Pharmacocinétique & biodistribution comparatives des ...
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Pharmacocinétique & biodistributioncomparatives des radiopharmaceutiques
ostéotropes, interférences médicamenteuses: BP-(99mTc) et FNa-(18F)
Docteur Frédéric Paycha
Service de Médecine Nucléaire
Hôpital Lariboisière
Assistance Publique-Hôpitaux de Paris
Module optionnel Imagerie hybride ostéo-articulaireDES de Médecine Nucléaire /DES de Radiologie
Paris, 16 & 17 mai 2018Coordinateur: F. Paycha
Problématique
• Scintigraphie osseuse
• Depuis 50 ans
• Examen le plus réalisé en MN
• Sensibilité élevée
• Spécificité améliorée par la SPECT/CT• Sémiologie, topographie, bio-distribution et mécanisme de fixation des BP-99mTc
• Mécanisme de fixation des 99mTc-BPs ? Plusieurs théories • Collagène immature, cristaux d’hydroxyapatite, Internalisation cellulaire (ostéoclastes,
ostéoblastes)
• Ce qui est admis• Fixation accrue territoires bien perfusés
• Fixation reflet de l’ostéogenèse active
Perspectives
Meilleure connaissance de la biodistribution et du mécanisme de fixation des 99mTc-BPs sur l’os:
1- Amélioration de l’interprétation des images
2- Précision de la spécificité de l’examen
3- Comparaison fiable de la biodistribution et du mécanisme de fixation d’autres Radiopharmaceutiques ostéotropes (18F-FNa)
L’os et le remodelage osseux
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Cycle de remodelageCycle de remodelage
osseux (2)osseux (2)
Macrophage
Monocyte
Pré-
osteoclaste
Ostéocyte
Ostéoclaste
Pré-osteoblaste
Ostéoblaste Cellules bordantes
Ostéoide
Os
nouvellement
formé
Os vieux
Résorption
Inversion
Formation
Quiescence
• Le tissu osseux compact est composé:
o Matrice Organique (collagène, fibronectine, ostéocalcine)
o Matrice Minérale (cristaux d’hydroxyapatite)
o Populations cellulaires (ostéocyte, ostéoclaste, ostéoblaste)
• Unité fonctionnelle en constant renouvellement
L’OS et le remodelage osseux• Mécanisme cellulaire et moléculaire complexe
• Coopération Ostéoblastes – Ostéoclastes (OB – OC)
• Coopération Cellules Tumorales – Cellules tissu osseux
d’après Logothetis CJ, Nature Review/Cancer, jan 2005)
Goltzman D, Osteolysis and cancer, J Clin Invest, May 2001
Les bisphosphonates• Chimie
C
R2
P P
R1
OH
OH
OH
OH
O O
Bisphosphonate R2
Médronate: H
Etidronate: CH3
Pamidronate: (CH2)2_NH2
Alendronate: (CH2)3_ NH2
Neridronate: (CH2)5_NH2
Incadronate:
Risedronate:
Zoledronate:
2HC
2HC
2HCN
N
O
P P
Si R1 est un OH les ions Ca++ se lient plus facilement
La chaine R2 détermine la puissance inhibitrice du produit
P - C - P augmente l'affinité pour les ions Ca++
Pyrophosphate
Structure chimique des Bisphosphonates
Les bisphosphonates• Pharmacocinétique
• Biodisponibilité: 1 à 5 % par voie orale
• 20 à 50 % (m/m) reste fixé sur OS
• 40 à 80 % (m/m) par voie IV éliminé en 24 heures dans urines
• Non métabolisés « Hard Drugs »
• Demi-vie sanguine de quelques heures
• Demi-vie osseuse de quelques semaines à plusieurs mois• Dépendante du renouvellement osseux
• Tropisme accru pour les territoires bien perfusés
Les bisphosphonates
• Pharmacocinétique et Pharmacologie
Bisphosphonate Voie
d’administration
Biodisponibilité % liaison
protéines
plasmatiques
% fixation sur Os
dans les 24h
Métabolisation Demi-vie
sanguine
Demi-vie
osseuse
Puissance
inhibitrice
Medronate* IV 100 % ? 30 % Non 1 h
Très
longue de
semaines à
plusieurs
mois
1
Oxidronate* IV 100 % ? 36 % Non 1 h 1
Etidronate* Per os / IV 3.5 % / 100 % ? 20 % Non 6 h / 1 h 1
Clodronate Per os 2 % < 10 % 20 % Non 2 h 10
Tiludronate Per os 6 % 91 % 50 % Non 2 h 10
Pamidronate IV 100 % 54 % 60 % Non 0,5 h 100
Alendronate Per os 0.7 % 78 % 50 % Non 2 h 500
Risedronate Per os 0.6 % 24 % 50 % Non 2 h 5000
Ibandronate IV 100 % 99 % 40 % Non 14 h 5000
Zoledronate IV 100 % 56 % 60 % Non 2 h 10000
* BPs utilisés en imagerie
Les bisphosphonates
• Indications thérapeutiques en cancérologie
• Hypercalcémies malignes
• Prévention des hypercalcémies
• Ostéolyse dans myélome de stade III
• Prévention des événements osseux induits par les métastases ostéolytiques (cancer du sein, bronchique, rein…)
Les 99mTc-bisphosphonates
• Radiochimie• Chimie de coordination du technétium 99m
• 6 liaisons covalentes ou datives avec P, N, S, O
• 9 potentiels Redox (-I à +VII)
• DO 99mTc = +IV
• Liaison 99mTc-BPs• Formation d’un complexe
• Stabilité du complexe• Effet chélate
• Inertie cinétique de décomplexation
• si NH2 sur la chaîne R2 (Kumar et coll, Nucl. Méd. Com, 2006)
Tc
OH
O O
OH
OO
P
P P
P
HO
HO OH
OH
R
H
R
H
O
O O
O
99mTc-MDP (R=H)99mTc-HMDP (R=OH)99mTc-EHDP (R=CH2)
Les 99mTc-Bisphosphonates• Bisphosphonates thérapeutiques marqués
• Études pharmacocinétiques et pharmacologiques indispensables
Interférence EHDP–99mTc-MDP (Watt L. et coll, Brit. J. Radiol., 1981, 54, 592) Cas clinique d’interférence EHDP–99mTc-MDP
Analogie de structure Analogie de bio-distribution
Fixation des 99mTc-bisphosphonates
• Matrice organique, minérale ou cellulaire ?• Revue de la littérature
• Partie organique• Prockop D.J. et coll, New Engl. J. Méd., 1979, 301, 13• Guillemart A. et coll, J. Nucl. Méd, 1980,21, 466• Shani J. et coll, J. Nucl. Méd, 1990, 31, 2011• Schwartz Z. et coll, J. Nucl. Méd, 1993, 34, 104
• Partie minérale• Mc Killop J.H. et coll, J. Nucl. Med., 1977, 18, 1039• Einhorn T. et coll, J. Orthop. Res., 1986, 4, 180• Budd R.S. et coll, Br. J. Radiol., 1989, 62, 318 • Toegel S. et coll, Eur. J. Nucl. Med., 2005
• Internalisation cellulaire osteoclastique• Gligorov J., La lettre du Cancérologue 2000, vol 9, 1, 36-44• Rogers M.J., Calcif. Tissue Int., 2004, 75, 451
Fixation des 99mTc-bisphosphonates
• Matrice organique OUI…..MAIS
• Aucune analogie chimique de structure avec collagène immature
• Utilisation de PYP dans la majorité des études• Hydrolyse du 99mTc-BP par phosphatases acides, 99mTc se
fixant sur partie organiqueSchwartz Z. et coll, J. Nucl. Méd, 1993, 34, 104 (99mTcMD32P)
• Étude sur allogreffes d’os décalcifié montre une fixation faible et inconstante des 99mTc-BPsKaye M, et coll, J Nucl Med, 1975, 16(1), 40-45.
MECANISME PEU PROBABLE et/ou ROLE MINEUR
Fixation des 99mTc-bisphosphonates• Matrice minérale
OUI…• Hydroxyapatite
• Analogie de structure chimique• cristal Ca10(PO4)6(OH)2
• Échange phosphates / bisphosphonates
• Effets des BPs thérapeutiques• Inhibition cristallisation phosphate de Ca++ de l’hydroxyapatite
• Inhibition de la dissolution des cristaux hydroxyapatites
• Calcifications ectopiques ou métastatiquesFoie, estomac, poumons, reins (Loutfi. I et coll, J. Nucl. Med. Technol, 2003)
MECANISME PREPONDERANT
HPO4-
OH
OH
HO
P
P
P
PP
P
OH
OH
HO OH
HO
OH
OH
HO
OH
OH
HO
OHHO
HO
HO
Ca++
Ca++ Ca++
Ca++
Ca++ Ca++
• Partie minérale
…MAIS• Scintigraphie de l’ostéomalacie
• Pseudo-fractures de Looser-Milkmann
• Fissures radiotransparentes
• vascularisation ?• remodelage sur fissure avec front de
minéralisation incomplet ?
Fixation des 99mTc-bisphosphonates
Fixation des 99mTc-bisphosphonates• Matrice cellulaire
OUI …• Effet des BPs thérapeutiques
• Inhibition de l’activité ostéoclastique(Traitement préventif des ostéolyses malignes, ex: Myélome Multiple)• Inhibition de la pompe à protons ATPase-dépendante• Blocage des métallo-protéases
• Internalisation Oostéoclastes des BPs thérapeutiques(Rogers M.J., Calcif. Tissue Int., 2004, 75, 451)
• Action directe : Apoptose Cellulaire• Substitution ATP et Accumulation sous forme non métabolisée• Inhibition FPP synthétase et phénylation GTPases, voie du mévalonate
• Action indirecte : Via les ostéoblastes• Sécrétion par les ostéoblastes d’un facteur inhibant la résorption osseuse• Inhibition de sécrétion de facteurs stimulant les ostéoclastes (Prostaglandines, IL6…)
• Hyperfixation diffuse des 99mTc-BPs après administration de G-CSF (Salgia & Kaplan, Cancer oct 2004)
• Stimulation de l’ostéoclastogénèse par G-CSF(Hirbe & Weilbaecher, Blood, 2006)
• Résistances classe indépendantes, acquises• Interaction cellules osseuses, environnement et BPs
(Joshua F, Arthritis and Rheumatism, 2003, Vol 48, n°8, 2321-2323)
Fixation 99mTc-bisphosphonates• Partie cellulaire…MAIS
-Scintigraphies d’atteintes purement ostéolytiques:
Myélome Multiple
Normofixation ou Hypofixation Maladie de Paget de phase I
Hyperfixation
Internalisation ostéoclastes pathologiques ?Réaction en périphérie de l’atteinte
(augmentation du remodelage osseux)
Scintigraphie osseuseaux bisphosphonates-(99mTc)
Mécanismes de fixation du modèle métastatique
• Méthodologie
Patients (n=7) atteints de MO
de la mandibule de carcinome ORL
Injection de MDP-(99mTc)
puis résection osseuse
Autoradiographie
et macroradiographie de contact
RésultatsAccumulation péritumorale(= os immature) et périostéede la radioactivité liée au 99mTc
M Tsuchimochi, J Oral Maxillofac Surg 1999
Caractéristiques des métastases osseuses conditionnant la sensibilité de la scintigraphie osseuse aux BP-(99mTc)
Facteurs favorables :
Condensante
Corticales
Hypervascularisée
Croissance lente
Taille > 1-2 cm
Loc. multifocales
Loc. os longs
Squel. indemne d’arthrose
Facteurs défavorables :
Lytique pure
Intra-médullaire
Peu vascularisée
Agressivité
Taille < 1-2 cm
Loc. solitaire/oligofocale
Loc. rachis, juxta-art.,…
Arthrose rachidienne
F Paycha, Méd Nucl 2010
Hypothèques presque touteslevées par la TEP au FNa !
Concordance between histology and bone scintigraphy in prostate cancer bone metastasesRoudier et al. Clinical & Experimental Metastasis 2003; 20: 171–180
(A) Bone scintigraphy of patient #2 with multiple bone metastases of prostate cancer. The scintigraphy is presented as an
anterior and posterior view. (B1) Histology section of an osteoblastic prostate cancer bone metastasis from patient #2. The
typical osteoblastic response consists of numerous and irregular bone trabeculae that are highly anastomotic 10×. (B2) Higher
magnification of B1 metastasis, showing spindle cells laying down on de novo bone trabeculae (long arrows), de novo new bone
formation arising from the tumor stroma (empty arrowheads) and tumor cells filling the space between bone trabeculae (short
arrows) 40×.
Métastases corticales et trabéculaires => Vrai positif de la SO
(C1 and C2) Last two bone scintigraphies of patient #3, performed one year apart. (C1) No obvious increased uptake was
observed. (C2) This scintigraphy was performed less than one month before the autopsy and did not show any increased
uptake although 12 bone metastases were found histologically at autopsy (pelvis, L5 to L1, T12-T11 and T8, sternum); (D): A
H&E histology section of one of the 12 bone metastases found in patient #3. Bone marrow is totally replaced by prostate
cancer cells. Note the absence of reactive bone changes: the number of trabeculae is normal; trabeculae are thin, long,
regular without scalloped area H&E 10×. (E) Prostate cancer metastasis with osteonecrosis observed in areas treated with
palliative radiation. Insert shows necrotic bone trabeculae with empty enlarged osteocyte lacunae (long arrows) H&E 10×.
Concordance between histology and bone scintigraphy in prostate cancer bone metastasesRoudier et al. Clinical & Experimental Metastasis 2003; 20: 171–180
Métastases intra-médullaires inter-trabéculaires => Faux négatif de la SO
Sensibilité lésionnelle rachisde la scintigraphie osseuse
planaire:80%-85% !
Métastases inter-trabéculaires (IRM-imageables)vs réaction ostéoblastique (SPECT-imageables)
Adapté de Messiou, Br J Cancer 2009
Les foyers métastatiquesse développent préférentiellementdans l’os trabéculaireI HoldenPathophysiology of bone metastasesHandbok of Cancer-Related Bone DiseaseEd. RE Coleman, Bioscientifica 2012
IRM+/SPECT-
IRM+/SPECT-
IRM+/SPECT+
TEP + !
TEP au FDG-(18F) vs SO aux BP-(99mTc)
Garcia, Eur J Nuc Med Mol Imaging 2003
Illustration de l’impact des contingents condensant/lytique
sur la sensibilité de détection des MO en imagerie métabolique
• Détection des métastases osseuses: Sensibilité: 60-100%Spécificité: 95-100%
(Even-Sapir, J Nucl Med 2005)
• Moindre accumulation de FDG / scintigraphie osseuse dans les lésions condensantes (50% vs 100%) que dans les lésions lytiques (100% vs 70%)(Nakai et al., Eur J Nucl Med Mol Imaging 2005)
TEP au FDG-(18F) vs SO aux BP-(99mTc)
PrimitifCondensante
vs
lytique
TEP SO
Prostate 85/15 50 % 95 %
Sein 15/85 80 % 70 %
Poumon 5/95 85 % 65 %
Comparaison de la sensibilité de détection des MO
en fonction des contingents condensant/lytique % MO
CONDENSANTES
% MO LYTIQUES
Apport des modalités d’imagerie en fonction du temps et du stade évolutif des métastases osseuses
Algra, Radiographics 1991
Modèle de l’os court: vertèbre
(S)PE(C)T
TDM
Le FNa: un « faux nouveau » radiopharmaceutique TEP
HistoriquePremière synthèse: 1962Validation par la FDA: 1972Abandon en 1971, en raison du recours aux bisphosphonates-(99mTc) et à la caméra d’Anger adaptée au 99mTc
AMM du FNa en France : mai 2010Recherche de métastases osseuses dans les cancers de la prostatedu poumondu sein
Scintigraphie osseuseBP-(99mTc) vs FNa-(18F) Version années 70
BP-(99mTc):Métastasesolitairefémur D
FNa-(18F):Métastasesolitairetibia D
PH Shirazi, Radiology 1974; 112: 369-372
LAPC9 (OB)Corrélation
TDM-FDG-FNa-HIS
PC3 (OC)Hypermétabolisme FDGHypométabolisme FNa
C42B (OB/OC)Dissociation
TDM-FDG-FNaEffet cytokines OC ?
WK Hsu et al. J Nucl Med 2008; 49: 414–421
Fractures simples et compliquéesTEP au FNa vs FDG
Cal fracturaire non compliqué:Foyer hypermétabolique osseux intense du FNa visible aux foyers de fracture à partir de la 2ème semaine se maintenant jusqu’à la 4ème semainereprésentant l’activité ostéoblastique
Pseudarthrose artificiellement induite par un spacer: Hypométabolisme fémur stable au fil des semaines. Anatomo-pathologie: tissu fibreux exclusif.Comparaison frontale des fractures avec grande perte osseuse: Corrélation entre l’anatomie pathologique et métabolisme FNa
Inconsistance de l’imagerie séquentielle obtenue au FDG dans les 2 modèles [Hsu 2007]
Biodistribution : 99mTc-BP vs 18F-FNaCe qu’il faut retenir
1. La fixation osseuse du 18F procède d’un échange d’un groupe hydroxyl dans le cristal d’hydroxyapatite [Ca10(PO4)6OH2] laissant place au 18F-fluorure, formant ainsi un cristal de fluoroapatite [Ca10(PO4)6F2]
2. De manière analogue aux 99mTc-BP, l’accumulation osseuse du 18F-FNa reflète la vascularisation et le remodelage (turn over) osseux
3. Le niveau de la captation osseuse du 18F-FNa est 2 fois plus élevé que celui des 99mTc-BP
4. Une fois le 18F fixé au compartiment osseux, l’efflux est négligeable: Imagerie réalisable de 30 mn à 4 heures après injection
J Czernin. J Nucl Med 2010
TEP/TDM au FNa-(18F)vs
Scintigraphie osseuse planaire aux BP-(99mTc)Méta-analyse
TEP/TDM
Sensibilité : 97,8% (lésion), 97,7% (patient) Spécificité : 97,8% (lésion), 95,9% (patient) Exactitude: 97,5% (lésion), 96,3% (patient)
Scintigraphie osseuse planaire
Sensibilité: 57,9% (lésion), 46,8% (patient) Spécificité: 95,4% (lésion), 88,3% (patient) Exactitude: 71% (lésion), 64,3% (patient)
Tateishi U, Ann Nucl Med 2010
Questions stratégiques en imagerie métabolique des métastases osseuses
Imagerie TEP osseuse réactionnelle (FNa-(18F), mixte (tumorale+inflammatoire) (FDG-(18F), ou tumorale directe (FCH-(18F), DOPA-(18F)), ou ciblant les antigènes membranaires de la tumeur |théranostic] (PSMA-(68Ga), FES-(18F))…?
Sensibilité du FDG-(18F) tributaire du phénotype des métastases, de la nature et du degré de différenciation du primitif en cause
Distribution dominante des métastases (os/viscères/système lymphatique/séreuses) fixant le pronostic ?
Détection des complications des métastases osseuses
Poids diagnostique et enjeu du différentiel ?
Iagaru et al, J Nucl Med 2009
Traceurs
osseux
traceurs
tumoraux
spécifiques
Traceurs
mixtes
Cancer de la prostateImagerie des métastases du rachis
Intercomparaison TEP/TDM:FNa vs FCh vs FDG
• FNa: Imagerie de référence du squelette• FCh: Recherche de lésions viscérales + adénopathies• FDG: Evaluation dédifférenciation/agressivité tumorale• FDHT: Ligand des récepteurs androgéniques (image non montrée)
HA Vargas, Radiology 2014
Comment résoudre les discordances inter-TEP (18F-FNa vs 18F-FDG )? Injection de cocktail 18F-FDG +18F-FNa ?!
HoegerleRadiology1998
BridgesJ Nucl MedTechnol2007
IagaruJ Nucl Med2009
Contexte clinique: Patient âgé de 68 ans, cancer coliqueCartographie plus efficace des MO en FNa-(18F) qu’en FDG-(18F)
Représentations MIPA: FDG B: FNa C: FDG+FNa
Scintigraphie osseuse planaireaux bisphosphonates-(99mTc)
• Hypofixation solitaire de L2
Contexte clinique
• Patiente âgée de 60 ans• Bilan d’extension d’un ADK rectal
Vertèbre fantôme solitaire ?
MIP (présentation
pseudo-antéro-postérieure)
BassinCoupes axiales
TDM TAPFenêtre osseuse
TEP/TDM au FNa-(18F)
TEP/TDM au FNa-(18F)Rachis total: Coupes sagittales
Imagerie détaillée:
• Squelette sain• Lésions spongieux• Lésions lytiques• Lésions infra-cm• Squelette âgé
• Arthrose• Enthésopathies
• Lésions non-métastatiques
• Iatrogènes• Comorbidités
• Syndromes paranéoplasiques
• Incidentalomes
TEP/TDM au FNa-(18F) vs IRM rachis
T1
STIR
T1 Gado
TDM rachis :RAS !
Concordance TEP FNa – IRMMO ostéolytiques/ostéoclastiques
corps vertébraux (spongieux)
IRM CE vs TEP FCH vs TEP FNa
87 ansADK prostate RTE il y a 10 ansCLR opéré il y a 6 moisPSA = 137 ng/mLPas de douleur osseuse
18F-FCH
18F-FNa
Métastases ostéo-médullaires:T2: IRM+/TDM-/TEP+x2T7: IRM+/TDM+/TEP+x2
Impact de la TEP au FDG sur la prise en chargedu patient en Oncologie (registre NOPR)
www.cancerPETregistry.org BE Hillner, J Clin Oncol 2008
NOPR: PET [FDG] changes care of more than
a third of cancer patients
Impact de la TEP au FNa sur la prise en chargedu patient en Oncologie (registre NOPR)
BE Hillner. J Nucl Med 2014
NOPR: PET [FNa]
changes care for 25%-50% of cancer patients
www.cancerPETregistry.org
Conclusion• Mécanisme de fixation osseuse des 99mTc-BPs complexe,
Incomplètement élucidé• Dépend
• Activité de remodelage osseux • Vascularisation artérielle• Nature des médiateurs cellulaires selon pathologie • (cytologie des ostéoclastes différente)
• Fixation minérale et internalisation cellulaire
• Sémiologie des images dépend de la bio-distribution des 99mTc-BPs, de la topographie et de l’aspect des anomalies et l’aspect local de la TDM
• Meilleure connaissance du mécanisme de fixation → Meilleure approche du potentiel thérapeutique en cancérologie
• Etudes prospectives TEP vs TEMP osseuses et « TEP/TEP » nécessaires respectant les standards méthodologiques (STARD, QUADAS,…)