131

Podstawy i Metody Oceny Środowiska Pracy 2007, nr 3(53), s. 131-158

prof. dr hab. MAREK JAKUBOWSKI

Instytut Medycyny Pracy

im. prof. dr. med. Jerzego Nofera

91-348 Łódź

ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8

Toluen

Dokumentacja dopuszczalnych

wielkości narażenia zawodowego*

NDS: 100 mg/m

3

NDSCh: 200 mg/m3

NDSP: –

DSB: 0,5 mg o-krezolu/g kreatyniny w moczu pobranym po

zakończeniu zmiany

Ft – substancja działająca toksycznie na płód

Sk – substancja wchłania się przez skórę

Data zatwierdzenia przez Zespół Ekspertów: 8.10.2004

Data zatwierdzenia przez Komisję ds. NDS i NDN: 1.07.2005

Aktualizacja: 2007

Słowa kluczowe: toluen, narażenie przemysłowe, NDS.

Key words: toluene, occupational exposure, OEL.

Toluen ma wszechstronne zastosowanie jako surowiec w procesie produkcji gumy, żywic, detergentów, barwni-

ków, leków, trinitrotoluenu, kwasu benzoesowego i diizocyanianu toluenu. Toluen jest składnikiem wielu takich

produktów rynkowych, jak: farby, szelak, inhibitory korozji, rozcieńczalniki oraz środki czyszczące i sanitarne

zawierające rozpuszczalniki organiczne.

Narażenie zawodowe na toluen może występować na etapie produkcji, wytwarzania, konfekcjonowania i prze-

chowywania półproduktów i produktów zawierających toluen, jak również ich stosowania, np. w trakcie malo-

wania farbami i lakierami czy oczyszczania powierzchni.

Toluen może wchłaniać się do organizmu przez płuca, z przewodu pokarmowego i przez skórę. Retencja par

toluenu w płucach u ludzi wynosi około 60 ÷ 80%. Szybkość wchłaniania toluenu przez skórę wynosi w przy-

padku kontaktu 0,69 mg/cm2/h. Główną drogą przemiany toluenu u ludzi jest utlenianie reszty metylowej do

grupy karboksylowej z utworzeniem kwasu benzoesowego, który następnie ulega sprzęganiu z glutationem z

utworzeniem kwasu hipurowego. Półokres wydalania kwasu hipurowego z moczem po narażeniu inhalacyjnym

wynosi około 3,5 h.

Efekty krytyczne działania toluenu obejmują działanie drażniące na oczy, wpływ na reprodukcję, działanie oto-

toksyczne i neurotoksyczne. Wartość NOAEL dla działania neurotoksycznego toluenu (wykonywanie testów

psychometrycznych) ustalono na poziomie około 375 mg/m3. Spontaniczne poronienia występowały u kobiet

narażonych zawodowo na toluen o stężeniach rzędu 170 ÷ 550 mg/m3 (średnio 300 mg/m

3). Narażenie na toluen

* Wartości NDS i NDSCh są zgodne z rozporządzeniem ministra pracy i polityki społecznej z dnia 30 sierpnia 2007 r.

DzU nr 161, poz. 1142.

Metoda oznaczania stężenia toluenu w powietrzu na stanowiskach pracy jest zawarta w normach PN-78/Z-04115.01 i

PN-89/Z-04023.02.

132

powoduje podrażnienie układu oddechowego, oczu i ból głowy. Stężenie 150 mg/m3

toluenu przyjęto za wartość

NOAEL dla tego typu skutków działania, a stężenie 375 mg/m3 za wartość LOAEL. Przyjmując za skutek krytyczny

działanie drażniące, zaproponowano wartość NDS toluenu równą 100 mg/m3. Pozostawiono również oznakowa-

nie normatywu literami „Sk” (substancja wchłania się przez skórę) i literami „Ft” (substancja działa toksycznie

na płód). Ze względu na działanie drażniące związku ustalono wartość NDSCh toluenu równą 200 mg/m3.

Oznaczanie stężenia kwasu hipurowego w moczu zastąpiono oznaczaniem stężenia o-krezolu. Wartość DSB

(dopuszczalne stężenie w materiale biologicznym) ustalono na poziomie 0,5 mg o-krezolu/g kreatyniny w prób-

kach moczu pobranych po zakończeniu zmiany roboczej.

CHARAKTERYSTYKA SUBSTANCJI, ZASTOSOWANIE,

NARAŻENIE ZAWODOWE

Ogólna charakterystyka substancji

Ogólna charakterystyka toluenu (Toxicological… 2000; Toluen... 1994):

– wzór sumaryczny C7H8

– wzór strukturalny

– nazwa chemiczna toluen

– nazwa handlowa methacide

– numer CAS 108-88-3

– numer WE 203-625-9

– numer indeksowy 601-021-00-3

– synonimy: methylbenzene, phenylmethane, toluol, met

hylbenzol i metylobenzen.

Właściwości fizykochemiczne substancji

Właściwości fizykochemiczne toluenu (Toxicological… 2000):

– masa cząsteczkowa 92,14

– temperatura topnienia -95 °C

– temperatura wrzenia 110,6 °C

– gęstość w temp. 20 °C 0,8669 g/cm3

– gęstość par (powietrze = 1) 3,2

– prężność par w temp. 25 °C 28,4 mmHg (3,73 kPa)

– stężenie pary nasyconej w temp. 25 °C 142 g/m3

– współczynnik podziału

oktanol-woda (log POW) 2,69

– rozpuszczalność w wodzie

w temp. 25 °C 534,8 mg/l; miesza się z rozpuszczalnikami

organicznymi

– temperatura zapłonu 4 °C

– temperatura samozapłonu 480 °C

CH3

133

– próg wyczuwania zapachu 1,5 ÷ 3,2 mg/m3

– współczynniki przeliczeniowe 1ppm ≈ 3,75 mg/m3 i 1 mg/m

3 ≈ 0,267 ppm.

Klasyfikacja i oznakowanie toluenu są zgodne z rozporządzeniem ministra zdrowia z

dnia 28 września 2005 r. w sprawie wykazu substancji niebezpiecznych wraz z ich klasyfika-

cją i oznakowaniem (DzU nr 201, poz. 1674): F; R11; Repro. Kat. 3; R63; Xn; R48/20-65;

Xi; R38; R67. Oznaczają one: F – produkt wysoce łatwo palny; Xn – produkt szkodliwy; Xi –

produkt drażniący; R11 – substancja wysoce łatwo palna; R38 – działa drażniąco na skórę; R63

– możliwe ryzyko szkodliwego działania na dziecko w łonie matki; R65 – działa szkodliwie;

może powodować uszkodzenie płuc w przypadku połknięcia; R67 – pary mogą wywoływać

uczucie senności i zawroty głowy; R48/20 – działa szkodliwie przez drogi oddechowe; stwarza

poważne zagrożenie zdrowia w następstwie długotrwałego narażenia.

Otrzymywanie, zastosowanie, narażenie zawodowe

Toluen występuje w niewielkich ilościach w ropie naftowej. W wyniku takich różnych proce-

sów, jak kraking czy reforming (cyklizacja parafin i odwodornienie w temperaturze 500 °C)

uzyskuje się zwiększenie zawartości toluenu w ropie. Około 17% uzyskanego w ten sposób

toluenu ulega następnie wyodrębnieniu. Toluen ma wszechstronne zastosowanie jako suro-

wiec w procesie produkcji: gumy, żywic, detergentów, barwników, leków, trinitrotoluenu,

kwasu benzoesowego i diizocyanianu toluenu. Toluen jest także składnikiem wielu takich

produktów rynkowych, jak: farby, szelak, inhibitory korozji, rozcieńczalniki oraz środki

czyszczące i sanitarne zawierające rozpuszczalniki organiczne.

Narażenie zawodowe na toluen może występować na etapie produkcji, wytwarzania,

konfekcjonowania i przechowywania półproduktów oraz produktów zawierających toluen, jak

również ich stosowania, np. w trakcie malowania farbami i lakierami czy oczyszczania po-

wierzchni.

Toluen o wysokim stopniu czystości zawiera mniej niż 0,01% benzenu, natomiast w

produkcie technicznym zawartość benzenu może być znacznie większa. Mogą się tam także

znajdować wielopierścieniowe węglowodory aromatyczne (ACGIH 2001).

W Polsce w 2000 r. 559 osób było narażonych na toluen o stężeniu powyżej wartości

NDS wynoszącej 100 mg/m3 (Dawydzik i in. 2001).

DZIAŁANIE TOKSYCZNE NA LUDZI

Obserwacje kliniczne. Zatrucia ostre

W warunkach krótkotrwałego narażenia toluen działa drażniąco na oczy i układ oddechowy

oraz narkotycznie na ośrodkowy układ nerwowy. Narażenie ludzi drogą inhalacyjną na toluen

o stężeniach 350 ÷ 700 mg/m3 powodowało bóle głowy i niewielkie podrażnienia górnej

części układu oddechowego. Toluen o stężeniu 1400 mg/m3 powodował u ludzi podrażnienie

oczu, łzawienie i wesołkowatość, a o stężeniu 2000 mg/m3 – znużenie i niewielkiego stopnia

nudności. Toluen o stężeniu 2500 mg/m3

działał drażniąco na oczy i układ oddechowy, powo-

dował senność, ataksję i zawroty głowy.

Dawka śmiertelna toluenu dla ludzi po zatruciu drogą pokarmową mieści się prawdo-

podobnie w przedziale 50 ÷ 500 mg/kg (ACGIH 2003). Narażenie na toluen o bardzo dużych

134

stężeniach spowodowane wchłanianiem związku w celach narkotycznych wywoływało ataksję

móżdżkową i zaburzenia zdolności poznawczych.

Opisano wiele przypadków zgonów w wyniku wdychania toluenu przez narkomanów

(Winek i in. 1968; Bass 1970; Chikasue i in. 1985). Opisano także ostre zatrucia zawodowe

toluenem, jednakże nie podano informacji o wielkości narażenia. Zatrucia te kończyły się z

reguły utratą przytomności, a nawet zgonem (ACGIH 2003). Przypadkowe narażenie dwóch

mężczyzn na toluen o stężeniu około 7000 mg/m3 przez 2 ÷ 3 h spowodowało okresową utra-

tę przytomności. Nie stwierdzono żadnych skutków działania toluenu na kład krwiotwórczy,

nerki i wątrobę (Meulenbelt i in. 1990).

Narażano 16 ochotników przez 6 h na toluen o stężeniach: 0; 37,5; 150 lub 375 mg/m3. U

ochotników badano wypływ śluzu z nosa, czynność płuc oraz objawy subiektywne. Przepro-

wadzono testy psychometryczne. Narażenie na toluen nie spowodowało zwiększenia wypły-

wu śluzu i nie miało wpływu na wyniki badań spirometrycznych i badań pletyzmografii całe-

go ciała. U badanych nie stwierdzono zmian zdolności wykonania 20 testów psychometrycz-

nych. Bóle i zawroty głowy oraz poczucie zatrucia stwierdzano po narażeniu na toluen o stę-

żeniu 375 mg/m3. Narażenie na toluen o mniejszych stężeniach nie powodowało takich obja-

wów (Andersen i in. 1983).

Wyniki 4 testów psychometrycznych u 12 ochotników narażanych na toluen o stężeniu

300 mg/m3 przez 4,5 h, które przeprowadzono w 2 i 3,5 h po zakończeniu narażenia, nie róż-

niły się od wyników uzyskanych przez te same osoby w atmosferze bez toluenu. Bóle głowy

i objawy miejscowego podrażnienia występowały u tych osób częściej po narażeniu na tolu-

en. W czasie narażenia u badanych osób wystąpiło niewielkie zwolnienie akcji serca (o 1 ÷

2,5 uderzeń na minutę), (Iregren 1982).

Na działanie toluenu o stężeniu 300 mg/m3 przez 4 h narażono 8 osób w wieku od 22

do 50 lat. Nie stwierdzono różnic w wynikach 4 testów psychometrycznych (czas reakcji pro-

stej, czas reakcji z wyborem, przeszukiwanie wizualne i przeszukiwanie wizualne analogo-

we), które uzyskały osoby narażane w porównaniu do wyników uzyskanych przez te same

osoby, gdy oddychały tylko czystym powietrzem (Cherry i in. 1983b). W celu uniknięcia su-

gestii stosowano w tym przypadku placebo. We wszystkich przypadkach zapach toluenu był

maskowany olejkiem miętowym. Także u 20 ochotników narażanych na toluen o stężeniu 370 mg/m3

przez 4 h wyniki testów psychometrycznych (taping, czas reakcji i test precyzji dłoni wg

Purdue) nie różniły się od wyników uzyskanych po eksponowaniu tych samych osób na czyste

powietrze (Winneke i in. 1976).

Grupę 43 drukarzy pracujących w narażeniu na toluen od 9 do 25 lat poddano do-

świadczalnemu narażeniu. Grupę kontrolną stanowiła odpowiednio dobrana grupa 43 osób,

które wcześniej nie były na toluen narażane. Średni wiek osób w obu grupach wynosił 36

lat. Każda z osób była narażana na toluen o stężeniu 375 mg/m3 lub eksponowana na czyste

powietrze przez 6,5 h. Nie stwierdzono różnic w wynikach 10 testów psychometrycznych

między osobami z grupy badanej a z grupy kontrolnej. Narażenie na toluen u osób badanych

spowodowało: subiektywne odczucie zmęczenia, odczucie silnego, nieprzyjemnego zapachu,

senność oraz podrażnienie oczu, błon śluzowych nosa i krtani, a ponadto zmniejszenie spraw-

ności: manualnej, odróżniania kolorów i dokładności percepcji wizualnej (Baelum i in. 1985).

Echeverria i in. (1989) przeprowadzili badania, w trakcie których 42 studentów nara-

żano na toluen o stężeniach 281 i 562 mg/m3 przez 7 h w ciągu kolejnych trzech dni. Studen-

ci wykonywali szereg testów psychometrycznych przed narażeniem oraz po 3 i 8 h od rozpo-

częcia narażenia. Zestawy testów obejmowały ocenę: wzroku i słuchu, pamięci krótkotrwałej,

135

postrzegania, sprawności psychoruchowej, sprawności manualnej oraz nastroju, zmęczenia i

zdolności słownej. Każdego dnia studenci stanowili wewnętrzną grupę kontrolną. Narażenie

na toluen o stężeniu 562 mg/m3 spowodowało zmniejszenie zdolności wykonywania testów:

symboli cyfr (o 6%), wzoru pamięci (o 5%), rozpoznawania wzorów (o 12,1%), jednego

otworu (o 6,5%) i śledzenia (o 3%). Narażanie na toluen o zwiększonym stężeniu powodowa-

ło nasilenie objawów w postaci bólu głowy i podrażnienia błon śluzowych. Objawy te były

najsilniejsze pierwszego dnia narażenia. Stwierdzono zależność dawka-odpowiedź między

wielkością narażenia a zasypianiem studentów. Objaw ten występował u 7% osób z grupy

kontrolnej, u 14%, gdy stężenie toluenu wynosiło 281 mg/m3 i u 22%, gdy stężenie wynosiło

562 mg/m3. Autorzy badań stwierdzili jednak, że nie uzyskano jednoznacznego obrazu skut-

ków działania neurotoksycznego toluenu spójnego z typem 1. klasyfikacji Światowej Organi-

zacji Zdrowia. Subtelne objawy działania związku wystąpiły jednak, gdy stężenia toluenu były

zbliżone do stężenia 375 mg/m3.

Grupa 32 mężczyzn i 39 kobiet została podzielona w sposób losowy na trzy grupy.

Pierwsza grupa oddychała czystym powietrzem (grupa kontrolna), druga była narażana na

toluen o stężeniu 375 mg/m3, a trzecia była narażana na toluen o zmiennych stężeniach – 30-

-minutowe narażenia 14 razy dziennie. Każde narażenie rozpoczynało się wzrostem stężenia

do osiągnięcia piku 1125 mg/m3 po 5 min, a następnie stężenie zmniejszano do stężenia sta-

bilnego 190 mg/m3 przez 15 min. Średnie stężenie ważone toluenu wynosiło w ciągu całego

narażenia 375 mg/m3. U osób narażonych na toluen wystąpiło podrażnienie układu oddecho-

wego, odczucie zatrucia, bóle i zawroty głowy. Wielkość narażenia miała niewielki wpływ na

wyniki testów wykonawczych i wzrokowych. Badani uzyskali nieco gorsze wyniki testu

czuwania przy braku różnic w wykonaniu testu kołeczkowego, testu czasu reakcji z wyborem

i testu kolorów. Zróżnicowanie narażenia na toluen nie wpływało na obserwowane skutki

jego działania (Baelum i in. 1990).

Wyniki badań ochotników zamieszczono w tabeli 1.

Tabela 1.

Wpływ toluenu na czynność układu nerwowego. Badania z udziałem ochotników

Grupa badana

Czas

trwania

narażenia

Wartość NOAEL,

mg/m3

Wartość LOAEL,

mg/m3

Piśmiennictwo

Ochotnicy (n = 16)

6 h 150 – testy psychome-tryczne (20 testów) objawy subiektywne badania spirome-tryczne

375 – objawy subiektywne (bóle głowy)

Andersen i in. 1983

Ochotnicy (n = 12)

4,5 h 300 – testy psychome-tryczne (4 testy)

300 – niewielkie spowolnienie akcji serca (n = 2,5 ude-rzeń na minutę) objawy subiekty-wne ból głowy i miejscowe po-drażnienia

Iregren i in. 1986

Ochotnicy

(n = 8)

4 h 300 – testy psychome-

tryczne

Cherry i in. 1983b

136

Grupa badana

Czas

trwania

narażenia

Wartość NOAEL,

mg/m3

Wartość LOAEL,

mg/m3

Piśmiennictwo

Ochotnicy

(n = 20)

4 h 340 – testy psycho-

metryczne (4 testy)

Winneke i in. 1986

Ochotnicy,

drukarze

zatrudnieni

9 ÷ 25 lat w

narażeniu

(n = 43)

6,5 h 375 – testy psychome-

tryczne

375 – objawy su-

biektywne (sen-

ność i zmęczenie)

podrażnienie oczu

i błon śluzowych

nosa i krtani,

zmniejszenie zdol-

ności rozróżniania

kolorów, sprawno-

ści manualnej, per-

cepcji wzrokowej

Baelum i in. 1985

Ochotnicy

(n = 42)

7 h przez

trzy dni

562 – zmniejszenie

zdolności wykony-

wania niektórych

testów wykonaw-

czych

281– zwiększenie

tendencji do zasy-

piania

Echeverria i in. 1989

Obserwacje kliniczne. Zatrucia przewlekłe

Układ nerwowy, objawy subiektywne

Przeprowadzono znaczną liczbę badań przekrojowych, podczas których objawy narażenia na

toluen u pracowników porównywano z objawami uzyskanymi od osób z odpowiednio dobra-

nych grup kontrolnych. U osób narażonych występowały objawy subiektywne (znużenie, za-

burzenia pamięci, trudności koncentracji, zmienność nastroju, odczucia depresyjne, podraż-

nienie, zaburzenia snu, parestezja i problemy z pożyciem seksualnym) oraz zaburzenia neu-

ropsychologiczne (neurastenia i zaburzenia pamięci krótkoterminowej).

Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących objawów subiektywnych i wykony-

wania testów psychometrycznych u osób narażonych zawodowo, u których dominowało na-

rażenie na toluen, zamieszczono w tabeli 2. Na podstawie przedstawionych wyników wskaza-

no, że wartości NOAEL toluenu wpływające na zmniejszenie sprawności wykonywania testów

psychometrycznych wynosiły około 375 mg/m3. Mniejsze wartości NOAEL, rzędu 150 mg/m

3,

stwierdzano w przypadku objawów subiektywnych.

Prace Vrca i in. (1995; 1996; 1997), które mogą być istotne z punktu widzenia ustala-

nia wartości NDS toluenu, dotyczą zmian elektrofizjologicznych. Na podstawie wyników

tych prac można przypuszczać, że subtelne objawy działania toluenu na układ nerwowy mogą

występować w przypadku wieloletniego narażenia na związek o stężeniach rzędu 150 mg/m3.

Znaczenie tych objawów nie jest jednak dostatecznie poznane.

cd. tab. 1.

137

Tabela 2.

Skutki narażenia zawodowego pracowników narażanych głównie na toluen

Narażenie Grupy badane Skutki zdrowotne Piśmiennictwo

Stężenie 560 mg/m3, które

uległo zmniejszeniu do

190 mg/m3; średni okres nara-

żenia 16,5 lat. Sporadycznie

występowały większe stężenia

34 drukarzy naraża-

nych na toluen

34 osoby narażone na

różne rozpuszczalniki

34 osoby w grupie

kontrolnej

wydłużenie czasu

reakcji

Iregren 1982

Stężenie 375 mg/m3 w trakcie

prowadzenia badań; rok wcześ-

niej dwukrotnie większe stęże-

nia (nawet 1800 mg/m3)

50 osób badanych

59 osób w grupie

kontrolnej

brak wpływów na wy-

konywanie testów psy-

chometrycznych (czas

reakcji, sprawność ma-

nualna, pamięć, szyb-

kość wykonywania

zadań)

Cherry i in.

1983b

Stężenie 3,5 ÷ 525 mg/m3 193 kobiety narażane

na toluen

65 nienarażanych

robotników

zwiększenie częstości

występowania takich

objawów subiektyw-

nych, jak: podrażnienie

oczu i błon śluzowych

nosa, niezwykły smak i

zapach, suchość krtani,

uczucie podchmielenia i

bóle głowy

Leo (1988)

W 1985 r. średnio dla dwóch

podgrup osób badanych 43 i

157 mg/m3; przed 1980 r. stę-

żenia przekraczały 300 mg/m3

grupa badana 30 dru-

karzy narażanych

przez średnio 29 lat

grupa kontrolna 72

mężczyzn

u dużego odsetka osób

badanych stwierdzono

zmęczenie (60%), pro-

blemy z pamięcią krót-

koterminową (60%),

trudności z koncentra-

cją (10%) i zmienność

nastroju (27%)

wyniki testów psycho-

metrycznych były gorsze

niż w grupie kontrolnej

autorzy stwierdzili, że

narażenie na związek o

stężeniach poniżej

157 mg/m3 może wy-

woływać objawy neu-

rastenii; skutkiem na-

rażenia przewlekłego

(25 lat) może być

zmniejszenie zdolności

pamięci przestrzennej

Orbaek, Nise

1989

138

Narażenie Grupy badane Skutki zdrowotne Piśmiennictwo

Grupa badana – 330 mg/m3

Grupa kontrolna – 50 mg/m3

grupa badana – 30 kobiet grupa kontrolna – 50 osób

istotna statystycznie różnica wykonywania testów sprawności manualnej, skanningu wzrokowego, pamięci werbalnej. Brak było skutków klinicznych działania toluenu. Nie wyjaśniono czy te zabu-rzenia są odwracalne, czy też stanowią zapo-wiedź znacznie poważ-niejszych objawów

Foo i in. 1990

Średnie stężenie 360 mg/m3

przez stężenie kwasu hipuro-

wego w moczu 2,7 g/l

300 osób w grupie kontrolnej.

Stężenie kwasu hipurowego

w moczu < 1,6 g/l

z grupy 300 osób

wybrano 40 o normal-

nym słuchu

grupa kontrolna

nienarażana na toluen

zaburzenia słuchowych

potencjałów wywoła-

wczych. Według auto-

rów toluen może mo-

dyfikować mechani-

zmy fizjologiczne prze-

wodzenia bodźców na-

wet przy braku jakich-

kolwiek klinicznych

objawów neuropatii

Abbatte i in.

1993

Pomiary toluenu we krwi w

piątek po zakończeniu zmiany.

Stężenia < 0,22 ÷ 7,37 mg/l

w części przekraczającej war-

tość zalecaną 1 mg/l

59 drukarzy brak wpływu na wi-

dzenie w kolorze

Muttray i in.

1995

Stężenia toluenu we krwi rano

w środę!

0,036 mg/l w grupie badanej

i 0,096 mg/l w grupie kontrolnej.

Stężenie kwasu hipurowego w

moczu: 0,48 g/g kreatyniny

grupa badana 0,223 g/g krea-

tyniny grupa kontrolna.

Wartości BEI (ACGIH 2004)

toluen we krwi 0,05 mg/l

kwas hipurowy w moczu

1,6 g/g kreatyniny

grupa badana

49 drukarzy

grupa kontrolna

59 osób nienaraża-

nych

narażeni przez około

20 lat

nie stwierdzono różnic

poznawczych poten-

cjałów wywołanych

VEP 300

Vrca i in.

1997

Stężenia toluenu we krwi rano w środę! 0,036 mg/l w grupie badanej i 0,096 mg/l w grupie kontrolnej. Stężenie kwasu hipurowego w moczu: 0,48 g/g kreatyniny grupa badana 0,223 g/g krea-tyniny grupa kontrolna. Wartości BEI (ACGIH 2004) toluen we krwi 0,05 mg/l kwas hipurowy w moczu 1,6 g/g kreatyniny

grupa badana 49 drukarzy grupa kontrolna 59 osób nienaraża-nych narażeni przez około 20 lat

badano wzrokowe po-tencjały wywołane N 75, P 100 i N 145

w grupie narażanej amplitudy były istotnie większe, a okres laten-cji był istotnie dłuższy przy fali P 100

Vrca i in.

1995

cd. tab. 2.

139

Narażenie Grupy badane Skutki zdrowotne Piśmiennictwo

Stężenia toluenu we krwi rano

w środę!

0,036 mg/l w grupie badanej

i 0,096 mg/l w grupie kontrol-

nej.

Stężenie kwasu hipurowego w

moczu: 0,48 g/g kreatyniny

grupa badana 0,223 g/g krea-

tyniny grupa kontrolna.

Wartości BEI (ACGIH 2004)

toluen we krwi 0,05 mg/l

kwas hipurowy w moczu

1,6 g/g kreatyniny

grupa badana

49 drukarzy

grupa kontrolna

59 osób nienaraża-

nych

narażani przez około

20 lat

badano słuchowe po-

tencjały wysyłane z

pnia mózgu;

u osób narażanych

stwierdzono istotne

wydłużenie latencji fali

P 1, zmniejszenie am-

plitudy fal: P1, P3, P4

i P5; autorzy stwierdzi-

li, że zmiany spowo-

dowane narażeniem na

lotne związki orga-

niczne są zlokalizowa-

ne w narządzie Cortie-

go i w nerwie słucho-

wym

Vrca i in. 1996

Stężenie toluenu w próbach

krwi pobranych przed zakoń-

czeniem zmiany średnio

1,25 mg/l ± 0,37 mg/l;

wartość BAT (DFG 2006)

1 mg/l

29 pracowników

narażenie średnio

4,9 lat (od 1 ÷ 13 lat)

średni wiek 25,6 lat

grupa kontrolna

(n = 29) średni wiek

25,1 lat

w grupie badanej

stwierdzono zaburzenia

pamięci krótkotermino-

wej, uwagi i koncentra-

cji, skaningu wzroko-

wego i sprawności

manualnej

Boey i in.

1997

Wątroba

U 47 osób pracujących w narażeniu na toluen o stężeniach poniżej 300 mg/m3 stwierdzono

istotny wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy krwi w porównaniu z osobami z

grupy kontrolnej (Svensson i in. 1992a). Zależność tę obserwowano także po wykluczeniu z

badań osób nadużywających alkoholu. Aktywność innych enzymów wskazujących na zabu-

rzenia czynności wątroby nie uległa zmianie. Nie obserwowano zależności skutku od skumu-

lowanego narażenia. Ze względu na możliwy jednak wpływ spożycia alkoholu i brak wyni-

ków badań eksperymentalnych popierających tę obserwację, wyniki badań można uznać za wąt-

pliwe.

W porównaniu do osób z grupy kontrolnej u 94 osób (38 mężczyzn i 56 kobiet) nara-

żonych zawodowo na toluen o stężeniu 160 mg/m3 nie stwierdzono: istotnych zmian aktyw-

ności aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma glutamylo-

transpeptydazy i całkowitej bilirubiny w surowicy krwi (Yin i in. 1987).

Nerki

Wdychanie toluenu w celach narkotycznych powodowało znaczną liczbę objawów działania

związku na nerki, w tym były to również skutki nieodwracalne w postaci śródmiąższowego

zapalenia nerek (O’Brien i in. 1971; Screicher i in. 1981; Venkatamran 1981; Russ i in. 1981).

Wyniki badań osób narażonych na toluen w warunkach przemysłowych nie są jedno-

znaczne. Ng i in. (1990) wykonywali oznaczenia poziomu albuminy i białka wiążącego reti-

nol (RBP) w moczu 45 malarzy narażanych głównie na toluen o stężeniach mniejszych od

376 mg/m3

oraz u osób w grupie kontrolnej. Wykonywano także oznaczenia kwasu hipurowe-

cd. tab. 2.

140

go i o-krezolu w moczu w celu oceny wielkości wchłaniania toluenu. U około 70% pracow-

ników stężenia o-krezolu były większe niż wartość BEI (biological exposure index) równa 0,5 mg/l

(ACGIH 2004) i odpowiadająca stężeniu toluenu w powietrzu równemu 188 mg/m3. Średnie stę-

żenie RBP w moczu (150 g/g kreatyniny) i częstość występowania (33%) wartości powy-

żej 95% poziomu odcięcia były większe niż w grupie kontrolnej (odpowiednio 88 g/g krea-

tyniny i 4,4%). Stężenia albuminy nie różniły się w obu grupach. Stężenia RBP w moczu były

skorelowane (r = 0,399; p < 0,006) ze stężeniami o-krezolu. Wyniki te wskazują na możli-

wość wczesnych zaburzeń czynności kanalików nerkowych zależnych od wielkości narażenia

na toluen.

Celem pracy Askergrena i in. (1981) było porównanie wydalania markerów czynności

kłębuszków i kanalików nerkowych u pracowników narażonych na rozpuszczalniki organicz-

ne oraz u tych, którzy nie byli narażeni. Grupa badana składała się ze 134 osób narażonych na

działanie: styrenu, toluenu i ksylenu. Stężenia toluenu w powietrzu wynosiły 300 ÷ 400 mg/m3.

Grupa kontrolna składała się z 48 osób nienarażanych na toluen. Wydalanie albuminy w mo-

czu w grupie badanej było istotnie większe niż u osób w grupie kontrolnej. Wydalanie 2-

mikroglobuliny w moczu (2-M) było zbliżone u osób w obu grupach. Nie stwierdzono

zmian czynności nerek u 118 malarzy w porównaniu z osobami z grupy kontrolnej. Osoby

narażane pracowały średnio przez 9 lat, a w czasie badań stężenia toluenu w powietrzu okre-

ślono na około 94 mg/m3 (Franchini i in. 1983).

Układ krążenia

Badano 325 drukarzy narażanych na toluen o stężeniach około 375 mg/m3 przez 20 lat.

Stwierdzono niewielkie podwyższenie skurczowego ciśnienia tętniczego krwi. U 133 osób

mierzono ciśnienie krwi przed przerwą w pracy i po przerwie trwającej 6 tygodni. Przerwa

spowodowała istotne obniżenie ciśnienia. Nie stwierdzono zmian ciśnienia rozkurczowego

(Morck i in. 1985).

U 94 osób (38 mężczyzn i 56 kobiet) narażonych zawodowo na toluen o średnim stę-

żeniu 160 mg/m3 nie stwierdzono istotnych zmian w: wartości hematokrytu, stężeniu hemo-

globiny czy liczbie erytrocytów we krwi w stosunku do wyników osób z grupy kontrolnej.

Stwierdzono u nich jedynie marginalne zwiększenie liczby leukocytów (Yin i in. 1987).

Badania epidemiologiczne

Wyniki badań przekrojowych prowadzonych w warunkach narażenia zawodowego na toluen

podano w poprzednim rozdziale.

DZIAŁANIE TOKSYCZNE NA ZWIERZĘTA

Toksyczność ostra

Wartości DL50 po podaniu toluenu dożołądkowo, dootrzewnowo i na skórę zamieszczono

w tabeli 3. Wartości RD50 u myszy wynosiły 12 590 mg/m3 (Muller, Greff 1984); 12 650 mg/m

3

(de Ceaurriz i in. 1981) i 19 875 mg/m3 (Nielsen, Alarie 1982).

141

Tabela 3.

Wartości LC50 i DL50 toluenu ustalone na podstawie wyników badań doświadczalnych

na zwierzętach (Ostergaard 2000)

Gatunek

zwierząt Droga podania Wartość LC50 lub DL50

Szczur inhalacyjna 1 h > 100 000 mg/m3

Szczur inhalacyjna 6 h 22 000 ÷ 23 500 mg/m3

Szczur inhalacyjna 6,5 h 45 800 mg/m3

Mysz inhalacyjna 6 h 24 000 ÷ 27 900 mg/m3

Mysz inhalacyjna 6 h 26 000 mg/m3

Mysz inhalacyjna 7 h 14 900 mg/m3

Szczur Pokarmowa 7,5 g/kg

Szczur Pokarmowa 5,9 g/kg

Szczur Pokarmowa 5,5 g/kg

Szczur Pokarmowa 5,6 g/kg

Szczur Pokarmowa 7,0 g/kg

Królik Dermalna 12,4 g/kg

Szczur dootrzewnowa 1,6 g/kg

Mysz dootrzewnowa 2,15 g/kg

Toksyczność podprzewlekła i przewlekła

Wartości NOAEL i LOAEL dla różnych skutków działania toluenu na zwierzęta eksperymen-

talne narażane drogą inhalacyjną zamieszczono w tabeli 4.

Tabela 4.

Wartości LOAEL i NOAEL toluenu ustalone na podstawie wyników badań doświadczalnych

na zwierzętach

Gatunek

zwierząt Wielkość

narażenia

Czas

narażenia Skutki działania Piśmiennictwo

Szczur 30 000 mg/m3 4 ÷ 6,5 h wartość DL50 Pozzani i in. 1959;

Smyth i in. 1969

Szczur 3750 mg/m3 2 tygodnie wartość LOAEL dla toksyczne-

go działania na słuch Pryor i in. 1984

Szczur 3750 mg/m3 9 ÷ 21 dni

ciąży wartość LOAEL dla zmniejsze-nia masy urodzeniowej i zabu-rzeń rozwoju płodów

Thiel, Chahoud 1997

Szczur 2625 mg/m3 16 tygodni wartość NOAEL dla toksyczne-

go działania na słuch Pryor i in. 1984

2250 mg/m3 wartość LOAEL – zniszczenie

nabłonka węchowego, zmiany zwyrodnieniowe nabłonka ukła-du oddechowego, uszkodzenie nerek

Huff 1990

142

Gatunek

zwierząt Wielkość

narażenia

Czas

narażenia Skutki działania Piśmiennictwo

Szczur 2250 mg/m3 9 ÷ 21 dni

ciąży

wartość NOAEL – zmniejszenie

masy urodzeniowej i zaburzenia

rozwoju płodu

Thiel, Chahoud

1997

Szczur 1125 mg/m3 2 lata wartość NOAEL – uogólnione

działanie toksyczne

Gibson, Hardisty

1983

Przeprowadzono badania, w trakcie których szczury (samce i samice szczepu F344/N)

były narażane na toluen o stężeniach: 0 (grupa kontrolna); 112; 375 i 1125 mg/m3 (Gibson, Har-

disty 1983). Zwierzęta narażano 6,5 h dziennie, 5 dni w tygodniu przez dwa lata. Po zakoń-

czeniu narażenia u zwierząt nie stwierdzono różnic masy ciała, zmian hematologicznych lub

zmian biochemicznych we krwi lub moczu w porównaniu ze zwierzętami z grupy kontrolnej.

Na podstawie wyników badań sekcyjnych nie wykazano u narażanych zwierząt zmian patologicz-

nych i histopatologicznych. Stężenie toluenu 1125 mg/m3 można uznać za wartość NOAEL.

W innym eksperymencie szczury były narażane w tych samym okresie na toluen o stę-

żeniach: 0 (grupa kontrolna); 2250 i 4500 mg/m3 (Huff 1900). Narażenie na toluen o stężeniu

4500 mg/m3 spowodowało zmniejszenie masy ciała zwierząt o 4 ÷ 8% w stosunku do zwie-

rząt z grupy kontrolnej. Nie stwierdzono objawów klinicznych zatrucia lub różnic w okresie

przeżycia między zwierzętami w grupach. Zniszczenie nabłonka węchowego i zmiany zwy-

rodnieniowe nabłonka układu oddechowego występowały istotnie częściej u zwierząt naraża-

nych na toluen. Narażenie na toluen powodowało także niewielkie zwiększenie częstości wy-

stępowania owrzodzenia przedżołądka i uszkodzenia nerek. Wartość LOAEL dla tych skut-

ków działania toluenu ustalono na poziomie 2250 mg/m3.

Przeprowadzono szereg badań dotyczących wpływu narażenia na toluen na zaburzenia

słuchu u zwierząt (Pryor i in. 1983; 1984; Rebert i in. 1983; Loquet i in. 1999). Zależność

dawka-odpowiedź między wielkością narażenia na toluen i utratą słuchu badano w serii eks-

perymentów przeprowadzonych na szczurach (Pryor i in. 1984). Stwierdzono, że zaburzenia

słuchu u szczurów występowały, gdy stężenia toluenu w powietrzu i okres narażenia przekro-

czyły określony próg. Nie stwierdzono działania szkodliwego związku, gdy zwierzęta były

narażane na toluen o stężeniu 2625 mg/m3 przez 16 h dziennie w ciągu 16 tygodni (wartość

NOAEL). Narażenie zwierząt w tym samym czasie na związek o stężeniu 3750 mg/m3 spo-

wodowało obniżenie progu słuchu (wartość LOAEL).

Na podstawie wyników badań z zastosowaniem mikroskopu elektronowego stwier-

dzono, że narażenie zwierząt na toluen o stężeniach około 5000 mg/m3 przez 2 ÷ 4 tygodnie

spowodowało istotne zmniejszenie liczby komórek włoskowatych w narządzie Cortiego

(Loquet i in. 1999; Johnson, Canlon 1994).

Ze względu na dużą liczbę informacji dotyczących skutków ostrego i przewlekłego

działania toluenu na ludzi wyniki badań eksperymentalnych nie wnoszą istotnych informacji

służących do wyznaczenia wartości NDS toluenu.

ODLEGŁE SKUTKI DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO

Działanie rakotwórcze na ludzi

Przeanalizowano: świadectwa zgonów, dane uzyskane w wyniku autopsji oraz uzyskane z

rejestru nowotworów 1020 drukarzy zatrudnionych w drukarniach rotograwiurowych od 1925

cd. tab. 4.

143

do 1985 r. i narażanych na toluen o stężeniach 25 ÷ 1690 mg/m3

(Svensson i in. 1990). Nie

stwierdzono zwiększonej liczby zgonów – 129 zgonów w stosunku do 125 oczekiwanych

(SMR = 1,03 – standaryzowany wskaźnik umieralności) czy zwiększenia umieralności w wy-

niku chorób nienowotworowych. Nie stwierdzono także nadwyżek liczby nowotworów, z

wyjątkiem nowotworów układu oddechowego. Nie uwzględniono jednak wpływu takich

czynników zakłócających, jak palenie tytoniu czy spożywanie alkoholu.

Działanie mutagenne i genotoksyczne

Istnieje znaczna liczba wyników badań wskazujących na brak działania mutagennego toluenu

u standardowych szczepów Salmonella typhimurium. W związku z tym toluen jest uważany

za związek, który nie ma działania mutagennego w teście Amesa (Ostergaard 2000).

Toluen nie wydaje się indukować istotnego biologicznie zwiększenia mutacji, wymian

chromatyd siostrzanych, mikrojąder lub uszkodzeń DNA w warunkach in vitro w komórkach

ssaków w dawkach mniejszych niż dawki działające cytotoksycznie. Badano także działanie

klastogenne toluenu. Uważa się, że toluen został wystarczająco przebadany i jest uważany za

związek, który nie ma działania genotoksycznego w warunkach in vivo (Ostergaard 2000; Toxi-

cological… 2000).

Działanie rakotwórcze na zwierzęta

Szczury F344 (po 120 samic i samców) narażano na toluen (99,98%) o stężeniach: 0 (grupa

kontrolna); 113; 374 lub 1121 mg/m3

6 h dziennie, 5 dni w tygodniu przez 2 lata. U badanych

zwierząt nie stwierdzono zwiększenia liczby nowotworów, lecz jedynie zmiany rozrostowe,

zapalne i zwyrodnieniowe uznane za spójne z historycznymi danymi dla grup kontrolnych i

fizjologiczną odpowiedzią na przewlekłe narażenie na toluen (Gibson, Hardisty 1983).

Ungvary i in. (1980) narażali 27 samców i 30 samic szczura na toluen o stężeniu 100 mg/m3

przez 6 miesięcy. U zwierząt stwierdzono zmniejszenie masy ciała oraz zwiększenie masy

wątroby i stężenia cytochromu P-450. Zmiany histopatologiczne występujące w wątrobie

uznano za kompensacyjną, fizjologiczną odpowiedź na narażenie.

Grupy 60 samców i samic myszy szczepu B6C3F1 narażano na toluen o stężeniach: 0

(grupa kontrolna); 450; 2250 i 4500 mg/m3 przez 6,5 h dziennie, 5 dni w tygodniu w ciągu 2

lat. Nie stwierdzono żadnych zmian nowotworowych i nienowotworowych w tkankach bada-

nych zwierząt (NTP 1990).

Grupy 60 samców i samic szczura szczepu F344/N narażano 6,5 h dziennie, 5 dni w

tygodniu przez 2 lata na toluen o stężeniach: 0; 2250 i 4500 mg/m3. U prawie wszystkich

zwierząt wystąpiły objawy nefropatii. W nabłonku nosa i układu oddechowego wystąpiły

zmiany zwyrodnieniowe w postaci stanu zapalnego w części nosowej i metaplazji nabłonka

węchowego (głównie u samic). U samców nie stwierdzono występowania zależnych od nara-

żenia na toluen nowotworów, a stwierdzone u samic nieliczne guzy o różnej lokalizacji nie

były związane z narażeniem na toluen. Eksperci U.S. National Toxicology Program (NTP

1990) stwierdzili brak dowodów działania rakotwórczego toluenu u szczurów i myszy naraża-

nych na związek o stężeniach do 4500 mg/m3.

Toluen został zaliczony do kategorii 3. w klasyfikacji IARC, kategorii D w klasyfikacji

EPA i do kategorii A4 w klasyfikacji ACGIH (ACGIH 2004), czyli do substancji nie zalicza-

nych do czynników rakotwórczych dla ludzi.

144

Działanie embriotoksyczne, teratogenne oraz wpływ na rozrodczość

Działanie embriotoksyczne, teratogenne oraz wpływ na rozrodczość u ludzi

Badaniom poddano 20 mężczyzn (średni wiek 48,2) narażanych zawodowo na toluen o stę-

żeniach 30 ÷ 416 mg/m3 (średnio 142 mg/m

3) pracujących w drukarni (średnio przez 25 lat)

oraz odpowiednio dobrane osoby tworzące grupę kontrolną. W grupie narażanej stwierdzono

istotnie zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego (FSH), hormonu luteinizującego

(LH) i wolnego testosteronu. Nie stwierdzono korelacji między skumulowanym narażeniem i

stężeniem hormonów. U 8 pracowników poziomy FSH i LH wzrosły w ciągu 4 tygodni wa-

kacji, co wskazuje na odwracalność obserwowanego zjawiska. Opisywane skutki były nie-

wielkie, a poziomy hormonów mieściły się w zakresie wartości referencyjnych (Svensson i in.

1992a).

W innych badaniach przeprowadzonych przez Svenssona i in. (1992b) ocenie poddano

pracowników dwóch drukarni A i B. Średni okres pracy w drukarni A (n = 28) wyniósł 18 lat,

a w drukarni B (n = 19) 14,5 lat. W drukarni A wyodrębniono trzy grupy osób, które narażano

odpowiednio na stężenia toluenu wynoszące: < 19 ; 19 ÷ 37 lub 37 ÷ 56 mg/m3. W drukarni

B narażano ludzi na toluen o stężeniach: 75 ÷ 94; 130 ÷ 169 lub > 169 mg/m3. Na podstawie

otrzymanych wyników nie stwierdzono różnic w wielkości stężenia hormonów między całą

grupą badaną a grupą kontrolną, jednakże młodsi pracownicy narażeni na toluen mieli mniej-

sze stężenia: FSH, LH i testosteronu w osoczu krwi, a wraz ze wzrostem narażenia ulegało

zmniejszeniu stężenie LH i testosteronu. Nie stwierdzono korelacji między skumulowanym

narażeniem a wielkością stężenia hormonów. Zaobserwowane skutki narażenia na toluen nie

mogą być uważane za skutki szkodliwe, gdyż wielkości stężenia hormonów mieściły się w

zakresie wartości referencyjnych, a skutki działania toluenu były odwracalne.

Przeprowadzono również badania doświadczalne z udziałem ochotników, kobiet i

mężczyzn w wieku 19 ÷ 45 lat. Kobiety w fazie pęcherzykowej i w fazie ciałka żółtego cyklu

miesięcznego oraz mężczyzn narażano w sposób przypadkowy na toluen o stężeniu

187 mg/m3 lub eksponowano na czyste powietrze przez 3 h. Próby krwi pobierano: 3 h przed

narażeniem, w trakcie badań i 3 h po zakończeniu badań. Narażenie na toluen nie spowodo-

wało zmiany profilu sekrecji LH i FSH, jakkolwiek stwierdzono niewielki wpływ narażenia

na wydzielanie LH u mężczyzn i kobiet w fazie ciałka żółtego. Kliniczne znaczenie tej obser-

wacji nie zostało wyjaśnione (Luderer i in. 1999).

W badaniu przekrojowym poddano badaniu ankietowemu, zgodnie z europejskim

kwestionariuszem dotyczącym bezpłodności i zmniejszonej zdolności do posiadania potom-

stwa, 150 mężczyzn i 90 kobiet zatrudnionych w drukarniach. Współczynnik zdolności do

posiadania potomstwa FR (fecundability ratio) określono na podstawie czasu do zajścia w

ciążę (TTP) lub okresu stosunków bez stosowania środków antykoncepcyjnych niepro-

wadzących do ciąży (PUNP). Uwzględniono wpływ potencjalnych czynników zakłócających.

U mężczyzn narażanych na toluen o różnych stężeniach (małe < 38 mg/m3, średnie 38 ÷ 110 mg/m

3

i duże 180 < 700 mg/m3 ) i ich partnerek nie stwierdzono zaburzeń zdolności do posiadania

potomstwa. U kobiet narażanych na toluen wyłącznie o małych stężeniach (< 38 mg/m3) zdol-

ność do posiadania potomstwa uległa zmniejszeniu (FR: zerowy, 47- i 95-procentowy prze-

dział ufności 0,29 ÷ 0,77).

Oceniono zaburzenia miesiączkowania u 231 kobiet narażonych na toluen (170 ÷

550 mg/m3, średnio 300 mg/m

3) i innych kobiet z tego zakładu narażonych w znacznie

mniejszym stopniu (0 ÷ 95 mg/m3) oraz w grupach nienarażanych (n = 187). Stwierdzono, że

145

narażenie na toluen nie powodowało u badanych kobiet zaburzeń miesiączkowania (Ng i in.

1992a).

Porównano liczbę spontanicznych poronień u 55 kobiet (na 105 ciąż) narażonych na

toluen o stężeniach 170 ÷ 550 mg/m3 (średnio 300 mg/m

3) z danymi uzyskanymi od 31 kobiet

(na 68 ciąż) pracujących na innym oddziale (stężenia toluenu 0 ÷ 90 mg/m3) oraz z grupą nie-

narażaną na toluen (190 kobiet, 444 ciąże). Uwzględniono możliwy wpływ na przebieg ciąży

czynników zakłócających. Liczba spontanicznych poronień w grupie o największym naraże-

niu wynosiła 12,4 na 100 przypadków i była istotnie większa niż w pozostałych grupach

(2,9/100 i 4,5/100). U kobiet narażanych na toluen stwierdzono istotną różnicę w liczbie

spontanicznych poronień przed rozpoczęciem pracy (2,9/100) i w trakcie pracy (12,6/100),

(Ng i in. 1992a).

Przedstawione wyniki narażenia na rozpuszczalniki organiczne potwierdzają hipotezę,

że rozpuszczalniki organiczne mogą wpływać na regulację hormonalną lub, że ta grupa

związków powoduje zwiększenie liczby spontanicznych poronień. Kobiety w ciąży lub te,

które mają zamiar zajść w ciążę, nie powinny więc pracować w narażeniu na rozpuszczalniki

organiczne.

Działanie embriotoksyczne, teratogenne oraz wpływ na rozrodczość u zwierząt

W badaniach doświadczalnych na zwierzętach stosowano toluen o bardzo dużych stężeniach.

Zależne od wielkości stężenia toluenu zmniejszenie liczby plemników i zmniejszenie masy

najądrzy stwierdzono u szczurów narażanych na związek o stężeniu 7500 mg/m3 przez 6 h

dziennie w ciągu 90 dni. Wartość NOAEL dla takiego skutku określono na poziomie

2250 mg/m3 (Ono i in. 1996).

Zmniejszenie masy płodów i masy urodzeniowej oraz opóźnienia w rozwoju potom-

stwa stwierdzono na podstawie znacznej liczby publikacji (da Silva i in. 1990; Hass i in.

1999; Hougaard i in. 1999; Hudak, Ungvary 1978; Thiel, Chahoud 1997). Wartości LOAEL

mieściły się w zakresie 3750 ÷ 7500 mg/m3 z wyjątkiem dwóch prac, w których wartość LO-

AEL wyniosła około 1100 mg/m3 (da Silva i in. 1990; Hudak, Ungvary 1978). Prace te jed-

nak nie były w pełni wartościowe ze względu na sposób zaplanowania eksperymentu. Warto-

ści NOAEL toluenu określono na poziomie 1500 ÷ 2800 mg/m3. Za wartość LOAEL dla

skutków behawioralnych działania toluenu przyjęto stężenie 4500 mg/m3 i nie określono war-

tości NOAEL (Ostergaard 2000).

Courtney i in. (1986) stwierdzili wystąpienie objawów działania fetotoksycznego u

myszy narażanych na toluen o stężeniu 1500 mg/m3. Jones i Balster (1998) stwierdzili

zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie przyrostu masy po urodzeniu i zmniejszenie szybko-

ści odruchów przy braku działania toksycznego u matek, gdy stężenie toluenu wynosiło

7500 mg/m3. Stężenie 1500 mg/m

3 przyjęto za wartość

NOAEL toluenu.

Hougaard i in. (1999) badali wpływ narażenia na toluen samic szczura na rozwój po-

tomstwa. Samice narażano między 7. i 20. dniem ciąży na toluen o stężeniu 6750 mg/m3 przez 6

h dziennie. Nie zaobserwowano objawów toksycznego działania toluenu na matki. Masa ciała

potomstwa z matek narażonych była o 17% mniejsza bezpośrednio po urodzeniu niż potom-

stwa w grupie kontrolnej i uległa wyrównaniu w 10. dniu życia. Wyniki badań neurobehawio-

ralnych potomstwa nie wykazały wpływu narażenia na czynności motoryczne (rotarod), spon-

taniczną aktywność lokomotoryczną (otwarte pole) oraz reakcję na hałas. Pomiar potencjałów

146

wywołanych z pnia mózgu ujawnił niewielki wpływ narażenia na toluen u samców. Badania

procesu uczenia się i pamięci prowadzono z zastosowaniem labiryntu wodnego Morrisa. Nie

stwierdzono różnic w wykonywania testu przez samce, natomiast samice z grupy narażanej

potrzebowały istotnie więcej czasu na lokalizację platformy. Podczas badania zwierzęta nara-

żano na toluen tylko o jednym bardzo dużym stężeniu, dlatego trudno jest ocenić znaczenie

otrzymanych wyników.

TOKSYKOKINETYKA

Wchłanianie

Toluen ulega wchłanianiu przez płuca. Retencja związku wynosi około 50 ÷ 60%. Wchłania-

nie przez skórę ma miejsce w przypadku kontaktu z ciekłym toluenem. Szybkość wchłaniania

wynosi 0,69 mg/cm2/h (ACGIH 2001). Wchłanianie toluenu przez skórę z fazy gazowej nie

ma znaczenia. Ilość toluenu wchłonięta tą drogą wynosi około 1% ilości wchłoniętej przez

płuca (Riihimaki, Pfaffli 1978).

Wchłanianie toluenu z przewodu pokarmowego zachodzi wolniej niż przez płuca. U

szczurów stężenie związku we krwi osiągnęło wartość maksymalną po 2 h od podania. Wy-

dajność wchłaniania z przewodu pokarmowego u szczurów wynosiła 100% (Pykko i in.

1977).

Rozmieszczenie i metabolizm

Współczynnik podziału krew-powietrze w temperaturze 37 °C wynosi dla toluenu 11,2 ÷ 15,6.

Rozmieszczenie toluenu w organizmie jest zależne od wartości współczynników podziału

tkanka-krew. U królika współczynniki te wyniosły dla mózgu, serca, wątroby i jelit 2,3, dla

mięśni – 1,6, dla tkanki tłuszczowej – 74,3, a dla tkanki łącznej i płuc – 1,9 (Sato i in. 1974).

Toluen przenika przez łożysko. Po 2 h od zakończenia 24-godzinnego narażenia inhalacyjne-

go na toluen o stężeniach 1375 lub 2700 mg/m3 stężenie toluenu we krwi płodów wynosiło

74% stężenia we krwi matek (Ungvary 1984).

Metabolizm toluenu zachodzi głównie na drodze utleniania. Wyniki badań prowadzo-

nych u osób narażonych zawodowo lub u ochotników wskazują, że większość toluenu ulega

utlenieniu do alkoholu benzylowego, a następnie do kwasu benzoesowego. W niewielkim

odsetku związku wchłoniętego drogą inhalacyjną ma miejsce hydroksylacja pierścienia z

utworzeniem meta- i para-krezolu.

Schemat przemiany toluenu u ludzi i zwierząt zamieszczono na rysunku 1.

147

Rys. 1. Schemat metabolizmu toluenu u ludzi i zwierząt (za Toxicological… 2000)

Wydalanie

Według Pierce i in. (2002), którzy narażali 33 mężczyzn na toluen znakowany stabilnym izo-

topem (2H8 ) o stężeniu 188 mg/m

3, wydalaniu w postaci niezmienionej w powietrzu wydy-

chanym uległo 13,1 6,16% wchłoniętej dawki. W moczu 74,96,42% znacznika wydaliło

się w postaci kwasu hipurowego: 0,3070,224% jako o-krezol, 0,530,438% jako m-krezol

oraz 11,1 3,81% jako p-krezol.

Niezmieniony toluen ulegał eliminacji z krwi po zakończeniu narażenia inhalacyjnego

ochotników na toluen o stężeniu 374 mg/m3 przez 4 h zgodnie z trójprzedziałowym modelem

otwartym. Wartości biologicznych okresów półtrwania poszczególnych faz wynosiły 4 min

oraz 1,8 i 24,5 h (Kostrzewski, Piotrowski 1991).

U drukarzy narażonych na toluen o stężeniach 35 ÷ 246 mg/m3 przez 5 dni biologicz-

ny okres półtrwania w tkance tłuszczowej wyniósł średnio 79 h (44 ÷ 178 h), (Nise i in.

1989). Wydalanie kwasu hipurowego i o-krezolu miało charakter jednofazowy z biologicznym

okresem półtrwania wynoszącym odpowiednio 2 ÷ 3 h (Piotrowski 1977) i 3 h (Baelum i in.

1987).

148

MECHANIZM DZIAŁANIA TOKSYCZNEGO

Dokładny mechanizm działania toksycznego toluenu nie jest znany. Przypuszcza się, że toluen może zmieniać lipidową strukturę błony komórkowej i wpływać na komunikację między ko-mórkami oraz przepływ jonów i/lub cząstek organicznych. Toluen reaguje z hydrofobową częścią białek komórki i wpływa na aktywność związanych z błoną enzymów lub specyficz-ność receptorów (Ostergaard 2000).

DZIAŁANIE ŁĄCZNE

Przeprowadzono szereg badań dotyczących możliwej interakcji toluenu i alkoholu etylowego. Iregren i in. (1986) narażali ochotników na toluen o stężeniu 300 mg/m

3 przez 4 h, następnie

na etanol w dawce 15 mmol/kg, a także podawano im oba czynniki łącznie lub stosowano warunki kontrolne bez narażania. Badając wpływ obu związków na wykonywanie czterech testów (czas reakcji z wyborem, czas reakcji prostej, odtwarzanie pamięciowe i rozpoznawa-nie kolorów), nie stwierdzono interakcji związków. Z kolei Cherry i in. (1983a) stwierdzili, że alkohol w dawce 0,4 ml/kg masy ciała powodował istotne zaburzenia wykonywania testów psychomotorycznych. Toluen o stężeniu 300 mg/m

3 nie powodował tego typu objawów, a po

podawaniu łącznym stwierdzano niewielką tendencję do zwiększania zaburzeń w wykonywa-niu testów. Otrzymane wyniki wskazują raczej na brak interakcji toksykodynamicznych.

Stwierdzono, że u ochotników narażanych na toluen o stężeniu 300 mg/m3 przez 4,5 h

podawanie etanolu w 70 ÷ 85 min po rozpoczęciu narażenia inhalacyjnego powodowało zwiększenie stężenia toluenu we krwi z 7,4 do 12,5 mol/l. Eliminacja toluenu z krwi uległa spowolnieniu w wyniku zahamowania metabolizmu toluenu przez etanol (Wallen i in. 1984). Spowolnienie metabolizmu toluenu przez etanol w trakcie łącznego narażenia ochotników na te związki stwierdzili także Riihimaki i in. (1982). Waldron i in. (1983) stwierdzili jednak, że jakkolwiek w warunkach eksperymentalnego narażenia na toluen jednoczesne podanie etanolu powoduje inhibicję metabolizmu toluenu, to u pracowników narażonych na toluen najmniej-sze stężenia tego związku w krwi występowały u osób regularnie pijących etanol. Świadczy to o indukcji metabolizmu toluenu przez etanol.

Przeprowadzono także badania dotyczące interakcji toluenu z innymi rozpuszczalni-kami organicznymi w warunkach narażenia ochotników (Wallen i in. 1985; Tardiff i in. 1991; Jakubowski, Kostrzewski 1989). Podsumowania wyników tych prac dokonał Ikeda (1995), wskazując, że wystąpienie tej interakcji jest możliwe powyżej pewnej granicy stężeń toluenu i nie powinny one występować w warunkach łącznego narażenia w granicach obecnych wartości do-puszczalnych stężeń, to znaczy poniżej łącznego stężenia wynoszącego około 600 mg/m

3.

Przeprowadzono badania słuchu u 50 osób narażanych na hałas (88 ÷ 98 dB), 51 osób narażanych na hałas i toluen (375 ÷ 1125 mg/m

3) i 39 osób narażanych na mieszaninę roz-

puszczalników (toluenu, ksylenu i ketonu metyloetylowego). Grupę kontrolną stanowiło 50 osób nienarażonych na te czynniki. Przeprowadzono badania audiometrii tonalnej i audiome-trii impendancyjnej. Badane grupy były porównywalne pod względem wieku, poprzedniego narażenia na hałas i czynniki chemiczne, choroby (cukrzyca, nadciśnienie, infekcje ucha, sto-sowanie leków ototoksycznych oraz stylu życia związanego z hałasem (myślistwo, strzelec-two, sporty motorowe, głośna muzyka, głośne narzędzia i służba wojskowa), (Morata i in. 1997). Obustronne zmniejszenie progu słuchu w zakresie wysokich tonów stwierdzono u 8% osób nienarażanych, u 26% narażonych wyłącznie na hałas, u 53% narażonych na hałas i toluen i u 7% narażonych na mieszaninę rozpuszczalników organicznych. W grupie narażo-nej na hałas i toluen było istotnie więcej osób z utratą słuchu w zakresie słabego hałasu o wy-sokiej częstotliwości (30 ÷ 40 dB) niż w innych grupach. Na podstawie pomiarów refleksu słuchowego wykazano, że zmniejszenie refleksu było największe w grupie narażonej na tolu-

149

en i hałas. Ryzyko zmniejszenia progu słyszenia oceniane metodą regresji wielokrotnej było największe w grupie narażanej na toluen + hałas (10,9), a następnie w grupie narażonej na rozpuszczalniki (5,0) i wyłącznie na hałas (4,1). Wyniki badania wskazują jednoznacznie na to, że narażenie na toluen zwiększa ryzyko utraty słuchu w zakresie wysokich tonów powo-dowanych przez hałas.

ZALEŻNOŚĆ EFEKTU TOKSYCZNEGO OD WIELKOŚCI NARAŻENIA

Dane o zależności efektu toksycznego od wielkości narażenia na toluen zamieszczono w tabe-

li 4. (w rozdziale: Działanie toksyczne na zwierzęta) oraz w tabeli 5.

Tabela 5.

Zależność skutków działania toluenu od wielkości narażenia ludzi drogą inhalacyjną

Wielkość

narażenia Grupa badana

Czas trwania

narażenia Skutki działania Piśmiennictwo

565 mg/m3 42 ochotników 7 h (testy w 0, 3 i

7 h narażenia)

wartość LOAEL dla pamięci

głosowej i wizualnej, uwagi,

czynności psychomotorycz-

nych i zwiększenia senności

Echeverria i in.

1989

375 ÷

1125 mg/m3

51 (hałas +

toluen)

50 nienarażani

50 (hałas)

narażenie zawo-

dowe

zwiększona częstość ubytków

słuchu w zakresie wysokich

częstości (hałas)

Morata i in.

1997

375 mg/m3 16 ochotników 6 h wartość LOAEL – działanie

drażniące na oczy i błony

śluzowe nosa, ból głowy,

ospałość i odczuwanie

zatrucia

Andersen i in.

1983

300 mg/m3 55 narażonych

31 kontrola

wewnętrzna

190 kontrola

zewnętrzna

narażenie zawo-

dowe

zwiększona częstość samo-

rzutnych poronień

Ng i in. 1992

150 mg/m3 16 ochotników 6 h wartość NOAEL – działanie

drażniące na oczy i błony

śluzowe nosa, ból głowy,

ospałość i odczuwanie

zatrucia

Andersen i in.

1983

Toluen we

krwi (przed

zmianą

0,036 mg/l

(BEI 0,05 mg/l,

ACGIH 2004)

47 osób nara-

żanych i po-

dobna grupa

kontrolna

narażenie zawo-

dowe

wartość LOAEL – potencjały

wzrokowe i potencjały słu-

chowe wywołane z pnia mó-

zgu

Vrca i in. 1995;

1996

375 mg/m3 16 ochotników 6 h wartość LOAEL – odczucie

zapachu i dyskomfortu

Andersen i in.

1983

150

Uzyskane w wyniku badań eksperymentalnych na zwierzętach dane (tab. 4.) wskazują,

że u szczurów narażanych na toluen o stężeniu 1125 mg/m3 przez 2 lata nie występowały ob-

jawy uogólnionego działania toksycznego związku. U szczurów narażanych na toluen o stę-

żeniu 2625 mg/m3 przez 16 tygodni nie stwierdzano ubytków słuchu. Narażenie ciężarnych

samic na toluen o stężeniu 2250 mg/m3 w okresie od 9. do 21. dnia ciąży nie powodowało

zmniejszenia masy urodzeniowej i zaburzeń rozwoju płodu. W związku z tym, stężenie

1125 mg/m3 toluenu w powietrzu można przyjąć za wartość NOAEL u szczurów.

U ochotników narażanych na toluen o stężeniu 375 mg/m3 przez 6 h ( tab.5.) wystąpiły

objawy podrażnienia oczu i błon śluzowych nosa, bóle głowy, ospałość i odczuwanie dyskom-

fortu. Narażenie na toluen o stężeniu 150 mg/m3 nie powodowało takich objawów (Andersen

i in. 1983). Na podstawie wyników badań przeprowadzonych z zastosowaniem metod elektro-

fizjologicznych przez Vrca i in. (1995; 1996; 1997) u drukarzy narażonych na toluen przez

około 20 lat wykazano możliwość występowania subtelnych objawów działania związku na

układ nerwowy. Stężenie około 300 ÷ 350 mg/m3 toluenu można przyjąć za wartość NOAEL

dla sprawności wykonywania testów psychometrycznych, natomiast stężenie 560 mg/m3

tolu-

enu za wartość LOAEL.

NAJWYŻSZE DOPUSZCZALNE STĘŻENIE (NDS) W POWIETRZU

NA STANOWISKACH PRACY ORAZ DOPUSZCZALNE STĘŻENIE

W MATERIALE BIOLOGICZNYM (DSB)

Istniejące wartości NDS i DSB i ich podstawy

Informacje o wartościach NDS toluenu w różnych państwach zamieszczono w tabeli 6. War-

tości te mieszczą się w przedziale 94 ÷ 750 mg/m3.

Tabela 6.

Wartości dopuszczalnych stężeń toluenu ustalone w różnych państwach

Państwo

(rok ustalenia)

Wartość NDS,

mg/m3 (ppm)

Wartość NDSCh,

mg/m3 (ppm)

Adnotacje

Austria (1999)a 380 (100)

Dania (1999)a 130 (35) – Sk

Finlandia (1999)a 375(100) 550 (150) Sk

Niemcy (2006)b 190 (50) Sk

Francja (1999)a 375 (100) 550 (150) _

Holandia (2003)a 150 (40) – –

Norwegia (1999)a 95 (25) – _

Polska (2005)c 100 (27) 350 (93) Sk, Ft

Szwecja (1999)a 200 (5) 400 (106) Sk

Wielka Brytania

(2000)a 190 (50) 550 (150) Sk

151

Państwo

(rok ustalenia)

Wartość NDS,

mg/m3 (ppm)

Wartość NDSCh,

mg/m3 (ppm)

Adnotacje

UEd 192 (50) 384 (100) Sk

USAe:

– ACGIH (2007) 75 (20) – Sk

– OSHA (2007) 200 (750) 300(1125) C

– NIOSH (2007) 100 (375) 150(560)

Sk – substancja wchłania się przez skórę; Ft – substancja działająca toksycznie na płód;

C – stężenie pułapowe. aRTESC (2006),

bDFG (2006),

c CIOP-PIB (2005),

dComission Directive (2006),

eACGIH (2007).

Dopuszczalne stężenia w materiale biologicznym

W ACGIH (2003) zaproponowano trzy biologiczne wskaźniki wchłaniania toluenu: kwas hi-

purowy (HA-U), (1,6 g/g kreatyniny), o-krezol (0,5 mg/l) w próbkach moczu pobranych przed

zakończeniem zmiany oraz oznaczanie toluenu w próbkach krwi pobranych przed ostatnią

zmianą tygodnia pracy (0,05 mg/l).

W niemieckiej DFG (2006) zaleca się wykonywanie oznaczeń toluenu w próbkach

krwi pobieranych przed zakończeniem zmiany (1,0 mg/l) i o-krezolu w próbkach moczu po-

branych przed zakończeniem zmiany po kilku dniach narażenia (3 mg/l). Proponowano także

wykonywanie pomiarów niezmienionego toluenu w próbkach powietrza wydechowego (Pier-

ce i in. 2002) i w moczu (Ghittori i in. 1987; Kawai i in. 1993).

Wszystkie te przedstawione możliwości mają jednak pewne niedogodności. Pomiar

kwasu hipurowego w moczu stosowany powszechnie w przeszłości nie może być zalecany

obecnie w warunkach znacznie mniejszego narażenia, ze względu na wysokie poziomy wy-

stępujące w populacji ogólnej. Ich zakres wynosi 0,5 ÷ 1,5 g/g kreatyniny. Zgodnie z ACGIH

poziomy fizjologiczne kwasu hipurowego mogą się nakładać na stężenia odpowiadające wy-

dalaniu wynikającemu z narażenia zawodowego na toluen o stężeniu TLV-TWA 188 mg/m3

wynoszącemu około 1,6 mg/g kreatyniny. Zgodnie z opinią Kawai i in. (1993) stężenia HAU w

moczu większe niż górne ograniczenie poziomów normalnych mogą być wynikiem narażenia

na toluen o stężeniach 110 mg/m3.

Stężenia o-krezolu w moczu osób nienarażanych na toluen są mniejsze niż 0,1 mg/l. U

ochotników narażanych na toluen w warunkach eksperymentalnych stężenia o-krezolu w moczu

odpowiadające stężeniu 188 mg/m3 toluenu w powietrzu wynosiły 0,68 mg/g kreatyniny (Dossing

i in. 1983) lub 1,0 mg/g kreatyniny (Baelum i in. 1987). Według ACGIH (2003) wyniki badań

prowadzonych w warunkach przemysłowych wskazują na wartość BEI równą 0,5 mg o-kre-

zolu/l moczu.

Ze względu na to, że toluen jest metabolizowany w organizmie do o-krezolu z nie-

wielką wydajnością, precyzja wnioskowania o narażeniu na podstawie wydalania tego meta-

bolitu jest mała. Pierce i in. (2002 ) na podstawie wyników badań 33 ochotników narażanych

na toluen o stężeniu 188 mg/m3 przez 2 h stwierdzili, że średnie stężenia HA-U wyniosły

171 mol/h 29%, o-krezolu – 0,237 mol/h 80% oraz m-krezolu 0,346 mol/h 83%.

Stwierdzono także, że wpływ poziomów fizjologicznych na wielkość stężenia metabolitów

toluenu w moczu był najmniejszy w przypadku o-krezolu.

Na wyniki oznaczeń toluenu we krwi w próbkach pobranych przed zakończeniem

zmiany istotny wpływ wywiera kinetyka eliminacji w pierwszej bardzo szybkiej fazie. Z tego

powodu w ACGIH (2006) dokonano zmiany wartości BEI z 1 mg toluenu/l krwi pobranej

cd. tab. 6.

152

przed zakończeniem zmiany na 0,05 mg/l w próbkach krwi pobranej przed rozpoczęciem

zmiany, po przynajmniej trzech dniach narażenia.

Podstawy proponowanej wartości NDS

Wartości LOAEL i NOAEL toluenu zamieszczone w tabeli 5. wskazują, że u ochotników

narażanych na toluen o stężeniu 375 mg/m3 przez 6 h wystąpiły objawy działania drażniącego

związku na oczy i błony śluzowe nosa, ból głowy, ospałość i odczuwanie dyskomfortu. Po

przyjęciu tej wartości za wartość LOAEL, a także wartości określonych współczynników nie-

pewności – wartość NDS toluenu można określić na podstawie wzoru:

,m/mg94m/mg375

NDS 33

DA

w którym: – A = 2 – różnice wrażliwości indywidualnej u ludzi – B = 1 – różnice międzygatunkowe i droga podania inna niż inhalacyjna – C = 1 – przejście z badań krótkoterminowych do przewlekłych – D = 2 – stosowanie wartości LOAEL zamiast wartości NOAEL – E = 1 – współczynnik modyfikacyjny (dotyczy oceny eksperta o kompletności da-nych oraz potencjalnych skutkach odległych). W związku z tym, proponuje się utrzymanie w Polsce dotychczasowej wartości NDS

toluenu wynoszącej 100 mg/m3, która powinna zabezpieczyć pracowników nie tylko przed

wymienionymi powyżej objawami, lecz także przed skutkami działania związku na czynność ośrodkowego układu nerwowego, słuch i reprodukcję.

Ze względu na działanie drażniące związku, proponuje się przyjęcie stężenia 200 mg/m3 za

wartość NDSCh toluenu. Biorąc pod uwagę dużą wydajność wchłaniania toluenu przez skórę, należy także przyjąć oznakowanie związku literami „Sk”, a także „Ft” ze względu na jego możli-wy wpływ na reprodukcję.

Za wskaźnik monitoringu biologicznego narażenia (DSB) na toluen przyjęto oznacze-nie poziomu o-krezolu w próbkach moczu pobranych po zakończeniu zmiany, zamiast ozna-czania poziomu kwasu hipurowgo w moczu. Określono wartość DSB toluenu na 0,5 mg o-krezolu/g kreatyniny.

ZAKRES BADAŃ WSTĘPNYCH I OKRESOWYCH, NARZĄDY (UKŁADY)

KRYTYCZNE, PRZECIWWSKAZANIA LEKARSKIE DO ZATRUDNIENIA

dr BOŻENA NOWAKOWSKA

specjalista medycyny pracy

Instytut Medycyny Pracy

im. prof. dr. med. Jerzego Nofera

91-348 Łódź ul. św. Teresy od Dzieciątka Jezus 8

Zakres badania wstępnego

Ogólne badanie lekarskie ze zwróceniem uwagi na górne drogi oddechowe, spojówki i skórę.

Badanie neurologiczne, zapis EEG, testowe badania psychologiczne w zależności od wska-

153

zań, morfologia krwi, zapis EKG oraz badanie ogólne moczu.

Zakres badań okresowych

Ogólne badanie lekarskie ze zwróceniem uwagi na górne drogi oddechowe, spojówki i skórę.

Badanie neurologiczne, zapis EEG, testowe badania psychologiczne w zależności od wska-

zań, morfologia krwi w zależności od wskazań, zapis EKG w zależności od wskazań, badanie

ogólne moczu, kreatynina w moczu oraz o-krezol w moczu pobranym po zakończeniu zmiany

w zależności od wskazań.

Częstotliwość badań okresowych: co 2 lata.

U w a g a

Lekarz przeprowadzający badania profilaktyczne może poszerzyć jego zakres o dodatkowe

specjalistyczne badania lekarskie oraz badania pomocnicze, a także wyznaczyć krótszy termin

następnego badania, jeżeli stwierdzi, że jest to niezbędne do prawidłowej oceny stanu zdrowia

pracownika lub osoby przyjmowanej do pracy.

Zakres ostatniego badania okresowego przed zakończeniem aktywności zawodowej

Ogólne badanie lekarskie ze zwróceniem uwagi na górne drogi oddechowe, spojówki i skórę.

Badanie neurologiczne, zapis EEG, testowe badania psychologiczne w zależności od wska-

zań, morfologia krwi, zapis EKG, badanie ogólne moczu, kreatynina w moczu oraz o-krezol

w moczu w zależności od wskazań.

Układy (narządy) krytyczne Ośrodkowy układ nerwowy, górne drogi oddechowe, spojówki i skóra.

Przeciwwskazania lekarskie do zatrudnienia

Choroby ośrodkowego układu nerwowego, przewlekłe zanikowe i przerostowe stany zapalne

dróg oddechowych, przewlekłe nieżyty spojówek, ciąża oraz choroby układu krwiotwórczego

z uwagi na ryzyko narażenia na etylobenzen obecny w ksylenie technicznym.

U w a g a

Wymienione przeciwwskazania lekarskie dotyczą kandydatów do pracy. O przeciwwskaza-

niach w przebiegu trwania zatrudnienia powinien decydować lekarz sprawujący opiekę profi-

laktyczną, biorąc pod uwagę wielkość i okres trwania narażenia zawodowego oraz ocenę

stopnia zaawansowania i dynamikę zmian chorobowych.

PIŚMIENNICTWO

Abbate C. i in. (1993) Neurotoxicity induced by exposure to toluene. An electrophysiologic study. Int.

Arch. Occup. Environ. Health 64, 389-392.

ACGIH (2001) Biological exposure indices. Introduction. Cincinnati, OH.

154

ACGIH (2003) Toluene [W:] Documentation of threshold limit values and biological exposure indi-

ces. Cincinnati, OH.

ACGIH (2004) Threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological

exposure indices. Cincinnati, OH.

ACGIH (2006) Threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological

exposure indices. Cincinnati, OH.

ACGIH (2007) Threshold limit values for chemical substances and physical agents and biological

exposure indices. Cincinnati, OH.

Andersen I. i in. (1983) Human response to controlled levels of toluene in six-hour exposures.

Scand. J. Work Environ. Health. 9, 405-418.

Angerer J., Schildbach M., Krämer (1998) S-p-Toluylomercapturic acid in urine of workers exposed

to toluene: a new biomarker for toluene exposure. Arch. Toxicol. 66, 309-315.

Askergren A. i in. (1981) Studies on kidney function in subjects exposed to organic solvents. III. Ex-

cretion of albumin and 2-microglobulin in the urine. Acta Med. Scand. 209, 479-483.

Bass M. (1970) Sudden sniffing death. JAMA 212, 2075-2079.

Baelum J. i in. (1985) Response of solvent-exposed printers and unexposed controls to six-hiur tolu-

ene exposure. Scand. J. Work Environment Health 11, 271-280.

Baelum J. i in. (1987) Toluene metabolism during exposure to varying concentrations combined with

exercise. Int. Arch. Occup. Environ. Health 59, 281-294.

Baelum J. i in. (1990) Human response to varying concentrations of toluene. Int. Arch. Occup. Envi-

ron Health 62, 65-71.

Boey K.W. i in. (1997) Effects of occupational exposure to toluene: a neuropsychological study on

workers in Singapore. Ann. Acad. Med. Singapore 26, 184-187.

De-Ceaurriz J.C. i in. (1981) sensory irritation caused by varius industrial airborne chemicals. Toxi-

col. Lett. 9, 137-143.

Cherry N., Venables H., Waldron H.A. (1983a) British studies on the neuropsychological effects of

solvent exposure. Scand. J. Occup. Environ. Health, 10 (suppl.1), 10-13.

Cherry N. i in. (1983b) The effects of toluene and alcohol on psychomotor performance. Ergonomics

26, 1081-1087.

Chikasue F., Okamoto I., Miyazaki T. (1985) A case of death after glue sniffing. Hiroshima J. Med.

Sci. 34, 419-423.

Courtney K.D. i in. (1986) A perinatal study of toluene in CD-1 micew. Fundam. Appl. Toxicol. 6,

145-154.

Da Silva V. i in. (1990) Developmental toxicology of in utreo exposure to toluene on malnourished

and well nourished rats. Toxicology 64, 155-168.

Dawydzik L. i in.(2001) Opracowanie w ujęciu tabelarycznym danych o narażeniu zawodowym w

nadzorowanych przez inspekcję sanitarną zakładach pracy w 2000 r. Sprawozdanie z realizacji umo-

wy nr IMP-6/01. Łódź, IMP.

DFG, Deutsche Forschungsgemeinschaft (1999) Biological exposure values for occupational toxi-

cants and carcinogens. Critical data evaluation for BAT and EKA Values. Vol. 3. Weinheim, Verla-

gesellschaft mbH, 264.

DFG (2006) List of MAK and BAT values 2006. Report nr 42. Weinheim, Wiley –VCH.

Dossing M. i in. (1983) Urinary hippuric acid and orthocresol excretion in man during experimental

exposure to toluene. Br. J. Ind. Med. 40, 470-473.

155

Echeverria D. i in. (1989) Acute neurobehavioural effects of toluene. Brit. J. Ind. Med. 46, 483-495.

Echeverria D. i in. (1991) Acute behavioural comparisons of toluene and ethanol in human subjects.

Brit. J. Ind. Med. 48, 750-761.

Foo S.C., Jeyarantram J., Koh D. (1990) Chronic neurobehavioral effects of toluene. Br. J. Ind. Med.

47, 480-484.

Franchini I. i in. (1983) Early indicators of renal damage in workers exposed to organic solvents. Int.

Arch. Occup. Environ. Health 52, 1-9.

Ghittori S. i in. (1987) The urinary concentration of solvents as a biological monitoring indicator of

exposure. Proposal for the biological equivalent exposure limit to nine solvents. Am. Ind. Hyg. As-

soc. J. 48, 786-790.

Gibson J.E., Hardisty J.F. (1983) Chronic toxicity and oncogenicity bioassay of inhaled toluene in

Fisher-344 rats. Fund. Appl. Toxicol. 3, 315-319.

Hass U. i in. (1999) Developmental neurotoxicity after toluene inhalation exposure in rats. Neoro-

toxicol. Teratol. 21, 349-357.

Hougaard K.S. i in. (1999) Effect of prenatal exposure to toluene on postnatal development and be-

havior in rats. Neurotoxicol Teratol. 21, 241-250.

Hudak A., Ungvary G. (1978) Embryotoxic effects of benzene and its methyl derivatives: toluene,

xylene. Toxicology 11, 55-63.

Huff J. (1990) Toxicology and carcinogenesis studies of toluene (Cas 108-88-3) in F344/N rats and

B6C3F1 mice (inhalation studies). US Department of Health and Human Services. National Institute

of Health.

Ikeda M. (1995) Exposure to complex mixtures. Implications for biological monitoring. Toxicol. Lett.

77, 85-91.

Iregren A. (1982) Effects on physiological test performance of workers exposed to single solvent

(toluene) – a comparison with effects of exposure to mixture of organic solvents. Neurobehav. Toxi-

col. Teratol. 4, 695-701.

Iregren A. i in. (1986) Experimental exposure to toluene in combination with ethanol intake. Psycho-

physiological function. Scand. J. Work Environ. Health. 12, 128-136.

Jakubowski M., Kostrzewski P. (1989) Excretion of methylbenzoic acid in urine as a result of single

and combined exposure to m-xylene. Pol. J. Occup. Med. 2, 238-247.

Jang J.Y., Droy P.O (1996) Simulation of the toluene in venous blood with a physiologically based

pharmacokinetic model. Ist application to biological exposure index development. Appl. Occup. Envi-

ron. Hyg. 11, 1092-1095.

Johnson A.C., Canlon B. (1994) Toluene exposure affects the functional activity of the outer hair

cells. Hear Res. 72, 189-196.

Jones H.E., Balster R.L. (1997) Neurobehavioral consequences of intermittent prenetal exposure to

high concentrations of toluene. Neurotoxicol Teratol. 19, 305-313.

Jones H.E., Balster R.L. (1998) Inhalant abuse in pregnancy. Obstetrics and Gynencology Clinics of

North America 25, 153-167.

Kawai T. i in. (1993) Comparative evaluation of blood and urine analysis as a tool for biological

monitoring of n-hexane and toluene. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 65, S123-S126.

Kostrzewski P., Piotrowski J.K. (1991) Toluene determination in capillary blood as a biological indi-

cator of exposure to low levels of toluene. Polish J. Occup. Med. Env. Health. 4, 249-259.

156

Loquet G., Campo P., Lataye R. (1999) Comparison of toluene-induced and styrene-induced hearing

losses. Neurotoxicol Teratol. 21, 689-697.

Luderer U. i in. (1999) Reproductive endocrine effects of acute exposure to toluene in men and wom-

en. Occup. Environ. Health. 56, 657-666.

Meulenbelt J., de Groot G., Savelkoult T. (1990) Two cases of acute toluene intoxication. Br. J. Ind.

Med. 47, 417-420.

Morata T.C., Fiorini A.C., Fischer F.M. (1997) Toluene-induced hearing loss among rotogravure

printing workers. Scand. J. Work. Environ. Health 23, 289-298.

Morck H.I., Winkel P., Gyntelberg F. (1985) Helbredsdeffecten af toluenudsaettelse. Kobenhaven,

Arbejdsmiliofondet [summary].

Muller J., Greff G. (1984) Relation between the toxicity of molecules of industrial value and their

physico-chemical properties: test of upper airway irritation applied to 4 chemical groups. Food Chem.

Toxicol. 22, 661-664.

Murata K., Araki S., Yokoyama K. (1993) Cardiac autonomic dysfunction in rotagravure printers ex-

posed to toluene in relation to peripheral nerve conduction. Ind. Health. 31, 79-90.

Muttray A. i in. (1995) Effect of subacute occupational exposure to toluene on color vision.

Int. J. Occup. Med. Environ. Health. 8, 339-345.

Ng T.P. i in. (1990) Urinary levels of proteins and metabolites in workers exposed to toluene. Int.

Arch. Occup. Environ. Health. 62, 43-46.

Ng T.P., Foo S.Ch., Yoong T. (1992a) Risk of spontaneous abortion in workers exposed to toluene.

Brit. J. Ind. Med. 49, 804-808.

Ng T.P., Foo S.Ch., Yoong T. (1992b) Menstrual function in workers exposed to toluene. Brit. J. Ind.

Med. 49, 799-803.

Nielsen H.K., Alarie Y. (1982) Sensory irritation, pulmonary irritation, and respiratory stimulation by

airborne benzene and alkylbenzenes: prediction of safe industrial exposure levels and correlation

with their thermodynamic properties. Toxicol. Apel. Pharmacol. 65, 459-477.

Nise G. i in. (1989) Elimination of toluene frtom venous blood and adipose tissue after occupational

exposure. Brit. J. Ind. Med. 46, 407-411.

NTP (1990) U.S. National Toxicology Program Toxicology and carcinogenesis studies of toluene in

F344/N rats and B6C3F1 Mice (inhalation studies). NTP TR 371.DHHS 9NIH Pub.No.90-2826. NTP,

Research Triangle Park, NC.

O’Brien E.T., Yeomn W.O., Hobby J.A.E. (1971) Hepatorenal damage from toluene in “glue sniffer”.

Brit. Med. J. 2, 29-30.

Ono A., Sekita K., Ogawa Y. (1996) Reproductive and developmental toxicity studies of toluene II.

Effects of inhalation exposure on fertility in rats. J. Environ. Pathol. Toxicol. Oncol. 15, 9-20.

Orbaek P., Nise G. (1989) Neurasthenic complaints and psychometric function of toluene-exposed

rotogravure printers. Am. J. Ind. Med. 16, 67-77.

Ostergaard G. (2000) The Nordic Expert Group for criteria documentationof health risks from chemi-

cals. 125. Toluene. Arbete och Halsa. Stockholm, National Institute of Working Life, 1-45.

Pierce C.H. i in. (2002) Toluene metabolites as biological indicators of exposure. Tox. Letters 129,

65-76.

Piotrowski J.K. (1977) Exposure tests for organic compounds in industrial toxicology. Cincinnati,

U.S. Department of Health, Education and Welfare, 137.

157

Plenge-Bonig A., Karmaus W. (1999) Exposure to toluene in the printing industry is associated with

subfecundity in women but not in men. Occup. Environ. Med. 56, 443-448.

Pozzani U.C., Weil C.S., Carpenter C.P. (1959) The toxicological basis of threshold limit values: 5.

The experimental inhalation of vapor mixtures by rats, with notes upon the relationship between sin-

gle dose inhalation and single dose oral data. Am. Ind. Hyg. Assos. J. 20, 364-369.

Pryor G.T. i in. (1983) Transient cognitive deficits and high-frequency hearing loss in weanling rats

exposed to toluene. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 5, 53-57.

Pryor G.T. i in. (1984) Factors affecting toluene-induced ototoxicity in rats. Neurobehav. Toxicol.

Teratol. 6, 223-238.

Pyykko K., Tahti H., Vapaatalo H. (1977) Toluene concentrations in various tissues of rats after inha-

lation and oral administration. Arch. Toxicol. 38, 169-176.

Rebert C.S. i in. (1983) Toluene-induced hearing loss in rats evidenced by the brainstem auditory-

evoked response. Neurobehav. Toxicol. Teratol. 5, 59-62.

Riihimaki V., Pfaffli P. (1978) Percutaneous absorption of solvent vapors in man. Scand. J. Work.

Envioron. Health 4, 73-85.

Riihimaki V. i in. (1982) Acute solvent interactions with special reference to xylene. Scand. J. Work.

Environ. Health 8, 77-79.

Russ G. i in. (1981) Renal failure from glue sniffing. Med. J. Aust. 2,121-123.

Sato A. i in. (1974) Pharmacokinetics of benzene and toluene. Int. Arch. Arbeitsmed 33, 169-182.

Screicher H.Z. i in. (1981) Syndrome of toluene sniffing in adults. An. Int. Med. 94, 758-762.

Smyth H.F. i in. (1969) Range-finding toxicity data. List VII. Am. Ind. Hyg. Assoc. J. 30, 470-476.

Svensson B.G., Nise G., Englander V. (1990) Deaths and tumors among rotagravure printers exposed

to toluene. Brit. J. Ind. Med. 47, 372-379.

Svensson B.G. i in. (1992a) Neuroendocrine effects in printing workers exposed to toluene. Br. J. Ind.

Med. 49, 402-408.

Svensson B.G. i in. (1992b) Hormone status in occupational toluene exposure. Am. J. Ind. Med. 22,

99-107.

Tardiff R. i in. (1991) Effect of simultaneous exposure to toluene and xylene on their respective bio-

logical exposure indices in humans. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 63, 279-284.

Thiel R., Chahoud I. (1997) Postnatal dvelopment and behaviour of Wistar rats after prenatal toluene

exposure. Arch. Toxicol. 71, 258-265.

Toluen (1994) Kryteria Zdrowotne Środowiska .T. 52. Łódź, IMP.

Toxicological profile for toluene (update) (2000) U.S. Department of Health & Human Services. Pub-

lic Health Service, Agency for Toxic Substances and Diseases Registry.

Truchon G., Tardif R., Brodeur J. (1999) o-Cresol. A good indicator of exposure to low levels of tolu-

ene. Appl. Occup. Environ. Hyg. 14, 677-681.

Ungvary G.Y., Manya S., Tatrai E. (1980) Effect of toluene inhalation on the liver of rats. Depend-

ence on sex, dose and exposure time. J. Hyg. Epidemiol. Microbiol. Immunol. 24, 243-252.

Ungvary G.Y. (1984) The possible contribution of industrial chemicals (organic solvents) to the inci-

dence of congenital defects caused by teratogenic drugs and consumer goods. An experimental study.

[W:] Prevention of physical and mental congenital defects. Part A The scope of the problem. New

York, A.R. Liss Inc.

Venkatamran G. (1981) Renal damage and glue sniffing. Brit. Med. J. 284, 1467.

158

Vrca A. i in. (1995) Visual evoked potentials in individuals exposed to long-term low concentrations

of toluene. Arch. Toxicol. 69, 337-340.

Vrca A., Karacic V., Bozievic D.(1996) Brainstem auditory evoked potentials in individuals exposed

to long term low concentrations of toluene. Am. J. Ind. Med. 30, 62-66.

Vrca A., Karacic V., Bozievic D. (1997) Cognitive evoked potentials VEP P300 in persons occupa-

tionally exposed to low concentrations of toluene. Arch. Hig. Rada Toxicol. 48, 277-285.

Waldron H.A., Cherry N., Johnston J.D. (1983) The effect of ethanol on blood toluene concentra-

tions. Int. Arch. Occup. Environ. Health. 51, 365-369.

Wallen M., Naslund P.H., Byfalt-Nordqvist M. (1984) The effects of ethanol on the kinetics of tolu-

ene in man. Toxicol. Appl. Pharmacol. 76, 414-419.

Wallen M., Holm S., Norqvist M.B. (1985) Co-exposure to toluene and p-xylene in man; uptake and

elimination. Brit. J. Ind. Med. 42, 111-116.

Winek C.L., Wecht C.H., Collom W.D. (1968) Toluene fatality from glue sniffing. Pa Med. 71, 81.

Winneke G., Kramer U., Kastka J. (1976) Zur Beeinflussung psychomotorischer Leistungen durch

Alkohol and durch verschidene Lösunsmitteldämpfe. [W:] Adverse effects of environmental chemi-

cal and psychotropic drug. T. 2. Amsterdam, Elsevier Scientific Publishing Company.

Yin S. i in. (1987) Symptoms and signs of workers exposed to bezene, toluene or the combinations.

Ind. Health 25, 113-130.

MAREK JAKUBOWSKI

Toluene

A b s t r a c t

Toluene is a clear, colorless liquid with a distinctive smell. The largest source of toluene release is during the

production, transport and use of gasoline, which contains 5 ÷ 7% toluene by weight. Toluene is used in making

paints, paint thinners, lacquers and adhesives.

Absorption of toluene results mainly from inhalation of its vapor. In human studies retention of toluene in the

lungs has been estimated by different authors to be 60 ÷ 80%. Significant amounts may also be absorbed

through the skin if there is contact with the liquid form. The rate of absorption through the skin amounts to

about 0.69 mg/cm2/h. Following absorption, toluene is rapidly distributed, with the highest levels observed in

adipose tissue followed by bone marrow, adrenals, kidneys, liver, brain and blood. A mean toluene half-life of

toluene in blood amount to 4.5 h and to 3.8 h in alveolar air. Approximately 20% of the absorbed toluene is

excreted unchanged in the expired air. A minute amount is excreted in urine. The reminder is oxidized by trans-

formation of the methyl radical into the carboxyl radical, which is mainly conjugated with glycine to produce

hippuric acis. Less than 1% of the dose is hydroxylated to cresols. Hippuric acid is excreted in urine with a bio-

logical half-life of 3.5 h.

Adverse effects on the nervous system and respiratory tract irritation are the critical effects from inhalation ex-

posure to toluene. Experimental exposure of human volunteers to toluene at about 375 mg/m3 did not produce

statistically significant differences in the results of tests measuring psychometric performance and subjective

evaluations of well-being when compared to controls (NOAEL). Spontaneous abortions were observed as

result of occupational exposure to toluene in concentrations of 170 ÷ 550 mg/m3. Irritation of the nose and

throat was reported in printers exposed to 375 mg/m3 of toluene for 6.5 h and in volunteers exposed to the same

concentration of toluene for 6 h (LOAEL).

The proposed occupational exposure limits OEL-TWA of 100 mg/m3 and OEL-STEL of 200 mg/m

3 are based

on the LOAEL of 375 mg/m3 for irritative properties of toluene. As toluene is absorbed through the skin and is

potentially fetotoxic the “Sk” and “Ft” symbols should denote this compound.

A BEI value of 0.5 mg of o-cresol in urine samples collected at the end of the workshift has been proposed.