Pcos Insulin Argentina
Transcript of Pcos Insulin Argentina
SíndromedeOvario Poliquístico( ) : SOP yResistenciaa la Insulina Su
impacto en laFertilidadyLípidos . , J RicardoLoretdeMola MD
, Director DivisióndeEndocrinologíaReproductivaeInfertilidad
CaseWesternReserveUniversity
UniversityHospitals ofCleveland
’ MacDonaldWomens Hospital
Temas aCubrir
• ( )? ¿Quees el SíndromedeOvario Poliquístico SOP• Las razones parausar los sensitizadores a la
insulinaenSOP• El usodesensibilizadores de la insulinaen la
fertilidad• Efectos del SOP enel perfí l deLípido• ¿Pueden los sensibilizadores de la insulinamejorar
el perfíl ?Lípido• Nuestraexperienciaenel Hospital de laMujer
MacDonaldyCaseWesternReserveUniversity
EnfermedadPoliquísticadelOvario
…NOESPOLIQUISTICA NOESSOLAMENTE
…OVARICA …YNOESUNAENFERMEDAD
: ?SOP ¿UnasolaEnfermedad
Obesidad
HiperactividadAdrenal
Hiperinsulinemia
Anovulacion
Defectos deReceptor
-Defectos Post receptor
. . .Etc etc etc
SOP
**De be m os de pe ns a r de m a ne ra s im ila r a l S indrom e de Cus h ing ’s **
Antecedentes
• , , SOP tieneanovulacióncrónica hiperandrogenismo y recientementesehadescrito resistenciaa la insulina
• Laresistenciaa la insulinaconllevahiperinsulinemia compensatoriaydislipidemia
• A largoplazopacientes conSOP tienenun - incremento en laprevalenciadediabetes no insulino 2 dependienteo tipo encomparaciónapacientes
. control• 40% desarrolla intoleranciaaglucosaodiabetes a los
40 años• Laevidenciaactual indicaque las pacientes conSOP
tienenalta incidenciadehipertensión yenfermedad cardiovascular
Antecedentes
• Laresistenciaa la insulinaenpacientes conSOP se ( puededeberacausas “naturales” defectos
) ( ).genéticos o “adquiridas” obesidad• , Los adipositos son las células blancode la insulina y
enpacientes conSOP tienenunadeficienciadel 4 trasportadordeglucosaGLUT el cuál es esencial
parael pasode laglucosaa lacélulaydetermina la sensibilidada la insulina
• Lahiperinsulinemiaporsi solano afecta la , esteroidogénesis demaneraobvia peropermitea
mujeres conpredisposiciónal SOP adesenmascarar anormalidades latentes en laesteroidogénesis
: Prevalencia SOPunproblemaenorme
• 4-6% ( delas mujeres enededreproductiva ¡depende !)dedonde
• 40% Anovulaciónrepresentael delas causas de infertilidaden las mujeres
• Es lacausamas comúndedisfunciónovulatoria• Podríaser laculpabledeserios problemas alasalud
pública• **: 49 ClínicadeDiabetes de mujeres
2, 82% premenopáusicas DMtipo teníanovarios poliquísticos enultrasonido
• 52% / evidenciadehiperandrogenismoanormalidades menstruales
** : Conn J J etal “The prevalence of polycystic ovaries in women with type 2 diabetes” Clin Endocrinol (Oxf) 52:81-86, 2000
CriterioDiagnósticodel Síndrome deOvarioPoliquistico
• / Hiperandrogenismoyohiperandrogenemia• - (<6 )Oligo ovulación reglas al año• ( , Exclusióndeotras enfermedades Cushing
, , hiperprolactinemia hyperplasiaadrenal) tiroides
1990El consensodeNIH 1990El consensodeNIH
Duna if A 1992 B la c kwe ll
CriterioDiagnósticodel Síndrome deOvarioPoliquistico
• ( / )Hiperandrogenismo Clínicoyobioquímico• - Oligo ovulaciónoanovulación• Ovarios conaparienciapoliquisticaen
ultrasonido• ( , Exclusióndeotras enfermedades Cushing
, , hiperprolactinemia hyperplasiaadrenal) tiroides
• (2 3 )de haceel diagnóstico
El consensodeRotterdam El consensodeRotterdam20032003
¿Porquees tandifícil definir la?enfermedad
• Ovarios deaparienciapoliquística ~80%• Obesidad 50%• Reglas irregulares 70-85%• 3:1 /Relaciónde LHFSH 60%
77:1095:2002Ovalleetal FertSteril
En laresistenciaa la insulinaexisteun ( ) : defectoenel gen s del receptor
Hiperglicemia
La resistencia a la Insulina es la inhabilidad de la insulina para transportar glucosa dentro de las
cé lulas del músculo esquelético y tejido adiposo.
Glucosa
(azúcar)
Insulina LaCélula
Resistenciaa la Insulina
LaGlucosa
( ) azúcar noentraa las células
Resistenciaala Insulina / ProporcióndeInsulinaGlucosaen
Ayunas
• Lapruebadelaboratoriomas útil• 4.5 Menos de seconsidera
anormal• 95%Sensitividad• 85%Especificidad
Le g ro R S e t a l. J C lin E ndocrinol Metab 1998;83:2694
Producción**SHBG
Resistenciaala insulinaehiperinsulinemia
SOP
Anormalidades/LHFSH
Hiperandrogenismo Anovulación
Producci ónAndr ógeno
Ovárico
Hiperinsulinemia
**SHBG= Globulina ligadora de hormonas sexuales
Prevalenciade laObesidaden los Estados 1976-1999: Unidos ¿Mas ovarios poliquísticos
?enel futuro
Prevalenciade laObesidadenniños y....... ?adolescentes ¿Todavíamas SOP
Razones parausarsensibilizadores a la insulinaenSOP
• Mejoríaen los niveles deAndrógenos• Normalizaciónde las reglas• Incremento en laovulaciónespontánea• Mejor respuestaa la inducciónde laovulación
• Mejoríaen los parámetros metabólicos ylípidos
• (?) Mejoríaal entornode la implantación
?¿ComoactualaMetformina
• Lametforminareduceel nivel deglucosasincausar unareducciónde los niveles deglucosaensujetos
. normoglucémicos• Potencializaciónde los efectos metabólicos de la
.insulinaen los tejidos periféricos• Esto resultadeun transporte incrementadode
, glucosaenel interiorde lacélula unaumentode la oxidacióndeglucosayaun incremento en la
. incorporaciónaglucógeno• , Enel hígado lametformina inhibe lagluco
neogénesis• Reducci ónen laoxidaciónde los acidos grasos
?¿ComoactualaMetformina
• . Hayun incremento en lasensibilidada la insulina• , Agregadoasuefecto antihiperglucémico la
metforminatieneefectos favorables sobreel . metabolismodegrasas
• Los niveles detriglicéridos y colesterol sereducen . conel tratamiento enpacientes diabéticas
• Laactividadanoréxicade lametforminafavorece la , , pérdidadepeso y por lo tanto dasoportea las / . medidas dereducciónyo conservacióndepeso
Me ca nis mo de Acc ión de la Me tformina e n S OP
• Ca m bios e n la func ión ová ric a
…..N o hay evidencia de que la metformina de manera independiente afecte la producción de testosterona por las células de la teca humana in vitro
.: Nestleretal J Basic ClinPhysiol Pharmacol1998:197-204
• Incremento en lasensibilidadperiféricaa la insulina
MecanismodeAccióndelaMetforminaenSOP
Moghetti et al. J Clin Endocrinol Metab. 2000; 85:139. DiamantiKandarakis et al.Eur J Endocrinol. 1998; 138:269.
Razones parautilizar los sensibilizadores a la : InsulinaenSOP MEJORIA ENLOS
ANDROGENOS
• Reduccióndelatestosteronaséricalibre
…. Numerosos estudios handemostrado quetanto las mujeres delgadas yobesas conSOP reducensus niveles de
testosterona librecuando son tratadas con, - - . metformina troglitazonaod chiro inositol
Esto puedeestaracompañadode .incrementos enSHBG
-Estudios sobreagentes insulino sensibilizantes enSOP
AndrogenosReferencia Séricos Ovulación
. (Moghetti etal J Clin Endocrinol Metab. 2000;85:139) Disminuido Mejoría . (Gluecketal Metabolism. 1999;48:511) Disminuido Mejoría . (Nestleretal N Engl J Med. 1998;338:1876) Disminuido Mejoría
- . (Diamanti Kandarakis etal Eur J Endocrinol. 1998;138:269) Disminuido -
- . (Morin Papunenetal Fertil Steril. 1998:69:691) – Mejoría . (Nestleretal J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:4075) Disminuido –
. (Velazquez etal Obstet Gynecol. 1997;90:392) – Mejoría . (Ehrmannetal J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:524) *No cambio –
. (Nestler&Jakubowicz N Engl J Med. 1996;335:617) Disminuido – . (Craveetal J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:2057) Nodiferencia –
adietasola . (Velazquez etal Metabolism. 1994;43:647) Disminuido –
* = 39 /Premedio IMC kgm2
Metformina
• Metforminaydietaaltaenproteínaybajaencarbohidratos( ) DACBC puederestaurar los ciclos menstruales enniñas
conSOP• (1.5-2.55 / ) UnadietaDACBC conMetformina gday se les
dió 10.5 +/- 6.4 ( , 4.5-26.5 ) 11 por meses rango meses aadolescentes
• - , 5 , 3 1 PreMetformina eranamenorreicas tuvieron reglaen 3 > =6 / el año anterior y tuvieron o reglas año
• , 10 11 (91%) ConMetformina de pacientes retornarona ; 39% ciclos menstruales normales de las visitas de
seguimiento enpacientes con reglas regulares fueron ( > =2.3 / ). ovulatorias progesterona o ngmL
• 11, 9 (82%) . Delas perdió peso - GlueckCJ etalMetformin to restorenormalmenses inoligo amenorrheic ( ). . teenagegirls withpolycystic ovarysyndrome PCOS J Adolesc Health
2001 ;29(3):160-9Sep
Razones parautilizar los sensibilizadores a la : InsulinaenSOP MEJORIA ENLAS REGLAS
• Obje tivo de los E s tudios : De te rmina r s i e l tra ta mie nto
con me tformina incre me nta la re s pue s ta ovula toria a l
c itra to de c lomife no e incre me nta la ta s a de e mba ra z o
e n muje re s con fa lla ovula toria docume nta da a una
dos is de 150 mg de c lomife no
Razones parautilizar los sensibilizadores a la : InsulinaenSOP MEJORIA ENLA
OVULACION
,Nestler etal Effects of metformin on spontaneous and c lomipheneinduced ovulation in the polycystic ovary syndrome , N E ng l J Me d 1998 J un
25;338(26):1876-80
. Vandermolenetal Metformin increases the ovulatory rate and pregnancy rate from clomiphene c itrate in patients with polycystic ovary syndrome who are resistant to c lomiphene c itrate alone . F e rtil S te ril 2001 F e b ;75(2):310-5
Nestler et al., New Engl J Med 1998
61 muje re s con IMC >28
US A Ve ne z ue la Ita lia
26 - mujeres Placebo
35 - 1500 /mujeres Metformina mgdia
1 14 28 35 P rog e s te rona 8 ng /ml
1 (4%)ovularon
14 (34%) ovularon
P <0.001
: SOP Metforminapara la induccióndelaOvulación
Nestler et al., New Engl J Med 1998
61 muje re s con IMC >28
US A Ve ne z ue la Ita lia
25 - mujeres Placebo
21 - 1500 / + mujeres Metformina mgdia Citrato de 50 / 5 Clomifeno mgdiapor dias
1 14 28 35 P rog e s te rona 8 ng /ml
2 (8%)ovularon
19 (90%) ovularon
P <0.001
: SOP Metforminapara la induccióndelaOvulación
: SOP Metforminapara induccióndelaovulación
Todos los estudios son randomizados concontrolplacebo
Auto r Muestra
Do sis Metfo rmina
DiariaDo sis
Clo mifenoPlacebo + Clo mifeno
Metfo rmina + Clo mifeno
1998Nestler 61 150 0 mg 50 5mgx d 8 90 20 0 1Vandermolen 27 150 0 mg 50 -150 5x d 27 75
20 0 2 Kocak 56 170 0 mg 10 0 5 mgX d 14 78
%Ovulación
R a z one s pa ra us a r s e ns ib iliz a dore s a la ins ulina e n S OP : Inducc ión de la ovula c ión con Me tformina y
Gona dotropina s
• Obje tivo de l E s tudio: De te rmina r e n un e s tudio
doble -c ie g o, controla do con pla ce bo los e fe c tos de l
tra ta mie nto por 6 s e ma na s con Me tformina e n la
inducc ión de la ovula c ión con g ona dotropina s con
pa c ie nte s S OP , pre s ta ndo a te nc ión e s pe c ia l a l
s índrome de h ipe re s timula c ión ová rica
. DeLeoetal “Effects of Metformin on GonadotropinInduced Ovulation in Women with Polycystic Ovary Syndrome” Fertil & Steril 72:282-285, 1999
Metformina&FSHInducciónde laOvulación
, . DeLeoV etal Fertil Steril. 1999;72:282-285.
FSH + FSH Metformina( =10)n ( =10)n
. No Ciclos 19 18 2 ( / )Niveles E Level ngdl 72 – 15 45 – 13*
> 15 Follículos mm 4.5 – 1.0 2.5 – 0.7* (%)Embarazos 2 (10.5) 2 (16.6)
. (%)No ciclos cancelados 6 (31.5) 0**
. No conHiperestimulación (%)posthCG 5 (26.3) 3 (16.6)
*P<0.001 **P=0.03
: Riezgos alaSaluden laMujerPercepción 2%Finanzas de laSalud
Cáncer de
Mama46%
16%Otros Cánceres
4%SIDA
4%Cardiovascular
/ 3%CáncerOvarioUtero
18%Misceláneo
7%Nopuededar riesgo
Otros Cánceres13%
SIDA<1%
Cardiovascul 36%ar
CáncerdeMama<5%
19%Misceláneos
9%ACV
4%Neumonía
OtraEnfermedadPulmonar4%
3%Accidentes
Cáncerdel Pulmón6%
: Riezgos alaSaluden laMujerRealidad
: EnfermedadCardiovascular LaPrimera . . causadeMuerteenMujeres en los E U
1995en
9.933.131.9
43.845.1
48.960.6
96.4375
0 50 100 150 200 250 300 350 400 (1,000)Muertes
CáncerOvárico
Diabetes
Accidentes
CáncerdeMama
/NeumoníaInfluenza
*EPOC
Cáncerdel Pulmón
EnfermedadCerebrovascular
EnfermedadCardíaca
* = EPOC enfermedadpulmonarobstructivecrónica . AdaptadadeAndersonRNetal Monthly Vital Statistics Report.
45( 2): 12, 1997.Vol suppl J une
Hipertensión Obesidad -Hiperinsulinemia
Diabetes -Hipertrigliceridemia
LDL-pequeño
denso
HDL bajo -Hipercoagulabilidad
Aterosclerosis
Resistenciaala Insulina
InterrelaciónentrelaAterosclerosis y Resistenciaala Insulina
0
1
2
3
Mortalidad Coronaria
( 1,000)por
F ontbonne AM e t a l. D iabetes C are. 1991;14:461-469.
≤29 30-50 51-72 73-114 ≥115 ( ) Quintiles pmol insulinaplasmáticaen
ayunas
P<0.01
MortalidadCoronariae: hiperinsulinemia EstudioProspectivode
( =943) Paris n
Lípidos ySOP
• , Laobesidad resistenciaa la insulinae hiperandrogenismo soncaracterísticas del SOP y
puedenafectarelmetabolismode los lípidos• Hayunacorrelación inversaenniveles de lípidos entre
SOPobesas ydelgadas• Niveles normales decolesterol puedenserengañosos
enpacientes conSOP yaqueLDL existeen formade- sub poblaciones departículas dediferentetamañoy
potencial aterogénico• Partículas pequeñas deLDL sonmas aterogénicas y
ocurrencon triglicéridos elevados
. : Pirwany IR etal Lipids and lipoprotein subfractions inwomenwithPCOS . ( ) relationship tometabolic andendocrineparameters ClinEndocrinol Oxf
2001 ;54(4):447-53Apr
. RajkhowaMetal Alteredcompositionofhighdensity lipoproteins inwomen . 1997 with thepolycystic ovary syndrome J ClinEndocrinol Metab
;82(10):3389-94Oct
( ) Sub Clases deLipoproteinas
Las diferentes Subclases deLipoproteinas no tienenelmismoriesgodecausarEnfermedad
CardiovascularColester (+)ol Total
: RiesgodeEnfermedadCardiovascular Positivo (+) Negativo(-)
• Perdidadepeso– ( Dieta bajos
)carbohidratos–Ejercicio–Cirugía
• Terminarel Fumar• 3Ácidos Grasos Omega• Ácido Fólico• Aspirina• : Control de laHiperinsulinemia
- Metformina• : Control de laHipertensión
- Inhibidores deenzima convertidorade
)angiotensina
• Medicamentos paramejorar: Lípidos
- ( )Pravastatin Pravachol- Zetia
• :Si sedeseaembarazo- Citrato deClomiféno
• Contracepción:- Pastillas
anticonceptivas• Hirsutismo:
- Pastillas con Progestágeno 3 de
generación- Espironolactona- 5inhibidorde α-
reductasa
Opciones Terapéuticas paramejorarel SOP y laSensibilidadala Insulina
NuestroEquipo
, J ames Liu MD
, , FranciscoArredondo MDMPH
, MaggieTetrokalasvilli MD
SherryHalm
, Deloris Gray RN
, DianeCarlslile RN
Chris Gindlesperger
AliciaScipione
DoinaGlavan
VickyGindlesperger
KarenGiardina
SylviaTonhauser
Campus deCaseWesternReserve University yUniversityHospitals of
Cleveland