PENGARUH PEMBERIAN KETOTIFEN TERHADAP KADAR … · mencegah terjadinya degranulasi sel mast yang...

PENGARUH PEMBERIAN KETOTIFEN TERHADAP

KADAR INTERLEUKIN 6 SERUM DAN SKOR NYERI

PADA OPERASI MASTEKTOMI

TESIS

Disusun Untuk Memenuhi Sebagian Persyaratan Mencapai Derajat Magister

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga

Minat Utama: Ilmu Biomedik

Oleh

Dedhi Subandriyo

S501008013

PROGRAM PASCASARJANA

UNIVERSITAS SEBELAS MARET

SURAKARTA

2014

perpustakaan.uns.ac.id digilib.uns.ac.id

commit to user

i


commit to user

ii


commit to user

iii


commit to user

iv

KATA PENGANTAR

Segala puji syukur ke hadirat Alloh, Tuhan Yang Maha Esa atas petunjuk

dan rahmat yang diberikan, sehingga penulis dapat menyelesaian Tesis dengan

judul ”Pengaruh Pemberian Ketotifen Terhadap Kadar Interleukin 6 Serum

dan Skor Nyeri Pada Operasi Mastektomi”.

Tesis ini dimaksudkan sebagai penelitian yang merupakan salah satu persyaratan

untuk mencapai derajat magister, maka pada kesempatan ini penulis ingin mengucapakan

terima kasih sebesar-besarnya kepada yang terhormat:

1. Prof. Dr. Ravik Karsidi, Drs, MS selaku Rektor Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan kesempatan untuk mengikuti pendidikan

di Universitas Sebelas Maret ini.

2. Prof. Dr. Ir. Ahmad Yunus, MS selaku Direktur Program Pascasarjana

Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah memberikan kesempatan

untuk mengikuti program Magister di Program Pascasarjana Universitas

Sebelas Maret.

3. Prof. Dr. Zainal Arifin Adnan, dr, SpPD-KR FINASIM, selaku Dekan

Fakultas Kedokteran Universitas Sebelas Maret Surakarta yang telah

memberikan kesempatan untuk mengikuti Program Pendidikan Dokter

Spesialis Fakultas kedokteran Universitas Sebelas Maret.

4. Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, MM selaku Ketua Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga Universitas Sebelas Maret yang telah memberikan


commit to user

v

kesempatan untuk mengikuti studi Program Magister Kedokteran

Keluarga dan selaku pembimbing metodologis yang dengan kesabarannya

membimbing dan meneliti Tesis ini sehingga menjadi lebih baik.

5. Ari Natali P. dr. MPH. Ph.D. selaku Sekretaris Program Studi Magister

Kedokteran Keluarga Program Pascasarjana Universitas Sebelas Maret

Surakarta yang telah memberikan kesempatan dan bimbingan studi pada

program Magister Kedokteran Keluarga.

6. Sugeng Budi Santosa, dr, SpAn. KMN selaku Kepala SMF Ilmu Anestesi

dan Terapi Intensif FKUNS/RSDM. Terima kasih atas segala bimbingan

dan masukan yang diberikan pada penulis dalam menyelesaikan karya tulis

ini.

7. Mulyo Hadi Sudjito dr, SpAn KNA selaku Ketua Program Studi

Pendidikan Dokter Spesialis Anestesi dan Terapi Intensif FKUNS/RSDM

dan selaku pembimbing substansi , atas kesediaannya meluangkan waktu

dan memberikan masukan dalam penyusunan tesis ini. Terima kasih telah

memberikan bimbingan dan arahan sehingga tesis ini dapat terselesaikan.

8. ”Guru-guruku” yang tidak pernah lelah mengajari, dan memberi

kesempatan penulis untuk menimba ilmu di IK Anestesiologi dan

Intensive Care UNS.

9. Kedua orang tua penulis, Bapak Endi Suwadji dan Ibu Titik Murgiati yang

sangat penulis hormati dan sayangi yang selalu memberi dukungan,

bantuan, perhatian, kasih sayang, dan tidak bosan-bosannya berdoa untuk

penulis agar penulis cepat dapat menyelesaikan pendidikan.


commit to user

vi

10. Istri tercinta dan tersayang, Nurul Indarti Setyaningrum, yang tak pernah

lelah memberi dukungan, doa, cinta, kasih sayang, pengertian, dan

perhatiannya, serta anak-anaku, Ummu Abdillah Asy Syifa dan

Abdurrohman Afifi yang menjadikan hidup lebih berwarna selama penulis

menjalani pendidikan.

11. Kakak-kakakku yang penulis cintai dan sayangi, yang selalu memberi

dukungan agar penulis dapat menyelesaikan pendidikan.

12. Rekan-rekan residen anestesi yang telah membantu dan mendukung,

terkhusus dr. Frans Kausario dan dr. Arya Windhi yng telah membantu

dalam proses sampling.

13. Semua pihak yang telah membantu dalam penyusunan Tesis ini yang tidak

dapat penulis sebutkan satu persatu.

Penulis menyadari bahwa penelitian ini masih banyak kekurangan, untuk itu kritik

dan saran dari pembaca penulis harapkan sehingga lebih sempurna.

Surakarta, Agustus 2014

Dedhi Subandriyo, dr


commit to user

vii

ABSTRACK

Dedhi Subandriyo, S501008013. 2014. Pengaruh Pemberian Ketotifen Terhadap

Kadar Interleukin 6 Serum dan Skor Nyeri Pada Operasi Mastektomi.

Pembimbing I: Dr. Hari Wujoso, dr., MM, Sp.F. Pembimbing II: Mulyo Hadi

Sudjito, dr., Sp.An, KNA. Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran,

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pasca Sarjana

Universitas Sebelas Maret Surakarta.

Background : Postsurgical chronic pain is the consquence of exaggerate and

ongoing inflammation. Inflammatory processes after surgical incision are

maintained through the release of inflammatory mediators by resident cell,

including mast cell. Ketotifen as a mast cell stabilizer, had been proven inhibits

mast cell degranulation, released several mediator, including proinflammatory

cytokine interleukin 6..

Purpose : To proof effect of ketotifen in reduce interleukin 6 serum level and pain

score in mastectomy procedure.

Methods : This is a clinical study setting withvdouble blind randomized

controlled trial. Thirty patients were randomly devided in to two groups. K1,

Ketotifen group, fiveteen patients with mastectomy procedure and get oral

ketotifen. K2, fiveteen patients and get placebo. Before and on day 3th post

operative, the patinets were examinated interleukin 6 serum level and pain score.

The alteration il-6 serum level and pain score were analyzed with independent t-

test.

Result : There was significant differences (p < 0.05), the alteration il-6 serum

level and pain score of the ketotifen treated group (K1) was lower than control

group (K1).

Conclusion Ketotifen play a role in preventing post operative pain, however

administering oral ketotifen effective control exceed inflammatory response in

post operativ which marked with inhibition interleukin 6 product .

Keywords : Ketotifen, interleukin-6, post operative pain.


commit to user

viii

ABSTRAK

Dedhi Subandriyo, S501008013. 2014. Pengaruh Pemberian Ketotifen Terhadap

Kadar Interleukin 6 Serum dan Skor Nyeri Pada Operasi Mastektomi.

Pembimbing I: Dr. Hari Wujoso, dr., MM, Sp.F. Pembimbing II: Mulyo Hadi

Sudjito. dr., Sp.An, KNA. Anestesiologi dan Terapi Intensif Fakultas Kedokteran,

Program Studi Magister Kedokteran Keluarga, Program Pasca Sarjana Universitas

Sebelas Maret Surakarta.

Latar Belakang : Nyeri kronis pasca bedah merupakan salah satu konskuensi dari

adanya proses inflamasi yang berlebihan. Proses inflamasi pasca bedah diawali

dengan pelepasan mediator inflamasi oleh sel residen, dimana salah satunya

adalah sel mast. Ketotifen sebagai agent stabilisasi sel mast, telah terbukti

mencegah terjadinya degranulasi sel mast yang akan melepaskan berbagai

mediator, termasuk sitokin proinflamasi interleukin 6.

Tujuan : Membuktikan pengaruh pemberian ketotifen terhadap penurunan kadar

interleukin 6 serum dan skor nyeri pada operasi mastektomi

Metode : Uji klinik dengan desain double blind randomized controlled trial. 30

pasien yang menjalani operasi mastektomi dibagi menjadi dua kelompok. K1,

kelompok ketotifen terdiri dari 15 pasien yang menjalani operasi mastektomi

dengan pemberian ketotifen oral perioperatif, dan K2, kelompok kontrol terdiri

dari 15 pasien yang menjalani operasi mastektomi yang diberikan plasebo oral.

Sebelum operasi dan hari ketiga setelah operasi pasien di periksa kadar interleukin

6 serum dan skor nyeri. Perubahan kadar interleukin 6 dan skor nyeri sebelum dan

setelah operasi yang didapat di analisa dengan uji statistik independent t-test.

Hasil : Ada perbedaan yang bermakna (p < 0.05) dari perubahan kadar interleukin

6 dan skor nyeri pada kelompok yang diberi ketotifen yang lebih kecil jika

dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Kesimpulan : Ketotifen mempunyai peran dalam pencegahan nyeri paska operasi,

dimana ketotifen efektif mengendalikan reaksi inflamasi yang berlebihan paska

operasi yang ditandai dengan hambatan produksi interleukin 6.

Kata Kunci : Ketotifen, interleukin-6, nyeri paska operasi.


commit to user

ix

DAFTAR ISI

HALAMAN PENGESAHAN ....................................................................................... i

PERNYATAAN ORISINALITAS DAN PUBLIKASI TESIS ..................................... iii

KATA PENGANTAR ................................................................................................... iv

ABSTRAK ..................................................................................................................... vii

DAFTAR ISI .................................................................................................................. ix

DAFTAR GAMBAR ..................................................................................................... xii

DAFTAR TABEL ......................................................................................................... xiii

DAFTAR LAMPIRAN ................................................................................................. xiv

BAB I. PENDAHULUAN ........................................................................................... 1

A. Latar Belakang Masalah .............................................................................. 1

B. Rumusan Masalah ........................................................................................ 5

C. Tujuan Penelitian ......................................................................................... 6

1. Tujuan Umum ......................................................................................... 6

2. Tujuan Khusus ........................................................................................ 6

D. Manfaat penelitian ....................................................................................... 6

BAB II. TINJAUAN PUSTAKA ................................................................................. 7

A. Kajian Teori ................................................................................................. 7

1. Nyeri ....................................................................................................... 7

a. Patofisiologi Inflamasi dan Nyeri ...................................................... 7

b. Persepsi Nyeri dan Nosisepsi ............................................................. 10

c. Mediator Inflamasi dan Modulasi Nyeri ............................................ 11

d. Nyeri Kronis Pasca Bedah ................................................................. 28

e. Proses Penyembuhan Luka ................................................................ 34

f. Pengukuran Intensitas Nyeri .............................................................. 37

2. Interleukin 6 ............................................................................................ 39

3. Ketotifen ................................................................................................. 41

a. Struktur Kimia ................................................................................... 42

b. Mekanisme Kerja ............................................................................... 43


commit to user

x

c. Farmakokinetik............................................................ ...................... 44

d. Sediaan, Dosis dan Cara Pemberian .................................................. 44

e. Efek Samping .................................................................................... 45

4. Sel Mast .................................................................................................. 46

B. Kerangka Teori ............................................................................................ 53

C. Kerangka Konsep ......................................................................................... 54

D. Hipotesis ...................................................................................................... 55

BAB III. METODE PENELITIAN .............................................................................. 56

A. Tempat dan Waktu Penelitian ...................................................................... 56

B. Jenis Penelitian............................................................................................. 56

C. Populasi dsn Besar Sampel .......................................................................... 57

D. Variabel Penelitian ....................................................................................... 58

E. Definisi Operasional .................................................................................... 58

F. Instrumen Penelitian .................................................................................... 59

G. Alur Penelitian ............................................................................................. 60

H. Analisa Penelitian ........................................................................................ 62

I. Perijinan Penelitian ...................................................................................... 62

J. Jadwal Kegiatan dan Organisasi Penelitian ................................................. 63

BAB IV. HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN…………….. ....................... 64

A. Hasil Penelitian ........................................................................................... 64

B. Analisis Data………………………………………………. ....................... 65

C. Pembahasan………………………………………………... ....................... 69

D. Keterbatasan Penelitian……………………………………… .................... 71

BAB V. KESIMPULAN DAN SARAN ...................................................................... 72

A. Kesimpulan ................................................................................................. 72

B. Saran ……………………………………………………… ........................ 72

DAFTAR PUSTAKA .................................................................................................... 73

LAMPIRAN


commit to user

xi

DAFTAR GAMBAR

Gambar 2.1 Jalur pelepasan dan metobolisme asam arakidonat ..................... 15

Gambar 2.2 Imunofisiologi nyeri inflamasi .................................................... 16

Gambar 2.3 Biosintesis prostanoid .................................................................. 20

Gambar 2.4 Biosintesis leukotriene ................................................................ 22

Gambar 2.5 Imunofisiologi pasca cidera saraf tepi ......................................... 24

Gambar 2.6 Respon mediator inflamasi .......................................................... 32

Gambar 2.7 Numeric Pain Intensity Scale ...................................................... 36

Gambar 2.8 Visual Analogue Scale ................................................................ 36

Gambar 2.9 Wong Baker Faces Pain Rating Scale ......................................... 37

Gambar 2.10 Alur Ikatan sitokin dengan nosiseptor ......................................... 38

Gambar 2.11 Asal dan diferensiasi sel mast...................................................... 45

Gambar 2.12 Pertumbuhan sel mast dan distribusinya di jaringan ................... 46

Gambar 2.13 Aktivasi sistim imun dan sensitisasi nosiseptor .......................... 47

Gambar 2.14 Respon kanal calcium selama aktivasi sel mast .......................... 48

Gambar 2.15 Degranulasi sel mast mengeluarkan berbagai mediator kimia .... 51

Gambar2.16 Proses degranulasi yang dimediasi reseptor FcεRI sel mast ...... 52

Gambar2.17 Kerangka Teori ............................................................................ 53

Gambar2.18 Kerangka Konsep ........................................................................ 54

Gambar 3.1 Alur Penelitian ............................................................................. 59

Gambar 4.1 Perubahan Kadar IL 6 Kelompok Perlakuan dan

Kelompok Kontrol ....................................................................... 75

Gambar 4.2 Perubahan VAS Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol ..... 78


commit to user

xii

DAFTAR TABEL

Tabel 2.1. Perkiraan kejadian nyeri kronis pasca bedah ..................................... 27

Tabel 4.1. Uji Normalitas Data Demografi ........................................................ 65

Tabel 4.2 Distribusi Umur, Tinggi Badan dan Berat Badan Responden ........... 66

Tabel 4.3 Independen Sample Tes perubahan kadar IL 6 ................................ 67

Tabel 4.4 Uji Mann Whitney Sample Tes Variabel VAS ............................... 68


commit to user

xiii

DAFTAR LAMPIRAN

Lampiran 1 Surat Pernyataan Persetujuan (Informed Consent)

Lampiran 2 Formulir dan Check List Penelitian

Lampiran 3 Hasil Penelitian dan Analisis Statistik

Lampiran 4 Lembar Konsultasi Tesis

Lampiran 5 Ethical clearance


commit to user

1

BAB I

PENDAHULUAN

A. LATAR BELAKANG

Trauma pembedahan akan menghasilkan perubahan biokimia lokal

komplek yang ikut andil dalam suatu proses inflamasi dan nyeri akut pasca

operasi, dan dalam beberapa kasus berlanjut ke nyeri kronik pasca operasi.

Cedera jaringan akan mengakibatkan peningkatan sitokin proinflamasi yang

akan menyebabkan sensitisasi sistim syaraf sentral maupun perifer, yang

mengarah kepada terjadinya hiperalgesia (Buvanendran dan Kroin, 2010).

Anestesi lokal, opioid, maupun cyclooxygenase (COX) inhibitor dapat

mengontrol nyeri pasca operasi baik selama ataupun segera setelah

pembedahan. Secara umum penanggulangan nyeri perioperatif dengan

memberikan obat-obat tersebut di atas, dan non steroid anti inflamasi drugs

(NSAID) yang bekerja pada jalur cyclooxygenase (COX) inhibitor, baik COX-1

maupun COX-2 paling banyak digunakan, namun pada hambatan pada jalur

lipoxigenase (LOX) belum banyak perhatian padahal leukotrien yang

dihasilkan dari jalur ini memiliki andil yang besar dalam proses inflamasi

bahkan proses inflamasi yang sudah timbul diperberat dengan kehadiran

leukotrien ini akibat kemampuannya sebagai kemotaktik. Kemotaktik adalah

kemampuan mediator kimia yang dapat mengundang sel-sel imunologis

migrasi ke daerah inflamasi seperti netrofil, basofil, makropage dan sel mast

yang mengeluarkan berbagai mediator kimia yang dapat menyebakan


commit to user

2

inflamasi, nyeri akut bahkan timbulnya nyeri kronis pasca operasi (Smyth &

Fitzgerald, 2012, Baratawidjaja, 2006). Nyeri yang menetap sampai setelah

luka operasi sembuh bisa menjadi suatu masalah. Hal tersebut dikenal sebagai

nyeri kronis pasca bedah, yang berlangsung antara tiga sampai enam bulan

pasca operasi (Kehlet et al., 2006). Disebutkan antara 10 sampai 50% pasien

mengalami nyeri kronis pasca bedah, setelah menjalani proses pembedahan

seperti operasi hernia, mastektomi atau lumpektomi, bedah thorak, amputasi

kaki, maupun coronary artery bypass grafting (CABG) (Tillu et al., 2012).

Terjadinya inflamasi setelah incisi pembedahan diawali dengan

adanya produksi prostaglandin, prostasiklin dan leukotrien. Leukotrien memicu

datangnya sel-sel lekosit seperti netrofil, basofil dan sel mast yang melepaskan

mediator inflamasi terutama yang diperankan oleh sel mast, sehingga proses

inflamasi yang terjadi bertambah hebat (Smyth & Fitzgerald, 2012). Beberapa

mediator inflamasi yang dilepaskan oleh sel mast, telah diketahui

menghasilkan nosisepsi selama periode pasca operasi (Yasuda et al., 2013).

Sel mast yang teraktivasi dapat mengeluarkan histamin, berbagai

macam mediator inflamasi seperti beberapa eichosanoid, proteoglycan,

protease, serta beberapa kemokin dan sitokin proinflamasi seperti tumor

necrosing factor-α (TNF-α), interleukin (IL)-6, IL-4, IL-13, dan transforming

growth factor-β. TNF-α dan IL-6 dari sel mast meningkatkan migrasi lekosit

dan memperberat lesi inflamasi. Walaupun memiliki fungsi yang bermanfaat

dalam hal pertahanan diri, sitokin proinflamasi bisa memacu terjadinya kondisi

patologis ketika diproduksi secara berlebihan (Kim et al., 2006).


commit to user

3

Dijelaskan bahwa nyeri kronik pasca bedah adalah konsekuensi baik

dari proses inflamasi yang berlebihan maupun suatu manifestasi dari nyeri

neuropati yang disebabkan oleh cedera pembedahan pada syaraf perifer (Kehlet

et al., 2006). Kejadian nyeri kronis pasca bedah relatif tinggi, dan hal itulah

yang mendorong dipertimbangkannya usaha untuk mengendalikan proses

inflamasi pasca bedah sebagai usaha untuk mengurangi kejadian nyeri kronis

pasca bedah (Buvanendran & Kroin, 2010).

Ketotifen merupakan obat antialergi yang bekerja sebagai antagonis

reseptor histamin, efek lain yang menguntungkan dari obat ini berhubungan

dengan aksinya menghambat pelepasan mediator-mediator pro-inflamasi dari

sel Mast, basofil dan netrofil. Dari penelitian Novianto (2013) telah

membuktikan efektifitas ketotifen dalam mencegah degranulasi sel Mast pada

tikus wistar yang dilakukan insisi pembedahan dan penelitian Apandi (2013)

menyebutkan ketotifen efektif menurunkan pelepasan histamin yang dipicu

oleh pemberian pelumpuh otot Atrakurium. Ketotifen menghambat pelepasan

mediator sel Mast dengan cara kombinasi, memblokade influks Ca++

dari

Extracellular ke Intracellular dan dengan mencegah penurunan cyclic

adenosine monophosphate (c-AMP) yang dapat menghambat degranulasi sel

Mast. Mekanisme calcium-dependent adalah metode utama degranulasi, meski

beberapa mediator pro-fibrotik dari sel Mast juga disekresi lewat mekanisme

Ca++

- independent (Monument et al., 2012).

Penelitian ini bermaksud menganalisisi pengaruh pemberian

ketotifen dalam mengurangi reaksi inflamasi yang dimediasi oleh interleukin 6


commit to user

4

yang memiliki peran terjadinya nyeri kronis pasca operasi, sehingga bisa

digunakan sebagai alternatif atau terapi tambahan dalam pencegahan terjadinya

proses inflamasi sehingga dapat mengurangi nyeri pasca operasi. Pengambilan

sampel dilakukan pada pasien dengan operasi mastektomi disebabkan hampir

setiap hari dilakukan di Instalasi Bedah Sentral RS. Dr. Moewardi dan resiko

terjadinya nyeri kronis paska operasi pada pasien ini juga tinggi.

B. RUMUSAN MASALAH

Apakah ada pengaruh pemberian ketotifen terhadap penurunan kadar

interleukin 6 serum dan skor nyeri pada operasi mastektomi?

C. TUJUAN PENELITIAN

Membuktikan pengaruh pemberian ketotifen terhadap penurunan kadar

interleukin 6 serum dan skor nyeri pada operasi mastektomi.

D. MANFAAT PENELITIAN

1. Hasil penelitian ini dapat dijadikan sumbangan teori dalam upaya

menerangkan tentang pengaruh pemberian ketotifen pasca operasi pada

reaksi inflamasi dan nyeri kronis.

2. Apabila penelitian ini terbukti, maka dapat dijadikan sebagai dasar untuk

menjelaskan bahwa hambatan produksi interleukin 6 dengan menggunakan

ketotifen bisa digunakan sebagai pencegahan inflamasi atau nyeri pasca

operasi.


commit to user

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

A. KAJIAN TEORI

1. NYERI

a. Patofisiologi Inflamasi Dan Nyeri

Nyeri merupakan salah satu tanda adanya proses inflamasi. Inflamasi

adalah respon dari suatu organisme terhadap patogen dan alterasi mekanis

dalam jaringan, berupa rangkaian reaksi yang terjadi pada tempat jaringan

yang mengalami cedera, seperti karena terbakar, luka operasi atau terinfeksi.

Radang atau inflamasi merupakan satu dari respon utama sistem kekebalan

terhadap infeksi dan iritasi. Inflamasi distimulasi oleh faktor kimia

(histamin, bradikinin, serotonin, leukotrien, dan prostaglandin) yang

dilepaskan oleh sel yang berperan sebagai mediator radang di dalam sistem

kekebalan untuk melindungi jaringan sekitar dari penyebaran infeksi

(Murphy at al, 2007)

Perkembangan pengetahuan mengenai mekanisme nyeri telah

membawa kita pada perbaikan penatalaksanaan klinis terhadap nyeri. Di

masa mendatang diharapkan penatalaksanan nyeri dapat langsung menuju

sasaran sesuai proses patofisiologi yang menyebabkan gejala nyeri yang

spesifik (Marsaban et al, 2009).

Inflamasi mempunyai tiga peran penting dalam perlawanan terhadap

infeksi yaitu memungkinkan penambahan molekul dan sel efektor ke lokasi


commit to user

http://id.wikipedia.org/wiki/Respon

http://id.wikipedia.org/wiki/Organisme

http://id.wikipedia.org/wiki/Patogen

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Alterasi_mekanis&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/wiki/Jaringan

http://id.wikipedia.org/wiki/Cedera

http://id.wikipedia.org/wiki/Sistem_kekebalan

http://id.wikipedia.org/wiki/Infeksi

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Iritasi&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Histamin&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Bradikinin&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/wiki/Serotonin

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Leukotrien&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/wiki/Prostaglandin

http://id.wikipedia.org/wiki/Sel



http://id.wikipedia.org/wiki/Molekul

http://id.wikipedia.org/wiki/Sel

6

infeksi untuk meningkatkan performa makrofag menyediakan rintangan

untuk mencegah penyebaran infeksi mencetuskan proses perbaikan untuk

jaringan yang rusak (Janeway at al, 2001, Baratawidjaja, 2006, Murphy at

al, 2007).

Respon inflamasi dapat dikenali dari rasa sakit, kulit lebam, demam

dan lainnya, yang disebabkan karena terjadi perubahan pada pembuluh

darah di area infeksi/lesi yaitu pembesaran diameter pembuluh darah,

disertai peningkatan aliran darah di daerah infeksi. Hal ini dapat

menyebabkan kulit tampak lebam kemerahan dan penurunan tekanan darah

terutama pada pembuluh kecil, aktivasi molekul adhesi untuk merekatkan

endotelia dengan pembuluh darah, kombinasi dari turunnya tekanan darah

dan aktivasi molekul adhesi, akan memungkinkan sel darah putih bermigrasi

ke endotelium dan masuk ke dalam jaringan. Proses ini dikenal sebagai

ekstravasasi (Murphy at al, 2007).

Bagian tubuh yang mengalami inflamasi memiliki tanda-tanda

sebagai berikut: tumor atau membengkak, calor atau menghangat, dolor

atau nyeri, rubor atau memerah, functio laesa atau daya pergerakan

menurun, dan kemungkinan disfungsi organ atau jaringan (Janeway at al,

2001, Murphy at al, 2007).

Nyeri hampir selalu merupakan manifestasi dari proses patologi

yang sering menjadi keluhan utama yang dirasakan pasien sehingga mencari

pertolongan ke dokter atau praktisi kesehatan lain. Rencana penangan nyeri

itu sendiri harus ditujukan terhadap proses yang mendasari dari timbulnya


commit to user

http://id.wikipedia.org/wiki/Makrofaga

http://id.wikipedia.org/wiki/Lebam

http://id.wikipedia.org/wiki/Demam

http://id.wikipedia.org/wiki/Pembuluh_darah

http://id.wikipedia.org/wiki/Pembuluh_darah

http://id.wikipedia.org/wiki/Darah

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Pembuluh&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Molekul_adhesi&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Endotelia&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/wiki/Sel_darah_putih

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Endotelium&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/wiki/Ekstravasasi

http://id.wikipedia.org/wiki/Tumor

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Calor&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Dolor&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Rubor&action=edit&redlink=1

http://id.wikipedia.org/w/index.php?title=Functio_laesa&action=edit&redlink=1

7

nyeri tersebut, termasuk dalam usaha mengontrol nyeri yang terjadi. Pasien

biasanya menerima penatalaksanaan nyeri dari dokter umum atau spesialis

setelah diagnosis ditegakkan dan penanganan terhadap proses penyakit yang

mendasari nyeri tersebut mulai dilakukan (Morgan et al., 2006)

Marsaban et al (2009) membedakan beberapa tipe atau jenis nyeri,

yaitu pertama nyeri nosiseptif yang disebabkan oleh aktivasi nosiseptor

(reseptor nyeri) sebagai respon terhadap respon yang berbahaya, kedua

adalah nyeri neuropatik yaitu nyeri yang disebabkan oleh sinyal yang

diproses di sistem syaraf perifer atau pusat yang menggambarkan kerusakan

sistim syaraf. Terdapat beberapa hal yang sama pada pola nyeri yaitu pola

distribusi temporal dan spasial, karakteristik nyeri (superfisial dan dalam),

gejala-gejala klinis yang diakibatkannya, dan petunjuk-petunjuk penting

lainnya yang dapat mengarahkan ke suatu diagnosis dan penatalaksanaan.

Nyeri akibat kerusakan jaringan bisa terjadi karena ada kerusakan

jaringan itu sendiri (nyeri nosiseptif), karena adanya reaksi inflamasi

(inflammatory pain), dan bisa juga karena adanya kerusakan jaringan syaraf

yang disebut nyeri neuropatik (neuropatic pain). Nyeri pasca bedah adalah

suatu nyeri akut yang termasuk nyeri patologik dan terjadi oleh sebab

kerusakan jaringan dan reaksi inflamasi. Sensasi nyeri yang dirasakan pasca

bedah bisa disebabkan oleh karena ada sensitisasi syaraf perifer dan

sensitisasi syaraf sentral. Dari segi perjalanan waktu, nyeri terbagi atas nyeri

akut dan nyeri kronik, dimana nyeri pasca bedah termasuk dalam nyeri akut.

Nyeri akut selalu disebabkan oleh adanya kerusakan jaringan (nosiseptif),


commit to user

8

sedangkan nyeri kronik tidak selalu disebabkan oleh adanya nosiseptif ini.

Nyeri akut yang tidak ditangani dengan baik bisa berkembang menjadi nyeri

kronik (Lalenoh, 2009)

b. Persepsi Nyeri dan Nosisepsi

Salah satu fungsi saraf yang penting adalah menyediakan informasi

tentang adanya ancaman bahaya atau cedera. Stimulasi suhu (>42oC), kimia

(misalnya pH, produk plasma) atau kerusakan mekanis pada ujung sensorik

perifer akan menimbulkan keluhan secara verbal dan usaha menghindar

pada manusia. Nosiseptor adalah aferen-aferen primer yang berespon

terhadap stimulasi yang berbahaya dan intens. Pertama, stimulasi nyeri

mencetuskan aktivitas pada grup aferen primer di neuron-neuron ganglion

sensorik (nosiseptor). Melalui sistem spinal dan berbagai sistem

intersegmental, informasi tersebut mengakses pusat supraspinal di batang

otak dan talamus. Sistem poyeksi ini mewakili dasar rangsangan somatik

dan visera yang memberikan hasil berupa usaha menarik diri atau keluhan

verbal (Marsaban et al, 2009)

Nosisepsi merupakan istilah yang menunjukkan proses penerimaan

informasi nyeri yang dibawa dari reseptor perifer di kulit dan viseral ke

korteks serebri melalui penyiaran neuron-neuron. Neuron-neuron sensorik

pada akar dorsal ganglia mempunyai ujung tunggal yang bercabang ke

akson-akson perifer dan sentral. Akson perifer mengumpulkan input

sensorik dari reseptor jaringan, sementara akson sentral menyampaikan


commit to user

9

input sensorik tersebut ke medula spinalis dan batang otak. Akson sensorik

(aferen nosiseptif) tersebar luas di seluruh tubuh (kulit, otot, persendian,

visera, meninges) dan terdiri dari tiga macam serabut saraf (Marsaban et al,

2009)

c. Mediator Inflamasi dan Modulator Nyeri

Kerusakan jaringan seperti misalnya akibat infeksi, inflamasi atau

iskemia, akan memicu produksi berbagai mediator yang bekerja langsung

melalui ligant-gated ion chennel atau dapat pula melalui reseptor metabotropik

yang berkaitan dengan sistem second messenger untuk dapat mengaktifkan dan

atau mensensitasi nosiseptor. Sistem ini diatur secara khusus dengan

memperhatikan hubungan linier antara intensitas rangsangan, aktivitas pada

nosiseptor, besar pengaruh pelepasan transmiter spinal dan aktivitas neuraon

yang memproyeksi medula spinalis ke otak (Marsaban et al, 2009).

Jumlah mediator inflamasi dan nyeri semakin bertambah dan tidak

hanya terbatas dengan mediator-mediator seperti yang di atas, tetapi juga

berbagai sitokin, kemokin dan faktor-faktor pertumbuhan yang harus

diperhatikan. Akhir-akhir ini diidentifikasi kepentingan relatif untuk setiap

perbedaan mediator dan mekanisme kerja pada saat nyeri. (Marsaban et al,

2009)

Tahap proses terjadinya nyeri sebagai berikut :

1. Transduksi

Kerusakan jaringan menyebabkan terlepasnya substansi kimiawi

endogen berupa bradikinin, substansi P, serotonin, histamin, ion H, ion K,


commit to user

10

dan prostaglandin. Zat kimia ini terlepas ke dalam cairan ekstraseluler yang

melingkupi nosiseptor. Kerusakan membran sel akan melepaskan senyawa

phospholipid yang mengandung asam arakhidonat dan terjadi aktivasi ujung

aferen nosiseptif. Asam arakhidonat atas pengaruh prostaglandin (PG)

endoperoxide synthase akan membentuk cyclic endoperoxide (PGG2 dan

PGH2) akan membentuk mediator inflamasi sekaligus mediator nyeri

tromboksan (TXA2), prostaglandin (PGE2, PG2α), prostasiklin (PGI2).

Terbentuk pula leukotrien (LT) atas pengaruh 5-lipooksigenase. Setelah

kerusakan jaringan timbul mediator nyeri atau inflamasi berupa substansi P,

PGs, LTs dan bradikinin. Dari sel mast dilepaskan histamin. Kombinasi

senyawa ini menimbulkan vasodilatasi lokal dan peningkatan permeabilitas

vaskuler lokal sehingga membantu gerakan cairan ekstravasasi ke dalam

ruang interstisial jaringan rusak. Proses ini mengawali mekanisme respon

inflamasi yang merupakan langkah pertama dalam proses pertahanan

jaringan dan reparasi luka. Mediator juga mengaktifkan nosiseptor. PGs dan

LTs tidak langsung mengaktifkan melainkan mensensitisasi nosiseptor agar

dapat distimuli oleh senyawa lain seperti bradikinin, histamin sehingga

terjadi hiperalgesia, yaitu respon stimuli yang meningkat, pada kondisi

normal sudah menimbulkan sakit. Pelepasan mediator kimiawi terus

menerus dapat menyebabkan stimulasi dan sensitisasi terus menerus pula

sehingga terjadi hiperalgesia, alodina dan proses berakhir sesudah terjadi

proses penyembuhan. Selanjutnya leukotrien D4 (LTD4) mengaktifkan

makrofag dan basofil yang akan menstimuli dan meningkatkan pelepasan

eikosanoid, yaitu metabolit yang terlepas akibat terjadinya metabolisme


commit to user

11

asam arakhidonat. Leukotrien D4 juga melepas substansi P dan secara tidak

langsung bekerja pada neuron sensoris dengan menstimuli sel lain untuk

melepaskan bahan neuron aktif. Lekosit PMN melepaskan leukotrien B4

(LTB4). Keduanya berperan dalam sensitisasi nosiseptor. Pada inflamasi,

sistem imun akan melepaskan sitokin proinflamasi : interleukin IL1β, IL6,

TNF, IFN. Sitokin ini dengan cepat akan berinteraksi dengan saraf perifer

melalui mediator. IL1β berinteraksi dengan neuron sensoris, mengaktifkan

eikosanoid dalam sel seperti fibroblas dan menyebabkan terlepasnya

prostaglandin. Platelet dan sel mast melepas serotonin yang langsung

mengaktifkan atau mensensitisasi nosiseptor dan menimbulkan hiperalgesia.

Proses transduksi dapat dihambat oleh obat anti inflamasi non steroid

(AINS) (Setiabudi, 2005).

2. Transmisi

Impuls akan ditransmisi oleh serabut aferen nosiseptif primer

lewat radiks posterior menuju kornu posterior medula spinalis. Serabut

perifer terdiri dari serabut sensorik, motorik somatik, motorik otonomik.

Serabut aferen primer nosiseptif khusus yang menghantarkan impuls

nosiseptif terdapat di kulit, periosteum, sendi, ligamen, otot dan visera.

Serabut yang menghantarkan impuls nosiseptif hanya serabut Aδ dan C,

yang tidak bermielin atau bermielin halus. Stimulus yang dapat direspon

adalah stimulus mekanik, mekanotermal dan polimodal. Impuls di neuron

aferen primer melewati radiks posterior menuju medula spinalis pada

berbagai tingkat dan membentuk badan sel dalam ganglia radiks

posterior. Serabut aferen primer berakhir pada lamina I, substansia


commit to user

12

gelatinosa (lamina II, III), lamina V dan lamina IV. Impuls ditransmisi ke

neuron sekunder dan masuk ke traktus spinotalamikus lateralis. Kornu

posterior berfungsi sebagai jalur masuk desendens dari otak untuk

melakukan modulasi impuls dari perifer. Impuls selanjutnya disalurkan

ke daerah somatosensorik di korteks serebri. Proses transmisi dapat

dihambat oleh anestetik lokal (Sudrajad, 2006)

3. Modulasi

Impuls setelah mencapai kornu posterior medula spinalis akan

mengalami penyaringan intensitas. Sistem pengendali modulasi ini

adalah sistem gerbang kendali spinal atau the gate control theory of

pain.. Apabila impuls melebihi ambang sel transmisi maka akan

melewati sistem kendali gerbang spinal dan diteruskan ke pusat

supraspinal di korteks somatosensoris. Substansi yang bekerja sebagai

modulator penghambat nyeri di medula spinalis yaitu dinorfin, enkefalin,

noradrenalin, dopamin, serotonin dan gamma amino butyric acid

(GABA). Sedangkan substansi yang meningkatkan nyeri yaitu substansi

P, adenosin triphosphate (ATP) dan asam amino eksitatori (Sudrajad,

2006)

4. Persepsi

Sel transmisi didalam sistim gerbang spinal kendali nyeri

menerima impuls sensoris yang datang dari perifer. Apabila impuls

melebihi atau sama dengan ambang sel transmisi, impuls nosiseptif

tersebut dapat melewati sistim gerbang kendali dan diteruskan ke pusat-


commit to user

13

pusat supraspinal yang lebih tinggi di korteks somatosensoris, kortek

transisional dan sebagainya. Semua impuls nyeri sensoris perifer serta

sinyal kognitif pada korteks afeksi dan kognisi akan berintergrasi dan

menimbulkan persepsi yang diterima sebagai pengalaman nyeri. Secara

sederhana persepsi adalah hasil integrasi dari apa yang ada pada pusat

kognisi, pusat afeksi dan sistem sensoris diskriminatif yang dirasakan

oleh individu, serta bagaimana cara individu tersebut menghadapinya

(Setiabudi, 2005).

Pada awal fase transduksi yang dipicu adanya mediator inflamasi

yang dihasilkan dari kerusakan jaringan seperti prostaglandin, leukotrien

dan prostasiklin yang merupakan hasil metabolisme dari asam arakidonat

(Gambar 2.1). Semakin besar kerusakan jaringan yang ada semakin besar

pula mediator inflamasi yang dihasilkan dan semakin luas juga proses

inflamasi yang terjadi sehingga akibat yang ditimbulkan yaitu nyeri juga

akan semakin besar dirasakan (Baratawidjaja, 2006; Mansjoer, 2003)

Sindroma nyeri inflamasi dan nyeri neuropati dianggap sesuatu yang

berbeda. Inflamasi merupakan fenomena yang khas, yang melibatkan

kaskade dari sel-sel imun , seperti sel mast, netrofil, makrofag dan limfosit-

T. Sel-sel imun tersebut menghasilkan komponen-komponen sebagai

mediator nyeri. Beberapa tipe sel imun juga berperan penting dalam

patogenesa dan berubahnya karakter proses nosisepti pada nyeri neuropatik

perifer. Walaupun peran dan waktu pemunculan sel-sel tersebut belum jelas

benar, mereka tampak bersamaan pada saat proses inflamasi terjadi. Gambar


commit to user

14

2.2 menjelaskan, pasca cidera sel mast dan makrofag diaktifkan, beberapa

blood-born immune cells termasuk netrofil dilibatkan dalam usaha

melakukan aksi algesik baik secara langsung di nosiseptor maupun tidak

langsung dengan melepaskan berbagai mediator imun (Thacker et al.,

2007).

Gambar 2.1 Jalur pelepasan dan metabolisme asam arakidonat

(Sumber: Smyth & Fitgerald, 2012)


commit to user

15

Gambar 2.2 Imunofisiologi nyeri inflamasi (Sumber : thacker et al., 2007).

Dalam responnya terhadap cidera,sel-sel imun setempat teraktivasi

dan blood-borne immune cells dikerahkan ketempat cidera. Disamping

sebagai pertahanan, sel imun berperan juga dalam munculnya sensitisasi

nosiseptor perifer melalui sintesa dan pelepasan mediator inflamasi serta

interaksinya dengan neurotransmiter dan reseptor-reseptornya. Sel-sel imun

,sel glia dan sel saraf membentuk jaringan yang terintegrasi yang

meengkoordinir respon imun dan memodulasi eksitabilitas dari jalur nyeri

(Ren & Dubner, 2010).

Asam arakidonat merupakan prekusor eikosanoid yang paling

penting dan terbanyak, merupakan asam lemak 20-karbon (C20) yang

mengandung emapat ikatan ganda yang dimulai pada posisi omega-6 untuk

menghasilkan asam 5,8,11,14-eikosatetraenoat (dinyatakan dengan C20: 4-

6). Eikosanoid sendiri adalah hasil produk oksigenasi asam lemak rantai

panjang tak jenuh ganda, banyak ditemukan pada hewan dan juga


commit to user

16

ditemukan bersama prekusornya pada berbagai jenis tumbuhan. Agar

sisntesis eikosanoid dapat terjadi, mula-mula asam arakidonat harus

dilepaskan atau dimobilisasi dari fosfolifid membran oleh satu atau lebih

lipase dari tipe fosfolipase A2 (PLA2) (Gambar 2.1). Setidanya ada tiga

fosfolipase yang memperantarai pelepasan arakidonat dari lipid membran:

PLA2 sitosol, PLA2 sekretori dan PLA2 yang tak bergantung pada kalsium.

Selain itu, arakidonat juga dilepaskan oleh kombinasi fosfolipase C dan

lipase digliserida (Smyth & Fitgerald, 2012)

Setelah terjadinya mobilisasi, asam arakidonat dioksigenasi melalui

empat jalur terpisah: jalur siklooksigenase (COX), lipoksigenase (LOX),

epoksigenase P450 dan isoproston. Sejumlah faktor menentukan jenis

eikosanoid yang disisntesis yaitu spesies, jenis sel dan fenotipe tertentu sel.

(Smyth & Fitgerald, 2012)

a. Jalur siklooksigenase

Dua isozim COX yang unik mengubah asam arakidonat menjadi

endoperoksida prostaglandin. Sintase PGH-1 (COX-1) diekspresikan

secara konstan pada kebanyakan sel tanpa adanya. rangsangan dari luar.

Sebaliknya, sintase PGH-2 (COX-2) dapat dirangsang, ekspresinya

sangat bervariasi bergantung pada stimulus. COX-2 merupakan produk

gen respon dini yang terangsang secara bermakna oleh shear stress,

faktor pertumbuhan, promotor tumor dan sitokin. COX-1 menghasilkan

prostanoid unruk perlindungan seperti sitoprotekti epitel lambung,

sedangkan COX-2 merupakan sumber utama prostanoid pada inflamasi


commit to user

17

dan kanker. Terdapat proses fisiologis dan patofisiologis yang

melibatkan masing-masing enzim secara unik dan ada keadaan lain

ketika keduanya berfungsi secara sinergis. Contohnya, COX-2 epitel

merupakan sumber utama prostasiklin vaskular, sedangkan prostanoid

yang berasal dari COX-2 ginjal penting untuk perkembangan ginjal yang

normal dan pemeliharaan fungsinya. Varian COX-3 telah ditemukan

pada anjing, namun kelihatannya tidak berhubungan secara fungsional

dengan spesies lainnya (Smyth & Fitgerald, 2012, Baratawidjaja, 2006)

Sintase sangat penting karena pada tahap inilah obat antiinflamasi

nonsteroid menimbulkan efek terapeutiknya. Indometasin dan sulindac

bersifat sedikit selektif untuk COX-1. Meklofenamat dan ibuprofen

kira-kira sama kuatnya untuk COX-1 dan COX-2, sedangkan celecoxib,

diklofenak, refecoxib, limiracoxib dan etoricoxib menghambat COX-2

dengan selektivitas yang meningkat. Aspirin mengasetilasi dan

menghambat kedua enzim secara kovalen. Dosis rendah (<100 mg/hari)

menghambat khususnya, namun tidak secara ekslusif untuk COX-1,

sedangkan pada dosis yang lebih tinggi dapat menghambat COX-1 dan

COX-2 (Smyth & Fitgerald, 2012).

Prostaglandin, tromboksan dan prostasiklin yang secara

keseluruhan disebut sebagai prostanoid dibentuk melalui kerja isomerase

dan sintase. Prostaglandin berbeda satu dengan yang lainnya karena dua

hal: substituen cincin pentana (yang dinyatakan dengan hurup terakhir,

misal, E dan F pada PGE dan PGF) dan jumlah ikatan ganda pada rantai


commit to user

18

samping (dinyatakan dengan subscript, misal PGE1 dan PGE2.

Prostasiklin (PGI2, epoprostenol) disintesis terutama oleh endotel

vaskular dan merupakan suatu vasodilatator kuat dan inhibitor agregasi

trombosit (Smyth & Fitgerald, 2012).

Gambar 2.3 Biosintesis prostanoid (prostaglandin, tromboksan dan

prostasiklin) (Sumber: Smyth & Fitgerald, 2012)

Tromboksan (TXA2) memiliki efek agregasi trombosit dan

vasokontriksi. Oleh karena itu antagonis TXA2 dan inhibitor sintesisnya

telah dikembangkan untuk indikasi kardiovaskular meskipun


commit to user

19

penggunaan klinis obat-obat ini (kecuali aspirin) masih harus dipastikan

(Smyth & Fitgerald, 2012).

b. Jalur lipoksigenase

Metabolisme asam arakidonat oleh 5-,12-, dan 15-lipoksigenase

(LOX) menghasilkan produk asam hidroperoksieikosatetraenoat

(HPETE) dan leukotrien (Gambar 2.4). arakidonat yang dimetabolisme

melalui penggabungan molekul oksigen oleh 5-LOX, disertai dengan

protein pengaktivasi 5-LOX (FLAP) kemudian menghasilkan epoksida

leukotrien A4 (LTA4) yang tidak stabil. Zat antara ini dapat berubah

menjadi dihidroksi leukotrien B4 atau berkonjugasi dengan glutation

untuk menghasilkan leukotrien C4 (LTC4) yang mengalami degradasi

bertahap pada gugus gulation oleh peptidase untuk membentuk LTD4

dan LTE4. Ketiga produk ini dikenal sebagai leukotrien sisteinil atau

peptidoleukotrien. Secara neuroendokrin LTC4 dan LTD4 merangsang

sekresi LHRH dan LH (Smyth & Fitgerald, 2012).

LTC4 dan LTD4 merupakan bronkokontriktor yang poten

menyebabkan peningkatan permeabilitas mikrovaskular, eksudasi

plasma dan sekresi mukus di saluran napas dan dikenal sebagai

komponen utama dari substansi bereaksi-lambat anafilaksis (SRS-A)

yang disekresikan pada asma dan anafilaksis. Kedua leukotrien ini juga

yang berperan penting dalam kemampuan mengundang sel-sel inflamasi

bermigrasi ke tempat dimana jaringan atau sel mengalami kerusakan


commit to user

20

atau inflamasi yang disebut efek kemotaktik (Smyth & Fitgerald, 2012,

Crawley et al, 1995).

LTC4 dan LTD4 efek pada jantung dapat mengurangi kontraktilitas

miokardium dan aliran darah koroner yang menyebabkan depresi

miokardium (Smyth & Fitgerald, 2012).

Gambar 2.4 Biosistesis leukotrien (LT): LTC4, LTD4 dan LTE4 secara

keseluruhan dikenal sebagai leukotrien sisteinil (CysLTs). glutamil

transpeptidase (GT), glutamil leukotrienase (GL) (Sumber: Smyth &

Fitgerald, 2012)


commit to user

21

Leukotrien diyakini berperan pada patogenesis peradangan terutama

pada penyakit-penyakit kronis seperti asma dan irritable bowel disease

(Madsen et al, 1992). Leukotrien memiliki peran yang sangat besar terhadap

patofisiologi terjadinya penyakit-penyakit inflamasi berat dan pemilihan

obat anti lipoxigenase aktivity merupakan pilihan yang tepat dalam

penanganan penyakit inflamasi (Kumaraswamy & Satish 2008).

Leukotrien juga diprediksi memiliki andil terhadap timbulnya nyeri

kronis pasca operasi, ini dikaitkan dengan kemampuan leukotrien sebagai

mediator kemotaktik. Trauma pembedahan menghasilkan pelepasan

berbagai macam mediator inflamasi dari sel mast (seperti prostaglandin,

interleukin 6 dan sitokinnya) dan hal ini dapat mensensitisasi aferen sensoris

dan menyebabkan nyeri. Biasanya proses ini berkurang seiring dengan

penyembuhan luka. Dalam beberapa kasus, dikatakan bahwa proses

inflamasi ini menetap (contohnya proses inflamasi disekitar mesh yang

dipasang pada herniarepair), menyebabkan perubahan plastisitas di medula

spinalis. Mekanisme ini sebenarnya bukan merupakan faktor penyebab pada

kebanyakan pasien dengan nyeri kronis pasca bedah (Niraj & Rowbotham,

2011).

Sindroma nyeri inflamasi dan nyeri neuropati dianggap sesuatu yang

berbeda. Inflamasi merupakan fenomena yang khas, yang melibatkan

kaskade dari sel-sel imun , seperti sel mast, netrofil, makrofag dan limfosit-

T. Sel-sel imun tersebut menghasilkan komponen-komponen sebagai

mediator nyeri. Beberapa tipe sel imun juga berperan penting dalam


commit to user

22

patogenesa dan berubahnya karakter proses nosisepti pada nyeri neuropatik

perifer. Walaupun peran dan waktu pemunculan sel-sel tersebut belum jelas

benar, mereka tampak bersamaan pada saat proses inflamasi terjadi. Gambar

2.1 menjelaskan, pasca cidera sel mast dan makrofag diaktifkan, beberapa

blood-born immune cells termasuk netrofil dilibatkan dalam usaha

melakukan aksi algesik baik secara langsung di nosiseptor maupun tidak

langsung dengan melepaskan berbagai mediator imun (Thacker et al.,

2007).

Dalam responnya terhadap cidera,sel-sel imun setempat teraktivasi,

dan blood-borne immune cells dikerahkan ketempat cidera. Disamping

sebagai pertahanan, sel imun berperan juga dalam munculnya sensitisasi

nosiseptor perifer melalui sintesa dan pelepasan mediator inflamasi serta

interaksinya dengan neurotransmiter dan reseptor-reseptornya. Sel-sel imun

,sel glia dan sel saraf membentuk jaringan yang terintegrasi yang

mekoordinir respon imun dan memodulasi eksitabilitas dari jalur nyeri (Ren

& Dubner, 2010).


commit to user

23

Gambar 2.5. Imunofisiologi pasca cidera saraf tepi (Sumber : thacker et al.,

2007).

Seperti terlihat pada gambar 2.5, pasca cidera terjadi aktivasi sel-sel

imun residen, elemen-elemen non neural ( sel Schwann, sel mast, netrofil,

makrofag dan sel T) ikut terlibat serta berproliferasi dan melepaskan TNFα,

IL-1β, IL-6, 2, histamin, PGE2 dan NGF yg memicu serta mempertahankan

abnormalitas sensoris pasca cidera (thacker et al., 2007).

Hingga saat ini dikenal ada dua macam nyeri persisten kronis, yaitu

nyeri nosiseptif dan nyeri neuropati. Nyeri nosiseptif berhubungan dengan

proses peradangan akibat cidera jaringan, sedangkan nyeri neurogenik

timbul akibat kerusakan saraf perifer atau saraf sentral. Pada nyeri

nosiseptif, lesi pertama dan proses peradangan menyebabkan perubahan


commit to user

24

pada serabut Aδ dan serabut C yang bertanggung jawab terhadap sensitisasi,

penyertaan nosiseptor yang normalnya tidak aktif, aktivasi kanal ionik dan

reseptor membran (Pace et al, 2006).

Selama inflamasi dan neuropati terjadi perubahan fenotipik serabut

ganglion dorsalis yaitu terjadi peningkatan eksitabilitas, perubahan sinyal

sistem imun di SSP, dan modifikasi endokrin sehingga setelah kerusakan

jaringan, nosiseptor menjadi hipereksitabel. Interaksi sel-sel imun dan sel

glia dengan sistem saraf akan merubah sensitivitas nyeri dan memediasi

transisi nyeri akut ke nyeri kronis (Ren & Dubner, 2010).

Nyeri berhubungan dengan segala kerusakan dari permukaan kulit.

Intensitas dan durasi dari nyeri tergantung sifat trauma itu sendiri, proses

penyembuhan, dan faktor dari individu. Pelepasan mediator nyeri

merupakan mekanisme dalam menanggapi nyeri tersebut sehubungan

dengan adanya stimulus perifer tersebut. Berbagai macam mediator nyeri

yang dikeluarkan sangat berguna dalam proses penyembuhan luka selama

beberapa waktu, tetapi dilaporkan bahwa pelepasan mediator nyeri yang

terjadi terus menerus melewati periode inflamasi akan menyebabkan efek

yang kurang baik atau merusak proses penyembuhan luka itu sendiri

(Widgerow & Kalaria, 2012).


commit to user

25

Gambar 2.6. Respon mediator inflamasi (Sumber : Widgerow & Kalaria,

2012).

Pembebasan mediator nyeri yang berlebihan bisa menyebabkan

hipersensitisasi pada nosiseptor, hiperinflamasi seluler, perubahan matrik

ekstraseluler, dan potensial mengakibatkan terjadinya jaringan fibrotik yang

berlebihan. Pada keadaan nyeri kronis bisa jadi disebabkan oleh pelepasan

mediator yang terjadi berlarut-larut (Widgerow & Kalaria, 2012).


commit to user

26

d. Nyeri Kronis Pasca Bedah

Nyeri kronis pasca bedah adalah nyeri yang menetap setidaknya

selama tiga bulan setelah tindakan bedah berlangsung. Nyeri yang timbul

akibat konsekuensi dari suatu keganasan atau infeksi kronis tidak termasuk

dalam definisi ini. Nyeri kronis pasca bedah bisa terjadi pada operasi besar

seperti amputasi, penggantian sendi, dan lain sebagainya, ataupun operasi-

operasi kecil seperti operasi hernia dan vasektomi (Akkaya & Ozkan, 2009)

Kebanyakan referensi menyebutkan kurang lebih 80% pasien

mengalami nyeri pasca operasi yang pengobatannya tidak adekuat. Telah

diamati bahwa 50% pasien mungkin menderita nyeri kronis pasca operasi

termasuk depresi ringan dan katastropi akibat nyeri (Harsoor, 2011).

Nyeri kronis pasca bedah terjadi melalui mekanisme kompleks yang

belum jelas. Berbagai mekanisme bertanggung jawab atas sindroma nyeri

yang berbeda, bahkan setelah suatu tindakan operasi yang sama (Akkaya &

Ozkan, 2009).

Saat ini banyak data dari berbagai penelitian mengenai seberapa

sering kejadian nyeri kronis pasca operasi. Tabel 2.1 menyajikan salah satu

contoh dari penelitian tentang data kejadian nyeri kronis pasca operasi dari

berbagai macam prosedur pembedahan. Tetapi, dari berbagai penelitian,

estimasi seberapa sering kejadian nyeri kronis pasca operasi dari masing-

masing prosedur sangat lebar, sebagai contoh, mastektomi 20-30%,

amputasi 50-85%, histerektomi 5-30%, bedah jantung 30-55%, hernia 5-

35%, dan torakotomi 5-65% (Niraj & Rowbotham, 2011)


commit to user

27

Nyeri kronis pasca bedah dapat disebabkan oleh inflamasi yang

sedang berlangsung maupun sebagai manifestasi nyeri neuropatik akibat

cedera saraf perifer besar pada saat tindakan bedah. Pada nyeri yang

disebabkan oleh inflamasi terjadi peningkatan kepekaan rasa sakit sebagai

respon terhadap cedera jaringan dan inflamasi. Hal ini terjadi akibat

pelepasan mediator inflamasi, yang kemudian menurunkan ambang

nosiseptor penginervasi jaringan yang mengalami inflamasi tersebut

(sensitisasi perifer). Bila terjadi peningkatan rangsangan (eksitabilitas)

neuron sistem saraf pusat (sensitisasi sentral), nyeri inflamasi dapat timbul

sebagai respon berlebihan terhadap input sensoris biasa. Nyeri neuropatik

merupakan nyeri yang timbul setelah cedera saraf dan sistem transmisi

sensorik di sumsum tulang belakang dan otak (Akkaya & Ozkan, 2009).


commit to user

28

Tabel 2.1. Perkiraan kejadian nyeri kronis pasca bedah (Sumber : Niraj &

Rowbotham, 2011).

Dalam praktek klinis, sebagian besar nyeri kronis pasca bedah

merupakan nyeri neuropatik. Cedera saraf utama yang melewati lokasi

operasi merupakan salah satu prasyarat terjadinya nyeri kronis pasca bedah.

Pada sekelompok kecil pasien, respon peradangan kontinu dapat

memberikan kontribusi terhadap timbulnya nyeri inflamasi persisten,

misalnya nyeri yang terjadi setelah operasi hernia inguinalis mesh.

Berdasarkan temuan elektromiografi setelah dilakukan torakotomi, terdapat

cedera saraf interkostal di sekitar tempat insisi hingga 50-100%. Selain itu,

tingkat kerusakan saraf, yang dinilai berdasarkan adanya perubahan ambang

sensorik dan respon somatosensori terhadap rangsangan listrik pada daerah


commit to user

29

bekas operasi torakotomi, berkorelasi dengan intensitas nyeri kronis

(Akkaya & Ozkan, 2009).

Namun, terdapat penelitian klinis yang bertentangan dengan

penelitian di atas. Maguire et al. dalam Taylan & Derya (2009) melakukan

uji elektrofisiologi terhadap pasien yang akan dilakukan torakotomi

sebelum, segera setelah operasi, minggu ke enam pasca operasi dan bulan

ketiga pasca operasi. Mereka tidak menemukan adanya hubungan antara

cedera saraf interkostal dan nyeri kronis. Perlu dilakukan penelitian lebih

lanjut mengenai kontribusi sistem saraf pusat dan perifer untuk mengetahui

pada tingkat mana suatu lesi dapat menimbulkan neyri neuropatik melalui

cedera saraf serta cedera jaringan selain saraf yang rawan menimbulkan

nyeri neuropatik (Akkaya & Ozkan, 2009).

Strategi yang bagus untuk mencegah terjadinya nyeri kronis pasca

bedah adalah dengan dengan mengidentifikasi faktor-faktor yang mungkin

menjadi penyebab meningkatnya kejadian nyeri kronis pasca bedah. Jika ini

bisa dilakukan, maka intervensi yang spesifik bisa kita lakukan. Beberap

faktor yang yang dilaporkan berhubungan dengan terjadinya nyeri kronis

pasca bedah adalah :

a. Nyeri praoperasi

Beratnya nyeri sebelum operasi telah menunjukkan di beberapa

penelitian berhubungan dengan timbulnya yeri kronis pasca bedah. Hal

ini pertama kali dikemukakan sehubungan dengan phantom limb pain

setelah amputasi. Disebutkan juga terdapat hubungan yang kuat pada


commit to user

30

prosedur pembedahan hernia dan torakotomi (Niraj & Rowbotham,

2011).

Dalam penelitian pada pasien yang menjalani operasi hernia, Page

et al. menemukan bahwa sekitar seperempat dari seluruh jumlah pasien

tidak merasakan sakit saat beristirahat sebelum operasi hernia, setengah

jumlah pasien merasakan sakit ringan, dan sisanya merasakan nyeri

ringan sampai sedang saat beristirahat sebelum operasi (Akkaya &

Ozkan, 2009).

b. Cedera syaraf

Lesi pada syaraf perifer juga sering dikaitkan dengan kejadian

nyeri kronis pasca bedah. Hal ini faktor yang paling penting pada

beberapa penelitian pasca torakotomi, dan kejadian kerusakan syaraf

telah memperlihatkan sebagai prediksi yang signifikan setelah hernia

repair. Kerusakan syaraf sering berhubungan dengan tanda klasik dari

nyeri neuropatik (Niraj & Rowbotham, 2011).

c. Proses inflamasi yang menetap

Trauma pembedahan menghasilkan pelepasan dari berbagai macam

mediator inflamasi (seperti prostaglandin, sitokin) dan hal ini dapat

mensensitisasi aferen sensoris dan menyebabkan nyeri. Biasanya proses

ini berkurang seiring dengan penyembuhan luka. Dalam beberapa kasus,

dikatakan bahwa proses inflamasi ini menetap (contohnya proses

inflamasi disekitar mesh yang dipasang pada herniarepair), menyebabkan

perubahan plastisitas di medula spinalis. Mekanisme ini sebenarnya


commit to user

31

bukan merupakan faktor penyebab pada kebanyakan pasien dengan nyeri

kronis pasca bedah (Niraj & Rowbotham, 2011).

d. Kuatnya nyeri pada awal pasca operasi

Kuatnya nyeri pada awal pasca operasi menjadi hal yang sangat

penting pada beberapa situasi. Efek yang diberikan juga bervariasi

tergantung prosedur yang dijalani. Sebagai contoh, nyeri yang

berlangsung selama 30 hari pasca operasi dilaporkan menjadi prediktor

yang signifikan pada operasi hernia repair, tetapi penelitian lain pada

torakotomi hal itu tidak terjadi (Niraj & Rowbotham, 2011).

Banyak penelitian terhadap nyeri kronis pasca bedah

mempublikasikan tentang pentingnya perawatan adekuat nyeri pasca

operasi pada periode akut (Akkaya & Ozkan, 2009).

e. Faktor genetik

Dalam populasi umum, kepekaan terhadap nosiseptif fisiologis dan

nyeri klinis dapat berbeda pada masing-masing individu. Dengan

demikian, dalam generasi yang berbeda serta tingkat pengalaman

merasakan nyeri yang berbeda, masing-masing individu dapat

memperlihatkan respon yang berbeda pula (Akkaya & Ozkan, 2009).

f. Faktor Pembedahan

Beberapa faktor bedah penting yang mungkin berkaitan dengan

terjadinya nyeri kronis pasca bedah, yaitu: durasi operasi, teknik bedah

(laparoskopi vs bedah terbuka), lokasi dan jenis sayatan, pengalaman ahli

bedah, dan tempat di mana intervensi bedah dilakukan. Peters et al.


commit to user

32

menemukan lebih banyak nyeri kronis yang terjadi setelah operasi lama

yang berlangsung lebih dari 3 jam (Akkaya & Ozkan, 2009).

g. Faktor Psikososial

Terdapat banyak artikel yang berhubungan dengan efek faktor

psikososial pada nyeri pasca operasi akut. Katz et al. menyimpulkan

bahwa kecemasan pra operasi adalah faktor risiko dalam terbentuknya

nyeri sampai 30 hari setelah operasi payudara. Insiden nyeri pasca

operasi akut dipengaruhi oleh catastrophization (Keyakinan negatif dan

respon berlebihan) (Akkaya & Ozkan, 2009).

e. Proses Penyembuhan Luka

Penyembuhan luka merupakan proses kompleks dan dinamis dari

perbaikan struktur sel dan jaringan. Penyembuhan luka melibatkan

berbagai proses dengan urutan : hemostasis, inflamasi akut, regenerasi sel

parenkim, migrasi dan proliferasi sel parenkim, sintesis protein ECM,

remodeling jaringan ikat dan komponen parenkim, kolagenasi dan

akuisisi kekuatan kekuatan luka (Winarto, 2005)

proses penyembuhan luka secara sederhana dibagi menjadi tiga

fase. Yang pertama adalah fase inflamasi, kemudian diikuti oleh fase

proliferasi,dan diakhiri dengan fase maturasi atau remodeling

(Prasetyono, 2009).

1. Fase Inflamasi

Fase inflamasi terjadi sejak hari pertama terjadinya luka

sampai kira-kira hari kelima pasca trauma. Fase inflamasi dimulai


commit to user

33

dengan adanya peristiwa hemostasis yang terjadi dalam beberapa jam

setelah trauma, dengan konstriksi pembuluh darah dan pembentukan

formasi jala fibrin, sementara itu terjadilah reaksi inflamasi (Guo &

Dipietro, 2010).

Vasokonstriksi akan diikuti dengan vasodilatasi kapiler,

dengan dihasilkannya serotonin dan histamin oleh sel mast yang

meningkatkan permeabilitas kapiler. Lekosit untuk selanjutnya akan

mengeluarkan sitokin proinflamasi dan faktor pertumbuhan untuk

mengaktifkan proses inflamasi. Fase awal dari proses inflamasi

ditandai dengan perekrutan neutrofil yang mempunyai peran penting

untuk fagositosis dan mensekresi protease untuk membunuh bakteri

serta membantu proses degradasi jaringan nekrotik. Lebih jauh,

neutrofil berfungsi sebagai chemoattractans dari sel-sel yang lain

untuk terlibat dalam proses inflamasi (Reinke & Sorg, 2012).

2. Fase Proliferasi

Fase proliferasi terjadi kira-kira hari ketiga sampai hari

kesepuluh pasca trauma. Fokus utama proses penyembuhan pada fase

ini adalah penutupan luka dan perbaikan jaringan vaskuler (Reinke &

Sorg, 2012).

Fase ini ditandai dengan pembentukan jaringan granulasi pada

luka. Jaringan granulasi merupakan kombinasi dari elemen seluler

termasuk fibroblas dan sel inflamasi, bersamaan dengan timbulnya


commit to user

34

kapiler baru tertanam dalam jaringan longgar ekstraseluler dari matrik

kolagen, fibronektin, dan asam hialuronik (Sudrajad, 2006)

Proses epitelisasi dimulai dari tepi luka oleh sel punca dari

folikel rambut dan kelenjar keringat. Proses ini diaktivasi oleh jalur

sinyal dari sel epitel dan nonepitel pada tepi luka yang melepaskan

beberapa sitokin dan faktor pertumbuhan seperti EGF, KGF, IGF-1,

dan NGF (Reinke & Sorg, 2012).

3. fase maturasi

fase ini berlangsung dari hari ke-7 dan bisa berlangsung lebih

dari satu tahun. Segera setelah matrik ekstraseluler terbentuk maka

dimulailah reorganisasi. Kolagen berkembang cepat menjadi faktor

utama pembentuk matriks. Serabut kolagen pada permulaan

terdistribusi acak membentuk persilangan dan beragregasi menjadi

bundel-bundel fibril yang secara perlahan menyebabkan penyembuhan

jaringan dan meningkatkan kekakuan dan kekuatan ketegangan.

Sesudah lima hari periode jeda, dimana saat ini bersesuaian dengan

pembentukan jaringan granulasi awal dengan matriks sebagian besar

tersusun dari fibronektin dan asam hialuronidase, terjadi peningkatan

cepat dari kekuatan tahanan luka karena fibrogenesis kolagen.

Pencapaian kekuatan tegangan luka berjalan lambat. Sesudah 3

minggu kekuatan penyembuhan luka mencapai 20% dari kekuatan

akhir. Bagaimanapun, kekuatan akhir penyembuhan luka tetap kurang

dibanding dengan kulit yang tidak pernah terluka, dengan kekuatan


commit to user

35

tahanan maksimal jaringan parut hanya 70 % dari kulit utuh

(Sudrajad, 2006).

Remodeling aktif jaringan parut akan terus berlangsung sampai

satu tahun dan tetap berjalan dengan lambat seumur hidup. Pada proses

remodeling terjadi reduksi secara perlahan pada vaskularisasi dan

selularitas jaringan yang mengalami perbaikan sehingga terbentuk jaringan

parut kolagen yang relatif avaskuler dan aseluler. Pengerutan luka yang

terjadi karena pergerakan ke dalam dari tepi luka juga merupakan faktor

berpengaruh dalam penyembuhan luka dan harus dibedakan dengan

kontraktur (Sudrajad, 2006).

f. Pengukuran Intensitas Nyeri :

1. Verbal Rating Scale : Metode ini menggunakan suatu word list untuk

mendeskripsikan nyeri yang dirasakan. Pasien disuruh memilih kata –

kata atau kalimat yang menggambarkan karakteristik nyeri yang

dirasakan dari word list yang ada. Penilaian ini ada beberapa kriteria :

- Tidak nyeri (none)

- Nyeri ringan (mild)

- Nyeri sedang (moderat)

- Nyeri berat (severe)

- Nyeri sangat berat ( very severe)

2. Numerical Rating Scale : Metode ini menggunakan angka – angka untuk

menggambarkan range intensitas nyeri dari angka 0-10. “0”


commit to user

36

menggambarkan tidak ada nyeri. Sedangkan “10” menggambarkan nyeri

hebat. Gambar 2.7 Numeric Pain Intensity Scale

3. Visual analogue Scale : metode ini paling sering digunakan untuk

mengukur intensitas nyeri, dengan menggunaan garis sepanjang 10 cm

yang menggambarkan keadaan tidak nyeri sampai nyeri yang sangat

hebat. Pasien menandai angka pada garis yang menggambarkan intensitas

nyeri yang dirasakan. Metode ini tidak dapat digunakan pada anak

dibawah 8 tahun. Gambar 2.8 Visual analogue Scale

4. McGill Pain Questionare : metode ini menggunakan chek list untuk

mendeskripsikan gejala-gejala nyeri ysng dirasakan. Metode ini

menggambarkan nyeri dari berbagai aspek antara lain sensorik, afektif,

dankognitif. Intenitas nyeri digambarkan dengan menggunakan ranking

dari 0-3.

5. Faces Pain Scale : metode ini dengan cara melihat mimic wajah pasien

dan biasanya untuk menilai intensitas nyeri pada anak.


commit to user

37

Gambar 2.9. Wong Baker Faces Pain Rating Scale

2. INTERLEUKIN 6

Istilah limfokin pertama kali digunakan pada tahun 1960 untuk

golongan protein yang diproduksi oleh limfosit B dan T yang diaktifkan.

Ternyata sel-sel lain seperti makrofag, eosinofil, sel mast, sel endotel, dan

epitel juga memproduksi sitokin. Oleh karena itu istilah yang lebih tepat

adalah sitokin. Sitokin merupakan protein sistim imun yang mengatur

interaksi antar sel dan memacu reaktivitas imun, baik pada imunitas

nonspesifik maupun spesifik (Baratawidjaja, 2006).

Menurut definisinya sitokin adalah polipeptida yang diproduksi

sebagai respon terhadap mikroba dan antigen lain yang diperantarai dan

mengatur reaksi imunologik dan reaksi inflamasi. Banyak sitokin yang telah

diidentifikasi, baik dari struktur molekul maupun fungsinya. Beberapa

diantaranya merupakan mediator utama yang meningkatkan reaksi

imunologik yang melibatkan makrofag, limfosit, dan sel-sel lainnya, jadi

berfungsi sebagai imunomodulator spesifik maupun non-spesifik. Pada 2nd

International Lymphokin Workshop di Swiss tahun 1979, dicapai

kesepakatan untuk memberi satu nama generik kepada mediator-mediator

tersebut yang ternyata mempunyai sifat biokimia dan sifat biologik serta

fungsi yang serupa. Nama yang disepakati adalah intrleukin yang berarti


commit to user

38

adanya komunikasi antar sel leukosit. Hingga sekarang telah ditemukan

beberapa jenis interleukin yaitu IL-1 hingga IL-35, dan berbagai percobaan

telah dilakukan untuk menentukan fungsi masing-masing (Kresno, 2010).

Sitokin proinflamasi diinduksi berbagai sel atas pengaruh mikroba,

trauma atau kerusakan sel penjamu. Sitokin mengawali, mempengaruhi dan

meningkatkan respon imun nonspesifik. Makrofag dirangsang oleh INF-γ,

TNF-α, dan IL-1 disamping juga memproduksi sitokin-sitokin tersebut. IL-

1, IL-6, dan TNF-α merupakan sitokin proinflamasi dan inflamasi spesifik.

Disamping itu dikenal sitokin-sitokin yang berfungsi dalam diferensiasi dan

fungsi serta mengontrol sel sistim imun dan jaringan (Baratawidjaja, 2006).

Gambar 2.10 Alur ikatan sitokin dengan nosiseptor

Interleukin-6 merupakan sitokin proinflamasi yang berperan dalam

maturasi dan aktivasi neutrofil, maturasi makrofag, serta deferensiasi dari

limfosit-T sitotoksik dan sel NK. IL-6 adalah salah satu mediator yang

paling awal dan penting dalam induksi dan mengontrol sintesa protein fase


commit to user

39

akut pada trauma, infeksi, pembedahan, dan luka bakar. Setelah terjadi

cedera, konsentrasi plasma IL-6 bisa dideteksi dalam 60 menit dengan

konsentrasi puncak antara 4 sampai 6 jam, dan dapat bertahan sampai 10

hari. IL-6 dipertimbangkan sebagai marker yang sangat relevan dari derajat

kerusakan jaringan dalam prosedur pembedahan yang berhubungan dengan

morbiditas pasca operasi (Oliveira et al., 2011).

3. KETOTIFEN

Ketotifen merupakan derivat dari benzocycloheptathiophene yang

mempunyai efek anti histamin dan anti anafilaktik. Hal itu ditunjukkan

dengan kemampuan ketotifen dalam mengeblok pelepasan mediator dari sel

mast peritonium tikus secara in vitro. Ketotifen mencegah terjadinya

pelepasan histamin dan leukotrien dari basofil dan jaringan paru, untuk

menjadi antagonis histamin pada reseptor H1, untuk menghambat ambilan

kalsium, untuk memblok reaksi anafilaktik kulit pasif, dan untuk mencegah

asma baik yang disebabkan oleh obat atau yang disebabkan oleh alergen.

Beberapa penelitian tentang ketotifen menunjukkan efek yang yang

bermanfaat dalam terapi asma (Sayeed, 2011).

Ketotifen fumarat merupakan obat antihistamin dan antialergi yang

telah diketahui menghambat degranulasi sel mast melalui mekanisme

calcium-dependent, dan memblok histamin secara non kompetitif pada

reseptor H1. Ketotifen telah disetujui oleh FDA sebagai terapi tambahan

pada dewasa dan anak diatas 15 tahun dengan asma, dan baru-baru ini FDA


commit to user

40

mengijinkan ketotifen dipakai sebagai terapi alergi pada mata (Monument et

al., 2012).

a. Struktur Kimia

Ketotifen memiliki nama bangun yaitu 4-(1-metilpiperidin-

ylidene)- 4,9-dihidro-10H-benzo [4,5] siklopenta [1,2-b] tiofen-10-satu

hydrogen (E)-butadiana. Formula molekul dari ketotifen adalah

C23H23NO5S, dan memiliki berat molekul 425,49742 (Serna, 2006).

b. Mekanisme Kerja

Infiltrasi dan degranulasi sel mast memiliki peran dalam proses

inflamasi. Degranulasi sel mast akan melepaskan berbagai macam

mediator inflamasi seperti sitokin, endothelin, growth factor dan enzim

proteolitik. Sehubungan dengan antagonis resptor histamin, beberapa

efeknya kemungkinan berhubungan dengan inhibisi terhadap pelepasan

sel mast dan derivat netrofil mediator inflamasi. Pada banyak penelitian

dan kondisi klinis, ketotifen tercatat mampu mengurangi degranulasi sel

mast dan mengurangi pelepasan histamin, protease sel mast,

myeloperoxidase leukotriens, PAF dan bermacam-macam prostaglandin.

Ketotifen juga menghambat agregasi polimorfonuklear dan migrasi serta

mengurangi respon inflamasi. Hal ini secara langsung akan mengurangi

fungsi eosinofil dan viabilitasnya (Khurana et al., 2011).

Ketotifen melakukan blokade secara non kompetitif terhadap

ikatan histamin 1 dengan reseptornya dan menghambat degranulasi sel

mast yang diperantarai oleh kalsium. Ketotifen merupakan agen


commit to user

41

stabilisator sel mast yang mencegah degranulasi sel mast dengan cara

mencegah influk transmembran dari ion kalsium. Ketotifen dapat

memblokade pelepasan mediator oleh sel mast tikus secara in vitro.

(Khurana et al., 2011). Ketotifen juga memblok konsentrasi cyclyc-AMP

(c-AMP) yang diperlukan pada saat akhir degranulasi vesikel (Monument

et al., 2010)

Ketotifen menghambat produksi sitokin dari sel TH2. NO adalah

modulator sel Mast yang menginduksi aksi pro-inflamasi. Sel Mast juga

berperan pada kerusakan ginjal melalui aktivasi lokal sistem renin-

angitensin dalam nefrophati IgA. Sekresi sitokin dari sel Mast dan sel

Th2 seperti TGF-B yang memfasilitasi produksi IgA. Disini ada

peningkatan IL-4,5,6 yang merupakan sitokin dari sel TH2 dan sel Mast.

Produksi IgA intestinal yang berlebihan diketahui sebagai salah satu

penyebab nefrophati IgA. Ketotifen mengaktivasi distribusi NOS di

lapisan luar korteks dan glomerulus dan menyebabkan penurunan

resistensi pembuluh darah renal (Young-Sun et al., 2009).

c. Farmakokinetik

Ketotifen diabsorbsi dengan baik setelah pemberian secara oral,

mencapai kadar puncak dalam plasma dalam 2-4 jam setelah pemberian.

Namun demikian, belum ada informasi yang cukup mengenai absorbsi

dari ketotifen sediaan tablet lepas lambat. Karena adanya efek first-pass

metabolism, bioavailabilitas obat ini hanya 50%. Kadar puncak dalam

plasma setelah dosis oral multipel sebesar 1mg, 2 kali sehari adalah 1.92


commit to user

42

mg/L pada dewasa dan 3.25 mg/L pada anak-anak, dengan daerah

dibawah kurva konsentrasi-waktu 16.98 mg/L dan 20,72 mg/L. Obat ini

dilaporkan 75% terikat protein (Grant et al., 1990).

Ketotifen dimetabolisme menjadi ketotifen-N-glukoronide yang

inaktif dan nor-ketotifen yang aktif secara farmakologi, dan jumlah

metabolit-metabolit ini dalam urine adalah sebanyak 50% dan 10% dari

dosis. Hanya sebanyak 1% yang dikeluarkan sebagai senyawa asal.

Pembersihan obat ini dari plasma bersifat bifasik, dengan waktu paruh

distribusi 3 jam dan waktu paruh eliminasi 22 jam pada orang dewasa.

Pola eliminasi pada anak-anak sama dengan pada dewasa. Tidak tersedia

data mengenai efek farmakokinetik obat ini pada usia lanjut atau pada

penyakit tertentu (Grant et al., 1990).

d. Sediaan, Dosis, dan Cara Pemberian

Ketotifen tersedia dalam bentuk tablet 1 mg dan sirup 0,2 mg/ml.

1 mg ketotifen identik dengan 1,38 mg ketotifen fumarat (Dewoto, 2009).

Ketotifen dalam bentuk tablet dapat diberikan pada orang dewasa dengan

dosis 1 mg, dua kali sehari digunakan bersama makanan. Dosis dapat

ditingkatkan menjadi 2 mg, dua kali sehari. Jika obat menyebabkan

mengantuk, gunakan 0,5 dua kali sehari atau 1 mg pada malam hari dan

kemudian dinaikkan sampai dosis terapetik penuh. Jika perlu dosis dapat

ditingkatkan sampai 4 mg dan diberikan dalam dua dosis terbagi (Kalbe,

2011).


commit to user

43

Untuk anak > 3 tahun diberikan sebanyak 1 mg, dua kali sehari.

Pada anak usia 6 bulan - 3 tahun diberikan dosis 0,05 mg/ kg BB dengan

pemberian per oral dua kali sehari. Pada anak-anak, dosis dapat dimulai

dengan setengah dari dosis normal dan ditingkatkan sampai dosis optimal

selama 5 hari (Kalbe, 2011).

e. Efek Samping

Efek samping ketotifen sama seperti efek samping AH1. Pernah

dilaporkan ketotifen meningkatkan nafsu makan dan menambah berat

badan. Kombinasi ketotifen dengan antidiabetik oral telah dilaporkan

dapat menurunkan jumlah trombosit secara reversibel, karena itu

kombinasi kedua obat tersebut harus dihindarkan. Ketotifen harus

diberikan secara hati-hati pada pasien yang alergi terhadap obat ini

(Dewoto, 2009).

4. Sel Mast

Sel mast mempunyai bentuk yang khas. Dengan ukuran yang

bervariasi dari 10 sampai dengan 60 µm dan dengan inti di tengahnya yang

berbentuk bulat atau lonjong. Sitoplasmanya yang banyak, terisi dengan

granula-granula yang bervariasi. Ditemukan oleh Paul Ehlrich, seorang

ilmuwan dari jerman pada tahun 1878. Distribusi dari sel mast sangat luas,

dalam jaringan, sel mast cenderung banyak berada disekitar pembuluh darah

dan serabut syaraf, dan berada dekat dengan permukaan epitel dan mukosa.

Sel mast juga ditemukan di peritonium dan di permukaan sendi-sendi. Di


commit to user

44

lokasi-lokasi tersebut sel mast memberikan perlindungan sebagai sel imun

pertama dengan menghadapi invasi patogen ke jaringan dari dunia luar.

(Nigrovic & Lee, 2013)

Sel mast pada jaringan di lokasi yang berbeda mempunyai granula

yang berbeda pula. Granula sel mast bisa hanya mengandung tryptase saja

(MCT), atau kombinasi dari tryptase, chymase, carboxypeptidase A, dan

cathepsin G (MCTC). Masing-masing tipe granula ini dominan pada sel mast

di lokasi-lokasi tertentu. MCT adalah tipe sel mast yang banyak berada di

alveoli paru-paru, mukosa usus halus, dan pada mukosa mata yang alergi.

MCTC sangat dominan pada kulit yang normal, pembuluh darah, submukosa,

dan pada sinovial. (Hsu & Boyce, 2009).

Sel mast berasal dari stem cells haematopoietic, dari sunsum tulang

dan berada di jaringan setelah melewati pembuluh darah. Setelah berada di

jaringan, sel mast bisa hidup sampai berbulan-bulan, pada kondisi tertentu,

sel mast bisa bermigrasi melalui sistim limfatik (Nigrovic & Lee, 2013).


commit to user

45

Gambar 2.11. Asal dan diferensiasi sel mast (Sumber : Nigrovic & Lee,

2013)

Sel Mast beredar di sirkulasi dalam bentuk imatur, diferensiasi dan

pematangannya terjadi secara lokal menyusul migrasi prekursor mereka ke

jaringan atau rongga serosal yang bervascularisasi di mana sel Mast pada

akhirnya akan berada. Pada vertebrata, sel Mast secara luas didistribusikan

ke seluruh jaringan yang bervascularisasi, terutama di dekat permukaan

yang terpapar lingkungan, termasuk kulit, saluran napas dan saluran

pencernaan dimana patogen, alergen, dan agen lingkungan lainnya

seringkali menyerang. (Galli et al., 2008)


commit to user

46

Gambar 2.12. Pertumbuhan sel mast dan distribusinya di jaringan (Sumber :

Galli et al., 2008).

Gambar di atas menerangkan sel mast jaringan berasal dari

haematopoietic stem cells (HSCs), yang akhirnya berkembang menjadi

progenitor sel mast (MCPs). MCPs beredar dalam darah dan masuk ke

jaringan dimana mereka akan mengalami diferensiasi dan maturasi. Stem

cell factor (SCF) diperlukan untuk menjaga keberlangsungan dari sel mast,

tapi fenotip dari sel mast matur bisa berbeda-beda tergantung dari

lingkungan faktor pertumbuhannya. Sebagai contoh adanya sitokin

tambahan yang berefek pada proliferasi sel mast atau fenotip aeperti il-3, il-

4, il-9, TGF β1 dan faktor mikro lingkungan. Jumlah populasi sel mast dapat

meningkat pada saat terjadi respon T helper 2 (TH2) terhadap infeksi parasit

yang bisa merefleksikan adanya peningkatan rekrutmen, diferensiasi, dan

juga proliferasi dari sel mast residen pada lokasi tersebut (Galli et al., 2008).


commit to user

47

a. Cedera Jaringan & Degranulasi Sel mast

Proses inflamasi dipicu oleh aktivasi imun inate pada reseptor

pengenal, termasuk Toll-like receptors (TLRs) yang mengenali dan

mengikat molekul-molekul patogen atau molekul endogen yang terlepas

dari sel-sel yang rusak, seperti heat-shock protein dan high mobility

group box 1 protein ( Rittner, 2008). TLRs berada dalam sel-sel imun,

termasuk monosit atau makrofag dan sel dendritik, dan sel imun yang

terkait seperti keratinosit. Pengikatan TLRs diikuti dengan aktivasi

sinyal NF-kB dan pelepasan sitokin-sitokin inflamasi. Sel – sel imun

residen, sel mast dan makrofag juga diaktifkan dalam beberapa menit

setelah terjadi stimulus nyeri dan melepaskan sitokin, kemokin, efektor

kaskade komplemen proinflamasi (C3a & C5a) serta vasodilator,

termasuk amine vasoaktif dan bradikinin. Blood-borne neutrophils,

netrofil, monosit dan limfosit T menempel pada dinding pembuluh,

berekstravasasi dan menumpuk di lokasi cedera. Sel-sel imun

berkontribusi terhadap sensitisasi nociceptive perifer dengan melepaskan

factor-faktor soluble dan interaksi langsung dengan nociceptors (Ren &

Dubner, 2010).

Berbagai rangsangan, seperti IgE, IgG dan komplek imun,

beberapa mediator, kontak antar sel, dan trauma dapat mengaktifkan sel

mast (Nigrovic & Lee, 2013). Aktivasi ini akan menyebabkan sel mast

melepaskan beragam produk biologis aktif, banyak diantaranya

berpotensi memediasi fungsi pro-inflamasi, anti-inflamasi ataupun


commit to user

48

fungsi imunosupresif. Selanjutnya, sel mast dapat berpartisipasi dalam

siklus aktivasi pelepasan mediator dan dapat mengaktivasi pelepasan

mediator atau sitokin dalam pola yang berbeda tergantung jenis dan

kekuatan rangsangan. Kekuatan dan respon alamiah sel mast terhadap

berbagai stimuli dipengaruhi oleh faktor genetik atau lingkungan mikro

yang mempengaruhi pola ekspresi atau sifat fungsional dari reseptor

permukaan atau molekul sinyal yang berkontribusi terhadap respon

tersebut (Gilfillan & Tkaczyk, 2006).

Gambar 2.13 menerangkan bahwa Cidera memicu pelepasan

mediator yang mengaktifkan TLRs dan sel mast, dilepaskan juga

mediator yang mendorong adesi dan transmigrasi sel-sel imun termasuk

sel-T, netrofil, dan monosit serta melibatkan makrofag (Ren & Dubner,

2010).


commit to user

49

Gambar 2.13. Aktivasi sistim imun dan sensitisasi nosiseptor (Sumber :

Ren & Dubner, 2010).

Proses granulasi tergantung pada peningkatan konsentrasi Ca+2

intraseluler. Kalsium yang diperlukan untuk terjadinya degranulasi

berasal dari intraseluler dan influk Ca2+ dari ekstraseluler melalui kanal

membran. Pelepasan Ca2+ dari retikulum edoplasma diperantarai oleh

jalur sinyal PLCγ (Tshori & Razin, 2010).

Gambar 2.14. Respon kanal calcium selama aktivasi sel mast (Sumber :

Tshori & Razin, 2010).


commit to user

50

b. Mediator sel mast

Sel mast matur mengandung beberapa mediator dalam

granulanya, yang siap dilepaskan dengan menempel pada membran.

Yang paling banyak adalah protease, tapi vasoactive amines,

proteoglycans seperti heparin dan pre-formed cytokine memainkan peran

yang nyata dalam konsekuensi biologis degranulasi sel mast. Pelepasan

mediator-mediator ini tidak semuanya. Sebagai contoh degranulasi pada

reaksi anafilaksi, sel mast mungkin hanya melepaskan sebagian kecil

pada saat proses degranulasi yang terjadi secara bertahap. Lebih jauh sel

mast dapat melepaskan satu dari tipe granula, tapi tidak dengan yang lain.

Mungkin juga sel mast dapat membuat keluarnya sitokin dan kemokin

dengan tanpa melepaskan granulanya. Disebutkan juga bahwa mediator

yang dilepaskan melalui aktivasi sel mast tergantung dari tingkat

deferensiasi sel mast dan macam stimulus yang mengaktivasi sel mast

(Nigrovic & Lee, 2013).


commit to user

51

Gambar 2.15. Degranulasi sel mast mengeluarkan berbagai mediator

kimia (Sumber: Kasper et al, 2005)

Dalam beberapa menit setelah aktivasi, sel mast mulai

melepaskan metabolit dari membran fosfolipid. Dalam beberapa jam

aktivasi, sel mast mulai menguraikan beberapa mediator meliputi

mediator proinflammasi, TNF, Il-1, dan Il-6; sitokin Th2 Il-4, Il-5, Il-10,

dan Il-13; faktor kemotaktik meliputi Il-8 dan MIP-α; growth factor

untuk fibroblas, pembuluh darah, dan yang lain seperti βFGF, VEGF, dan

PDGF (Nigrovic & Lee, 2013).

Nishida et al (2005) menyatakan bahwa proses degranulasi sel

mast dipicu adanya rangsangan pada Fc epsilon receptor I (FcεRI) yaitu

reseptor IgE di sel mast melalui dua peristiwa: translokasi granule ke


commit to user

http://jcb.rupress.org/search?author1=Keigo+Nishida&sortspec=date&submit=Submit

52

membran plasma melalui calcium-independent pathways dan fusi

membran serta eksositosis melalui calcium-dependent pathways (gambar

2.13).

Gambar 2.16. Proses degranulasi yang dimediasi oleh reseptor FcεRI

pada sel mast (Sumber Nishida et al, 2005).


commit to user

53

B. KERANGKA TEORI

Trauma Pembedahan

Kerusakan pada membran sel

Fragmentasi Fosfolipid

Enzim fosfolipase

Asam Arakidonat

TLR4 Enzim Lipoksigenase Enzim Siklooksigenase

Hidroperoksida Endoperoksidasi

Makrofag Leukotrien PG,Tromboksan A2,

Prostasiklin

NFkβ Sel Mast

Pro inflamasi Histamin, PGE2, NGF

IL1β TNFα

Sensitasi Sel Schwan di Nosiseptor

Gambar 2.17 Kerangka teori

Ketotifen

IL 6

Nyeri


commit to user

54

Keterangan :

: merangsang/memicu

: menghambat

: meningkatkan (Efek ketotifen)

: menurunkan (Efek ketotifen)

dan : Variabel-variabel yang diteliti

C. KERANGKA KONSEP

Trauma Pembedahan

Makrofag Sel mast

Gambar 2.18 Kerangka konsep

Ketotifen

IL 6

Nyeri


commit to user

55

D. HIPOTESIS

Ada pengaruh pemberian ketotifen terhadap penurunan kadar interleukin 6

serum dan skor nyeri pada operasi maktektomi.


commit to user

56

BAB III

METODE PENELITIAN

A. TEMPAT DAN WAKTU PENELITIAN

Penelitian dilakukan di RSUD Dr. Moewardi Surakarta, dimulai pada

bulan Juni sampai Juli 2014. Penelitian ini dilakukan di Instalasi Bedah Pusat

ini oleh karena tiap harinya tindakan pembedahan mastektomi cukup banyak.

B. JENIS PENELITIAN

Penelitian ini merupakan uji klinik dengan desain Randomized

Controlled Trial Double Blind yang pada pasien yang menjalanai operasi

elektif sebagai subyek penelitian dengan tujuan mencari perbedaan pengaruh

pemberian ketotifen terhadap kadar Interleukin 6 pasca operasi. Kelompok

penelitian dibagi menjadi dua yaitu kelompok ketotifen (K1), dan kontrol (K2),

penjelasannya sebagai berikut :

K1 : Kelompok pasien yang menjalani operasi elektif yang diberikan

ketotifen oral dari dua jam sebelum operasi sampai dua hari hari

pasca operasi dengan dosis 1 mg yang diberikan tiap 12 jam.

K2 : Kelompok pasien yang menjalani operasi elektif yang diberikan

plasebo oral.


commit to user

57

C. POPULASI DAN SAMPEL

POPULASI

Populasi yang diikutsertakan dalam penelitian ini adalah pasien yang

menjalani pembedahan elektif dengan status fisik ASA I dan II di Instalasi

Bedah Pusat RSUD Dr. Moewardi dalam kurun waktu Juni sampai dengan

Juli 2014.

Kriteria inklusi :

1. Jenis kelamin perempuan menjalani operasi elektif.

2. Umur 17-60 tahun.

3. Pasien yang akan menjalani operasi mastektomi

4. Status fisik ASA I dan II

5. Hasil pemeriksaan darah rutin dalam batas normal.

6. Penderita yang bersedia diikutsertakan dalam penelitian

Kriteria eksklusi :

1. Penderita mendapatkan terapi kortikosteroid

2. Pasien yang mengkonsumsi antihistamin

3. Pasien alergi terhadap ketotifen

SAMPEL

Pada penelitian ini terdapat dua variabel bebas yaitu pemberian ketotifen

dan plasebo serta satu variabel terikat yaitu kadar Interleukin 6 serum, maka

besar sampel minimal dapat menggunakan pedoman ”rule of thumb”. Dengan

”rule of thumb” maka besar sampel yang diperlukan adalah 30 pasien, jadi

masing-masing kelompok adalah 15 pasien.


commit to user

58

D. VARIABEL PENELITIAN

1. Variabel Bebas

Ketotifen

2. Variabel Terikat

Kadar Interleukin 6

Skor Nyeri

E. DEFINISI OPERASIONAL

1. Ketotifen adalah Suatu obat golongan anti histamine dalam bentuk tablet

ketotifen 1 mg yang dibuat dalam bentuk kapsul warna putih, dengan dosis

2 x 1 mg yang diberikan dari 2 jam sebelum operasi sampai dua hari

berturut-turut pasca operasi.

Alat ukur : -

Skala pengukuran : nominal

2. Kadar interleukin 6 merupakan suatu sitokin pro inflamasi berupa

perhitungan interleukin 6 dalam darah/ serum yang diperiksa dua kali

yaitu sebelum pemberian obat pertama kali dan pada hari ketiga setelah

pemberian ketotifen oral pasca operasi yang diperiksa di labolatorium

Prodia Surakarta dengan ELISA linked enzyme immunoassay reader. Nilai

rujukan normal kadar IL 6 serum di Laboratorium Klinik Prodia cabang

Surakarta adalah 3,12-12,5 pg/mL.

Alat ukur : ELISA linked enzyme immunoassay reade

Satuan ukur : pg / mL

Skala pengukuran : rasio


commit to user

59

3. Skor nyeri merupakan penilaian intensitas nyeri pasien yang diperiksa dua

kali yaitu sebelum pemberian obat pertama kali dan pada hari ketiga

setelah operasi.

Alat ukur : Visual Analogue Scale (VAS)

Satuan ukur : Unit

Skala pengukuran : Kategorikal ordinal

F. INSTRUMEN PENELITIAN

Alat dan bahan yang digunakan :

a. Spuit 3 mL

b. Ketotifen oral

c. Plasebo oral

d. Tabung Vacutainer tutup warna ungu.

e. Analisis quantitative immunoassay ELISA reader (Enzyme Linked

Immunosorbent Assay)

f. Lembar penilaian visual Analogue Scale


commit to user

60

G. ALUR PENELITIAN

Gambar 3.1 Alur Penelitian

T1 : Kadar IL 6 serum sebelum insisi pembedahan (base line).

T2 : Kadar IL 6 serum pada hari ketiga setelah insisi pembedahan.

Kriteria inklusi

Sampel

Analisis data

Kriteria Eksklusi

Randomisasi

Kelompok Kontrol (K2)

Kelompok ketotifen

(K1)

Pembedahan Pembedahan

Data dasar (T1)

Data kedua (T2)

Pemberian plasebo

selama tiga hari

Pemberian ketotifen

selama tiga hari

Tindakan anestesi Tindakan anestesi

Pasien rencana pembedahan

mastektomi


commit to user

61

Jalannya Penelitian

Penelitian dilaksanakan di Instalasi Bedah Sentral RSUD Dr.

Moewardi Surakarta setelah mendapatkan persetujuan komite etik. Tata cara

dilakukan sebagai berikut :

a. Pasien ASA I dan II yang tiba di kamar operasi yang dijadwalkan untuk

dilakukan operasi dilakukan monitoring standar.

b. Dilakukan identifikasi identitas (nama, jenis kelamin, umur), berat badan,

status fisik (ASA), dan monitoring vital sign (tekanan darah, nadi, suhu).

c. Diambil sampel ke I (T1) darah vena sebanyak 8 mL dan dimasukkan ke

dalam tabung Vacutainer, dikocok perlahan.

d. Dilakukan randomisasi untuk menentukan pasien dimasukkan dalam

kelompok ketotifen (K1) atau kelompok kontrol (K2).

e. Dilakuakan tindakan anestesi

f. Dilakukan tindakan pembedahan

g. Diberikan obat perlakuan, ketotifen 1 mg (dalam 1 kapsul) pada kelompok

K1 dan placebo (dalam 1 kapsul) pada kelompok K2 sebanyak 2 kali

sehari dari 2 jam sebelum operasi sampai 2 hari pasca operasi.

h. Setelah tiga hari pasca irisan pembedahan diambil sampel kedua (T2)

darah vena sebanyak 8 mL dan dimasukkan ke dalam tabung Vacutainer,

dikocok perlahan.

i. Kedua sampel darah kemudian dibawa ke laboratorium klinik Prodia

cabang Surakarta untuk diolah.


commit to user

62

H. ANALISA PENELITIAN

Data yang didapatkan dilakukan analisis dengan program SPSS

Statistic 17.0 . Data demografi dan hasil penelitian dinilai apakah distribusinya

normal atau tidak dilakukan Uji Shapiro-Wilk karena jumlah sampel 30.

Untuk menguji data dasar umur dan berat badan dilakukan dengan

Independent Samples t Test apabila distribusi data normal. Bila distribusi data

tidak normal maka digunakan Mann-Whitney U test. Sedangkan untuk

mengetahui apakah ada perbedaan bermakna antara nilai interleukin 6 pada

kelompok ketotifen dibandingkan dengan kelompok kontrol dilakukan dengan

Independent Samples t Test bila distribusi data normal. Bila distribusi data

tidak normal maka digunakan Mann-Whitney U test. dan dianggap memiliki

kemaknaan statistik apabila nilai p yang diperoleh adalah p ≤ 0,05.

I. PERIJINAN PENELITIAN

Ethical clearance

Mendapatkan ijin melakukan penelitian setelah pengkajian oleh Panitia

Kelaikan Etik Rumah Sakit Umum Daerah Dr. Moewardi Surakarta-Fakultas

Kedokteran Universitas Sebelas Maret dengan prinsip tidak melanggar etika

praktek kedokteran dan tidak bertentangan dengan etika penelitian pada

manusia.


commit to user

63

Ijin Subyek Penelitian

Penelitian ini dilakukan atas persetujuan pasien atau keluarga terhadap

informed consent yang diajukan peneliti, setelah sebelumnya mendapat

penjelasan mengenai tujuan dan manfaat dari penelitian tersebut.

J. JADWAL KEGIATAN DAN ORGANISASI PENELITIAN

Bulan April - Juni 2014

KEGIATAN WAKTU

april mei juni Juli Agustus

Perijinan

Pelaksanaan penelitian

Pengolahan data

Penyusunan laporan penelitian


commit to user

64

BAB IV

HASIL PENELITIAN DAN PEMBAHASAN

A. HASIL PENELITIAN

Penelitian ini dilakukan di Instalasi Bedah Sentral RSUD Dr. Moewardi

Surakarta yang merupakan uji klinik dengan desain Randomized Controlled Trial

Double Blind pada pasien yang menjalanai operasi elektif sebagai subyek

penelitian dengan tujuan mencari perbedaan pengaruh pemberian ketotifen

terhadap kadar IL 6 pasca operasi mastektomi dengan jumlah sampel sebesar 30

pasien yang memenuhi kriteria inklusi dan eksklusi, dimana kelompok penelitian

ini dibagi menjadi dua yaitu kelompok 1 (K1) sebesar 15 pasien diberi obat

perlakuan ketotifen 1 mg (dalam 1 kapsul) dan kelompok kontrol (K2) sebesar

15 pasien diberi placebo (dalam 1 kapsul) sebanyak 2 kali sehari dari 2 jam

sebelum operasi sampai 2 hari pasca operasi. Kedua kelompok kemudian diukur

jumlah kadar IL 6 serum yaitu pada saat sebelum operasi (base line) dan pada

hari ke 3 sesudah operasi.

Selain data laboratorium terdapat data penelitian dan demografi responden

pada pasien kelompok 1 (K1) dan kelompok 2 (K2) untuk diamati dan dilihat

kenormalan datanya sebagai penentu uji analisis statistik yang digunakan sebagai

pengujian hipotesis. Data dianalisis dengan program SPSS Statistic 17.0 pada uji

normalitas data penelitian dilakukan dengan Uji Shapiro-Wilk karena jumlah

sampel 30.


commit to user

65

Tabel 4.1. Uji Normalitas Data Demografi.

Variabel Kelompok

Kolmogorov-

Smirnov(a) Shapiro-Wilk

Statistic Df Sig. Statistic Df Sig.

Umur Perlakuan 0.110 15 0.200 0.954 15 0.594

Kontrol 0.151 15 0.200 0.890 15 0.068

Tinggi Badan Perlakuan 0.222 15 0.046 0.915 15 0.163

Kontrol 0.174 15 0.200 0.921 15 0.201

Berat Badan Eksperimen 0.180 15 0.200 0.929 15 0.261

Kontrol 0.195 15 0.130 0.955 15 0.599

Tabel 4.1 menjelaskan data demografi pada penelitian ini yaitu umur, tinggi

badan, dan berat badan pada kelompok perlakuan dan kelompok kontrol

mempunyai distrubusi data normal karena nilai p (sig) pada shapiro-wilk lebih

besar dari 0.05.

B. ANALISIS DATA.

Data yang diperoleh pada penelitian ini adalah umur, berat badan, tinggi

badan, serum IL 6 dan VAS sebelum perlakuan dan setelah perlakuan. Untuk

mengetahui penyebaran data maka dilakukan uji homogenitas dengan uji Barlett

Test (Levene's Test).


commit to user

66

1. Uji Homogenitas data Umur, Tinggi Badan dan Berat Badan.

Tabel 4.2.Distribusi Umur, Tinggi Badan dan Berat Badan Responden.

Kelompok N Mean Std. Deviasi Levene’s Test P-value

Umur Perlakuan 15 44.73 9.565 0.160

Kontrol 15 46.13 12.955

TB Perlakuan 15 158.53 3.944 0.274

Kontrol 15 158.33 4.639

BB Perlakuan 15 58.73 9.498 0.873

Kontrol 15 55.67 9.394

Tabel 4.2 nampak bahwa rata-rata umur responden pada kelompok

perlakuan adalah 44,73±9,565 dan pada kelompok kontrol 46,13±12,955.

Pada nilai rata-rata tinggi badan pada kelompok perlakuan sebesar

158,53±3,944 dan pada kelompok kontrol 158,33±4,639. Sedangkan nilai rata-

rata berat badan pada kelompok perlakuan 58,73±9,498 dan kelompok kontrol

55,67±9,394. Distribusi sampel pada peneltian ini dilihat pada umur

responden, tinggi badan dan berat badan adalah homogen atau mempunyai

penyebaran data (varians) yang sama karena Levene test p-value > 0.05.


commit to user

67

2. Hasil Uji Independen Sample Tes perubahan kadar Interleukin 6 (IL 6)

Tabel 4.3. Uji Independen Sample Tes perubahan kadar IL 6.

Kelompok N Mean Std. Deviasi T test P-value

IL 6 Perlakuan 15 8,4520 5,26529 0.024

Kontrol 15 18,8713 16,1102

Tabel 4.3.uji independent sample test tampak bahwa kelompok perlakuan

mempunyai nilai rata-rata kadar IL 6 sebesar 8,4520±5,26529 lebih kecil dibanding

kadar IL 6 pada kelompok kontrol yaitu 18,8713±16,1102 dan nilai P=0,024 < 0,05

hal ini menunjukkan bahwa ada perbedaan yang bermakna perubahan kadar IL 6

antara kelompok perlakuan dengan kelompok kontrol

Grafik 4.1. Perubahan Kadar IL 6 Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol

-10

0

10

20

30

40

50

60

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Perlakuan Kontrol


commit to user

68

Pada grafik 4.1. menunjukkan bahwa pada kelompok perlakuan ada 2 pasien

yang mengalami penurunan sedangkan pada kelompok kontrol ada 1 yang

mengalami penurunan kadar IL 6.

3. Hasil Uji Mann Whitney Test perubahan VAS

Tabel 4.4. Uji Mann Whitney Sample Tes Variabel VAS.

Kelompok N Mean Std. Deviasi Z test P-value

VAS Perlakuan 15 0,07 0,884 0.001

Kontrol 15 1,20 0,862

Tabel 4.4 uji mann whitney nampak bahwa nilai rata-rata VAS pada kelompok

perlakuan sebesar 0.07±0.884 dan kelompok kontrol nilai rata-rata sebesar

1,20±0,862 dengan p-value < 0.001 yang berarti ada perbedaan yang bermakna

antara kelompok perlakuan dengan kelompok kontrol pada VAS.

Grafik 4.2 Perubahan VAS Kelompok Perlakuan dan Kelompok Kontrol

-3

-2

-1

0

1

2

3

4

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15

Perlakuan Kontrol


commit to user

69

Pada grafik 4.2. menunjukkan bahwa pada kelompok perlakuan ada 2

pasien yang mengalami penurunan sedangkan pada kelompok kontrol tidak

ada yang mengalami penurunan.

C. PEMBAHASAN.

Proses inflamasi yang berlebihan dan terjadi secara terus menerus

merupakan salah satu sebab dari adanya kejadian nyeri kronis pasca bedah (Kehlet

et al., 2006). Proses inflamasi yang terjadi setelah incisi pembedahan diawali

dengan adanya pelepasan mediator inflamasi di jaringan perifer oleh sel residen

dimana salah satunya adalah sel mast (yasuda et al., 2013). Ketotifen, sebagai

agent stabilisasi sel mast, dipertimbangkan efektif dalam mengurangi reaksi

inflamasi yang berlebihan, melalui perannya dalam mencegah terjadinya

degranulasi sel mast.

Pada penelitian ini 30 pasien yang dilakukan operasi mastektomi, 15

pasien diantaranya diberikan ketotifen oral, yang dilakukan pada dua jam sebelum

operasi sampai dua hari pasca operasi, dengan waktu pemberian dilakukan tiap 12

jam. Sebelum diberikan obat pertama kali, pasien diambil sampel darah untuk

mengetahui kadar Interleukin 6 awal. Pada hari ke tiga, dilakukan pengambilan

sampel darah lagi untuk mengetahui kadar Interleukin 6 paska operasi.

Pengambilan sampel ke dua dilakukan pada hari ketiga, dimana mediator-

mediator inflamasi pada waktu itu didapatkan dalam jumlah yang signifikan.

Proses penyembuhan luka secara sederhana dibagi menjadi tiga fase, yaitu fase

inflamasi, proliferasi, dan berlanjut ke fase maturasi atau remodeling. Fase

inflamasi terjadi pada hari ke tiga sampai hari kelima pasca trauma, dimana pada


commit to user

70

fase ini banyak dikeluarkan sitokin proinflamasi dan faktor pertumbuhan untuk

mengaktifkan proses inflamasi.

Hasil penelitian untuk membuktikan adanya pengaruh pemberian ketotifen

terhadap penurunan kadar interleukin 6 serum pada operasi maktektomi. Dari

hasil penelitian ini didapatkan nilai rata-rata perubahan kadar Interleukin 6 antara

sebelum dan sesudah pemberian obat pada kelompok ketotifen didapatkan

8,4520±5,26529 lebih kecil dibanding kadar Interleukin 6 pada kelompok kontrol

yaitu 18,8713±16,1102 dan nilai P=0,024 < 0,05 hal ini menunjukkan bahwa ada

perbedaan yang bermakna perubahan kadar IL 6 antara kelompok ketotifen

dengan kelompok kontrol.

Hasil tersebut menunjukkan bahwa pemberian ketotifen perioperatif

dengan dosis 2 x 1 mg pada pasien yang dilakukan operasi mastektomi, yang

diberikan tiap 12 jam mulai dua jam sebelum operasi sampai dua hari pasca

operasi, efektif dalam menurunkan respon inflamasi yang terjadi paska operasi

yang dapat dilihat dari kadar IL 6 setelah pemberian obat lebih rendah pada

kelompok ketotifen dibanding kelompok kontrol. Serta adanya perbedaan yang

signifikan pada perubahan kadar IL 6 antara sebelum dan sesudah pemberian obat,

dimana kelompok ketotifen menunjukkan hasil yang lebih rendah jika

dibandingkan dengan kelompok kontrol.

Hasil penelitian ini juga membuktikan bahwa peningkatan skor nyeri yang

dinilai menggunakan visual analog scale (VAS) pada kelompok ketotifen lebih

rendah dibanding dengan peningkatan VAS kelompok kontrol pada pasien paska


commit to user

71

operasi maktektomi, yaitu pada kelompok ketotifen peningkatan VAS sebesar 5%

sedangkan peningkatan VAS kelompok kontrol sebesar 78,26%.

Sel mast merupakan salah satu dari sel residen yang ikut memproduksi

mediator proinflamasi, akan mengeluarkan interleukin 6 disamping mediator

proinflamasi lainnya, setelah terjadi cidera jaringan (Thacker et al., 2007).

Dengan menghambat terjadinya degranulasi sel mast oleh ketotifen, maka

hal ini akan menurunkan pengeluaran interleukin 6 dan mediator inflamasi lainnya

yang dihasilkan oleh sel mast. Hal ini akan membantu dalam mengendalikan

proses inflamasi yang terjadi pasca cedera jaringan, yang selanjutnya diharapkan

bahwa pada periode inflamasi yang terjadi dalam tahap-tahap penyembuhan luka,

akan berjalan tanpa respon inflamasi yang berlebihan dan berkepanjangan.

Akhirnya diharapkan bahwa kejadian nyeri kronis pasca bedah yang salah satunya

merupakan konsekuensi dari adanya respon inflamasi yang berlebihan dan

berkepanjangan, bisa dicegah dengan penggunaan ketotifen selama perioperatif.

D. KETERBATASAN PENELITIAN

Dalam penelitian ini masih ada keterbatasannya yaitu :

1. Pada penelitian ini kami hanyan mengukur salah satu mediator pro inflamasi

yaitu interleukin 6. Sedangkan masih ada mediator pro inflamasi lain seperti

TNF α dan IL 1 yang juga dikeluarkan saat terjadi trauma pembedahan.

2. Pada penelitian kami hanya digunakan satu obat dari golongan antihistamin

yaitu ketotifen.

3. Pengukuran skor nyeri paska operasi pada penelitian kami hanya dilakukan

pada fase inflamasi akut yaitu pada hari ke 3 paska operasi.


commit to user

72

BAB V

KESIMPULAN DAN SARAN

A. KESIMPULAN

Hasil penelitian tentang pengaruh pemberian ketotifen terhadap

penurunan kadar interleukin 6 serum pada operasi mastektomi dapat disimpulkan

sebagai berikut:

1. Adanya pengaruh yang bermakna pada pemberian ketotifen terhadap

penurunan kadar interleukin 6 serum pada operasi maktektomi.

2. Hambatan produksi interleukin 6 dengan menggunakan ketotifen bisa

digunakan sebagai pencegahan inflamasi yang berlebihan yang bisa

menimbulkan nyeri paska operasi.

B. SARAN

1. Perlu dipertimbangkan pemberian ketotifen perioperatif pada operasi-

operasi dengan kejadian nyeri kronis paska bedah cukup tinggi seperti

torakotomi, CABG (Coronary Artery Bypass Grafting), trauma pelvis,

mastektomi, amputasi, dan hip arthroplasty.

2. Perlu dilakukan penelitian lanjutan untuk menilai kadar mediator pro

inflamasi lain seperti TNF α dan IL 1.

3. Perlu penelitian lebih lanjut untuk mengetahui efektifitas ketotifen

terhadap kejadian nyeri kronis paska operasi.

4. Perlunya penelitian lanjutan terhadap obat antihistamin yang lain.


commit to user

73

DAFTAR PUSTAKA

Akkaya T, Ozkan D, 2009. Chronic post-surgical pain. AGRI ; 21(1) : 1-9

Aryana IGP Suka dan Biran Sjaiful I. 2006. Konsep Baru Kortikosteroid Pada

Penanganan Sepsis. Denpasar. Bagian/SMF Ilmu Penyakit Dalam FK

UNUD/RS Sanglah.

Baratawidjaja KG, 2006. Sitokin. In: Imunologi Dasar, Edisi VII. Balai Penerbit

FKUI, Jakarta. pp: 119-38.

Buvanendran A, Kroin JS. 2010. Does Manipulating Local Surgical Wound

Cytokines Improve Surgical Outcomes? Anesthesia-analgesia. Vol. 111.

No. 6

Crawley G.C., Foster S.J, Mcmillan R.M. & Walker E.R.H. 1995. Discovery of

ZD2138, a potent, Selective, Well-Tolerated, Nonredox Inhibitor of The

Enzime 5-Lipoxygenase. The Search for Anti-Inflammatory Drudgs.

Abstr. pp 191-231.

El-Tahan, M. R. Warda O. M, Yasseen A. M, Attallah M. M. and Matterx M. K.

2007. A randomized study of the effects of preoperative ketorolac on

general anaesthesia for caesarean section. Departments of *Anaesthesia

and Surgical ICU, Obstetric and Gynaecology and Paediatrics, Faculty of

Medicine, Mansoura University, Mansoura, Egypt. International Journal

of Obstetric Anesthesia. 16, 214–220

Ganiswara S. 2000. Analgetik-antipiretik analgetik anti-inflamasi nonsterois dan

obat pirai In: Farmakologi dan terapi, edisi 4 cetak ulang. Bagian

Farmakologi Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia. Hal 207-233.

Gupta P, Khanna J, Mitramustafi A K and Bhartia V. K. 2006. Role of pre-

operative dexamethasone as prophylaxis for postoperative nausea and

vomiting in laparoscopic surgery J Minim Access Surg. 2(1): 12–15

Hong Jeong-Yeon. 2005. The Effect of Preoperative Ketorolac on WBC Response

and Pain in Laparoscopic Surgery for Endometriosis. Yonsei Medical

Journal. Vol. 46, No. 6, pp. 812 - 817

Kumaraswamy M.V. and. Satish S.2008. Antioxidant and Anti-Lipoxygenase

Activity of Thespesia lampas Dalz & Gibs. Department of Studies in

Microbiology, Herbal Drug Technology Laboratory University of

Mysore, Mysore. Advances in Biological Research 2 (3-4): 56-59.

Kehlet H, Jensen TS, Woolf C. 2006. Persistent Postsurgical Pain: Risk Factor

and Prevention. Lancet, 367: 1618-25


commit to user

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gupta%20P%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Khanna%20J%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mitramustafi%20AK%5Bauth%5D

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Bhartia%20VK%5Bauth%5D

74

Lalenoh HJ, Lalenoh DC. 2009. Pregabalin dan Gabapentin sebagai Analgesia

Preemptif. Majalah Anesthesia & Critical Care. Vol. 27:3.

Madsen J. Rask, Bukhave K., Laursen L.S. & Lauritsen K. 1992. 5-Lipoxygenase

inhibitors for the treatment of inflammatory bowel disease. Abstr.

Volume 36, Issue 3-4, pp C37-C46.

Mansjoer Soewarni. 2003. Mekanisme Kerja Obat Antiradang. Bagian Farmasi

Fakultas Kedokteran Universitas Sumatra Utara.

Marsaban AHM, Bagianto H, Ma’as EM. 2009. Mekanisme dan Fisiologi Nyeri.

In: Panduan Tatalaksana Nyeri Perioperatif. Departemen Anestesiologi

FKUI, Jakarta. pp: 1-24.

Merskey H and Bogduk N. 1994. Classification of Chronic Pain, Second

Edition.IASP Press, Seattle, pp 209-214 Morgan GE, Mikhail MS, Murray MJ. 2006. Paint Management. In: Clinical

Anesthesiology. McGraw-Hill Companies, Inc. pp: 359-412.

Murti B. 2010. Desain dan ukuran sampel untuk penelitian kualitatif dan

kuantitatif di bidang kesehatan. Edisi ke-2 Yogyakarta: Gajah Mada

University Press.

Murphy Glenn S., Szokol Joseph W, Greenberg Steven B, Avram Michael J,

Vender Jeffery S, Nisman Margarita and Vaughn Jessica. 2011.

Preoperative Dexamethasone Enhances Quality of Recovery after

Laparoscopic Cholecystectomy: Effect on In-hospital and Postdischarge

Recovery Outcomes. Anesthesiology Perioperative Medicine Volume 114

- Issue 4 - pp 882-890

Mycek, M.J., Harvey, R.A., dan Champe C.C. (2001). Farmakologi Ulasan

Bergambar. Lippincot’s Illustrated Reviews: Farmacology. Penerjemah

Azwar Agoes. Edisi II. Jakarta. Widya Medika. Halaman 259.

Nigrovic P, Lee DM. 2013. Mast Cells. In: Firestein GS, Budd RC, Gabriel SE,

McInnes MB, O’Dell JR (eds.), Kelleys Texbook of Rheumatology, Nine

Edition. Elsevier Inc. pp. 232-44.

Niraj G, Rowbotham D. 2011. Persistent Postoperative Pain: Where Are We

Now?. British Journal of Anesthesia. 107(1): 25-9.

Prasetyono TOH, 2009. General Concept of Wound Healing, Revisited. Med J

Indonesia. Vol. 18, no. 3.


commit to user

http://www.iasp-pain.org/Content/NavigationMenu/Publications/FreeBooks/Classification_of_Chronic_Pain/default.htm

http://www.iasp-pain.org/Content/NavigationMenu/Publications/FreeBooks/Classification_of_Chronic_Pain/default.htm

http://journals.lww.com/anesthesiology/toc/2011/04000

http://journals.lww.com/anesthesiology/toc/2011/04000

75

Ren K, Dubner R. 2010. Interactions Between the immune And nervous Systems

in Pain. Nat Med. 16(11): 1267-1276

Rittner HL, Brack A, Stein C. 2008. Pain and The Immune System. British

Journal of Anaesthesia. 101:40–44

Sayed M. H. Al-Habet & Howard J. Rogers. 1989. Methylprednisolone

pharmacokinetics after intravenous and oral administration. London.

Department of Clinical Pharmacology, Guy's Hospital Medical School

(University of London) Br. J. clin. Pharmac. 27, 285-290.

Smyth Emer M & Fitzgerald Garret A. 2012. Golongan Eikosanoid:

Prostaglandin, Tromboksan, Leukotrien dan Senyawa Sejenis In:Katzung

Farmakologi dasar dan klinik. Jakarta. EGC. Hal. 298-313

Sudrajad I, 2006. Perbandingan dan Hubungan Skor Histologi CD8+ dan Rasio

Skor Histologi CD4+ di Sekitar Luka dengan dan tanpa Infiltrasi

Levobupivakain pada Penyembuhan Luka Pasca Incisi. Tesis S2,

Universitas Dionegoro, Semarang.

Thacker, MA, Clark AK, Marchand F, McMahon SB. 2007. Pathophysiology of

Peripheral Neuropathic Pain: Immune Cells And Molecules. Anesth

Analg. 105:838–847

Tillu D, Melemedjian O, Asiedu MN, Qu N, Felice MD, Dussor G, Price TJ.

2012. Resveratrol Engage AMPK to Attenuate ERK and mTOR

Signaling in Sensory Neurons and Inhibits Incision-induced Acut and

Chronic Pain. Molecular Pain, 8: 5

Tshori S, Razin E. 2010. Mast Cell Degranulation and Calcium Entry-the Fyn-

Calcium Store Connection. Journal of Leukocyte Biology. 88: 837-838

Waldron N. H., Jones C. A., Gan T. J. , Allen T. K. and. Hab A. S. 2012. Impact

of perioperative dexamethasone on postoperative analgesi and side-

effects: systematic review and meta-analysis. British Journal of

Anaesthesia, 10.1093 Page 1-10

Yasuda M, Kido K, Ohtani N, Masaki E. 2013. Mast Cell Stabilization Promotes

Antinociceptive Effect, in A Mouse Model of Postoperative Pain.

Journal of Pain Research. 3: 6, 161-6.

Young-Sun Do, Soon EJ, Namgoong MK. 2009. Effects of Ketotifen on an

Experimental Model of Ig Nephropathy. J Korean Soc Pediatr Nephrol.

13(2):153-160


commit to user

76

Lampiran 1

Surat Pernyataan Persetujuan (Informed Consent)

Yang bertanda tangan di bawah ini :

Nama : ……………………………………………………… L / P

Umur : …………. tahun

No CM : …………………………………………………………….

Alamat : …………………………………………………………….

Dengan ini menyetujui / bersedia sebagai responden dalam penelitian

”Pengaruh Pemberian Ketotifen Terhadap Kadar Interleukin 6 Serum

dan Skor Nyeri Pada Operasi Mastektomi”.. Dan Bahwa saya telah

mendapatkan penjelasan sebelumnya tentang manfaat dari penelitian dan efek

samping dari obat-obatan yang digunakan dalam penelitian ini.

Surakarta,…………………….. 2014

Penanggung jawab Saksi Pasien

Dedhi Subandriyo, dr

(…………………………)

(………………………..)


commit to user

77

Lampiran 2

Formulir dan Check List Penelitian

“ Pengaruh Pemberian Ketotifen Terhadap Kadar IL 6 Serum Pada Operasi

Mastektomi”

No. Sampel ( D1/D2 ) : …………....

Tanggal : ……………

No. RM : …………....

Nama : …………………………. L/P

Umur : ……………tahun

Tinggi badan : …………… cm

Berat badan : …………....kg

Status fisik : ASA I / II

Skor VAS : ……..

Tanggal pengambilan sampel : …………….

Visual Analogue Scale (VAS)


commit to user

78

Lampiran 3 : Hasil Penelitian dan Analisis Statistik

UJI NORMALITAS DATA RESPONDEN

Tests of Normality

Kelompok

Kolmogorov-Smirnova Shapiro-Wilk

Statistic Df Sig. Statistic df Sig.

Umur Perlakuan .110 15 .200* .954 15 .594

Kontrol .151 15 .200* .890 15 .068

TB Perlakuan .222 15 .046 .915 15 .163

Kontrol .174 15 .200* .921 15 .201

BB Perlakuan .180 15 .200* .929 15 .261

Kontrol .195 15 .130 .955 15 .599

a. Lilliefors Significance Correction

*. This is a lower bound of the true significance.


commit to user

79

UJI NORMALITAS DATA PERUBAHAN IL6 DAN VAS

Tests of Normality

Kelompok



IL6 Perlakuan .142 15 .200* .951 15 .538

Kontrol .146 15 .200* .940 15 .378

VAS Perlakuan .337 15 .000 .807 15 .005

Kontrol .258 15 .008 .882 15 .050



UJI NORMALITAS DATA IL 6 SEBELUM DAN SESUDAH PERLAKUAN

Tests of Normality



IL6_K1_sblm .275 15 .003 .741 15 .001

IL6_K1_ssdh .179 15 .200* .956 15 .625

IL6_K2_sblm .408 15 .000 .467 15 .000

IL6_K2_ssdh .223 15 .042 .899 15 .091




commit to user

80

Tests of Normality



VAS_K1_sblm .419 15 .000 .603 15 .000

VAS_K1_ssdh .352 15 .000 .805 15 .004

VAS_K2_sblm .350 15 .000 .643 15 .000

VAS_K2_ssdh .297 15 .001 .865 15 .028


DATA RESPONDEN

T-Test

Group Statistics

Kelompok N Mean Std. Deviation Std. Error Mean

Umur Perlakuan 15 44.73 9.565 2.470

Kontrol 15 46.13 12.955 3.345

TB Perlakuan 15 158.53 3.944 1.018

Kontrol 15 158.33 4.639 1.198

BB Perlakuan 15 58.73 9.498 2.452

Kontrol 15 55.67 9.394 2.425


commit to user

81

Independent Samples Test

Levene's Test

for Equality of

Variances t-test for Equality of Means

95% Confidence

Interval of the

Difference

F Sig. t df

Sig. (2-

tailed)

Mean

Difference

Std. Error

Difference Lower Upper

Umur Equal

variances

assumed

2.087 .160 -.337 28 .739 -1.400 4.158 -9.917 7.117

Equal

variances

not

assumed

-.337 25.767 .739 -1.400 4.158 -9.951 7.151

TB Equal

variances

assumed

1.243 .274 .127 28 .900 .200 1.572 -3.020 3.420

Equal

variances

not

assumed

.127 27.292 .900 .200 1.572 -3.024 3.424

BB Equal

variances

assumed

.026 .873 .889 28 .382 3.067 3.449 -3.999 10.132

Equal

variances

not

assumed

.889 27.997 .382 3.067 3.449 -3.999 10.132


commit to user

82

KADAR IL 6 SEBELUM DAN SESUDAH PEMBERIAN KETOTIFEN

Mann-Whitney Test

Group Statistics


IL6_Sebelum Perlakuan 15 5.3967 4.12413 1.06485

Kontrol 15 10.0087 15.96693 4.12264

IL6_Sesudah Perlakuan 15 13.8487 6.52742 1.68537

Kontrol 15 28.8800 23.27059 6.00844

Ranks

Kelompok N Mean Rank Sum of Ranks

IL6_Sebelum Perlakuan 15 13.67 205.00

Kontrol 15 17.33 260.00

Total 30

IL6_Sesudah Perlakuan 15 12.23 183.50

Kontrol 15 18.77 281.50

Total 30


commit to user

83

Test Statisticsb

IL6_Sebelum IL6_Sesudah

Mann-Whitney U 85.000 63.500

Wilcoxon W 205.000 183.500

Z -1.141 -2.033

Asymp. Sig. (2-tailed) .254 .042

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .267a .041

a

a. Not corrected for ties.

b. Grouping Variable: Kelompok

VAS SEBELUM DAN SESUDAH PEMBERIAN KETOTIFEN

Group Statistics


VAS_Sebelum Perlakuan 15 1.33 .488 .126

Kontrol 15 1.53 .516 .133

VAS_Sesudah Perlakuan 15 1.40 .828 .214

Kontrol 15 2.73 .799 .206


commit to user

84

Mann-Whitney Test

Ranks


VAS_Sebelum Perlakuan 15 14.00 210.00

Kontrol 15 17.00 255.00

Total 30

VAS_Sesudah Perlakuan 15 10.10 151.50

Kontrol 15 20.90 313.50

Total 30

Test Statisticsb

VAS_Sebelum VAS_Sesudah

Mann-Whitney U 90.000 31.500

Wilcoxon W 210.000 151.500

Z -1.087 -3.514

Asymp. Sig. (2-tailed) .277 .000

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .367a .000

a




commit to user

85

Data Kadar IL 6 KELOMPOK KETOTIFEN

NO

IL6

D1 D2 Perubahan

1 2.55 19.17 16.62

2 2.55 15.76 13.21

3 2.79 8.82 6.03

4 4.61 15.4 10.79

5 2.79 8.72 5.93

6 4.09 13.24 9.15

7 3.21 17.55 14.34

8 2.10 13.88 11.78

9 2.18 8.24 6.06

10 3.26 8.72 5.46

11 4.96 4.61 -0.35

12 6.98 5.41 -1.57

13 13.77 27.55 13.78

14 12.29 22.61 10.32

15 12.82 18.05 5.23

Rata² 5.40 13.85 8.45


commit to user

86

Data Kadar IL 6 KELOMPOK PLASEBO

NO

IL6

D1 D2 Perubahan

1 3.18 5.95 2.77

2 4.02 26.71 22.69

3 2.48 29.46 26.98

4 6.32 61.68 55.36

5 8.33 23.88 15.55

6 3.10 2.71 -0.39

7 5.59 15.4 9.81

8 2.40 9.42 7.02

9 16.45 44.75 28.30

10 3.51 19.51 16.00

11 8.34 53.68 45.34

12 66.21 84.67 18.46

13 8.25 21.11 12.86

14 7.94 4.87 -3.07

15 4.01 29.4 25.39

Rata² 10.01 28.88 18.87


commit to user

87

Data Skor VAS KELOMPOK KETOTIFEN

NO

VAS

D1 D2 Perubahan

1 2 1 -1

2 2 2 0

3 2 0 -2

4 1 1 0

5 1 1 0

6 1 1 0

7 1 2 1

8 1 1 0

9 1 1 0

10 1 1 0

11 1 1 0

12 1 1 0

13 1 3 2

14 2 3 1

15 2 2 0

Rata² 1.33 1.40 0.07


commit to user

88

Data Skor VAS KELOMPOK PLASEBO

NO

VAS

D1 D2 Perubahan

1 2 2 0

2 2 3 1

3 1 3 2

4 2 3 1

5 1 3 2

6 1 1 0

7 1 2 1

8 1 2 1

9 1 4 3

10 2 3 1

11 2 4 2

12 2 3 1

13 1 3 2

14 2 2 0

15 2 3 1

Rata² 1.53 2.73 1.20


commit to user

89

DATA PERUBAHAN KADAR IL 6

T-Test

Group Statistics


IL6 Perlakuan 15 8.4520 5.26529 1.35949

Kontrol 15 18.8713 16.11024 4.15964

Independent Samples Test

Levene's Test for

Equality of

Variances t-test for Equality of Means

95% Confidence

Interval of the

Difference

F Sig. t df

Sig. (2-

tailed)

Mean

Difference

Std. Error

Difference Lower Upper

IL6 Equal

variances

assumed

8.273 .008 -2.381 28 .024 -10.41933 4.37617 -19.38351 -1.45515

Equal

variances

not

assumed

-2.381 16.957 .029 -10.41933 4.37617 -19.65402 -1.18464


commit to user

90

PERUBAHAN DATA VAS.

Group Statistics


VAS Perlakuan 15 .07 .884 .228

Kontrol 15 1.20 .862 .223

Descriptive Statistics

N Mean Std. Deviation Minimum Maximum

VAS 30 .63 1.033 -2 3

Kelompok 30 1.50 .509 1 2

Mann-Whitney Test

Ranks


VAS Perlakuan 15 10.67 160.00

Kontrol 15 20.33 305.00

Total 30


commit to user

91

Test Statisticsb

VAS

Mann-Whitney U 40.000

Wilcoxon W 160.000

Z -3.191

Asymp. Sig. (2-tailed) .001

Exact Sig. [2*(1-tailed Sig.)] .002a




commit to user

92

Lampiran 4

Dr. Hari Wujoso, dr. SpF, MM

NIP. 19621022 199503 1001


commit to user

93

Lampiran 5


commit to user

PENGARUH PEMBERIAN KETOTIFEN TERHADAP KADAR … · mencegah terjadinya degranulasi sel mast yang...

Documents

Transcript of PENGARUH PEMBERIAN KETOTIFEN TERHADAP KADAR … · mencegah terjadinya degranulasi sel mast yang...