Vol. 22, No.1, Edisi Juni - Agustus 2009

MED

ICIN

US

65

Abstrak. Adiposit menghasilkan dan mensekresi beberapa protein yang berperan sebagai hormon. Hormon yang dikenal sebagai adiponektin, berperan penting dalam proses radang, dan aterosklerotik. Adiponektin merupakan salah satu dari banyak faktor spesifik jaringan adiposa. Adiponektin berperan memperbaiki sensitivitas insulin dan menghambat peradangan vaskuler. Kadar adiponektin di dalam plasma secara bermakna menurun pada subyek yang mengalami obesitas, resistensi insulin, dan pengidap diabetes melitus tipe 2. Adiponektin berperan dalam memodulasi sensitivitas insulin dengan menstimu-lasi peningkatan penggunaan glukosa dan oksidasi asam lemak melalui posforilasi dan aktivasi AMPK di otot dan hati

Olly RenaldiDivisi Metabolik Endokrin Bagian Ilmu Penyakit Dalam

FK UGM/ RSUP Dr. Sardjito Yogyakarta

PendahuluanSindrom metabolik adalah kondisi yang dicirikan dengan obesitas sentral, hipertensi, resistensi insulin dan dislipidemia aterogenik. Sindrom ini merupakan gangguan mayor dan prevalensinya se-makin meningkat di dunia berkembang. Dua faktor risiko utama perkembangan sindrom metabolik terlepas dari faktor genetik adalah kelebihan berat badan atau obesitas dan tidak adanya ak-tivitas.1

Obesitas adalah faktor risiko utama resistensi insulin, diabetes melitus tipe 2, penyakit jantung, masalah ortopedik, dan banyak penyakit kronik lainnya. Kejadian obesitas secara dramatis me-ningkat dan telah menjadi epidemik di dunia barat. Penyebab sin-drom ini multifaktor. Faktor tersebut meliputi genetik, lingkungan, sosial ekonomi, dan pengaruh kebiasaan kurang aktivitas. Hal ini berkaitan dengan peningkatan terhadap morbiditas dan mortalitas. Obesitas merupakan akibat dari gangguan keseimbangan energi positif kronik. Keseimbangan ini diatur oleh hubungan yang kom-pleks antara jaringan endokrin dan sistim saraf pusat. Jaringan lemak bertambah, sebagai organ endokrin aktif dengan aktivitas metabolik tinggi. Adiposit menghasilkan dan mensekresi beberapa protein yang berperan sebagai hormon. Hormon tersebut bertanggung jawab terhadap pengaturan asupan dan pengeluaran energi. Hormon yang dikenal sebagai adiponektin, berperan penting dalam proses radang, dan aterosklerotik. Adiponektin merupakan salah satu dari banyak faktor spesifik jaringan adiposa. Adiponektin berpe-ran memperbaiki sensitivitas insulin dan menghambat peradang-an vaskuler. Adiponektin berhubungan terbalik dengan leptin. Kadar adiponektin di dalam plasma secara bermakna menurun pada subyek yang mengalami obesitas, resistensi insulin, dan pengidap diabetes melitus tipe 2. Kadar hormon ini meningkat setelah penu-runan berat badan. Dua penelitian kasus-kontrol terhadap Indian Pima dan Kaukasia sehat menyimpulkan bahwa kadar adiponek-tin plasma yang rendah berhubungan dengan peningkatan risiko diabetes melitus tipe 2.2-4 Hipoadiponektinemia berperan terha-dap resistensi insulin dan mempercepat aterogenesis. Penurunan kadarnya diyakini berperan dalam patogenesis penyakit kardio-vaskuler yang berhubungan dengan obesitas dan komponen lain

dari sindrom metabolik.4,5 Penelitian terbaru juga menyimpulkan peran adiponektin dalam regulasi aksi insulin, homeostasis energi, obesitas dan resistensi insulin.

Pembahasan

A. Resistensi InsulinResistensi insulin dikenali sebagai kerusakan mendasar yang ter-jadi pada obesitas, sindrom metabolik dan diabetes melitus tipe 2. Studi terbaru menunjukkan bahwa jaringan adiposa dan hormon yang dihasilkan dari jaringan adiposa dan sitokin inflamasi ber-peran penting pada sensitivitas insulin in vitro. Disfungsi jaringan adiposa dapat menyebabkan resistensi insulin sistemik.6

Telah diketahui bahwa resistensi insulin merupakan dasar ab-normalitas primer yang memulai dan berkontribusi pada sebagian besar gangguan metabolik dan gangguan lainnya yang terlihat pada sindrom metabolik. Resistensi insulin dan sindrom metabo-lik juga ditemukan sebagai hasil lipotoksisitas di berbagai organ, termasuk pankreas, otot skeletal dan miokardium. Terdapat bukti yang mengatakan bahwa adiposit mensekresi dan atau mempeng-aruhi aksi beberapa sitokin, termasuk adiponektin, leptin, tissue factor, angiotensinogen, lipoprotein lipase (LPL), IL-6, plasminogen activator inhibitor factor 1 (PAI-1) dan lain-lain. Oleh karena itu, ada kemungkinan bahwa peningkatan adiposit visceral (obesitas viscer-al) bertanggung jawab pada resistensi insulin melalui lipotoksisitas dan dilepaskannya asam lemak bebas sirkulasi portal. Begitu juga dengan aksi sejumlah sitokin yang dilepaskan atau yang dimodu-lasi oleh adiposit. Bukti lain menunjukkan terdapat peningkatan stres oksidatif vaskular secara signifikan pada sindrom metabolik dan sejumlah subjek dengan sindrom metabolik mengalami dis-fungsi endotel pada tahap awal proses tersebut. Sejumlah abnor-malitas yang berkaitan dengan sindrom metabolik dengan sendiri-nya dapat menyebabkan reaksi inflamasi di tingkat vaskular. Hal ini menimbulkan efek tidak langsung atau mungkin bahwa resis-tensi insulin dan sindrom metabolik sendiri merupakan hasil reaksi inflamasi. Resistensi insulin memegang peranan penting pada sin-drom metabolik.7

medical review

Vol. 22, No.2, Edisi Juni - Agustus 2009

MED

ICIN

US

66

Gambar 1. Patogenesis resistensi insulin dan toleransi glukosa.8

Mekanisme utama untuk terjadinya resistensi insulin belum sepenuhnya diketahui tapi telah banyak dipelajari akhir-akhir ini. Melihat jalurnya mulai dari sel β sampai ambilan glukosa faktor-faktor yang berperan untuk terjadinya resistensi insulin adalah :A.1. Perubahan pada pemecahan proinsulin

Di dalam sel β pulau Langerhans proinsulin dibentuk sebagai peptida rantai panjang. Sebelum insulin disekresikan, C-peptide berhubungan dengan rantai-A dan rantai-B dari insulin, yang terpisah dari proinsulin. Insulin dengan struktur yang terdiri dari dua rantai peptida dihubungkan oleh jembatan sulfur. Saat sekresi insulin distimulasi oleh peningkatan kadar gula darah, insulin dan C-peptide disekresikan. Pada diabetes melitus tipe 2 selalu hanya satu dari dua tempat ikatan C-peptide yang lepas, C-peptida yang tersisa berhubungan dengan rantai-A atau ran-tai-B. Produk yang terbentuk kurang efektif ikatannya dengan reseptor insulin. Dibutuhkan peningkatan jumlah insulin untuk mendapatkan efek yang sama dari insulin.8

A.2. Perubahan pada tempat ikatan insulinInsulin berikatan dengan reseptor in-sulin yang menyebabkan peningkatan transpor glukosa ke dalam sel. Pada beberapa keadaan seperti pada acan-thosis nigricans terdapat antibodi yang menempati reseptor insulin sehingga terjadi resistensi insulin.8

A.3. Perubahan pada reseptor insulinPerubahan struktur dari reseptor in-sulin yang menginduksi resistensi insulin sangat jarang. Pada beberapa keadaan metabolik fosforilasi serin meningkat, menyebabkan hambatan atau penurunan fosforilasi tyrosine dan mengurangi transfer pesan insulin yang diekspresikan sebagai resistensi insulin.8

Banyak sekali variasi prosedur yang

digunakan untuk mendeteksi resistensi insulin secara klinis. Yang pa-ling banyak dipakai dalam penelitian dengan pengukuran yang spesi-fik adalah cara klem euglikemik hiperinsulinemik. Cara kedua yang kurang invasif adalah dengan metode frequently sampled intravenous glucose tolerance test (FSIVGTT). Cara ketiga merupakan cara yang pa-ling mudah secara klinis adalah pengukuran insulin puasa.9

Metode lain yang sering digunakan adalah metode homeostasis model assesment (HOMA) yang menggunakan insulin puasa dan glu-kosa puasa dalam menetapkan resistensi insulin dan sekresi insulin. Cara ini lebih sederhana, berdasarkan kadar glukosa dan insulin pua-sa, berkorelasi kuat dengan klem glukosa baik pada pengidap diabetes melitus tipe 2 (r = 0,83) maupun non diabetes (r=0,92).10

Rumus HOMA untuk menentukan resistensi insulin adalah yang berikut:HOMA IR = Insulin puasa (µU/ml) x glukosa puasa (mmol/l) 22,5

Rumus HOMA untuk menentukan fungsi sel β:11

HOMA β sel = 20 x insulin puasa (µU/ml) Glukosa puasa (mmol/l) -3,5

Batas nilai HOMA IR setelah divalidasi dengan metode klem eu-glikemik hiperinsulinemik pada orang normal tanpa gangguan me-tabolik dan tidak obesitas sebesar 2,77. Metode HOMA IR juga dapat digunakan untuk penetapan resistensi insulin dalam skala besar atau penelitian epidemiologik.10

B. AdiponektinAdiponektin merupakan produk gen adiposa yang sebagian besar merupakan gen transkripsi 1 (ap M1) yang secara khusus dan dieks-presikan secara berlebihan oleh jaringan adiposa putih, yang terdiri dari 244 protein asam amino dengan struktur kolagen VIII, X dan kom-plemen C1q. Protein ini dapat diidentifikasi kedalam tiga kelompok melalui pendekatan yang berbeda, dikenal sebagai gelatin-binding pro-tein (GBP28), adipocyte complement-related protein 30 kDa (Acrp30) atau AdipoQ pada tikus.12

Sirkulasi adiponektin dalam darah berupa low molecular weight (LMW) dan high molecular weight (HMW), full length protein dan glo-bular C terminal domain. Penelitian baru-baru ini menunjukkan bahwa adiponektin HMW berpartisipasi aktif dalam perbaikan sensitivitas insulin dalam metabolisme lipid dan glukosa, sebagai globular domain adiponektin terlibat dalam stimulasi oksidasi asam lemak bebas otot skelet. Mutasi residu glisin yang jarang dalam collagenous domain gen adiponektin dan kekurangan sekresi adiponektin HMW berhubungan dengan risiko mengalami diabetes melitus tipe 2.13-16

Terdapat 2 reseptor adiponektin yaitu AdipoR1 yang diekspresikan di otot skeletal, memiliki afinitas yang tinggi terhadap adiponektin

globular dan afinitas yang rendah terha-dap adiponektin full length. AdipoR2 diek-spresikan di hati dan memiliki afinitas yang sedang terhadap ke 2 bentuk adi-ponektin. Kerja adiponektin terhadap me-tabolisme glukosa dimediasi oleh stimula-si AMP activated kinase (AMPK), yang akan meningkatkan oksidasi asam lemak bebas dan ambilan glukosa. Kadar adiponek-tin yang rendah pada penderita obesitas dan diabetes, mungkin karena kegagalan respon perifer terhadap adiponektin. Pe-nurunan AdipoR1 dan AdipoR2 pada otot skelet tikus, berhubungan dengan pe-nurunan ikatan adiponektin globular dan penurunan aktivasi AMPK.13,16,17

Kadar adiponektin plasma ditemukan menurun pada penderita diabetes diban-dingkan penderita nondiabetes. Kadar

Pemberian adiponektin pada percobaan binatang dapat

meningkatkan oksidasi asam lemak, menurunkan penyim-panan trigliserida dalam hati dan otot, menurunkan kadar trigliserida serum dan kadar

asam lemak bebas serta mem-perbaiki hiperglikemia.19

Vol. 22, No.1, Edisi Juni - Agustus 2009

MED

ICIN

US

67

dan inhibisi ACC. Proses aktivasi AMPK ini juga ikut terlibat dalam proses ambilan glukosa yang distimulasi oleh domain glo-bular adiponektin pada adiposit primer pada tikus percobaan.23

Gambar 2. Aktivasi adiponektin terhadap AMPK dan PPARγ di dalam hati dan

otot skelet. Adiponektin globular dan bentuk utuh akan mengaktivasi AMPK,

kemudian menstimulasi fosforilasi ACC, oksidasi asam lemak dan ambilan glu-

kosa. Adiponektin juga mengaktivasi PPARγ, menstimulasi oksidasi asam le-

mak dan menurunkan kandungan trigliserida di otot. Di dalam hati, adiponek-

tin bentuk utuh mengaktivasi AMPK, mereduksi molekul-molekul yang terlibat

dalam proses glukoneogenesis dan meningkatkan fosforilasi ACC serta oksi-

dasi asam lemak. Adiponektin juga mengaktivasi PPARγ, menstimulasi oksidasi

asam lemak dan menurunkan kadar trigliserida dalam hati. Hal ini menyebab-

kan peningkatan sensitivitas insulin.23

Pengaruh adiponektin pada metabolisme trigliserida adalah deng-an melibatkan perubahan intrinsik pada metabolisme lemak di otot skelet dan berpengaruh terhadap aktivitas lipoprotein lipase di otot skelet dan adiposit. Adiponektin dapat menurunkan akumu-lasi trigliserida di otot skelet dengan meningkatkan oksidasi asam lemak melalui aktivasi acetyl coA oxidase, Carnitine Palmytoyl Trans-ferase-1 (CPT-1) dan AMP kinase. Adiponektin juga dapat mensti-mulasi Lipoprotein Lipase (LPL), yang merupakan enzim lipolitik yang dapat mengkatabolis VLDL melalui peningkatan ekspresi Peroxisome Proliferators Activator Receptor γ (PPARγ) di hati dan adiposit. Pada tingkat hepatik, adiponektin dapat menurunkan suplai Non Esterified Fatty Acid (NEFA) ke hati pada proses gluko-neogenesis, sehingga terjadi penurunan sintesis trigliserida. Kadar adiponektin yang rendah dan dislipidemia pada penderita diabetes melitus tipe 2 berhubungan dengan kadar LPL.22, 24

Efek adiponektin berpengaruh terhadap pengaturan aktivi-tas lipase hepatik pada penderita diabetes melitus tipe 2. Efek adiponektin pada aktivitas lipase hepatik inilah yang menjelaskan kerja adiponektin dalam meningkatkan kadar kolesterol HDL.25

Familial Combined Hyperlipidemia (FCH) merupakan hiperlipi-demia genetik yang paling banyak dijumpai pada manusia. Seki-tar 20% penderita penyakit kardiovaskuler berhubungan dengan FCH. Pada FCH ditandai dengan peningkatan kadar kolesterol to-tal, trigliserida dan atau apolipoprotein B (apoB). Fenotip lain FCH menunjukkan adanya penurunan kadar HDL kolesterol, yang ber-hubungan dengan obesitas dan resistensi insulin.26

B.1.b. Terhadap Sensitivitas InsulinPenelitian pada binatang menunjukkan bahwa adiponektin ber-fungsi sebagai insulin sensitizer dengan menurunkan kadar glu-kosa hepatik. Kadar adiponektin berkorelasi dengan basal dan penekanan produksi glukosa endogen oleh insulin. Pada hipoadi-

adiponektin juga mengalami penurunan pada subyek obesitas nondia-betes. Kadar adiponektin yang rendah merupakan faktor risiko inde-penden menjadi diabetes melitus tipe 2. Kadar adiponektin yang ren-dah ini ditemukan sebelum manifestasi diabetes melitus tipe 2 terjadi. Ekspresi reseptor adiponektin di otot pada penderita diabetes melitus tipe 2 tidak mengalami perubahan, tetapi terjadi gang-guan oksidasi asam lemak bebas yang disebabkan adanya kerusakan pada AMPK downstream signalling yang dapat men-urunkan sensitivitas adiponektin. Penurunan ekspresi AdipoR1 disebabkan akibat kegagalan respon adiponektin globular.16,18

Pemberian adiponektin pada hewan coba dapat mening-katkan oksidasi asam lemak, menurunkan penyimpanan trigliserida dalam hati dan otot, menurunkan kadar trigli-serida serum dan kadar asam lemak bebas serta memperbaiki hiperglikemia.19 Pengobatan dengan PPARγ agonis reseptor seperti thiazolidinedione dapat meningkatkan sirkulasi kadar adiponektin pada pengidap diabetes melitus tipe 2 dan khu-susnya bentuk high molecular weight, yang berhubungan den-gan penekanan produksi glukosa hati dan memperbaiki sen-sitivitas insulin. Penurunan berat badan akan meningkatkan kadar adiponektin HMW. Pemberian thiazolidinedione juga dapat menurunkan lipid intramyoseluler pada tikus diabetes obesitas. Thiazolidinedione juga meregulasi oksidasi asam lemak bebas di jaringan adiposit (bukan di otot skelet) penderita dia-betes melitus tipe 2. Polimorfisme adiponektin dipengaruhi oleh kadar adiponektin dan respon glikemik pada penderita diabetes melitus tipe 2. Single nucloeotide polymorphism (SNP) gen adiponektin berhubungan dengan beberapa penderita diabetes melitus tipe 2. Penelitian sebelum-nya menunjukkan SNP45 dan SNP276 berhubungan dengan penderita diabetes melitus tipe 2 di Jepang.13,16,20,21

Adiponektin akan terakumulasi pada dinding pembuluh darah yang luka dan kadarnya bergantung pada besarnya hambatan TNFα pada sel endotelial aorta dan penurunan produksi TNFα di dalam makrofag, adiponektin diperkirakan memiliki efek anti aterogenik dan anti inflamasi. Kadar plasma adiponektin ditemukan menurun pada subyek obesitas, penderita non-insulin-dependent diabetes mellitus, resist-ensi insulin, dislipidemia dan penyakit kardiovaskular.12

Ekspresi adiponektin yang rendah disebabkan oleh TNFα dan glu-kokortikoid yang kadarnya meningkat pada subyek obesitas dan dia-betes melitus tipe 2. Ekspresi adiponektin yang berlebihan ditemukan pada subyek dengan sensitivitas insulin yang meningkat.13

B.1. Mekanisme Kerja AdiponektinB.1.a. Terhadap Metabolisme Lemak dan Karbohidrat

Di samping memiliki pengaruh terhadap metabolisme glukosa dan sensitivitas insulin, adiponektin dapat memodulasi kadar lipid dalam plasma. Penelitian sebelumnya melaporkan bahwa adanya korelasi negatif antara adiponektin dengan trigliserida dan small dense LDL (sdLDL) dan memiliki korelasi positif dengan kolesterol HDL (HDL-C). Adiponektin juga mengatur metabo-lisme lipoprotein kaya trigliserida. Adiponektin meningkatkan oksidasi asam lemak dalam sirkulasi dan di otot skelet melalui aktivasi AMP kinase, sehingga pada kadar adiponektin yang ren-dah akan terjadi akumulasi trigliserida.22 Adiponektin globular dan adiponektin yang utuh akan men-stimulasi fosforilasi dan aktivasi AMPK di otot skelet, sementara adiponektin yang utuh melakukannya di hati. Selain mengakti-vasi AMPK, adiponektin menstimulasi fosforilasi Acetyl Coenzyme Carboxylase (ACC), pembakaran asam lemak, ambilan glukosa, produksi laktat di miosit dan juga menstimulasi fosforilasi ACC serta menyebabkan reduksi molekul-molekul yang terlibat dalam proses glukoneogenesis di hati. Stimulasi pemakaian glukosa dan pembakaran asam lemak oleh adiponektin terjadi melalui aktivasi AMPK.23

Domain globular adiponektin akan meningkatkan oksidasi asam lemak di otot dan transpor glukosa melalui aktivasi AMPK

Vol. 22, No.2, Edisi Juni - Agustus 2009

MED

ICIN

US

68

ponektinemia menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Kadar adiponektin yang rendah pada pengidap yang mengalami resis-tensi insulin, terlepas apakah termasuk kategori obesitas atau tidak. Temuan ini menunjukkan bahwa hipoadiponektinemia memberi-kan kontribusi secara langsung terhadap perubahan pengaturan homeostasis glukosa dan penurunan sensitivitas insulin hepatik pada pengidap diabetes.27

Sel yang memiliki kadar peroxisome proliferator activated receptor γ (PPARγ) tertinggi adalah adiposit, sehingga adiposit merupakan sel kandidat yang baik dalam pencarian mediator untuk kerja agonis PPARγ. Adiponektin adalah protein yang disekresikan secara spesi-fik oleh adiposit. Kadarnya akan meningkat sebagai respon terha-dap adanya paparan agonis PPARγ sehingga kadar adiponektin dalam serum akan meningkat secara signifikan.28

Gambar 3. Mekanisme kerja adiponektin. Dalam otot skelet, adiponektin me-

ningkatkan fosforilasi reseptor insulin, sehingga dapat meningkatkan sensi-

tivitas insulin. Efek ini juga dapat meningkatkan oksidasi asam lemak melalui

aktivasi 5 AMP Kinase. Penurunan asam lemak bebas di dalam hati dan pening-

katan oksidasi asam lemak menyebabkan penurunan keluaran glukosa hepatik

dan sintesis trigliserida VLDL. Pada endotel vaskular, adiponektin menurunkan

adesi monosit terhadap endotel, menekan pembentukan sel busa oleh makro-

fag dan menghambat proliferasi dan migrasi sel otot polos.29

B.2. Adiponektin dan Diabetes melitus tipe 2Pada penderita diabetes melitus tipe 2 terjadi penurunan kadar adi-ponektin yang bermakna dalam plasma. Meskipun kadar adiponek-tin dalam plasma berkorelasi negatif dengan Indeks Massa Tubuh (IMT). Penderita diabetes memiliki kadar adiponektin plasma yang lebih rendah dibandingkan dengan non diabetes, terlepas adanya faktor IMT. Insulin mengatur pengeluaran berbagai macam protein dari jaringan adiposa. Peningkatan insulin plasma pada penderita diabetes ini bertanggung jawab terhadap penurunan konsentrasi adiponektin plasma. Resistensi insulin kronik pada penderita dia-betes melitus tipe 2 bisa berkaitan dengan penurunan adiponektin dalam plasma. Produksi TNF α yang berlebihan oleh jaringan adi-posa menyebabkan terjadinya resistensi insulin. Penurunan kadar adiponektin plasma berperan kausatif terhadap perkembangan re-sistensi insulin.30

Pada penelitian sebelumnya kadar adiponektin plasma ditemu-kan lebih rendah pada penderita diabetes dengan penyakit arteri koroner. Penelitian ini menunjukkan bahwa adiponektin memiliki sifat anti-aterogenik yang memegang peranan pada perkembangan

kerusakan vaskular aterosklerotik.30

Hipertrigliseridemia merupakan ciri klinis utama dari sindrom resistensi insulin dan seringkali disertai peningkatan kadar Plas-minogen Activator Inhibition 1 (PAI-1) plasma. Hipertrigliseridemia merupakan bagian pada proses perkembangan aterosklerosis ber-sama-sama dengan disregulasi protein yang berasal dari adiposit seperti peningkatan PAI-1 dan hipoadiponektinemia.30 Pening-katan kadar adiponektin berkaitan dengan kontrol glikemik dan profil lipid yang baik serta mengurangi inflamasi pada penderita diabetes.31

C. Peran Adiponektin terhadap Resistensi InsulinC.1. Efek Farmakologis Adiponektin pada Resistensi Insulin

Adanya bukti klinis yang menunjukkan hubungan penurunan ka-dar adiponektin dengan obesitas dan resistensi insulin. Hal ini men-dorong para klinisi melakukan percobaan pemberian adiponektin pada tikus guna melihat efek penurunan berat badan, penurunan kadar glukosa, penurunan kadar asam lemak bebas dan trigliseri-da. Tikus tersebut mengkonsumsi lemak atau sukrosa yang tinggi. Pemberian rekombinan adiponektin dapat mengurangi kadar glu-kosa serum pada tikus tanpa disertai stimulasi sekresi insulin dan peningkatan insulin untuk menekan produksi glukosa. Adiponek-tin juga menstimulasi 5 AMP activated protein kinase di dalam otot dan hati. Aksi kerja adiponektin pada metabolisme glukosa dime-diasi oleh peningkatan 5 AMP activated protein kinase yang akan oksidasi asam lemak dan ambilan glukosa.19,32 Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa ekspresi mRNA adiponektin adiposa dan kadar adiponektin plasma menurun pada tikus dan monyet yang gemuk. Kadar adiponektin yang rendah ini didahului oleh penurunan sensitivitas insulin dan berkembang menjadi diabetes melitus tipe 2.32

C.2. Hubungan Adiponektinemia dengan Resistensi InsulinKadar adiponektin berhubungan negatif dengan indeks massa tu-buh. Hubungan negatif ini lebih kuat pada adiposit visceral diban-dingkan adiposit subkutan. Mekanisme ini mungkin berhubungan dengan sekresi TNFα jaringan adiposa visceral yang berlebihan yang menghambat aktivitas adiponektin dan menyebabkan berkurang-nya produksi adiponektin. Kadar adiponektin yang rendah juga terjadi pada penderita dengan resistensi insulin, toleransi glukosa terganggu, diabetes melitus tipe 2, hipertensi dan dislipidemia. Pen-

Hipertrigliseridemia merupakan ciri klinis utama dari sindrom

resistensi insulin dan seringkali disertai peningkatan kadar

Plasminogen Activator Inhibi-tion 1 (PAI-1) plasma. Hipertrigli-seridemia merupakan bagian pada

proses perkembangan aterosklerosis bersama-sama dengan disregulasi protein yang berasal dari adiposit

seperti peningkatan PAI-1 dan hipoadiponektinemia.30

Vol. 22, No.1, Edisi Juni - Agustus 2009

MED

ICIN

US

69

derita diabetes dengan makroangiopati memiliki kadar adiponektin yang rendah dan ditemukan lebih rendah pada populasi Pima Indi-ans dengan prevalensi obesitas dan diabetes melitus tipe 2. Kadar adiponektin yang rendah juga berhubungan dengan penyakit jan-tung koroner dan infark miokard.22 Penelitian pada binatang roden menghasilkan hipotesis bahwa adiponektin memiliki fungsi sebagai insulin sensitizer dengan me-nurunkan glukosa hepar dan memiliki peranan pada pengaturan homeostasis glukosa. Data ini didukung oleh penelitian pada manu-sia bahwa kadar adiponektin berhubungan dengan penekanan produksi glukosa. Hipoadiponektinemia berhubungan dengan re-sistensi insulin seperti yang telah terbukti pada diabetes gestasional, lipodistropi diabetes dan pada diabetes melitus tipe 2. Kadar adi-ponektin yang rendah ditemukan pada orang obesitas. Temuan ini menunjukkan bahwa hipoadiponektinemia menimbulkan perubah-an pada regulasi homeostasis glukosa dan penurunan sensitivitas insulin pada penderita diabetes.27

Pada studi genetik penderita diabetes dengan kadar adiponektin yang rendah dan mengalami resistensi insulin telah dianalisis oleh Trujillo dan Scherer (2005), ditemukannya lokus pada kromosom 3 (3q27, gen kode pada adiponektin) sebagai lokus pada penderita diabetes dan sindrom metabolik. Sehingga kadar adiponektin yang rendah merupakan prediktor diabetes melitus tipe 2.27

Studi lain menunjukkan bahwa adiponektin dapat memodulasi sensitivitas insulin dengan menstimulasi peningkatan penggunaan glukosa dan oksidasi asam lemak melalui fosforilasi dan aktivasi AMPK di otot dan hati.33

Penurunan kadar plasma adiponektin pada obesitas visceral menyebabkan peningkatan produksi TNFα, yang menimbulkan ham-batan aktivasi adiponektin dan menurunkan kadar adiponektin.33

C.3. Mekanisme Adiponektin terhadap Peningkatan Sensitivitas In-sulinTerdapat perbaikan resistensi insulin setelah pemberian adiponek-tin. Hal ini ditunjukkan dengan dengan hambatan formasi plak

aorta pada tikus yang mengalami defisiensi apolipoprotein E sete-lah 2 minggu pemberian injeksi adiponektin. Adiponektin adalah mediator terjadinya resistensi insulin dan aterosklerosis.33

Mekanisme adiponektin memperbaiki sensitivitas insulin sangatlah kompleks. Data penelitian menunjukkan, pada bi-natang penurunan resistensi insulin oleh adiponektin disebab-kan asam lemak bebas dan perubahan kandungan trigliserida otot. Tikus yang mendapat injeksi adiponektin menghasilkan penurunan kadar asam lemak bebas melalui peningkatan oksi-dasi asam lemak bebas dalam sel otot. Adiponektin juga men-urunkan kadar trigliserida hati dan otot melalui peningkatan ekspresi gen peroxisome proliferator activated receptor (PPAR) γ dan γ. Peningkatan kadar trigliserida mempengaruhi aktivasi stimulasi insulin terhadap phosphatidylinositol 3 kinase dan translokasi glucosa transporter protein 4 (GLUT 4) dan ambilan glukosa, yang menyebabkan terjadinya resistensi insulin, se-hingga terjadi penurunan kadar asam lemak bebas dan trigli-serida jaringan. Dalam hal ini adiponektin akan memperbaiki sensitivitas insulin. Adiponektin juga meningkatkan stimulasi molekul tyrosine phosphorylation of signaling, reseptor insulin, in-sulin receptor substrate 1 dan aktin otot skelet.22 Adiposit merupakan organ endokrin yang aktif mensekresi asam lemak bebas dan menghasilkan sitokin dan hormon di-antaranya TNFα, interleukin, plasminogen activator inhibitor type 1, leptin, adiponektin dan resistin. Adiposit memegang peranan penting dalam pengaturan nafsu makan, pelepasan energi, re-sistensi insulin dan proses aterogenik. Adiponektin bersifat se-bagai insulin sensitizing dan antiaterogenik.33 Beberapa penelitian menunjukkan bahwa adiponektin me-megang peranan penting pada subyek obesitas yang mengala-mi resistensi insulin. Kadar adiponektin berhubungan dengan sensitivitas insulin. Percobaan pemberian adiponektin globular pada tikus memperbaiki sensitivitas terhadap insulin, penuru-nan asam lemak bebas dan trigliserida di otot dan hati serta menyebabkan penurunan berat badan.33

Adiponektin globular dan full length meningkatkan fosfori-lasi AMP activated kinase, merupakan enzim yang memegang peranan terhadap insulin sensitizing dan penurunan kadar glu-kosa. Adiponektin dapat meningkatkan aktivitas peroxisome proliferator activated receptor α, sehingga menurunkan produksi glukosa hati, meningkatkan ambilan glukosa dan oksidasi asam lemak bebas di otot.34

Gambar 4. Peranan reseptor adiponektin34

Penurunan kadar adiponektin dalam plasma (“hipoadiponektinemia”)

berkaitan dengan peningkatan Indeks Massa Tubuh (IMT),

penurunan sensitivitas insulin, profil lemak dalam plasma yang aterogenik, peningkatan kadar

penanda inflamasi, dan peningkatan risiko untuk

penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, kadar adiponektin

dapat digunakan sebagai suatu indikator yang menjanjikan untuk sindrom metabolik.27

Vol. 22, No.2, Edisi Juni - Agustus 2009

MED

ICIN

US

70

Sekresi adiponektin menurun pada subyek obesitas. Kadar yang rendah ini berhubungan dengan resistensi insulin dan berkembang menjadi diabetes. Sekresi adiponektin yang menurun disebabkan oleh adipositokin pro inflamatori seperti IL-6.35 Kadar adiponektin plasma menurun secara bermakna pada subjek diabetes dengan penyakit arteri koroner (CAD). Berbeda dengan ini, kadar plasma leptin tidak berbeda pada subjek diabe-tes dengan dan tanpa CAD.30 Penurunan kadar adiponektin dalam plasma (“hipoadiponektinemia”) berkaitan dengan peningkatan Indeks Massa Tubuh (IMT), penurunan sensitivitas insulin, profil lemak dalam plasma yang aterogenik, peningkatan kadar penanda inflamasi, dan peningkatan risiko untuk penyakit kardiovaskular. Oleh karena itu, kadar adiponektin dapat digunakan sebagai suatu indikator yang menjanjikan untuk sindrom metabolik.27

Konsentrasi adiponektin plasma berkolerasi negatif dengan ka-dar insulin puasa dalam plasma. Profil kadar adiponektin plasma harian menyatakan bahwa kadar adiponektin tidak terpengaruh oleh asupan makanan, berbeda dengan peningkatan kadar insulin plasma.30 Adiponektin memiliki sifat antiaterogenik yang poten-sial, sehingga penurunan adiponektin plasma pada subjek diabetes dapat memainkan peran pada perkembangan kerusakan vaskular aterosklerotik. Kadar adiponektin plasma berkolerasi secara bebas dengan ka-dar trigliserida melalui analisis regresi ganda. Hipertrigliseridemia merupakan satu ciri klinis utama dari sindrom resistensi insulin dan seringkali disertai dengan peningkatan kadar PAI-1 plasma. Hipertrigliseridemia dapat mengambil bagian pada perkembangan aterosklerosis bersama-sama dengan disregulasi protein-protein yang berasal dari adiposit, seperti peningkatan PAI-1 dan hipoadi-ponektinemia.30

KesimpulanAdiponektin berperan dalam memodulasi sensitivitas insulin dengan menstimulasi peningkatan penggunaan glukosa dan oksidasi asam le-mak melalui fosforilasi dan aktivasi AMPK di otot dan hati.

Daftar Pustaka1. Martin B, Watkins III JB, Ramsey JW. Evaluating metabolic syndrome in a medical

physiology laboratory. Adv Physiolo Educ 2004; 28:195-82. Alice SR, Dora MB, Barbara JN, Madhur S, Ronald LG, Grady SM, et al. Plasma adi-

ponectin and leptin levels, body compositions and glucose utilization in adult women with wide ranges of age and obesity. Diabetes Care 2003; 26:2383-8

3. Roberto B, Sabrina A, Claudia D, Maria GF, Giovanni P, Riccardo V and Lucia F. Adiponectin Relationship with Lipid Metabolism Is Independent of Body Fat Mass: Evidence from Both Cross-Sectional and Intervention Studies. J Clin Endo-crinol Metab. 2004; 89(6):2665-71

4. Vendrell J, Broch M, Vilarrasa N, Molina A, Gómez JM , Gutiérrez C, et al. Resis-tin, adiponectin, ghrelin, leptin, and proinflammatory cytokines: relationships in obesity. Obes Res. 2004; 12:962-71

5. Wasim H, Al-Daghri NM, Chetty R, Mc Teran PG, Barnett AH, Kumar S. Relation-ship of serum adiponectin and resistin to glucose intolerance and fat topogra-phy in South Asians. Cardiovascular Diabetology 2006; 5:10

6. Ruan H and Lodish HF. Regulation of insulin sensitifity by adipose tissue de-rived hormones and inflammatory cytokines. Cur Opion Lipidol. 2004; 15: 297-302

7. Kern PA, Gina B Di G, Tong Lu, Rassouli N, and Ranganathan G. Adiponectin expression from human adipose tissue: relation to obesity, insulin resistance, and tumor necrosis factor- expression. Diabetes 2003; 52:1779-85

8. Krans HM. Insulin resistance and metabolic syndrome. In: Adi S, Tjokro-prawiro A, Hendromartono, Sutjahjo A, Pranoto A, Murtiwi S, Wibisono, ed. Naskah Lengkap The Mets-The 3rd Stage of Obesity:Prevention and Treatment. Surabaya:Perkeni, 2007.p.126-134

9. Cefalu WT. Insulin resistance: cellular and clinical concepts. EBM 2001; 266:13-26

10. Bonora E, Targher G, Alberiche M. Homeo stasis model assessment closely mir-rors the glucose clamp technique in the assessment of insulin sensitivity. Stud-ies in subjects with various degrees of glucose tolerance and in sulin sensitivity. Diabetes Care 2000; 23:57-63

11. Mattew DR, Hosker JP, Rudenski AS, Naylor BA. Homeostasis model assess-ment: insulin resistance and β-cell function from fasting plasma glukose and insulin concentration in man. Diabetologia 1985; 28:412-9

12. Matsubara M, Maruoka S, and Katayose S. Inverse relationship between plasma adiponectin and leptin concentrations in normal weight and obese women. Eur J Endocrinology 2002; 147:173–80

13. Dyck DJ, Heigenhauser GJF, and Bruce CR. The role of adipokines as regulators of skeletal muscle fatty acid metabolism and insulin sensitivity. Acta Physiol; 2006; 186:5-16

14. Fisher FFM, Trujillo ME, Hanif W. Serum high Molecular Weight Complex of Adi-ponectin Correlates Better With Glucose Tolerance than Total Serum Adiponec-tin in Indo-Asian Males. Diabetologia 2005; 48:1084–7

15. Peake PW, Kriketos AD, Campbell LV, Shen Y, and Charlesworth JA. The me-tabolism of isoforms of human adiponectin: studies in human subjects and in experimental animals. Eur J Endocrinol 2005; 153:409–17

16. Rattarasarn C. Physiological and pathophysiological regulation of regional adi-pose tissue in the development of insulin resistance and type 2 diabetes. Acta Physiol. 2006; 186:87–10

17. Vettor R, Milan G, Rossato M and Federspil G. Adipocytokines and insulin resist-ance. Aliment Pharmacol Ther 2005; 22(2):3-10

18. Arner P. Insulin resistance in type 2 diabetes – role of the adipokines. Current Molecular Medicine 2005; 5:333-9

19. Yamauchi T, Komon J, Waki H. The fat derived hormone adiponectin reverses insulin resistance associated with both lipoatrophy and obesity. Nat Med 2001; 7: 941–6

20. Boden G, Homko C, Mozzoli M, Showe LC, Nichols C and Cheung P. Thiazolidin-ediones upregulate fatty acid uptake and oxidation in adipose tissue of diabetic patients. Diabetes 2005; 54: 880–5

21. Hara K, Boutin P, Mori Y. Genetic variation in the gene encoding adiponectin is associated with an increased risk of type 2 diabetes in the Japanese population. Diabetes 2002; 51:536–40

22. Chan DC, Watts GF, Uchida Y, Sakai N, Yamashita S. Adiponectin and other adipocytokines as predictors of markers of triglyseride rich lipoprotein metabo-lism. Clin Chem 2005; 51: 578-85

23. Kadowaki T and Yamauchi T. Adiponectin and adiponectin receptors. Endocr Rev 2005; 26:439-51

24. Eynatten VM, Schneider JG, Humpert PM, Rudofsky G, Schmidt N, Barosch P. Decreased plasma lipoprotein lipase in hypoadiponectinemia. Diabetes Care 2004; 27:2925-9

25. Schneider JG, Eynatten VM, Schiekofer S, Nawroth PP, Dugi KA. Low plasma adiponectin levels are associated with increased hepatic lipase activity in vivo. Diabetes Care 2005; 28: 2181-6

26. van der Vleuten GM, van Tits LJH, den Heijer M, Lemmers H, Stalenhoef AFH, and de Graaf J. Decreased adiponectin levels in familial combined hyperlipi-demia patients contribute to the atherogenic lipid profile. J Lipid Res 2005; 46: 2398-404

27. Trujillo ME, Scherer PE. Adiponectin - journey from an adipocyte secretory pro-tein to bio marker of the metabotic syndrome. J Intern Med 2005; 257:167-75

28. Bouskila M, Pajvani UB and Scherer PE. Adiponectin: a relevant player in PPARγ agonist mediated improvements in hepatic insulin sensitivity? Int J Obesity 2005; 29:S17-S23

29. Chandran M, Philips SA, Ciaraldi T, Henry RR. Adiponectin: more than just an-other fat cell hormone? Diabetes Care 2003; 26:2442-50

30. Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, et al. Plas-ma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb & Vasc Biol. 2000; 20(6):1595-9

31. Schulze MB, Rimm EB, Shai I, Rifai N, Hu FB. Relationship between adiponectin and glicemic control, blood lipids, and inflammatory penandas in men with type 2 diabetes. Diabetes Care 2004; 27:1680-7

32. Haluzik M, Parizkova J, Haluzik MM. Adiponectin and its role in the obesity induced insulin resistance and related complications. Physiol Res 2004; 123-9

33. Okamoto Y, Kihara S, Funahashi T, Matsuzawa Y, Libby P. Adiponectin: a key adipocytokine in metabolic syndrome. Clin Scien. 2006; 110:267-78

34. Goldfine AB and Kahn CR. Adiponectin: linking the fat cell to insulin sensitivity. The Lancet 2003; 362:1431-2

35. Kopp HP, Krzyzanowska K, Mohlig M, Spranger J, Pfeiffer AFH and Schernthaner G. Effects of marked weight loss on plasma levels of adiponectin, markers of chronic subclinical inflammation and insulin resistance in morbidly obese wom-en. Int J Obes 2005; 29:766-71