PENICILINELE

În secolul trecut, 1929, Alexander Fleming descoperă penicilina G si o introduce în

tratament în 1941. Penicilina G este unul dintre cele mai de pret antibiotice de biosinteză, cu o

puternică actiune bactericidă si bacteriostatică. Initial, penicilina a fost produsă de

subculturile de Penicillium notatum, ulterior, s-a descoperit că si Penicillium crysogenum,

citro-roseum, ribrum,si unele specii de Aspergillus secretă penicilină.

 Mentinerea tulpinilor la un nivel inalt de productivitate s-a realizat prin  culturi succesive

 ale tulpinelor tinere, viguroase, si utilizându-se uscarea tulpinilor prin liofilizare.

Penicilinele de biosinteză fac parte din clasa antibioticelor β lactamice, si sunt substante

chimice produse de diferite specii de microorganisme din clasa Penicillium notatum si 

Penicillium crysogenum.

Domenii de utilizare si proprietatile produsului:

Dintre penicilinele de biosinteză, în practica medicală au fost introduse penicilina G, sub

formă de săruri de potasiu, sodiu sau cu amine.

  Domenii de utilizare

Potrivit statisticilor, anual se produc cca. 26000 tone penicilina G la nivel mondial.

Domeniile de utilizare ale acesteia sunt urmatoarele:

-utilizare în terapeutică: 13%

-obtinerea de acid 6-aminopenicilanic: 65%

-obtinerea de acid 7-desoxicefalosoranic si alti intermediari: 20%

-alimentatie: 2%

În cazul utilizării terapeutice a penicilinei G, aceasta prezintă toxicitate scăzută, fiind activă si

impotriva agentilor patogeni de tipul bacililor gram pozitivi, a cocilor gram pozitiv si negativ,

fiind recomandată în angine streptococice, erizipel, scarlatină, pneumoniestreptococică, otite,

sinuzite, antrax, difterie, sifilis, blenoragie. Deasemenea este utilizată în profilaxia

antitetanică si cea a infectiilor prin muscături de animale.

Nu este utilizată în cazul infeciilor cu agenti patogeni secretori de penicilinază(stafilococii

 ”de spital”) care sunt rezistenti la actiunea antibioticului.

Penicilina G se prezinta cu formula bruta: C16H18O4N2S, masa moleculara

Mm=334moli/g.

In comert la noi in tara se gaseste sub denumirile: „Penicilina G sodica” si „Penicilina G 

1

potasica”, produse fabricate de S.C. Antibiotice S.A.

Proprietatile penicilinei

Proprietăti fizice

Penicilina G se prezintă sub forma unei substante albe, cristaline,solubile in apă si

solventi organici, insolubilă în eter, cloroform, uleiuri grase, parafină. p.t.=80°C, miros slab,

caracteristic, gust amar.Substană higroscopică (absoarbe umiditatea din aer).

Proprietăti chimice

Penicilinele contin în structura lor un nucleu tiazolic, condensat  cu unul tetragonal,

diferind între ele prin natura radicalului R.

2

 

Penicilina G Penicilina V

Penicilinene sunt instabile în prezenta acizilor, alcalilor, oxidantilor, alcoolilor, metalelor 

grele si la temperaturi ridicate.

Penicilina isi pierde proprietătile in solutii cu pH acid mai mic de 5 sau bazic mai mare 

de 8. In solutii apoase prezintă pH= 5,5-7,5.

Prezintă trei atomi de carbon asimetrici (C3, C5,C7), fiind optic activă .

Produsul initial rezultat prin hidroliza nucleofilă (prezenta β-lactamazelor, a penicilinazelor

sau a ionilor metalici) a penicilinei este acidul peniciloic, biologic inactiv, acesta prin

acidulare pierde o moleculă de CO2 trecând în acid peniloic.

Proprietati biologice

Penicilina G se prezintă sub formă de săruri de sodiu sau potasiu fiind

activă bacteriostatic si bactericid fată de bacili si coci gram pozitivi.

Penicilinele pot actiona asupra functiei enzimatice a proteinelor, ducând la autoliza unora

dintre bacterii, sau la inhibarea cresterii.

Administrarea penicilinei se face intramuscular, intravenos sau intrarahidian, la intervale

de 6 ore. Eliminarea se produce pe cale renală, în formă nemodificată.

3

Inactivarea penicilinelor

Cauza principala a inactivarii penicilinelor este datorata reactiei de hidroliza acida sau

alcalina , datorita reactivitatii ciclului beta-lactamic la atacurile unor agenti nucleofili ( OH

din apa, hidroxilamina,alchilaminele,alcoolii etc.). In solutii puternic acide (pH=3)

penicilina sufera o serie de reactii de degradare cu formarea unei varietati mari de produsi

inactivi terapeutic conform schemei de mai jos. Intr-o prima faza ,se produce o protonare a

atomului de azot al ciclului betalactamic, urmata de un atac nucleofil al atomului de oxigen al

gruparii acil asupra gruparii C = O, cu deschiderea ciclului β-lactamic, ceea ce va destabiliza

inelul triazolidinic, care prin cataliza acida formeaza acidul penicilenic.

Ca urmare a instabilitatii , acesta se va degrada in continuare urmand doua cai :

-.1.O prima cale consta in hidroliza ciclului oxazolic si formarea acidului penicilenic,

instabil aflat in echilibru cu acidul penilic, de asemenea instabil.

Acidul penicilenic hidrolizeaza la randul sau foarte usor, cu formarea acidului penamaldic ,

care va continua sa se degradeze pana la penicilaminei ( un prim produs major de degradare)

si acid penaldic;

-2.O a doua cale de degradare consta in trecerea acidului penicilenic in acid penilic printr-o

rearanjare intramoleculara de inchidere a ciclului. Acidul penilic (acid imidazolin -2-

carboxilic) prin decarboxilare si deschiderea ciclului prin hidroliza acida , va forma un al

doilea produs major de degradare a penicilinei-acidul peniloic. Prin decarboxilarea acidului

penaldic se formeaza peniciloaldehida (peniloaldehida ) –cel de al treilea produs major de

degradare a penicilinelor.

4

Instabilitatea penicilinelor in mediu acid si degradarea acestora asa cum s-a aratat mai

sus, le fac improprii pentru adminstrare orala (din cauza aciditatii sucului gastric). O serie de

cercetari au aratat faptul ca penicilinele pot suferi reactii de degradare si de formare de

compusi inactivi si ca urmare a actiunii unor enzime numite penicilinaze secretate de unele

bacterii ( B.antracis, B.tuberculosis, unele tulpini de stafilococi) motiv pentru care nu pot fi

utilizate in tratamentul infectiilor  produse de aceste bacterii.

5

1.Tehnologia de fabricaţie a penicilinelor ( biosinteză)

 

Procesul biologic de dezvoltare a microorganismului producător de antibiotic impune o

anumită ordine a etapelor de fabricaţie industrială. Astfel, iniţial, microorganismul se dezvoltă

la nivel de eprubetă din cultura pură, iar după atingerea unui anumit stadiu de

dezvoltare morfologică se trece la un nivel de ordinul litrilor (preinocul), de

ordinul sutelor de litri(inoculul), 1-2000 litri (intermediar).Toate fazele premergătoare

etapei finale au scop obţinerea de biomasă capabilă de a  produce antibiotic.În

obţinerea biotehnologică a penicilinelor se disting următoarele faze:

• prepararea şi sterilizarea mediului nutritiv;

•fermentaţia;

•separarea produselor de fermentaţie cu obţinere de penicilină brută;

•  pu r i f i c a r ea ,   con cen t r a r ea   ş i   c r i s t a l i z a r e a   so l u t i e i   na t i ve   î n   vede r ea  

ob ţ i ne r i i  penicilinei pure.

Prepararea şi sterilizarea mediului nutritiv

În general, mediul de cultură diferă de la o etapă a alta şi de la un

microorganism la altul, iar compoziţia acestuia trebuie să ofere condiţii

optime de dezvoltare a microorganismului, decide obţinere a biomasei şi

de producere a unei cantităţi cât mai mari de antibiotic. Pentru majoritatea

microorganismelor producătoare de antibiotice o anumită sursă de

carbon,care este asimilată rapid în timpul biosintezei, exercită o influenţă

negativă asupra biosintezei,iar acţiunea acesteia este denumită de

specialişti ,, efect glucoză’’. Alegerea sursei de carbon este determinantă

pentru majoritatea biosintezelor.Astfel, în vederea obţinerii penicilinei

se recomandă ca materii prime lactoza, amidonul şi melasa de

sfeclă pentru a fi eliminat complet efectul negativ al sursei de

carbon.Forma sub care azotul este introdus în mediile de cultură

influenţează mult randamentele de fabricaţie ale unui antibiotic.Sursa de

azot influenţează şi pH-ul mediului de cultură, astfel că prin

adăugarea, în mod constant , a unor cant i tăţ i de azot str ict

determinate se as igură aportu l necesar de azot ş i menţinerea

constantă a valorii pH-ului.Un alt element care asigură dezvoltarea

6

microorganismelor este fosfatul anorganic, a cărui concentraţie

trebuie să fie cuprinsă între 0,3 şi 300 mM

Alături de Mg, în biosinteza antibioticelor intervin si alte elemente,

(Mn, Fe, Co, Cu, Zn), iar concentraţia optimă a acestora este de

ordinul μg/l.

Pregătirea mediului nutritiv 

Se execută într-o secţie specială a instalaţiei industriale.Pentru

prepararea mediului cantitatea de apă prevăzută se introduce împreună

cu extractul de porumb în vasul de pregătire a mediului. Se porneşte

agitatorul şi se introduce abur pentru

încălz i re .  Valor i le  exacte pentru  compozi ţ ia  medi i lor  sunt  de

pendente  de natura  suşei  producătoare. Se adaugă sărurile

microelementelor, apoi fosforul şi carbonatul de calciu.Zaharurile se

dizolvă în vas separat, apoi soluţia este trimisă în vasul de pregătire a

mediului.Sterilizarea mediului se realizează în timpul transvazării din vasul

de pregătire sau în instalaţii alcătuite din coloane în care mediul se

află în contact cu aburul introdus în contracurent.Mediul se

încălzeşte la 125 – 130 grade. Răcirea mediului se face apoi la 28

– 35 grade cu ajutorul unui schimbător de căldură tip ţeavă în ţeavă

Fermentatia

Pentru obţinerea unor cantităţi mai mari în penicilină este

necesar a se realiza condiţii uniforme  de lucru  în întreaga   masaă

 fermentativă  şi anume:  menţinerea corectă  a componenţilor mediului de cultură

şi a raportului dintre aceştia, selectarea genetică a tulpinii producătoare

de penicilină etc.În procesul biotehnologic de fabricaţie a penicilinelor, pH-

ul optim pentru faza de creşterea masei celulare este de 4,5……5, iar

pentru faza de producere a penicilinei este de 7,0….7,5.Fermentaţia se

desfăşoară în trei aparate distincte: inoculator, fermentatorul

intermediar şi fermentatorul de regim.

-Inoculatorul. După asigurarea condiţiilor de sterilitate se introduce în

inoculator mediulnutritiv, pregătit şi apoi se trece la faza de sterilizare a

7

mediului.După închiderea acestuia începe procesul de fermentaţie propriu-

zis.

-Aparatul intermediar. Materialul introdus în intermediar se însămânţează

cu conţinutul

i n o c u l a t o r u l u i   ş i   a p o i   p r o c e s u l   d e   f e r m e n t a ţ i e   s e   c o n d u

c e   î n   v e d e r e a   d e z v o l t ă r i i   ş i multiplicării biomasei.Operaţia de

fermentare în intermediar durează între 20 – 40 ore, fiind verificaţi

parametrii biotehnologici ai procesului.

-Aparatul de regim

Alimentarea acestui ultim fermentator se realizează în trei

trepte,respectiv o primă porţiune se introduce înainte de

însămânţare cu microorganismul aflat în intermediar, o a 2-a porţiune

după introducerea materialului din aparatul intermediar, deci la începutul

fermentaţiei, iar restul în porţiuni mici ca material de împrospătare a

mediului şi ca suport energetic.Procesul de biosinteză poate fi controlat

din punct de vedere calitativ prin utilizarea unor compuşi chimici,

precursori, introduşi în cantităţi stricte şi dependente de natura

antibioticului care se biosintetizează

SEPARAREA PRODUSELOR DE FERMENTAŢIE

 În momentul în care conţinutul de zahăr este de 0,2 – 0,6%, se trece

la separarea miceliului de biomasă, iar schema instalaţiei de filtrare

utilizată în acest scop este alcătuită din filtru celular rotativ, vase

colectoare, răcitor şi filtru presă

PURIFICAREA, CONCENTRAREA ŞI CRISTALIZAREA PENICILINEI

Purificarea penicilinei se execută prin extracţia antibioticului cu dizolvant,

în trei stadii, în aparate denumite emulgatoare.Cristalizarea penicilinei

se realizează numai după ce s-a efectuat mai întâi, purificarea

concentratului de acetat de butil – penicilină, operaţie care se execută

într-o instalaţie specială

8

Schema bloc de obtinere a penicilinei

9

Materii prime

  Penicillium notatum este sursa de mai multe β-lactam antibiotice,

cea mai semnificativă este penicilina.Ca în multe alte specii din genul

Penicillium, P. chrysogenum se reproduce prin formarea lanţurilor uscate

de spori (sau conidia). Conidiile sunt, de obicei, transportate de curenţii de

aer de colonizare în noi site-uri. În P. chrysogenum, conidiile sunt albastre

şi, uneori, se umplu de mucegai galben. Cu toate acestea, P. chrysogenum

nu poate fi identificată pe bază de culoare. Observaţiile morfologice şi

caracteristicile microscopice sunt necesare pentru a confirma identitatea

sa. P. chrysogenum a fost utilizată industrial pentru producerea de

penicilină. Speciile de Penicillium sunt recunoscute prin densa perie de

spori ca structuri. Penicillium poate fi găsită în podgorii şi crame, în sol pe

plantaţii de citrice printre toate tipurile de seminţe stocate şi în hambare,

fân umed, fructe uscate şi suc de fructe

10

Specii de Penicillium mai pot fi, de asemenea, găsite în saltele, praf

de casă, umplute de mobilier, tapet, cărţi, frigider. Penicillium poate cauza

pete negre pe pervazul ferestrei. Conservarea tulpinii de Penicillium

producătoare de penicilină este o problemă destul dedificilă, căci prin

modificări întâmplătoare a condiţiilor de cultură iau naştere tulpini noi,

care pot diferi, atât prin stabilitatea lor în cultură, cât şi chiar prin

producerea de substanţă activă. De asemenea, prin cultivări succesive,

capacitatea de a produce substanţă activă poate să descrească simţitor şi

o problemă rezolvată azi a fost menţinerea la acelaşi nivel productiv.

Pentru aceasta s-a căutat, a se lucra cu culturi tinere, viguroase, pentru

producerea de spori necesari însămânţărilor.

Mediul de cultură

Conţine săruri minerale, extract de porumb, glucoză, apă, în

anumite proporţii şi după formule bine stabilite. Prepararea mediului

cantitatea de apă prevăzută în reţetă se introduce împreună cu

extractul de porumb în vasul de pregătire a mediului. Se porneşte

agitatorul si se introduce abur pentru încălzire. Valorile exacte pentru

compoziţia mediilor sunt dependente de natura suşei producătoare.Se

adaugă sărurile microelementelor, apoi fosforul şi carbonatul de calciu.

Zaharurile se dizolvă în vas separat, iar apoi soluţia este trimisă în vasul

de pregătire a mediului.Sterilizarea mediului se realizează în timpul

transvazării din vasul de pregătire în aparatul de fermentaţie sau în

instalaţii alcătuite din coloane sau ejectoare în care mediul se află

încontact cu aburul introdus în contracurent.Mediul se încălzeşte la 125 –

130 grade C, iar menţinerea la această temperatură, timp de 15-

30minute, se realizează cu ajutorul unui dispozitiv special.Răcirea mediului

se face apoi la 28 – 35 grade C cu ajutorul unui schimbător de căldură de

tip ţeavă în ţeavă.

Mecanismul biosintezei

Desi penicilinele au fost primele antibiotice descoperite, mecanismul biosintezei nu este

pe deplin elucidat. In molecula lor se gasesc trei compusi de baza: L-valina, L-cisteina si un

11

acid substituit, iar in miceliul de  P.crysogenum a fost identificata o tripeptida: δ-aminoadipil-

cisteinil-valina. 

Ca urmare, au fost emise doua ipoteze referitoare la biosinteza penicilinelor, care presupun 

formarea din glucoza a celor doi aminoacizi (valina si cisteina).Conform unei teorii,

aminoacizii formeaza impreuna cu acidul α-aminoadipic tripeptida identificata,care, printr-o

serie de tranformari ulterioare conduce la formarea acidului 6-amino-penicilanic, din care

diferitii reprezentanti se obtin prin amidare in prezenta precursorului specific.

Cealalta teorie considera ca aminoacizii sufera o serie de transformari chimice, formand

acidul 6-amino-penicilanic, din care penicinele se obtin prin reactie cu precursorul specific.

Tehnologia de obtinere a penicilinelor de biosinteza este comuna, in mare parte,

tuturor antibioticelor de biosinteza. Compozitia mediului de cultura are un rol hotarator in

procesul de biosinteza. Biosinteza unei molecule complexe, cum este penicilina, necesita un

flux de energie din exterior; procesul de biosinteza a penicilinei fiind unul endoterm, se poate

realiza numai daca se desfasoara simultan si procesul de oxidare a hidratilor de carbon, care

constituie principala sursa de energie. Acest proces de oxidare elibereaza insa o cantitate de

energie mai mare decat cea necesara biosintezei propriu-zise, ceea ce face ca in ansamblu,

procesul sa aibe un caracter exoterm. (In perioada de crestere se elibereaza spre exterior o

cantitate de 1600 kJ/mol glucoza consumata, iar in perioada de producere a penicilinei doar

66 kJ/ litru mediu).Cum viteza de consum a hidratilor de carbon are loc in ordinea

glucaza>acid lactic>lactoza, rezulta ca in faza de crestere a masei celulare se consuma

glucoza, iar in perioada de formare a penicilinei lactoza. Prin urmare, mediul de cultura

trebuie sa asigure necesarul de glucoza si lactoza pentru desfasurarea normala a intregului

proces. Necesarul de azot este asigurat prin adaos de azot organic, provenit din extract de

porumb, la care se poate adauga extract de drojdie, caseina, srot de soia, respectiv saruri de

amoniu. Prezenta sarurilor minerale este vitala in perioada de crestere a masei celulare,

deoarece ele afecteaza direct permeabilitatea membranei celulare si echilibrul ionic si 

activeaza sistemele enzimatice. Necesarul de microelemente pentru sinteza penicilinei G, in

mg/ litru mediu, este:

12

Dirijarea procesului de biosinteza spre o anumita penicilina se face cu ajutorul unor substante,

care constituie catena laterala a structurii amidice si poata denumirea de precursori.

Precursorii se adauga in portiuni, deoarece in concentratii mai mari de 0.1-1.2% devin toxice

pentru microorganismele producatoare.Procesul de fermentatie se realizeaza la temperatura de

26±1grade C, in fermentatoare cilindrice,verticale, echipate cu agitatoare turbina sau elice,

dispozitive sparge-val, termocuple, filtru individual de sterilizare pentru aerul tehnologic si

dispozitiv de transvazare aseptica. Volumele fermentatoarelor (inoculator, intermediar, regim)

cresc in raport zecimal (ex. 0,5 m3, 5 m3, 50 m3).Temperatura de 26±1 gradeC este o

temperatura de compromis, deoarece nu corespunde nici vitezei maxime de crestere, care este

de 30 grade C, si nici vitezei maxime de productie de antibiotic, care este 24 grade C.PH-ul

mediului afecteaza viteza reactiilor enzimatice, respectiv permeabilitatea membranei celulare

si se metine in intervalul 6,4-7.

Procesul de biosinteza a penicilinei fiind aerob, alimentarea cu oxigen este unul din factorii

decisivi, iar dizolvarea acestuia trebuie realizata cu o viteza care sa asigure necesarul de

oxigen corespunzator vitezei maxime de crestere. In vederea intensificarii dizolvarii

oxigenului in mediul de cultura, se recomanda barbotarea aerului concomitent cu agitarea

mediului. Viteza de dizolvare a oxigenului creste cu turatia agitatorului, dar aceasta nu poate

depasi anumite limite, deoarece apare pericolul deteriorarii mecanice a biomasei. Criteriul

care caracterizeaza intensitatea agitarii este timpul de amestecare, definit ca timpul in care se

realizeaza egalizarea concentratiei in toata masa de lichid din fermentator. Cunoasterea

timpului de amestecare permite programarea regimului de amestecare in functie de

acumularea de biomasa, creandu-se conditii pentru o fermentatie optima.Aerul utilizat trebuie

sa fie perfect steril, sterilizarea se face prin filtrare pe material fibros.Fermentatia dureaza

120-125 de ore si se considera terminata atunci cand continutul de zahar scade la 0,2-0,6%,

iar cea de penicilina atinge valori de 1-1,8%.Principalii parametri ai procesului de fermentatie

sunt:

 Necesarul principalelor materii prime si utilitati pentru producerea unui kg de

Penicilina G este:

13

Filtrarea solutiei rezultate dupa fermentatie se realizeaza usor datorita caracterului fibros al

miceliului rezultat si se face pe filtre de vid cu tambur. Filtratul obtinut se raceste la 3-5ºC si

se depoziteaza in rezervoare intermediare in vederea prelucrarii.

Separarea si purificarea penicilinei

Separarea penicilinelor din filtratul apos se realizeaza prin extractie cu solventi, fiind studiati

o mare varietate de solventi (ciclohexan, metil-, respectivdimetil-ciclohexan, metil, etil-

cetone, metil, izobutil-cetona, dimetilformamida, acetat de amil, acetat de butil, eter etilic,

cloroform, tetraclorura de carbon, dicloretan, toluen), dintre care   rezultatele cele mai bune s-

au obtinut cu acetat de butil. Din studiul echilibrului de faze la extractia penicilinei cu acetat

de butil s-a constatat ca: In solvent organic trec numai moleculele de penicilina nedisociate,

adica extractia este moleculara,fapt care impune realizarea acesteia in mediu puternic

acid;Intre moleculele de penicilina acid nu se formeaza asociatii moleculare in conditiile

extractiei;In solvent organic penicilinele nu disociaza.In aceste conditii, echilibrul de faza la

extractia penicilinei in acetat de butil depinde numaide temperatura si pH.

Deoarece extractia penicilinei in solvent este o extratie moleculara, care se desfasoara in

mediu puternic acid, in care penicilinele sufera procese de degradare, timpul de extractie

trebuie redus la minim. Acest lucru impune alegerea unor utilaje de extratie care sa realizeze

contactarea fazelor si separarea lor in cateva secunde. Aceste cerinte sunt indeplinite de

extratoarele centrifugale,orizontale sau verticale (Podbielniak, respectiv Luwesta). Timpul de

contact scurt si o temperatura redusa de operare (0-5 grade C) asigura realizarea unor

randamente de 70-75% in faza de extratie.Practic separarea penicilinelor se realizeaza in trei

stadii:

-In primul stadiu are loc trecerea penicilinei din solutia nativa in acetat de butil la pH de 2-

2,5(acidularea se realizeaza cu o solutie de acid sulfuric 4-5%), folosind un raport volumetric

solutie apoasa/acetat de butil de 3/1;

-In stadiul al doilea are loc trecerea penicilinei din acetat de butil in solutia apoasa de

fosfatmonosodic 4%, la pH de 7-7,2, folosind un raport volumetric dintre faze acetat de butil/

solutie apoasa de 3/1;

14

-In stadiul al treilea are loc trecerea penicilinei din faza apoasa in acetat de butil, in conditii

similare primei extractii.In final se obtine o solutie de penicilina in acetat de butil, care se

raceste la –10 ÷-12 grade C, temperatura la care apa din acetatul e butil ingheata si se separa

prin filtrare sub presiune. Dupa filtrare, solutia de penicilina se trateaza cu acetat de sodiu sau

potasiu, cand precipita sarea de penicilina, care se filtreaza, se aduce in vasul de spalare cu

butanol. Dupa spalare si filtrare, urmele de butanol se elimina prin spalarea precipitatului de

pe filtru cu cloroform. Penicilina G se usuca instrat fluidizat la 50-60 grade C.Tehnici mai

recente recomanda realizarea extractiei penicilinei in acetat de butil intr-osingura faza.

Precipitarea penicilinei se face sub forma de sare prin tratarea solutiei organice cu acetat de

sodiu sau potasiu. Penicilina sare separata prin filtrare se dizolva in apa, se purifica cu

carbune activ, dupa care se anhidrizeaza prin distilarea apei sub forma de azeotrop cu butanol,

la vid de 4-6 mm Hg. Produsul solid obtinut se caracterizeaza prin puritate avansata si

activitate biologicaconforma normelor farmacologice.

Penicilina V se obtine prin aceeasi tehnologie, doar ca la fermentatie se foloseste ca

precursor acid fenoxiacetic, iar extractia se face in doua faze, posibil datorita solubilitatii

foarte scazute a penicilinei V in apa. Dupa reextractie in apa si acidulare cu acid sulfuric

diluat, produsul precipitat se filtreaza, se purifica de solvent si se usuca la 35-40 greade C sub

un vid de 100-200 mm Hg.In ambele cazuri rezulta cantitati mari de butanol impurificat in

principal cu acetat de butil si apa. Regenerarea butanolului se face prin distilare si rectificare

in regim discontinuu, semicontinuusau continuu. In prima faza se realizeaza o distilare la

92-94 grade C pentru indepartarea impuritatilor cu punct de fierbere ridicate, se decanteaza o

parte din apa, dupa care amestecul se preincalzeste si se trimite in coloana de rectificare, de

unde rezulta butanol regenerat, care se recircula in proces.

 

SCHEMA BLOC A INSTALATIEI DE FABRICARE A PENICILINEI

15

PRINCIPALELE 10 COMPANII PRODUCATOARE DE PENICILINA

16

17