P.Faggiano U.O. Cardiologia Brescia
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SANITA’
“Moderna terapia statinica nel paziente scompensatoe ischemico alla luce della evoluzione della nota 13”
P.FaggianoU.O. Cardiologia
Brescia
SANITA’
Le “certezze” in prevenzione secondaria
- Stile di vita corretto- Controllo dei fattori di rischio- Trattamenti raccomandatiandati
SANITA’Comprehensive Medical Therapy For Patients with
Coronary Artery or Other Vascular Disease
Risk Reduction
• ASA - Clopidogrel* 20-30%• Beta Blockers* 20-35%• ACE inhibitors* 22-25%• Statins* 25-42%
*The four medications every atherosclerosis patient should be treated with, unless contraindications exist and are documented
SANITA’Risultati del trattamento con PUFA n-3
(GISSI-prevenzione)
SANITA’Quali sono i target di trattamento?
SANITA’Studi con statine in prevenzione secondaria:
riduzione eventi e C-LDL “on trial”
O’Keefe et al, JACC, 2004.
SANITA’Intensive vs Moderate Statin Therapy:
additional reduction (- 16%) in the risk of coronary event
Cannon CP et al. J Am Coll Cardiol 2006;48 (3):438-445
SANITA’PROVE IT: benefici precoci e consistenti
di trattamento intensivo vs moderato
Adattato da Cannon CP et al. N Engl J Med. 2004;350:1495-1504.
Occorrenza di endpoint principali combinati(morte, IM, UA con ricovero, rivascolarizzazione, ictus)
SANITA’
Statine ad alta potenza/efficaciaPer quanto tempo?
SANITA’ TNT: Treatment effects on primary outcome
LaRosa JC et al. N Engl J Med. 2005;352:1425-35.
Design:10,001 patients with stable CHD and LDL-C 130-250 mg/dL
Treatment: Randomized to atorvastatin 10 mg or 80 mg
Follow-up: 4.9 years
Primary outcome: CHD death, MI, resuscitation after cardiac arrest, fatal/nonfatal stroke
SANITA’
Nuova Nota 13 AIFA
Quali novità in prevenzione secondaria?
SANITA’
Nuova Nota 13 AIFA
SANITA’
SANITA’
SANITA’Quindi….. scelta iniziale della statina non più in base alla probabilità di raggiungere il target terapeutico raccomandato ma in base al livello di rischio del paziente
In molti casi (soprattutto nei pazienti ad alto rischio) si “dovrebbe” scegliere inizialmente un farmaco con effetto probabilmente insufficiente (un pz ad alto rischio con LDL-col 180 mg/dl non raggiungerà verosimilmente il target con statine 1° livello),
mentre in altri casi si “dovrebbe” usare una statina potente (un pz a rischio molto elevato con LDL-col 80 mg/dl ha “a priori” indicazione alle statine di II° livello)
Implicazioni
SANITA’ Scelta iniziale della statina non più in base alla probabilità di raggiungere il target terapeutico raccomandato ma in base al livello di rischio del paziente
Implicazioni
• Controlli clinici ed esami ematochimici addizionali (previsti dalle linee guida) ad ogni titolazione/potenziamento della terapia con statina
• Effetto negativo sulla continuità/aderenza terapeutica
• Rapporto di fiducia medico-paziente
• Implicazioni medico-legali e di ordine etico
SANITA’
Cosa dicono le attuali Linee Guida ESC ?
“Current available evidence suggests that the clinical benefit is largely independent of the type of statin but depends on the extent of LDL-C lowering; therefore, the type of statin used should reflect the degree of LDL-C reduction that is required to reach the target LDL-C in a given patients.”
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011
“The clinical conditions of the subjects, concomitant treatments, and drug tolerability will play a major role in determining the final choice of drug and dose”.
SANITA’
Efficacia comparata delle diverse StatineRiduzione del C-LDL dai valori di base
(%)0 –10 –20 –30 –40 –50 –60
10mg*
–5 –15 –25 –35 –45 –55
20mg†
40mg‡
10mg
20mg
80 mg
10mg
20mg
40mg
80mg
10mg
20mg
40mg
RosuvastatinaAtorvastatinaSimvastatinaPravastatina
40mg
*p<0.002 vs atorvastatin 10 mg; simvastatin 10, 20, 40 mg; pravastatin 10, 20, 40 mg†p<0.002 vs atorvastatin 20, 40 mg; simvastatin 20, 40, 80 mg; pravastatin 20, 40 mg‡p<0.002 vs atorvastatin 40 mg; simvastatin 40, 80 mg; pravastatin 40 mg
Adapted from Jones PH et al. Am J Cardiol 2003;92:152–160
SANITA’Il problema della aderenza alla terapia con
statine: da alti dosaggi ad alta efficacia
• Timori relativi agli effetti avversi della terapia con statine sono spesso citati come motivo per evitarne l’impiego in pazienti che ne potrebbero beneficiare.
• Sono stati riportati: mialgie, innalzamento del CK
e/o delle transaminasi e rabdomiolisi in particolare conseguenti l’utilizzo di alti dosaggi di statine Lipofile (Simvastatina, Atorvastatina)
Kashani A, et al. Risks Associated With Statin Therapy: a systematic Overview of Randomized Clinical Trials. Circulation 2006: 114: 2788-2797.
SANITA’Fattori che aumentano il rischio di
miopatia statine-indotta
Caratteristiche del paziente
Età avanzataSesso femminileInsufficienza renaleDisfunzione epaticaIpotiroidismoDieta (es. Succo di pompelmo)
Politerapia farmacologica
Proprietà delle statine Lipofilia
Elevata biodisponibilità
Legame proteico ridotto
Potenziali interazioni con farmaci metabolizzati mediante la via dei citocromi (in particolare CYP450 3A4)
Adapted from Rosenson RS. Am J Med. 2004;116:408-416
SANITA’
Cyclosporin, tacrolimus
Macrolides (azithromycin, clarithromycin, erythromycin)
Azole antifungals (itraconazole, ketoconazole, fluconazole)
Calcium antagonists (mibefradil, diltiazem, verapamil)
Nefazodone
HIV protease inhibitors (amprenavir, indinavvir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir)
Sildenafil
Others (digoxin, niacin, fibrates, particularly gemfibrozil)
Selected drugs that may increase risk of myopathy and rhabdomyolysis when used concomitantly with statin (CYP3A4 inhibitors/substrates or other mechanisms
Joint ESC Guidelines on CV prevention 2012
Many statins undergo significant hepatic metabolism via cytochrome P450 isoenzymes (CYPs), except pravastatin, rosuvastatin and pitavastatin.
Interazioni farmacologiche da evitare e di cui tenere conto nella scelta della statina
SANITA’Statine e Scompenso Cardiaco
• “Pooling of results from RCTs suggested that cholesterol lowering with statin treatment reduced incident HF by 9–45% in patients with CAD
• The more intense approach reduced the incidence of hospitalization due to HF by an average of 27% (P 0.0001) in patients with acute and stable CAD without previous HF
• There is no evidence that statins can prevent HF in patients with non-ischaemic cardiomyopathy”
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011
SANITA’
La Prevenzione Secondaria nel mondo Reale
SANITA’
ESC/EAS Guidelines for the management of dyslipidaemias 2011
SANITA’Sottoutilizzo farmaci
Mancato raggiungimento dei target terapeutici:L’esempio delle StatineEUROASPIRE I EUROASPIRE II EUROASPIRE III
Tp Ipolipemizzante 32.2% 62.7% 88.8%
Statine 18.1% 57.3% 87%
Target Col. Tot.(< 4.5 mmol/L)
8.4% 28.7% 57.3%
EUROASPIRE III: 9 pz su 10 assumono statina, tuttavia il raggiungimento dei target terapeutici di colesterolo totale rimane ancora sub-ottimale (57.3%)
SANITA’
Circulation. 2012;126:1345-1354
Use of cardioprotective medications in the first 18 months after incident diagnosis.
SANITA’
Jackevicius CA, et al. JAMA. 2002;288:462-467.Benner JS, et al. JAMA. 2002;288:455-461.
Interruzione della terapia con statina:Le Dimensioni del Fenomeno
Fattori predittivi di interruzione della terapia
Età ≥75 anni Basso livello socio-economico Depressione o demenza Prescrizione di più di 10
farmaci Mancanza di ospedalizzazioni
nei precedenti 12 mesi
SANITA’L’interruzione precoce (entro 90 giorni dalla fase
acuta) della terapia con statine dopo una SCAcomporta un incremento della mortalità
Eur Heart J 2008;29:2083-2091
SANITA’
Il problema dell’aderenza alla terapia
Database Health Search
SANITA’
…aspettando l’ ATP IV…
SANITA’Conclusioni
Alla luce della nuova Nota 13…• Il trattamento con statine in prevenzione secondaria deve
essere: aggressivo e continuativo; precoce dopo una SCA . Sono confermati i target terapeutici raccomandati anche dalle attuali linee guida: col LDL < 100 mg/dl e < 70 mg/dl nei pazienti a rischio CV rispettivamente elevato e molto elevato
• L’indicazione ad iniziare sempre con statine di primo livello indipendentemente dal target terapeutico da raggiungere risulta essere talora poco logica e “funzionale” (ed etica)
• L’aderenza alla terapia ed il sottoutilizzo/sottodosaggio dei trattamenti farmacologici raccomandati rimangono tra i principali problemi nella pratica clinica della prevenzione secondaria
grazie
SANITA’MIRACL: In pazienti con SCA
Atorvastatina riduce la ricorrenza di eventi ischemici in maniera significativa
Adapted from Schwartz GG et al. JAMA. 2001;285:1711-1718.
*End point primario combinato=morte, AMI non fatale, arresto cardiaco con rianimazione, o ischemia ricorrente sintomatica del miocardio con ricovero d'urgenza. RRR=riduzione del rischio relativo.
SANITA’
Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;5:2-5
SANITA’PROVE IT sottoanalisi: la terapia intensiva
con Atorvastatina produce benefici nel breve e nel lungo termine in pazienti con SCA
Occorrenza di endpoint triplo combinato(morte, IM, o riospedalizzazione per SCA ricorrente)
Adattato da Ray KK et al. J Am Coll Cardiol. 2005;46:1405-1410.
SANITA’
Nuova Nota 13 AIFA
SANITA’Criticità
• La distinzione tra statine di primo e secondo livello appare arbitraria
• La potenza, ovvero l’efficacia nel ridurre il col LDL, dipende anche dalla dose:
dosi diverse di statine considerate di 1° o di 2° livello hanno simile potenza relativa (ad esempio lovastatina 80 mg, simvastatina 40 mg, atorvastatina 20 mg e rosuvastatina 10 mg).
• Per quasi tutte le statine sono stati dimostrati dati di efficacia clinica su eventi hard in trial clinici, mentre non esistono studi comparativi tra dosi equipotenti di differenti statine riguardo al rischio di eventi coronarici, ictus o morte
SANITA’
Come ridurre il rischio di tossicità muscolare da terapia con statine
1. Usare la statina (idrofila) più efficace a bassi dosaggi
2. Fare attenzione alle interazioni farmacologiche
3. Educare il paziente a riconoscere i sintomi muscolari
SANITA’2) Ezetimibe
• Riduce da sola del 15-20% col LDL
• Viene proposta in associazione, in caso di non raggiungimento del target alla massima dose di statina o come farmaco singolo nell’impossibilità di somministrare una statina per la comparsa di intolleranza
• Mancano evidenze rilevanti in letteratura, in particolare per gli end-point primari (indicazione IIb C nelle recentissime Linee Guida ESC sulla Prevenzione secondaria).
SANITA’
Ann Intern Med. 2009;151:622-630.
• Limited evidence suggests that combinations of lipid lowering agents do not improve clinical
outcomes more than high dose statin monotherapy.
SANITA’
La terapia farmacologica evidence-based per laprevenzione secondaria dell’infarto è ancora ampiamente
sottoutilizzata e/o sospesa precocemente nei mesisuccessivi all’evento ischemico acuto
Sottoutilizzo dei trattamenti
SANITA’
82%
18%N. pazienti con PT clopi-dogrel correlabile ad IMA in terapia concomitante con statineN. pazienti con PT clopi-dogrel correlabile ad IMA senza terapia concomi-tante con statine
Indicazione riportata su PT clopidogrel correlabile a IMA
N. pazienti con PT clopidogrel correlabile
a IMA
N. pazienti in terapia concomitante con
statine
Post-angioplastica con applicazione stent medicato
474 376
Post-angioplastica con stent applicazione non medicato
196 154
Prevenzione secondaria dell' infarto a breve termine in associazione con ASA 497 428
Totale 1167 958
SANITA’
10 mg20 mg
40 mg10 mg
20 mg40 mg
80 mg5 mg
10 mg20 mg
40 mg20 mg
40 mg40 mg
80 mg20 mg
Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pravastatina Fluvast. Lovast.
-
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
35.00
40.00
45.00
2.74
38.19
14.98
2.95
13.08 14.35
9.28
0.63
16.46
5.70
1.05 0.21 1.48
0.21 0.63 0.21
% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti con PT clopidogrel per angioplastica con applicazione di
stent medicato (anno 2010)
SANITA’% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti con PT clopidogrel per angioplastica con applicazione di
stent NON medicato (anno 2010)
10 mg20 mg
40 mg10 mg
20 mg40 mg
80 mg5 m
g10 mg
20 mg40 mg
20 mg
40 mg80 m
g40 mg
Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pravastatina Fluv. Lov.
-
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
1.53
27.04
15.82
4.59
25.00
19.39
15.82
0.51
10.71
1.53 0.51
3.57
1.53 1.53 -
1.02
SANITA’% di prescrizioni per tipo di statina sul totale di pazienti con PT clopidogrel per prevenzione secondaria a breve termine
dell’infarto in associazione con ASA (anno 2010)
10 mg20 mg
40 mg10 mg
20 mg40 mg
80 mg5 mg
10 mg20 mg
20 mg40 mg
80 mg20 mg
Simvastatina Atorvastatina Rosuvastatina Pravastatina Fluvast. Lovast.
-
5.00
10.00
15.00
20.00
25.00
30.00
35.00
0.60
18.71
9.86
3.42
19.32
32.19 31.79
1.61
11.27
3.82
0.40 0.80 0.40 0.20
SANITA’EFFECTS OF STATINS IN PTS WITH STAGE 1-4 CKD:
META-ANALYSIS OF 55 CRTs (30144 PTS)Patient
populationRR 95% CI
Fatal CV events 23266 0.81 0.73 – 0.90
Non fatal CV events
22863 0.78 0.73 - 0.84
All cause mortality
23665 0.92 0.82 - 1.03
BMJ 2008:336:645