyczny może być dobry, ale uzależniony jest od rodzaju i ciężkości wad oraz patomechanizmu genetycznego, ryzyko wad narządów wewnętrznych – wysokie, rozwój płciowy – prawidłowy, ryzyko nie-płodności – niskie, ryzyko nowotworów – podwyż-szone w zależności od rodzaju zmian molekularnych i w przypadku współwystępowania w zespole hemi-hypertrofii, rozwój psychiczny – dobry lub odmien-ny, możliwości osiągnięcia samodzielności – zwykle dobre. Wielkość prawdopodobieństwa wystąpienia BWS u rodzeństwa w przypadku rodzinnie występu-jących form może być wysokie i dlatego uzasadnione jest oferowanie nieinwazyjnej diagnostyki prenatalnej. Niezależnie od proponowanych rozwiązań decyzje prokreacyjne rodziców są indywidualne w zależności od własnych preferencji i wyznawanych zasad etycz-nych. Możliwość wykonywania badań weryfikujących diagnozę fenotypową BWS znacznie poprawia jakość udzielanej porady genetycznej.

P I Ś M I E N N I C T W O

1. http://www.ncbi.nlm.nih.gov

2. Lebiedzińska A. Poradnictwo genetyczne w zespole Beckwitha-

Wiedemanna. Część I. Diagnoza fenotypowa i genetyczna. Pe-

diatr Pol 2008 (w druku).

3. Bliek J, Maas SM, Ruijter JM, Hennekam RC, Alders M, Weste-

rveld A, i wsp. Increased tumour risk for BWS patients correla-

tes with aberrant H19 and not KCNQ1OT1 methylation: occur-

rence of KCNQ1OT1 hypomethylation in familial cases of BWS.

Hum Mol Genet 2001; 10(5): 467–476.

4. Weksberg R, Smith AC, Squire J, Sadowski P. Beckwith-Wiede-

mann syndrome demonstrates a role for epigenetic control of

normal development. Hum Mol Genet 2003; 12: 61–68.

5. Best LG, Hoekstra RE. Wiedemann-Beckwith syndrome: auto-

somal-dominant inheritance in a family. Am J Med Genet 1981;

9(4): 291–299.

6. Pettenati MJ, Haines JL, Higgins RR, Wappner RS, Palmer CG,

Weaver DD. Wiedemann-Beckwith syndrome: presentation of

clinical and cytogenetic data on 22 new cases and review of the

literature. Hum Genet 1986; 74(2): 143–154.

7. Barr CL, Best L, Weksberg R. Linkage study in families with

posterior helical ear pits and Wiedemann-Beckwith syndrome.

Am J Med Genet 2001; 104(2): 120–126.

8. Piussan C, Risbourg B, Lenaerts C, Delvallez N, Gontier MF,

Vitse M. Syndrome de Wiedemann et Beckwith: une nouvelle

observation familiale. J Genet Hum 1980; 28: 281–291.

9. Kosseff AL, Herrmann J, Opitz JM. The Wiedemann-Beckwith

syndrome: genetic consideration and a diagnostic sign. (Letter)

Lancet 1972; 1: 844.

10. Aleck KA, Hadro TA. Dominant inheritance of Wiedemann-Bec-

kwith syndrome: further evidence for transmission of ‘unstable

premutation’ through carrier women. Am J Med Genet 1989;

33: 155–160.

11. Sommer A, Cutler EA, Cohen BL, Harper D, Backes C. Familial

occurrence of the Wiedemann-Beckwith syndrome and persi-

stent fontanel. Am J Med Genet 1977; 1: 59–63.

12. Niikawa N, Ishikiriyama S, Takahashi S, Inagawa A, Tonoki H,

Ohta Y, i wsp. The Wiedemann-Beckwith syndrome: pedigree

studies on five families with evidence for autosomal dominant

inheritance with variable expressivity. Am J Med Genet 1986;

24: 41–55.

13. Sparago A, Russo S, Cerrato F, Ferraiuolo S, Castorina P, Seli-

corni A, i wsp. Mechanisms causing imprinting defects in fami-

lial Beckwith-Wiedemann syndrome with Wilms’ tumour. Hum

Mol Genet 2007; 16(3): 254–264.

14. Szumera M, Korzon M, Limon J, Brożek I, Jankowska A. Ro-

dzinne występowanie guza Wilmsa w zespole Beckwitha-Wiede-

manna – analiza kliniczna i genetyczna trójpokoleniowej rodzi-

ny. Ped Pol 2007; 82(1): 36–41.

15. Enklaar T, Zabel BU, Prawitt D. Beckwith-Wiedemann syndro-

me: multiple molecular mechanisms. Expert Rev Mol Med 2006;

8(17): 1–19.

16. Midro AT, Dębek K, Mannens M, Panasiuk B, Kaczmarski M.

Zespół cech dysmorficznych w zespole Beckwitha i Wiedeman-

na. Pediatr Pol 1993; 68, 7: 57–61.

17. Midro AT, Stengel-Rutkowski S, Stene J. Experiences with risk

estimates for carriers of chromosomal reciprocal translocations.

Clin Genet 1992; 41: 113–122.

18. Russo S, Finelli P, Recalcati MP, Ferraiuolo S, Cogliati F, Dalla

Bernardina B, i wsp. Molecular and genomic characterization of

cryptic chromosomal alterations leading to paternal duplication

of the 11p15.5 Beckwith-Wiedemann region. J Med Genet 2006;

43(8): e39.

19. Krajewska-Walasek M, Gutkowska A, Mospinek-Krasnopolska

M, Chrzanowska K. A new case of Beckwith-Wiedemann syn-

drome with an 11p15 duplication of paternal origin [46,XY,-21-

,+der(21), t(11;21)(p15.2;q22.3)pat]. Acta Genet Med Gemel-

lol 1996; 45(1-2): 245–250.

20. Turleau C, de Grouchy J, Chavin-Colin F, Martelli H, Voyer M,

Charlas R. Trisomy 11p15 and Beckwith-Wiedemann syndrome:

a report of two cases. Hum Genet 1984; 67: 219–221.

21. Slavotinek A, Gaunt L, Donnai D. Paternally inherited dupli-

cations of 11p15.5 and Beckwith-Wiedemann syndrome. J Med

Genet 1997; 34: 819–826.

22. Journel H, Lucas J, Allaire C, Le Mee F, Defawe G, Lecornu

M, i wsp. Trisomy 11p15 and Beckwith-Wiedemann syndrome.

Report of two new cases. Ann Genet 1985; 28(2): 97–101.

23. Fisher AM, Thomas NS, Cockwell A, Stecko O, Kerr B, Temple

IK, i wsp. Duplications of chromosome 11p15 of maternal ori-

gin result in a phenotype that includes growth retardation. Hum

Genet 2002; 111(3): 290–296.

24. Gadzicki D, Baumer A, Wey E, Happel CM, Rudolph C, Tönnies

H, i wsp. Schlegelberger B. Jacobsen syndrome and Beckwith-

Wiedemann syndrome caused by a parental pericentric inversion

inv(11)(p15q24). Ann Hum Genet 2006; 70(Pt 6):958–964.

25. Tommerup N, Brandt CA, Pedersen S, Bolund L, Kamper J. Sex

dependent transmission of Beckwith-Wiedemann syndrome as-

sociated with a reciprocal translocation t(9;11)(p11.2;p15.5). J

Med Genet 1993; 30: 958–961.

26. Weksberg R, Teshima I, Williams BR, Greenberg CR, Pueschel

SM, Chernos JE, i wsp. Molecular characterization of cytoge-

netic alterations associated with the Beckwith-Wiedemann syn-

drome (BWS) phenotype refines the localization and suggests

the gene for BWS is imprinted. Hum Mol Genet 1993; 2(5):

549–556.

27. Mannens M, Hoovers JM, Redeker E, Verjaal M, Feinberg AP,

Little P, i wsp. Parental imprinting of human chromosome re-

gion 11p15.3-pter involved in the Beckwith-Wiedemann syndro-

me and various human neoplasia. Eur J Hum Genet 1994; 2(1):

3–23.

28. Rao VB, Lily K, Seema K, Ghosh K, Dipika M. Paternal recipro-

cal translocation t(11;16)(p13;q24.3) in a Silver-Russel syndro-

me patient. Ann Genet 2003; 46(4): 475–478.

29. Norman AM, Read AP, Clayton-Smith J, Andrews T, Donnai

D. Recurrent Wiedemann-Beckwith syndrome with inversion

of chromosome (11)(p11.2p15.5). Am J Med Genet 1992; 42:

638–641.

30. Cooper WN, Luharia A, Evans GA, Raza H, Haire AC, Grun-

dy R, i wsp. Molecular subtypes and phenotypic expression of

Beckwith-Wiedemann syndrome. Eur J Hum Genet 2005; 13(9):

1025–1032.

31. Elliott M, Bayly R, Cole T, Temple IK, Maher ER. Clinical featu-

res and natural history of Beckwith-Wiedemann syndrome: pre-

sentation of 74 new cases. Clin Genet 1994; 46(2): 168–174.

32. Hunter AG, Allanson JE. Follow-up study of patients with

Wiedemann-Beckwith syndrome with emphasis on the change

in facial appearance over time. Am J Med Genet 1994; 51(2):

102–107.

33. Wloch A, Czuba B, Borowski D, Wloch S, Wojciechowska E,

Wielgos M, i wsp. Prenatal diagnosis of Beckwith-Wiedemann

syndrome in third trimester. Ginek Pol 2006; 77(2): 103–109.

34. Hussain K, Cosgrove KE, Shepherd RM, Luharia A, Smith VV,

Kassem S, i wsp. Hyperinsulinemic hypoglycemia in Beckwith-

Wiedemann syndrome due to defects in the function of pancre-

atic beta-cell adenosine triphosphate-sensitive potassium chan-

nels. J Clin Endocrinol Metab 2005; 90(7): 4376–4382.

35. Sippell WG, Partsch C-J, Wiedemann HR. Growth, bone matu-

ration and pubertal development in children with the EMG-syn-

drome. Clin Genet 1989; 35: 20–28.

36. Beckwith JB. Macroglossia, omphalocele, adrenal cytomegaly,

gigantism, and hyperplastic visceromegaly. Birth Defects Orig

Artic Ser 1969; V(2): 188–196.

37. Vidailhet M, Rauber G, Grogon G, Ratajczak F, Neimann N,

Pierson M. Syndrome de Beckwith-Wiedemann. Etude de quatre

observations dont une avec nephroblastome. Arch Fr Pediatr

1971; 28: 10–11.

38. Sotelo-Avila C, Gonzalez-Crussi F, Fowler JW. Complete and

incomplete forms of Beckwith-Wiedemann syndrome: their on-

cogenic potential. J Pediatr 1980; 96(1): 47–50.

39. Emery LG, Shields M, Shah NR, Garbes A. Cancer. Neurobla-

stoma associated with Beckwith-Wiedemann syndrome. Cancer

1983; 52(1): 176–179.

40. Leung AKC. Wiedemann-Beckwith syndrome and hypothyro-

idism. (Letter) Eur J Pediatr 1985; 144: 295.

41. Martinez R, Ocampo-Campos R, Perez-Arroyo R, Corona-Rive-

ra E, Cantu J M. The Wiedemann-Beckwith syndrome in four

sibs including one with associated congenital hypothyroidism.

Eur J Pediatr 1985; 143: 233–235.

42. Martinez-y-Martinez R, Martinez-Carboney R, Ocampo-Cam-

pos R, Rivera H, Gomez-Plascencia-y-Castillo J, Cuevas A, i

wsp. Wiedemann-Beckwith syndrome: clinical cytogenetical and

radiological observations in 39 new cases. Genet Couns 1992; 3:

67–76.

43. Mikhail FM, Sathienkijkanchai A, Robin NH, Prucka S, Bigger-

staff JS, Komorowski J, i wsp. Overlapping phenotype of Wolf-

Hirschhorn and Beckwith-Wiedemann syndromes in a girl with

der(4)t(4;11)(pter;pter). Am J Med Genet A 2007; 143(15):

1760–1766.

44. Van Borsel J, Van Snick K, Leroy J. Macroglossia and speech in

Beckwith-Wiedemann syndrome: a sample survey study. Int J

Lang Commun Disord 1999;34(2):209–221.

45. Schneid H, Vazquez MP, Vacher C, Gourmelen M, Cabrol S, Le

Bouc Y. The Beckwith-Wiedemann syndrome phenotype and the

risk of cancer. Med Pediatr Oncol 1997; 28(6): 411–415.

46. DeBaun MR, Siegel MJ, Choyke PL. Nephromegaly in infancy

and early childhood: a risk factor for Wilms tumor in Beckwith-

Wiedemann syndrome. J Pediatr 1998; 132: 401–404.

47. Weksberg R, Nishikawa J, Caluseriu O, Fei YL, Shuman C, Wei

C, i wsp. Tumor development in the Beckwith-Wiedemann syn-

drome is associated with a variety of constitutional molecular

11p15 alterations including imprinting defects of KCNQ1OT1.

Hum Mol Genet 2001; 10(26): 2989–3000.

48. Algar EM, St Heaps L, Darmanian A, Dagar V, Prawitt D,

Peters GB, Collins F. Paternally inherited submicroscopic du-

plication at 11p15.5 implicates insulin-like growth factor II in

overgrowth and Wilms’ tumorigenesis. Cancer Res 2007; 67(5):

2360–2365.

P E D I AT R I A P O L S K A

tom 83, nr 5, wrzesień–październik 2008

542

49. Goldman M, Smith A, Shuman C, Caluseriu O, Wei C, Steele L,

i wsp. Renal abnormalities in Beckwith-Wiedemann syndrome

are associated with 11p15.5 uniparental disomy. J Am Soc Ne-

phrol 2002; 13(8): 2077–2084.

50. Gianotten J, van der Veen F, Alders M, Leschot NJ, Tanck MW,

Land JA, i wsp. Chromosomal region 11p15 is associated with

male factor subfertility. Mol Hum Reprod 2003; 9(10): 587–

592.

51. Greenwood RD, Somer A, Rosenthal A, Craenen J, Nadas AS.

Cardiovascular abnormalities in the Beckwith-Wiedemann syn-

drome. Am J Dis Child 1977; 131: 293–294.

52. Kosseff AL, Herrmann J, Gilbert EF, Viseskul C, Lubinsky M,

Opitz JM. The Wiedemann-Beckwith syndrome. Eur J Pediatr

1976; 123: 139–166.

53. Bliek J, Gicquel C, Maas S, Gaston V, Le Bouc Y, Mannens M.

Epigenotyping as a tool for the prediction of tumor risk and

tumor type in patients with Beckwith-Wiedemann syndrome

(BWS). J Pediatr 2004; 145(6): 796–799.

54. Choyke PL, Siegel MJ, Craft AW, Green DM, DeBaun MR. Scre-

ening for Wilms tumor in children with Beckwith-Wiedemann

syndrome or idiopathic hemihypertrophy. Med Pediatr Oncol

1999; 32: 196–200.

55. Everman DB, Shuman C, Dzolganovski B, O’Riordan MA, We-

ksberg R, Robin NH. Serum alpha-fetoprotein levels in Beckwi-

th-Wiedemann syndrome. J Pediatr 2000; 137: 123–127.

56. Tołłoczko-Grabek A, Lubiński J. Dziedziczne nowotwory nerek.

W: Lubiński J, red. Monografia: Nowotwory dziedziczne 2002.

Poznań: Termedia; 2003. p. 71–81.

57. Winter SC, Curry CJR, Smith JC, Kassel S, Miller L, Andrea J.

Prenatal diagnosis of the Beckwith-Wiedemann syndrome. Am J

Med Genet 1986; 24: 137–141.

58. Delicado A, Lapunzina P, Palomares M, Molina MA, Galan E,

Lopez Pajares I. Beckwith-Wiedemann syndrome due to 11p15.5

paternal duplication associated with Klinefelter syndrome and a

„de novo” pericentric inversion of chromosome Y. Eur J Med

Genet 2005; 48(2):159–166.

59. Shapiro LR, Duncan PA, Davidian MM, Singer N. The placenta

in familial Beckwith-Wiedemann syndrome. Birth Defects Orig

Artic Ser 1982; 18(3B): 203–206.

Adres do korespondencji :

lek. Aneta LebiedzińskaZakład Genetyki Klinicznej UMB ul. Waszyngtona 13skr. poczt. 2215-089 Białystoktel. +48 85 748 59 80 fax +48 85 748 54 16mail: lattena@gmail.com, genetyka@amb.edu.pl Pracę nadesłano 22.04.2008 r.

543

P R A C A P O G L Ą D O W A

Aneta Lebiedzińska, Alina T. Midro Poradnictwo genetyczne w zespole Beckwitha-Wiedemanna. Część II.