多巴胺在POPC 磷脂双层膜中扩散和透过过程的分子动力学模拟

[Article] www.whxb.pku.edu.cn

物理化学学报(Wuli Huaxue Xuebao)

Acta Phys. -Chim. Sin. 2014, 30 (1), 183-193January

Received: August 2, 2013; Revised: November 28, 2013; Published on Web: November 28, 2013.∗Corresponding author. Email: [email protected]; Tel: +86-571-65039937.

The project was supported by the National Natural Science Foundation of China (21163024).

国家自然科学基金(21163024)资助项目

© Editorial office of Acta Physico-Chimica Sinica

doi: 10.3866/PKU.WHXB201311281

多巴胺在POPC磷脂双层膜中扩散和透过过程的分子动力学模拟

张继伟 1 卞富永 1,2 施国军 1 徐四川 1,*

(1云南大学化学科学与工程学院, 自然资源药物化学教育部重点实验室, 昆明 650091;2楚雄医药高等专科学校, 云南楚雄 675005)

摘要: 多巴胺作为脑组织内一种重要的神经递质在细胞膜内外需要做合适的迁移, 发挥其功能. 多巴胺在细

胞膜中扩散和透过过程的分子动力学涉及到多巴胺分子保护通道的畅通, 与精神分裂症等病症有关. 本文采用

1-棕榈酰-2-油酰-卵磷脂(POPC)双层膜模拟细胞膜, 通过分子动力学模拟获得多巴胺分子在细胞膜中和透过

细胞膜运动自由能变化, 探讨多巴胺在细胞膜中扩散和透过过程的分子动力学. 多巴胺分子在POPC磷脂双层

膜中间层做扩散运动的自由能变化为10-54 kJ∙mol-1 (310 K), 显示多巴胺分子在细胞膜中间层很容易横向和

纵向扩散, 保持多巴胺保护通道的畅通. 多巴胺分子不容易透过POPC磷脂双层膜, 因为透过过程自由能能垒

为117-125 kJ∙mol-1 (310 K). 因此, 人脑组织神经细胞里生产的多巴胺分子可以储藏在生物细胞膜空间. 而过

量的多巴胺则可以通过保护通道进入磷脂双层膜结构中间, 做横向和纵向扩散运动, 并且透过细胞膜, 避免精

神分裂症的发生. 生物细胞膜的正常功能对于保持多巴胺保护通道的畅通和避免精神分裂症的出现都是重要

的. 研究结果与其它实验观察和结果相一致.

关键词: 多巴胺; POPC; 细胞膜; 分子动力学模拟; 自由能

中图分类号: O641

Molecular Dynamics Simulation of Dopamine Diffusion within andPermeation through POPC Phospholipid Bilayer Membrane

ZHANG Ji-Wei1 BIAN Fu-Yong1,2 SHI Guo-Jun1 XU Si-Chuan1,*

(1Key Laboratory of Education Ministry for Medicinal Chemistry of Natural Resource, College of Chemical Science

and Technology, Yunnan University, Kunming 650091, P. R. China; 2Chuxiong Medical College, Chuxiong 675005,

Yunnan Province, P. R. China)

Abstract: Dopamine, which is an important neural transmitter in brain tissue, needs to move freely within and

through cell membranes to fulfill its function. The molecular dynamics of dopamine diffusion within and permeation

through, cell membranes are involved in smoothing dopamine molecular protective channels, associated with

schizophrenia and Parkinson′s disease. In the present work, using a 1- palmitoyl- 2- oleoyl- glycero- 3-

phosphatedylcholine (POPC) phospholipid bilayer membrane to model the cell membrane, we obtained the free-

energy changes (ΔG) for dopamine diffusion within and permeation through the cell membrane, using molecular

dynamics simulations, and probed the molecular dynamics of dopamine diffusion and permeation. The obtained

values of ΔG for dopamine diffusion within the cell membrane were 10-54 kJ∙mol-1 at 310 K, which implies that

dopamine diffuses easily horizontally and vertically within the cell membrane to protect smoothing of the protective

channel. However, it is not easy for dopamine to permeate through the cell membrane, because ΔG for this process

was 117-125 kJ∙mol-1 (310 K). Superfluous dopamine passes through the dopamine molecular protective channel

and enters the middle region of the phospholipid bilayer membrane, and then diffuses easily along the horizontal

and vertical orientations within the cell membrane, even permeating through the cell membrane, preventing

183

Acta Phys. -Chim. Sin. 2014 Vol.30

schizophrenia. It is therefore important for the normal function of a biological cell membrane to protect smoothing

of dopamine molecular protective channels, preventing schizophrenia. These results are in agreement with other

experimental observations.

Key Words: Dopamine; POPC; Cell membrane; MD simulation; Free energy

1 引言

多巴胺(DA)是脑组织内一种重要的神经递质,

作用在不同类型多巴胺受体, 调控运动功能、认知

活动和药物成瘾等生理、病理过程, 与帕金森疾病、

精神分裂症等有关.1-4 人脑组织中存在着数千亿个

神经细胞, 在神经细胞里生产多巴胺分子, 通过定

向跨膜传递发挥其功能作用. 但是, 神经细胞与神

经细胞之间存在间隙, 就像两道山崖中的一道缝,

多巴胺分子通过的神经细胞上突出的小山崖名叫

突触(synapse), 跳过这道缝传递过去才能发挥功能

作用. 突触主体成分就是各种类型的多巴胺受体.

在多巴胺受体蛋白结构中存在着多巴胺分子功能

通道和保护通道.5,6 多巴胺分子功能通道是多巴胺

发挥功能的通道, 传递着多巴胺分子, 与帕金森疾

病紧密相关. 多巴胺分子保护通道是防止过量多巴

胺发挥功能, 免遭多巴胺的破坏作用, 起着保护机

体功能作用的通道, 与精神分裂症紧密相关.5,6 目

前, 主要有三种假说解析精神分裂症, 分别是多巴

胺能假说、谷氨酸能假说和5-羟色胺能假说. 多巴胺

能假说解释多巴胺分子过量定向功能释放导致精

神分裂症,7 所以苯丙胺可以导致与精神分裂症十分

相似的某些症状如幻觉和妄想, 因为苯丙胺是多巴

胺受体激动剂, 可促进多巴胺的释放; 阻断多巴胺

受体的抗精神病药物能够较好地控制精神分裂症

的某些症状.8,9 当然, 多巴胺功能亢进假说并不能解

释精神分裂症所有的病理过程, 还有其它因素参

与. 其中, 在精神分裂症患者的脑脊液中, 发现谷氨

酸(Glu)浓度低下, 因此提出了精神分裂症的Glu功

能兴奋异常假说.10 精神分裂症的多巴胺功能亢进

关联谷氨酸系统抑制,11 基于导致多巴胺功能亢进

和谷氨酸系统功能不平衡的假说, 能抑制谷氨酸系

统功能的药物, 相对来说就是提高了多巴胺功能亢

进, 是一种拟精神病药物.12 中枢 5-羟色胺(5-HT)功

能也与精神分裂症有关. 5-HT受体至少有 15种受

体亚型, 除了5-HT3以外, 都是G-蛋白偶联受体. 其

中 5-HT2受体与精神分裂症关系密切, 采用致幻剂

麦角酸二乙酰胺(LSD)和仙人掌毒硷(吲哚类物质),

对5-HT2起激动作用, 就能引起精神病性症状, 从而

提出了精神分裂症的 5-HT假说.13 其原因是兴奋多

巴胺神经末梢的 5-HT受体的药物,14 也能增加多巴

胺通过功能通道定向释放, 发挥其功能. 显然, 保持

多巴胺分子保护通道的畅通, 可以从根本上避免多

巴胺通过功能通道长时间定向释放造成的多巴胺

功能亢进, 从而免遭多巴胺的严重破坏作用, 修复

和保持多巴胺平衡的功能.5,6

多巴胺分子在细胞膜中间空间做扩散运动和

透过细胞膜传递到细胞内外过程都与多巴胺分子

保护通道的畅通紧密相关, 因为通过保护通道的多

巴胺, 进入细胞双层膜中间层结构空间, 如果在细

胞膜中间空间做扩散运动和透过细胞过程受到障

碍, 可能重新回到多巴胺受体中, 继而通过多巴胺

功能通道发挥破坏作用. 本文工作, 采用POPC磷脂

双层膜和最新的分子动力学模拟技术, 研究获得多

巴胺在该双层膜结构中运动过程中的自由能变化

数值, 探讨多巴胺在细胞膜中间空间做扩散运动和

透过细胞膜的性质以及在保持保护通道畅通过程

中的重要性.

2 材料与方法

2.1 POPC磷脂双层膜结构和分子动力学模拟

细胞膜(cell membrane or plasma membrane)是

细胞表面的一层薄膜, 通常厚度约 7-8 nm. 细胞膜

的化学组成基本相同, 主要由约为50%脂类、42%蛋

白质和 2%-8%糖类组成, 另外含有少量水分、无机

盐与金属离子等.15 膜脂质主要由磷脂、胆固醇和少

量糖脂构成. 在大多数细胞的膜脂质中, 磷脂占总

量的 70%以上, 其中含量最多的是磷脂酰胆碱.

POPC(1-棕榈酰-2-油酰-卵磷脂), 分子结构见图 1,

是一种卵磷脂脂质分子, 在生物膜中, 这是一类最

普遍的磷脂酰胆碱分子. 在POPC尾端中含有未饱

和的 C＝C 双键, 与饱和尾端磷脂脂质分子相比,

被优先选用模拟生物细胞膜,16,17 各类相关研究工

作 18-31已经被大量发表. 我们选用POPC磷脂质分子

构建POPC膜-水模型. 该模型存在着两层水相和被

184

张继伟等: 多巴胺在POPC磷脂双层膜中扩散和透过过程的分子动力学模拟No.1

水相包围的含有POPC的双层膜(图 1), 内含 128个

POPC 分子, 其结构已经平衡和表征,16 水分子是

SPC模型水.32,33

应用分子动力学程序gromacs 4.5版本 34-36中的

editconf命令, 使 POPC膜-水模型结构的中心和多

巴胺分子结构(图1)的中心都坐落在坐标零点上(x=

0, y=0, z=0), 这样就可以通过合并它们原子坐标, 使

POPC膜-水模型结构与多巴胺分子结构相结合, 形

成新的复合物(POPC膜-水+DA). 在新的复合物中,

多巴胺分子的部分原子坐标可能与POPC的原子坐

标重叠, 该问题可以通过gromacs 4.5程序中分子动

力学模拟 em(能量优化)步骤, 消除不合理结构接触

方法来解决. 然后继续使用 gromacs 4.5 程序, 在

POPC膜-水+DA模型两层水相上加更多的 SPC模

型水分子, 使研究体系总共含有6393个水分子、128

个POPC和一个DA分子. 为了使多巴胺分子在 y坐

标上有一个完整的轨迹, 便于研究 y坐标上分子动

力学自由能势能面, 仅仅在 y坐标方向盒子增大, 多

加入8995个水分子.

为了设定多巴胺分子力场参数, 首先采用

Gaussian 03程序 37中的B3LYP/6-31G(d,p)方法优化

多巴胺分子几何数据(几何数据通过内坐标书写).

然后, 基于优化的多巴胺分子结构, 采用 prodrg程

序 38(网址: http://davapc1.bioch.dundee. ac.uk/prodrg)

获得多巴胺分子力场参数的基本数据, 写出多巴胺

分子力场参数, 列在Supporting Information里. 这个

多巴胺分子力场参数, 我们曾应用于构建包含多巴

胺分子的多巴胺第三受体膜蛋白结构, 装入 POPC

磷脂双层膜结构中, 对整个体系做了20 ns分子动力

学模拟, 并且研究了在该膜蛋白结构中多巴胺分子

的活性位点氨基酸残基.39 2010年, Science报道了第

一个多巴胺受体即第三受体蛋白晶体结构, 为了稳

定该蛋白结构和便于结晶, 在该蛋白晶体结构中加

了一段外来的长肽链, 并且突变了 14 个氨基酸残

基.40 我们报道的包含多巴胺分子的多巴胺第三受

体膜蛋白稳定结构中, 除去了外来的长肽链, 并且

把突变的 14个氨基酸残基重新突变为多巴胺第三

受体本来的氨基酸残基.39 我们还采用这种较为常

用方法设定了紫杉醇分子力场参数, 用于研究紫杉

醇分子与Poly(ADP-Ribose)聚合酶及其与微管蛋白

相互作用, 都取得了与各种实验结果非常一致的结

果.41,42 POPC膜力场参数源自于文献报道的数据,16

但需要重新设定使之与gromacs要求的力场格式相

一致.

应用 gromacs 4.5程序和Gromos 96力场 34-36模

拟 POPC膜-水+DA体系, 模拟轨迹结果采用VMD

程序 43显现和分析. 模拟参数设定类似于我们以前

的工作,41,42 应用周期边界条件, 步长 2 fs. 先用最陡

下降法进行40000步(或者满足100 kJ∙mol-1∙nm-1能

量标准)的能量优化来排除多巴胺分子与 POPC的

原子坐标重叠问题. 其次, 在允许水分子移动情况

下, 多巴胺和 POPC分子采用LINCS算法 44约束进

行200 ps的模拟, 期间在标准压力条件下, 温度从0

K逐级上升到 310 K (Berendsen耦合温度方式). 然

后, 去掉约束, 对整个体系进行 3 ns模拟, 每 2 ps输

出模拟体系的结果, 模拟过程中保持温度310 K. 采

图1 POPC分子结构(a), POPC膜-水模型结构(b)和多巴胺分子结构(c)

Fig.1 Structures of POPC molecule (a), POPC-membrane-H2O model (b), and dopamine molecule (DA) (c)

185


用 1 nm的截断半径计算范德华相互作用, 并采用

PME (particle-mesh Ewald)方法计算长程静电作用

力.45,46 能量分组为 DA、POPC 和 SOL, 运用 GRO-

MACS 程序包进行结果分析, 用均方根偏差

(RMSD)测定体系的平衡稳定性. 其它一些分子模

拟参数采用gromacs4.5程序常用设定的数值.34-36,47

2.2 多巴胺透过POPC磷脂双层膜轨迹和自由能

势能面

生物体系分子运动轨迹过程自由能的计算曾

经是分子模拟领域的大难题. 随着计算技术的发

展, 目前已经有了多种计算程序, 用于模拟计算分

子轨迹过程的自由能. 本文采用gromacs 4.5学术版

本, 伞形样本(umbrella sampling)方法,34 计算多巴胺

在POPC磷脂双层膜中间层扩散和透过POPC磷脂

双层膜轨迹和自由能势能面. 伞形样本模拟方法的

原理公式是: ΔG=-RTlnK, 其中∆G是自由能, K是

平衡常数, 是运动分子待在不同态统计概率数值,

通过分子模拟计算获得. 完成该程序计算, 需要几

个步骤. 首先, 模拟多巴胺在POPC磷脂双层膜中间

层扩散和透过 POPC磷脂双层膜的轨迹(或称为反

应坐标). 上述分子动力学模拟优化之后输出的体系

结构文件作为轨迹动力学结构体系的输入文件(轨

迹起点). 所需要的多巴胺轨迹动力学模拟体系的拓

扑文件与POPC磷脂双层膜结构分子动力学模拟的

拓扑文件相同. 另外还需要构建一个轨迹动力学模

拟参数文件, 主要参数是: 模拟步长 2 fs, 步数

500000, 每 1 ps 输出一个体系结构构象, 模拟温度

310 K, 能量分组为POPC、水和多巴胺, 周期边界条

件, 轨迹方向设定为 xz和 y方向, 最大的施加力为

4000 kJ∙mol-1, 多巴胺最大运动速度为 10 nm∙ns-1,

另外一些力场参数与前面的体系模拟参数相同. 为

了产生运动轨迹, 程序给一个外力, 还要设定运动

组和参考系. 多巴胺设定为体系的运动组, 即被给

力组. 参考体系组, 则根据轨迹运动方向的反方向,

确定一个合适的POPC磷脂分子或者在某个磷脂分

子中某个原子作为参考系. xz方向的参考系是第20

号磷脂分子(POPC20), y方向的参考系是第 28号磷

脂分子中的第9号原子, 是一个氧原子(O9). 运动组

和参考体系组的信息需要另外一个文件称之为指

针文件单独给定. 输入上述四类文件, 在云南大学

高性能计算中心计算机上使用四个CPU并行计算.

计算输出的结果就是多巴胺在POPC磷脂双层膜中

间层扩散和透过 POPC磷脂双层膜轨迹数据文件.

其次, 从模拟获得的多巴胺在POPC磷脂双层膜中

间层扩散和透过POPC磷脂双层膜轨迹文件中, 取

出体系结构构象文件, 共有 1001个体系构象. 以运

动组和参考体系最小质心距离作为起点, 挑选伞形

样本. 根据运动组和参考体系质心间隔距离增加

0.05 nm规则, 从 1001个构象文件中挑选出相对应

的样本, 用于伞形样本模拟计算. 由于生成多巴胺

在POPC磷脂双层膜中间层扩散和透过过程中, 通

过外界给力使多巴胺分子运动, 造成多巴胺分子结

构变形, 多巴胺分子和整个体系偏离了平衡; 因此,

需要做伞形样本模拟计算, 在限定的运动组和参考

系质心距离上, 使多巴胺分子和体系重新实现平

衡. 伞形样本模拟计算输入的文件分别是挑选出来

的伞形样本文件, 前面所说的拓扑文件和指针文

件, 以及设定另外一个伞形样本模拟参数文件. 伞

形样本模拟参数与轨迹模拟参数基本上相同, 只是

运动速度设定为0 nm∙ns-1, 表明多巴胺分子不在轨

迹上运动, 而是在给定的两个组结构质心距离上,

做分子动力学模拟达到再平衡, 模拟步数设定为

300000(600 ps)(xz方向)和 500000(1000 ps)(y方向),

采用RMSD测定体系平衡性. 根据多巴胺在 POPC

磷脂双层膜中间层扩散和透过POPC磷脂双层膜轨

迹, 在 y方向, 挑选了121个伞形样本做模拟计算, xz

方向上则为 80个. 最后, 采用 gromacs 4.5程序中的

加权柱状图分析法(WHAM),48 把有偏采样的结果转

换为无偏采样的统计结果, 从系列伞形样本模拟计

算的结果中抽出平均力势(PMF). PMF面即为自由

能势能面, 基于该自由能势能面, 就可以计算出自

由结合能的变化(ΔGbind)和能垒. 伞形样本模拟计算

输出系列 tpr和pullf类型文件和结果全部放在同一

个目录. 通过 gromacs 4.5程序中 g_wham命令调用

WHAM, 读取 tpr和pullf文件输出的结果, 计算及输

出PMF数据. 使用PMF数据作图, 获得自由能势能

面, 即PMF图形结果. g_wham计算输出另外一个文

件是柱状图型数据. 柱状图型结果可以显示伞形样

本重叠程度, 较好的重叠说明通过WHAM方法计

算的自由能势能面具有可靠性. 本文工作采用间隔

距离 0.05 nm伞形样本, 而在 gromacs 4.5程序中基

本的伞形样本间隔距离是0.1-0.2 nm.

3 结果与讨论

3.1 POPC磷脂双层膜结构分子动力学模拟

通过合并 POPC膜-水模型结构与多巴胺分子

186


结构的原子坐标, 形成新的复合物(POPC 膜-水+

DA), 最初多巴胺分子处在双层膜中间. 由于多巴胺

分子比较小, 处在 POPC 分子间隙中, 它的原子与

POPC分子的原子没有重叠. 通过 3 ns的分子动力

学模拟, 多巴胺分子偏离了中心位置, 向双层膜中

的磷酸根和甘油方向稍偏移(图2), 但没有进入双层

膜中的极性区域. 多巴胺分子既有极性基团, 又有

非极性基团, 完全处在极性区域, 不利于多巴胺分

子和体系的稳定性. 图2中的RMSD数据显示, 通过

3 ns分子模拟, POPC膜-水+DA体系趋于平衡. 该体

系各个组成分的RMSD随分子动力学模拟时间变

化曲线列在本文的 Supporting information (图 S2)

中. 从分子动力学模拟角度来看, 这些RMSD数值

也表明该体系达到了平衡. 使用比较短时间模拟,

该体系就达到平衡, 是因为POPC分子比较柔软容

易被优化, 而且该体系的主体结构, 即被水相包围

的 POPC 双层膜(图 1)结构本身是一个平衡体系.16

分子动力学模拟优化的稳定体系 (POPC 膜 -水+

DA), 作为研究多巴胺在 POPC磷脂双层膜中间层

做扩散运动和透过轨迹起点的结构.

3.2 多巴胺在POPC磷脂双层膜中间层扩散和透

过POPC磷脂双层膜的轨迹

根据 POPC 磷脂双层膜具有对称性的结构特

点, 本文研究了多巴胺分子在两个方向的运动轨迹

和自由能的势能面. 图 3是多巴胺在 POPC磷脂双

层膜中间层扩散和透过POPC磷脂双层膜轨迹显示

图, 分别为 xz方向和 y方向. 要使多巴胺在磷脂双层

膜中运动, 首先需要一个外力. 本研究设定外力最

大值是4000 kJ∙mol-1, 而实际模拟计算过程中, 体系

则根据多巴胺周围情况, 提供小于 4000 kJ∙mol-1合

适的外力, 使多巴胺运动, 产生轨迹坐标. 另外还需

要一个参考系, 作为给外力的支点. 在 xz方向采用

编号为20的磷脂分子(POPC20, 数字20是指磷脂分

子编号)作为参考系(图2). POPC20质心与多巴胺分

子处在同一层的左边, 所以一开始多巴胺沿着 xz水

平方向运动. 多巴胺分子不仅有平动还有一些转

动, 参考系的原子也随着分子动力学进程而运动,

因此与运动组质心的距离出现不规则的变化.

POPC20结构质心与多巴胺分子的质心起点距离约

1.6 nm. 施加一个外力场, 多巴胺首先在POPC磷脂

双层膜中间层做横向扩散移动, 一直到质心距离约

3.0 nm(表 1), 即在图 3中的 xz方向拐弯处. 在 xz方

向, 原先设计的实验仅仅考虑在POPC磷脂双层膜

中间层做横向扩散运动. 当继续施加外力场, 多巴

胺分子开始透过POPC磷脂双层膜. 这是参考组结

构的质心与多巴胺分子结构的质心已经不在一个

水平层, 在POPC磷脂双层膜不是很规整情况下, 施

加的外力场已经具有 y方向性质. 结果是在 xz方向,

多巴胺分子可以斜着透过POPC磷脂双层膜中的磷

酸根和甘油区域. 当质心距离为 4.8 nm时, 多巴胺

分子已经斜向透过了POPC磷脂双层膜, 轨迹显示

在图3中.

在 y 轴方向, O9 原子处在多巴胺分子正下方.

采用整个磷脂分子作为参考系, 质心变化比较大,

因此比较难控制多巴胺沿着 y方向移动. 而O9原子

处在第28号磷脂分子中, 具有承受外力作用下其质

心相对不易变化的性质. 而水分子相对于多巴胺分

子, 分子体积小、质量轻, 容易改变位置, 得不到多

巴胺分子运动轨迹, 因此不适合作为参考系. 在 y方

向, 最初多巴胺结构质心与参考系质心起点距离约

图2 模拟3 ns时POPC膜-水+DA体系结构图像(a)和模拟

3 ns内POPC膜-水+DA体系骨架的RMSD随分子动力学模

拟时间变化曲线(b)

Fig.2 Structure of POPC-membrane-H2O+DA

obtained by 3 ns of simulation (a), and root mean square

deviation (RMSD) vs MD simulation time for POPC-

membrane-H2O+DA backbone within 3 ns of simulation (b)The structures in figure a are partly depicted in VDW for POPC20

(reference group), DA (moving group) and O9 (reference group).

187


1.0 nm. 施加一个外力场, 多巴胺首先在POPC磷脂

双层膜中间层纵向扩散移动, 到质心距离2.5 nm (表

2)处, 多巴胺在 y方向上扩散移动是直线的, 没有出

现拐弯. 但是, 根据自由能变化数值及多巴胺所处的

磷脂膜区域, 可以分辨出多巴胺扩散和透过的运动.

继续施加外力场, 多巴胺纵向开始透过POPC磷脂

双层膜中的磷酸根和甘油区域, 轨迹显示在图3. 直

到质心距离为 5.8 nm 时, 多巴胺已经纵向透过

POPC磷脂双层膜.

3.3 多巴胺运动轨迹的伞形标本选定

在多巴胺透过 POPC 磷脂双层膜轨迹文件中,

不同方向上都保存了1001个轨迹点构象数据, 当然

不能全部用来做伞形样本分子模拟计算. 1001个轨

迹点构象数据对应于1000 ps分子模拟时间长度, 每

1 ps取出一个轨迹点构象数据. 所以样本编号与分

子模拟时间长度(ps单位)相对应. 采用轨迹点构象

数据, 可以计算出不同编号样本中参考系质心与运

动组质心的距离. 按照多巴胺运动组与参考系质心

距离等间隔增加约 0.05 nm规则挑选伞形样本, 用

于分子动力学模拟计算. 采用VMD程序显现和分

析多巴胺运动轨迹, 研究多巴胺所处的磷脂膜非极

性和极性区域, 并且考虑在轨迹坐标上多巴胺的自

由能变化数值, 确定和分辨出多巴胺在磷脂膜空间

扩散和透过运动. 表 1是从 xz方向的轨迹中挑出来

的选伞形样本, 分成三部分. 质心距离从1.57 nm(样

本 3)到 3.00 nm(样本 183)为多巴胺在POPC磷脂双

层膜中间层横向扩散; 质心距离从 3.00 到 4.78 nm

(样本 362)为多巴胺沿着 xz坐标斜着透过 POPC磷

脂双层膜过程, 质心距离从 4.78 到 5.35 nm(样本

901)为多巴胺在 POPC磷脂双层膜外运动情况. 在

跨膜区, 由于给外力增大, 多巴胺转动现象增强, 参

考系与运动组质心距离变化大, 即使相邻的伞形样

本, 质心距离变化也会大于 0.05 nm. 而且在动力学

过程中, 参考系与运动组质心的位置都会改变, 实际

的间隔距离不会按照 0.05 nm整数倍出现, 因此对

不同样本增加 0.05 nm 间隔距离只是一个总体要

求, 根据情况会有一些变化.

表2是y方向上挑出来的伞形样本. 质心距离从

1.00 nm(样本 1)到 2.49 nm(样本 160)为多巴胺分子

在POPC磷脂双层膜中间层纵向扩散; 质心距离从

2.49到 5.83 nm(样本 485)为多巴胺分子沿着 y坐标

纵向跨 POPC磷脂双层膜过程, 质心距离从 5.83到

6.90 nm(样本 818)为多巴胺分子在 POPC磷脂双层

膜外运动情况.

3.4 多巴胺在POPC磷脂双层膜中间层扩散和透

过POPC磷脂双层膜的自由能

在 xz坐标方向, 从多巴胺在POPC磷脂双层膜

中扩散和斜着跨POPC磷脂双层膜轨迹过程中, 挑

选了80个伞形样本, 分别限定在运动组和参考组固

定质心距离上(具体数值显示在表1中), 通过分子动

力学模拟, 使多巴胺和体系重新实现平衡. 由于做很

n

3

6

7

10

13

19

30

33

40

57

66

68

69

71

D/nm

1.57

1.64

1.68

1.73

1.79

1.82

1.85

1.90

1.94

1.98

2.03

2.09

2.11

2.16

n

88

97

108

112

114

116

124

130

132

141

145

153

157

168

D/nm

2.21

2.25

2.31

2.37

2.40

2.44

2.49

2.53

2.59

2.64

2.69

2.74

2.79

2.85

n

174

177

183

188

203

211

213

217

219

223

228

229

236

240

D/nm

2.90

2.95

3.00

3.05

3.10

3.15

3.20

3.24

3.30

3.35

3.38

3.43

3.48

3.54

n

246

253

261

267

270

273

274

279

284

295

302

309

312

315

D/nm

3.59

3.64

3.67

3.72

3.76

3.79

3.84

3.89

3.94

3.99

4.04

4.09

4.14

4.18

n

321

330

341

345

346

347

355

356

362

370

375

378

388

389

D/nm

4.22

4.27

4.42

4.48

4.55

4.60

4.66

4.74

4.78

4.83

4.86

4.90

4.95

5.00

n

392

403

473

538

622

681

717

870

878

901

D/nm

5.07

5.11

5.14

5.14

5.17

5.22

5.27

5.29

5.33

5.35

图3 多巴胺在POPC磷脂双层膜中和透过POPC

磷脂双层膜沿着xz和y轴方向轨迹显示图

Fig.3 Vision of tracks for dopamine to diffuse within and

permeate through the POPC phospholipid bilayer

membrane along xz and y coordinate directions

表1 多巴胺沿着xz坐标方向透过POPC磷脂

双层膜轨迹上的伞形样本

Table 1 Umbrella samplings for dopamine to permeate

through the POPC phospholipid bilayer membrane

along the xz coordinate direction

Umbrella samplings were chosen according to the distance of 0.05 nm

between the sampling and the reference group from the track file

recorded for dopamine to permeate through the POPC phospholipid

bilayer membrane along the xz coordinate direction, n: the serial

number recorded in the track file; D: the distance between the

sampling and the reference group

188


多样本的模拟计算, 因此需要设定合适的模拟步

数. 通过研究发现, 分子模拟步数设定为 300000即

模拟时间设为 600 ps, 就能够使该体系重新达到平

衡. 其中, 选择了两个样本, 样本 356和 362是多巴

胺即将透过和刚透过POPC磷脂双层膜的样本, 受

到外力场作用比较大, 体系和多巴胺偏离平衡程度

应该比较大. 它们的再一次平衡分子动力学模拟的

RMSD随模拟时间变化显示在图4(a, b)中. 图4a中,

从 572 ps到 600 ps之间, 样本 356体系的RMSD一

直保持在 4.01与 4.03 nm之间. 图 4(b)中, 从 572 ps

到 600 ps之间, 样本 362体系的RMSD一直保持在

3.96与 4.01 nm之间. 数值说明通过 30万步分子动

力学模拟, 实现了样本体系重新平衡. 其它样本分

子动力学模拟的RMSD随模拟时间变化类似.

在 y轴方向, 挑选了 121个伞形样本, 限定运动

组和参考组质心距离(具体数值显示在表2中), 通过

分子动力学模拟重新实现平衡. 由于在该体系有更

多的水分子, 模拟步数需要设定为500000. 其中, 选

择了两个样本, 样本 485是多巴胺刚透过 POPC磷

脂双层膜的样本, 样本 776 是多巴胺透过了 POPC

磷脂双层膜之后在水中运动的样本. 这两个样本受

到外力场作用都比较大, 体系和多巴胺分子偏离平

衡程度应该也比较大. 图 4c中, 从 952 ps到 1000 ps

之间, 样本 485 体系的 RMSD 一直保持在 6.01 与

6.03 nm之间. 图 4d, 从 950 ps到 1000 ps之间, 样本

776体系的RMSD一直保持在 6.03与 6.02 nm之间.

通过50万步分子动力学模拟, 实现了样本体系重新

平衡. 其它样本分子动力学模拟的RMSD随模拟时

间变化也很稳定.

尽管两个轨迹上挑选了很多伞形样本, 通过分

子动力学模拟实现样本再平衡, 但是还是属于有偏

采样的结果. 因此, 需要通过加权柱状图分析法, 基

于上述系列重新平衡的样本体系, 把有偏采样的结

果转换为无偏采样的统计结果, 从系列伞形样本模

拟计算结果中抽出自由能势能面. 图 5是多巴胺沿

着 xz坐标方向, 在POPC磷脂双层膜中扩散和透过

POPC磷脂双层膜自由能势能面, 及其在反应坐标

上的伞形样本加权柱状图(数据未显示). 伞形样本

加权柱状图显示样本窗口有比较好的重叠性. 最初

实验曾使用质心间隔距离增加0.1和0.2 nm采集伞

形样本, 不能获得正确的自由能势能面. 所以, 采用

质心间隔距离 0.05 nm采集伞形样本, 其结果就是

使用样本数大. 加权柱状图最初质心距离是 1.18

nm, 在图中已经归为零, 从而使多巴胺成为无参考

系沿着 xz方向在 POPC 磷脂双层膜中扩散和透过

POPC磷脂双层膜分子运动.

如图 5所示, 通过PMF图形数据计算出多巴胺

在 POPC磷脂双层膜中横向扩散自由能变化为 10

kJ∙mol-1 (310 K). 通过 POPC磷脂双层膜模拟细胞

膜, 该自由能数值表明多巴胺分子在细胞膜中间层

容易横向扩散. 多巴胺沿着 xz 坐标方向斜着透过

POPC 磷脂双层膜, 自由能的变化为 117 kJ∙mol-1,

数值显示多巴胺分子可以但是不太容易透过细胞

膜.

图6是多巴胺沿着 y轴方向, 在POPC磷脂双层

膜中扩散及其透过过程自由能势能面, 及在反应坐

n

1

10

14

23

28

36

44

48

52

58

63

68

72

74

D/nm

1.00

1.05

1.10

1.15

1.20

1.25

1.30

1.38

1.41

1.45

1.51

1.55

1.62

1.67

n

78

83

90

95

97

104

114

119

124

130

136

139

141

143

D/nm

1.72

1.76

1.82

1.84

1.90

1.95

2.00

2.05

2.10

2.15

2.20

2.25

2.29

2.34

n

148

153

160

166

172

174

178

182

187

191

193

196

198

201

D/nm

2.38

2.43

2.49

2.55

2.59

2.62

2.67

2.70

2.76

2.82

2.87

2.92

2.97

3.02

n

207

215

218

222

226

231

245

246

247

253

260

266

269

278

D/nm

3.08

3.12

3.18

3.23

3.27

3.33

3.37

3.41

3.46

3.50

3.54

3.60

3.66

3.70

n

282

285

289

292

299

304

306

308

311

316

321

323

329

334

D/nm

3.75

3.81

3.86

3.91

3.96

4.01

4.04

4.09

4.15

4.19

4.26

4.31

4.36

4.41

n

338

343

345

353

358

363

367

375

379

383

390

397

402

405

D/nm

4.45

4.50

4.55

4.58

4.64

4.70

4.76

4.82

4.87

4.92

4.97

5.02

5.07

5.14

n

410

412

416

425

437

441

451

457

466

468

472

478

479

485

D/nm

5.19

5.23

5.28

5.33

5.37

5.43

5.48

5.53

5.57

5.63

5.67

5.73

5.78

5.83

n

494

500

508

518

522

524

533

534

539

541

544

547

551

557

D/nm

5.88

5.93

5.98

6.02

6.08

6.13

6.19

6.23

6.27

6.33

6.38

6.43

6.48

6.52

n

563

566

570

581

601

691

776

786

818

D/nm

6.58

6.63

6.67

6.73

6.75

6.79

6.83

6.86

6.90

表2 多巴胺沿着y坐标方向透过POPC磷脂双层膜轨迹上的伞形样本

Table 2 Umbrella samplings for dopamine to permeate through the POPC phospholipid bilayer

membrane along the y coordinate direction

189


标上的伞形样本加权柱状图. 伞形样本加权柱状图

显示样本窗口有比较好的重叠性. 最初质心距离是

0.77 nm, 在图 6中归零, 从而使多巴胺成为无参考

系沿着 y轴方向在POPC磷脂双层膜中做扩散和透

过分子运动. 多巴胺开始沿着y轴方向在POPC磷脂

双层膜中间层纵向扩散的自由能变化为 54.2 kJ∙mol-1 (310 K), 数据说明多巴胺在细胞膜中间层容

易做纵向扩散. 多巴胺沿着y轴方向透过POPC磷脂

双层膜自由能变化为124.6 kJ∙mol-1, 数值同样显示

多巴胺分子沿着 y坐标方向可以但是不太容易透过

细胞膜. 相关研究采用PMF方法, 计算水分子在卵

磷脂脂质分子生物膜中透过自由能能垒是 16.8-

29.4 kJ∙mol-1,49-53 而实验测定水分子透过细胞膜自

由能能垒是16.8-37.8 kJ∙mol-1,54-58 分子模拟结果与

图4 模拟600 ps内4个伞形样本骨架的RMSD随模拟时间变化曲线

Fig.4 RMSD vs MD simulation time for four umbrella samplings backbone within 600 ps of simulationa, b: umbrella samplings from xz direction, c, d: umbrella samplings from y direction

图5 多巴胺沿着xz坐标方向透过POPC磷脂双层膜自由能势能面(PMF)(a)

和采用WHAM方法获得的xz反应坐标上的伞形样本加权柱状图(b)

Fig.5 Potential of mean force (PMF) for dopamine along the xz coordinate direction to permeate through the

POPC phospholipid bilayer membrane (a), and the histograms of umbrella samplings along the xz reaction

coordinates obtained by weighted histogram analysis method (WHAM) algorithm (b)

190


实验测定结果很好地保持一致. 水分子是通过扩散

形式透过生物膜. 最近文献 59报道了同样采用PMF

方法计算Na+-Cl-离子对、Cl-离子和Na+离子透过卵

磷脂脂质分子生物膜的自由能能垒分别是 115.9、

99.1和 92.0 kJ∙mol-1, 而实验测定Cl-离子和Na+离

子透过磷脂酰丝氨酸生物膜的自由能能垒分别是

(98.7±11.3)和(87.4±1.7) kJ∙mol-1 (300 K),60 分子模

拟结果与实验测定结果也具有很好的一致性. 我们

研究计算多巴胺分子透过卵磷脂脂质分子生物膜

的自由能能垒与Na+-Cl-离子对的自由能能垒数值

相近, 具有一定的可透过性.

在正常生物细胞条件下, 通过保护通道的多巴

胺进入细胞双层膜中间层结构空间, 多巴胺分子应

该很容易在磷脂双层膜中间层做横向和纵向扩散

运动, 支持多巴胺分子保护通道的畅通. 在人脑组

织神经细胞里生产多巴胺分子时, 需要一个储藏多

巴胺分子的空间, 因为考虑到细胞里生成多巴胺分

子是否能够及时, 还要考虑到使用多巴胺分子峰值

的量. 通过研究得到的多巴胺分子透过磷脂双层膜

过程自由能变化范围为 117-125 kJ∙mol-1 (310 K),

显示多巴胺分子被储藏在细胞膜中间. 当需要多巴

胺分子发挥功能时, 被储藏在细胞膜中的多巴胺分

子可以逆向通过多巴胺保护通道进入多巴胺功能

通道发挥作用. 当储藏在细胞膜中的多巴胺含量过

大时, 上述多巴胺分子透过磷脂双层膜的自由能垒

还显示, 过量的多巴胺能够透过细胞膜, 避免过量

的多巴胺的破坏作用, 保持多巴胺平衡的功能. 当

然, 随着不同的生物膜周围环境的改变, 多巴胺分

子透过细胞膜自由能能垒将随之发生改变. 特别是

生物细胞膜发生萎缩和有功能的散失情况下, 磷脂

双层膜结构不能起到正常功能作用, 那么多巴胺分

子很难在磷脂双层膜中间层做横向和纵向扩散运

动, 也很难做透过生物细胞膜的运动, 因此可以预

见多巴胺保护通道将被阻塞, 精神分裂症将容易

发生.

4 结论

通过分子模拟获得多巴胺在POPC磷脂双层膜

中间层横向和纵向扩散的自由能为10-54 kJ∙mol-1

(310 K), 显示多巴胺分子在生物细胞膜中间层很容

易横向和纵向扩散, 支持多巴胺保护通道的畅通.

多巴胺分子不容易透过细胞膜, 因为透过细胞膜过

程自由能能垒为 117-125 kJ∙mol-1 (310 K). 这个结

果与一些实验观察到的结果相一致: 通过突触传递

出去的多巴胺主要通过多巴胺转运体 (dopamine

transporter)转运来完成跨过细胞膜运回到细胞

里 ,61-63 从而使多巴胺可以继续通过多巴胺受体中的

多巴胺分子功能通道跨过细胞膜重复发挥功能作

用. 人脑组织神经细胞里生产多巴胺分子, 而储藏

多巴胺分子的空间很可能是生物细胞膜空间. 对于

细胞内或细胞膜空间里过量的多巴胺分子则透过

生物细胞膜, 保持多巴胺保护通道的畅通, 避免精

神分裂症的发生. 因此, 生物细胞膜的正常功能对

于保持多巴胺保护通道的畅通和避免精神分裂症

的出现都是重要的.

Supporting Information: available free of charge via the in-

ternet at http://www.whxb.pku.edu.cn.

图6 多巴胺沿着y坐标方向透过POPC磷脂双层膜

PMF (a)和采用WHAM方法获得的y

反应坐标上的伞形样本加权柱状图(b)

Fig.6 PMF for dopamine along the y reaction coordinate

direction to permeate through the POPC phospholipid

bilayer membrane (a), and the histograms of umbrella

samplings along the y reaction coordinates obtained by

WHAM algorithm (b)

191


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S1

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多巴胺在 POPC 磷脂双层膜中扩散和透过过程的分子动力

学模拟

张继伟 1 卞富永 1,2 施国军 1 徐四川 1,* (1云南大学化学科学与工程学院, 自然资源药物化学教育部重点实验室, 昆明 650091;

2楚雄医药高等专科学校, 云南楚雄 675005)

Molecular Dynamics Simulation of Dopamine Diffusion within and

Permeation through POPC Phospholipid Bilayer Membrane

ZHANG Ji-Wei1 BIAN Fu-Yong1,2 SHI Guo-Jun1 XU Si-Chuan1,*

(1Key Laboratory of Education Ministry for Medicinal Chemistry of Natural Resource, College of Chemical

Science and Technology, Yunnan University, Kunming 650091, P. R. China; 2Chuxiong Medical College,

Chuxiong 675005, Yunnan Province, P. R. China)

∗Corresponding author. Email: [email protected]; Tel: +86-571-65039937.

S2

图S1 多巴胺分子结构和标记的原子或原子团序号用于书写其力场参数

Fig.S1 Structure of dopamine and its atom labels used to write its molecular dynamic parameters.

[ moleculetype ] ; Name dopamine DOP 3 [ atoms ] ; nr type resnr resid atom cgnr charge mass 1 CR6 1 DOP CAF 1 -0.006 12.0110 2 HCR 1 DOP HAF 1 0.006 1.0080 3 CR6 1 DOP CAA 2 0.082 12.0110 4 OA 1 DOP OAJ 2 -0.112 15.9994 5 HO 1 DOP HAL 2 0.030 1.0080 6 CR6 1 DOP CAB 3 0.082 12.0110 7 OA 1 DOP OAI 3 -0.112 15.9994 8 HO 1 DOP HAK 3 0.030 1.0080 9 CR6 1 DOP CAC 4 -0.010 12.0110 10 HCR 1 DOP HAC 4 0.003 1.0080 11 CR6 1 DOP CAD 5 -0.011 12.0110 12 HCR 1 DOP HAD 5 0.003 1.0080 13 CR6 1 DOP CAE 6 -0.061 12.0110 14 CH2 1 DOP CAG 6 0.005 14.0270 15 CH2 1 DOP CAH 6 0.007 14.0270 16 NT 1 DOP NAK 6 0.064 14.0067 17 H 1 DOP HAN 6 0.005 1.0080 18 H 1 DOP HAO 6 0.005 1.0080 [ bonds ] ; ai aj fu c0, c1, ... 1 2 2 0.109 12300000.0 0.109 12300000.0 ; CAF HAF 3 1 2 0.139 10800000.0 0.139 10800000.0 ; CAA CAF 13 1 2 0.139 10800000.0 0.139 10800000.0 ; CAE CAF 3 4 2 0.136 10200000.0 0.136 10200000.0 ; CAA OAJ 3 6 2 0.139 10800000.0 0.139 10800000.0 ; CAA CAB 4 5 2 0.100 15700000.0 0.100 15700000.0 ; OAJ HAL 6 7 2 0.136 10200000.0 0.136 10200000.0 ; CAB OAI

S3

6 9 2 0.139 10800000.0 0.139 10800000.0 ; CAB CAC 7 8 2 0.100 15700000.0 0.100 15700000.0 ; OAI HAK 9 10 2 0.109 12300000.0 0.109 12300000.0 ; CAC HAC 9 11 2 0.139 10800000.0 0.139 10800000.0 ; CAC CAD 11 12 2 0.109 12300000.0 0.109 12300000.0 ; CAD HAD 13 11 2 0.139 10800000.0 0.139 10800000.0 ; CAE CAD 13 14 2 0.139 8660000.0 0.139 8660000.0 ; CAE CAG 14 15 2 0.153 7150000.0 0.153 7150000.0 ; CAG CAH 15 16 2 0.147 8710000.0 0.147 8710000.0 ; CAH NAK 16 17 2 0.100 18700000.0 0.100 18700000.0 ; NAK HAN 16 18 2 0.100 18700000.0 0.100 18700000.0 ; NAK HAO [ pairs ] ; ai aj fu c0, c1, ... 1 5 1 ; CAF HAL 1 7 1 ; CAF OAI 1 9 1 ; CAF CAC 1 12 1 ; CAF HAD 1 15 1 ; CAF CAH 2 4 1 ; HAF OAJ 2 6 1 ; HAF CAB 2 11 1 ; HAF CAD 2 14 1 ; HAF CAG 3 8 1 ; CAA HAK 3 10 1 ; CAA HAC 3 11 1 ; CAA CAD 3 14 1 ; CAA CAG 4 7 1 ; OAJ OAI 4 9 1 ; OAJ CAC 4 13 1 ; OAJ CAE 5 6 1 ; HAL CAB 6 12 1 ; CAB HAD 6 13 1 ; CAB CAE 7 10 1 ; OAI HAC 7 11 1 ; OAI CAD 8 9 1 ; HAK CAC 9 14 1 ; CAC CAG 10 12 1 ; HAC HAD 10 13 1 ; HAC CAE 11 15 1 ; CAD CAH 12 14 1 ; HAD CAG 13 16 1 ; CAE NAK 14 17 1 ; CAG HAN 14 18 1 ; CAG HAO

S4

[ angles ] ; ai aj ak fu c0, c1, ... 2 1 3 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; HAF CAF CAA 2 1 13 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; HAF CAF CAE 3 1 13 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; CAA CAF CAE 1 3 4 2 120.0 560.0 120.0 560.0 ; CAF CAA OAJ 1 3 6 2 120.0 560.0 120.0 560.0 ; CAF CAA CAB 4 3 6 2 115.0 610.0 115.0 610.0 ; OAJ CAA CAB 3 4 5 2 109.5 450.0 109.5 450.0 ; CAA OAJ HAL 3 6 7 2 115.0 610.0 115.0 610.0 ; CAA CAB OAI 3 6 9 2 120.0 560.0 120.0 560.0 ; CAA CAB CAC 7 6 9 2 120.0 560.0 120.0 560.0 ; OAI CAB CAC 6 7 8 2 109.5 450.0 109.5 450.0 ; CAB OAI HAK 6 9 10 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; CAB CAC HAC 6 9 11 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; CAB CAC CAD 10 9 11 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; HAC CAC CAD 9 11 12 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; CAC CAD HAD 9 11 13 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; CAC CAD CAE 12 11 13 2 120.0 505.0 120.0 505.0 ; HAD CAD CAE 1 13 11 2 120.0 560.0 120.0 560.0 ; CAF CAE CAD 1 13 14 2 120.0 560.0 120.0 560.0 ; CAF CAE CAG 11 13 14 2 120.0 560.0 120.0 560.0 ; CAD CAE CAG 13 14 15 2 109.5 520.0 109.5 520.0 ; CAE CAG CAH 14 15 16 2 111.0 530.0 111.0 530.0 ; CAG CAH NAK 15 16 17 2 109.5 425.0 109.5 425.0 ; CAH NAK HAN 15 16 18 2 109.5 425.0 109.5 425.0 ; CAH NAK HAO 17 16 18 2 109.5 380.0 109.5 380.0 ; HAN NAK HAO [ dihedrals ] ; ai aj ak al fu c0, c1, m, ... 1 13 3 2 2 0.0 167.4 0.0 167.4 ; imp CAF CAE CAA HAF 3 1 4 6 2 0.0 167.4 0.0 167.4 ; imp CAA CAF OAJ CAB 6 9 7 3 2 0.0 167.4 0.0 167.4 ; imp CAB CAC OAI CAA 9 6 11 10 2 0.0 167.4 0.0 167.4 ; imp CAC CAB CAD HAC 11 9 13 12 2 0.0 167.4 0.0 167.4 ; imp CAD CAC CAE HAD 13 14 11 1 2 0.0 167.4 0.0 167.4 ; imp CAE CAG CAD CAF 16 15 17 18 2 35.3 334.8 35.3 334.8 ; imp NAK CAH HAN

S5

HAO 1 3 6 9 2 0.0 209.3 0.0 209.3 ; imp CAF CAA CAB CAC 3 6 9 11 2 0.0 209.3 0.0 209.3 ; imp CAA CAB CAC CAD 6 9 11 13 2 0.0 209.3 0.0 209.3 ; imp CAB CAC CAD CAE 9 11 13 1 2 0.0 209.3 0.0 209.3 ; imp CAC CAD CAE CAF 11 13 1 3 2 0.0 209.3 0.0 209.3 ; imp CAD CAE CAF CAA 13 1 3 6 2 0.0 209.3 0.0 209.3 ; imp CAE CAF CAA CAB 1 3 4 5 1 180.0 7.1 2 180.0 7.1 2 ; dih CAF CAA OAJ HAL 3 6 7 8 1 180.0 7.1 2 180.0 7.1 2 ; dih CAA CAB OAI HAK 15 14 13 1 1 0.0 1.0 6 0.0 1.0 6 ; dih CAH CAG CAE CAF 16 15 14 13 1 0.0 5.9 3 0.0 5.9 3 ; dih NAK CAH CAG CAE

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

0

1

2

3

4

5

4.32

POPC membrane-水+DA RMSD

Time (ps)

RM

SD (n

m)

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

0

1

2

3

4

5

65.58

RM

SD (n

m)

Time (ps)

Water RMSD

0 500 1000 1500 2000 2500 3000

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

1.78

RM

SD (n

m)

Time (ps)

POPC membrane+ DA RMSD

图S2 3 ns分子动力学模拟取得的POPC膜-水+DA体系和各个组成体系的RMSD随分子动力学模拟时间变

化曲线

Fig.S2 RMSD vs MD time for POPC-H2O+DA membrane, H2O backbone, POPC+DA, POPC membrane

and DA backbones within 3 ns of simulation

0 5 0 0 1 0 0 0 1 5 0 0 2 0 0 0 2 5 0 0 3 0 0 0

0 .0

0 .5

1 .0

1 .5

2 .01 .7 8

P O P C m e m b r a n e R M S DRM

SD (n

m)

T im e (p s)

0 500 1000 1500 2000 2500 3000-0 .2

-0 .1

0 .0

0 .1

0 .2

0 .0 6

RM

SD (n

m)

T im e (ps)

DA RMSD

多巴胺在POPC 磷脂双层膜中扩散和透过过程的分子动力学模拟

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Transcript of 多巴胺在POPC 磷脂双层膜中扩散和透过过程的分子动力学模拟