Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation ... · Inhibe la synthèse protéique ......
Transcript of Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation ... · Inhibe la synthèse protéique ......
Les nouveaux
anti-staphylococciques
Pierre Tattevin Maladies Infectieuses et Réanimation Médicale
INSERM U 835Hôpital Pontchaillou, CHU Rennes
IFR 140 : Agents Pathogènes et Maladies Infectieuses
COL.BVH 18/6/10
Déclaration de conflits d’intérêts
Invitations congrès internationaux
ISCVID 2009 (Naples) = MSD
ICAAC 2009 (San Francisco) = Janssen-Cilag
CROI 2010 (San Francisco) = Abbott
ICAAC 2010 (Boston) = Pfizer
COL.BVH 18/6/10
Au menu
Généralités
Nouvelles molécules
Ce qu’on sait en 2010
Perspectives
Choix des molécules
Seulement anti-SARM
AMM récentes (2000-2006) Quinupristine/dalfopristine, linézolide, daptomycine, tigécycline
Celles qui ont été évaluées par l’EMEA Télavancine, dalbavancine, oritavancine, ceftobiprole
COL.BVH 18/6/10
Généralités - paradoxes
Déséquilibre anti-Gram+ >> anti-Gram-
inadapté à la ‘dynamique’ des R en France
expliqué par
Force d’attraction USA (investissement)
Temps de latence R&D
Inadéquation études phase III/AMM vs attentes
les ‘chouchous’ = peau et tissus mous / abdomen
pour lesquelles on ne demande rien !
Communication riche, mais débridée
Attrait pour les nouveautés (humain, et productif)
Conflits d’intérêt (experts ’homme-sandwich’)
COL.BVH 18/6/10
Quinupristine/dalfopristine (Synercid®)
Streptogramine A + B
AMM 2000
Peau et tissus mous
Pneumopathies
Infections ERV
Seulement bactériostatique sur S. aureus érythro-R
Données microbiologiques études cliniques ‘en accord’
Tolérance multi-problématique
Voie centrale seulement
Myalgies/arthralgies sévères (jusqu’à 50%)
Interactions médicamenteuses (cyt. P450)
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Linézolide (Zyvoxid®)
Oxazolidinone – fixation ribosome
Inhibe la synthèse protéique
Activité anti-toxine
Bactériostatique
AMM 2001
Infections compliquées peau et tissus mous
Pneumopathies nosocomiales et communautaires
Etudes cliniques solides
Double aveugle, pneumopathies à SARM sous ventilation
Avantage survie vs vanco 1 g X 2/j (80% vs 63%, P=0,03)
Tolérance bonne si durée < 14 j
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Linézolide (Zyvoxid®)
Efficacité dans les bactériémies ?
Une étude prématurément stoppée (excès mortalité, 2007)
Médiocre dans les modèles d’endocardite (lapin)
Toxicité
Cytopénies (20-30% transfusion si > 28 j)
Syndrome sérotoninergique (3 décès – surtout si IRS)
Acidose lactique / neuropathies
Coût = 62 euros le comprimé
Non comparé à vancomycine ‘optimisée’
Cf. recommandations PAVM ATS/IDSA 2005
Objectif résiduelles vancomycine > 15 mg/L
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Réanimation, Madrid, Avril-Juin 2008
12 patients (6 pneumopathies ventilées, 3 bactériémies)
CMI50 = 32 mg/L; 6 décès
Epidémie ‘de plasmide’
Gène cfr (méthylase ribosomale)
1 clone prédominant, mais 3 autres retrouvés
Disparition après baisse consommation linézolide
202 DDJ en avril, 25 DDJ en juin 2008
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Daptomycine (Cubicin®)
Lipopeptide Fixation sur la membrane bactérienne
Activité calcium-dépendante
Inhibe la synthèse protéique – peu de lyse
Bactéricidie rapide, effet post-antibiotique (6 h)
Développement retardé (1980 => 2006) Index thérapeutique étroit (sélection R vs rhabdomyolyse)
Résolu par modalités administration (1/j)
AMM 2006 – Coût 125 euros/j Bactériémies à S. aureus +/- endocardite droite
Infections compliquées peau et tissus mous
Etude clinique ‘pivot’ courageuse Premier essai randomisé avec EI depuis > 20 ans
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Courageux, mais : Critères non-infériorité ‘limites’ (marge acceptée –20%)
Bras comparateur sub-optimal (+ gentamicine x 3/j)
Endocardites cœur gauche sous-représentées (9/bras)
Emergence résistance daptomycine (6 mg/kg/j) 19 échecs microbiologiques (15,8% vs 9,6% comparateur)
5/45 SARM avec CMI dapto 0,25-0,5 => CMI 2-4 mg/L
FDR = foyer infectieux non drainé – KTc maintenu
Rhabdomyolyse 3% (4 mg/kg/j), 7% (6 mg/kg/j) – réversible
CPK hebdomadaire – stopper les statines
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Etude 917 souches cliniques US
Résistance croisée vanco-dapto
Epaississement paroi ?
Echec en ‘sauvetage’ vanco
CMI daptomycine à mesurer
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Pneumopathie SARM J28 daptomycine 10 mg/kg/j
(bactériémie VRE)
CMI dapto SARM = 0,5 mg/L
Preuve que le dapto est inactive
dans le parenchyme pulmonaire
Activité semble conservée
dans emboles septiques
pulmonaires (0 surfactant)
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Daptomycine – Perspectives (1)
Posologies plus élevées (8, voire 10 mg/kg/j) Tolérance OK
61 patients, moyenne 8 mg/kg/j [7-11], médiane 25 j
3 rhabdomyolyses sévères (symptomatique, CPK > 1000 UI/L, arrêt)
Réversible sans séquelles (100%) - FDR obésité morbide (2/3) ?
1ère intention pour EI ? Pas efficace en sauvetage
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Daptomycine – Perspectives (2)
Multiples études cliniques en cours http://www.clinicaltrials.gov
Essais randomisés
Infections ostéo-articulaires (y compris prothèse)
Populations compliquées (immunodéprimés)
PHRC national (IP, B. Fantin) Comparer la vitesse de stérilisation des hémocultures dans les
bactériémies nosocomiales à SARM
Daptomycine 6 mg/kg/j versus vancomycine +/- gentamicine
Début 2011 ?
Registres Cubicin Outcomes Registry and Experience (CORE)
Endocardites : AEPEI, ICE
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Tigécycline (Tigacyl®)
Glycylcycline – dérivé minocycline
Echappe aux mécanismes de résistance
Efflux : tet(A), tet(K)
Protection ribosomale tet(M)
AMM 2006
Infections compliquées peau et tissus mous
Infections intra-abdominales compliquées
Spectre très large
SARM, ERV, PSDP, anaérobies, intra-cellulaires
Entérobactéries (BLSE), Acinetobacter, Stenotrophomonas
Faiblesses = Proteus, Pseudomonas, Bacteroides
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Tigécycline (Tigacyl®)
Bactériostatique
Etudes cliniques ‘prudentes’
Peau et tissus mous, appendicites ‘compliquées’
Pneumopathies communautaires non sévères
Pas de signe de gravité / Adjuvant à la chirurgie
Taux sériques < 1 mg/L
Biodisponibilité nulle (seulement IV)
Tolérance : 20-30% vomissements…
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Télavancine (Vibativ®)
Lipoglycopeptide
Dérivé de la vancomycine
Double mode d’action
‘Super-vancomycine’ ?
Bactéricidie rapide
Actif in vitro sur hVISA,
VISA, VRSA,
SARM dapto-R, linézolide-R
Intra-cellulaires, stationnaires
10 mg/kg/j IV (1/j)
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Commercialisation US = 11/9/09 (infections compliquées peau/tissus mous)
Avenir i) résultats études PAVM/bactériémie; ii) AMM Européenne mars 2011
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Dalbavancine (Exulett®)
Lipoglycopeptide
‘Super-teïcoplanine’ ?
Bactéricidie rapide
Actif sur tous les SARM, etc.
Mais demi-vie interminable (8,5 jours)
Avantage = administration 1 g J1, 500 mg J8
Concentrations tissulaires efficaces à J14
Inconvénient = quid si intolérance
Elimination dialyse continue - échange plasmatique
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Oritavancine (Ramvocid®)
Lipoglycopeptide, idem dalba- et téla-
‘Super-vancomycine’ ?
Bactéricidie rapide
Actif sur tous les SARM, etc.
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Ceftobiprole (Zevtera®)
Céphalosporine active sur les PLP2a
Et donc sur les SARM
Activité sur les Gram négatif idem céfépime
PK/PD ‘classiques’ des céphalosporines
Modèles animaux spectaculaires
AMM
Suisse, Canada 2008
Pas de soucis…
Très attendue aux US
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Conclusions sur les ‘nouveaux’ anti-SARM Pas de leader – aucun n’a détrôné la vancomycine
(50 ans, déjà !)
Des ‘préférences’ (sans preuves) Linézolide pour PAVM
Daptomycine pour bactériémies/endocardites
L’avenir Le dynamisme des essais ‘daptomycine’
Les lipoglycopeptides
Le retour en grâce du ceftobiprole
Deux outsiders Ceftaroline (petite sœur ceftobiprole)
Iclaprim (‘super-triméthoprime’)