Patología mamaria 2

Ca ER+

• 70-80% de los casos• Forman estructuras tubulares• Bien a moderadamente diferenciados• Proteína nuclear– ¿Por qué el ER es una proteína nuclear?– ¿Qué tipo de moléculas son los estrógenos, de

dónde derivan?• Puede haber ER pero romperse la cadena de

señalización: no respuesta a Tx horm.

Ca ER-

• Las células no expresan ER• Las células han perdido el gen p/ER• Analizar las diferencias entre ambas

posibilidades.

Her2

• Receptor para Factor de crecimiento epidérmico (EGF) y Factor transformante de crecimiento alfa (TGF-alfa)

• Ambas moléculas son similares• Comparten un receptor común• Son mitogénicas y transformantes

Her2/neu +• Algunos tipos de cánceres sobre-expresan este

receptor• Existe amplificación del gen• Se incrementa transcripción y traducción• Estos cánceres suelen ser poco diferenciados• Se emplea un Tx específico con Ac contra Her2 (Ac

monoclonales)• Si la cél es negativa para amplificación de Her2: no

usar Ac monoclonales (herceptina): no utilidad.

Ca mamario esporádico

• Principales factores de riesgo asociados con exposición a hormonas:

• Género• Edad a la menarca y menopausia• Historia reproductiva• Amamantamiento• Exposición a estrógenos exógenos.• En posmenopáusicas, sobre-expresión de ER

Estrógenos y Ca mamario

• 1.- Producen metabolitos• Producen mutaciones• Dañan el DNA a través de radicales libres

• 2.- Inducen actividad proliferativa• De células preneoplásicas• De células neoplásicas.

Carcinogénesis

• Múltiples mecanismos: múltiples imágenes histológicas

• No hay un solo patrón ni morfológico ni dinámico

• La situación es compleja• Siete nuevas capacidades adquiridas para que

la célula se torne maligna.

Nuevas capacidades

• Explican la transformación maligna• 1 Pérdida de apoptosis• 2 Inestabilidad del genoma• 3 Pérdida de inhibición por contacto• 4 Crecimiento autosuficiente• 5 Angiogénesis dirigida• 6 Replicación ilimitada• 7 Invasión tisular

Nuevas capacidades

• Varias pueden ser precipitadas por la mutación de un solo gen

• Muchas aparecen desde la etapa in situ• Existe una interacción compleja entre células

epiteliales, mioepiteliales y estromales para el crecimiento

• También estas otras células pueden sufrir mutaciones o cambios epigenéticos (metilación, p.ej.) o señalización anormal

Vías de señalización

• Ligando• Receptor• Transducción• Translocación al núcleo• Transcripción• Traducción• Modificaciones pos-traduccionales• Alteraciones epigenéticas.

Etapa invasora

• El paso de in situ a invasión no se conoce bien• Dos opciones:– La célula neoplásica adquiere la habilidad romper

la MB– Las células mioepiteliales y/o estromales la

rompen y facilitan el acceso a las cels. epit. neolásicas

Carcinoma mamario• In situ (IS): intraductal o intralobulillar• Invasor o infiltrante: varios• Todos los carcinomas se piensa que surgen de la

unidad terminal– Ductal y lobulillar surgen de donde mismo– Se asocian con diferentes formas de Ca-IS– Por eso se les llama ductal y lobulillar

• No se trata de origen en diferentes tipos celulares.

Ca ductal IS

• Frecuencia de 15 a 30% desde que se hacen mastografías, antes: 5%

• 50% de cánceres detectados por mastografía son Ca ductal IS (micro-calcificaciones)

• Población neoplásica clonal limitada a conductos y lobulillos (un sistema) por la MB; cels mioepit conservadas; se puede diseminar por vía intraductal y lobulillar

Ca ductal IS

• No detectables por palpación ni inspección directa en la pieza

• Ocasionalmente se aprecian los comedones macro.• Se considera que siempre progresa a invasor.• Mastectomía curativa en >95%• Cirugía conservadora posible, pero mayor riesgo de

recurrencia (según grado, tamaño y márgenes quirúrgicos)

Ca ductal IS, Tx

• Lumpectomía (según tamaño, grado y bordes posibles), riesgo de recurrencia

• Mastectomía: 85% de éxito (10-20% son bilaterales)

• Tamoxifén: sólo en ER+• Mortalidad general: <2%

Ca ductal IS. Morfología

• Cinco subtipos básicos• COMEDOCARCINOMA, • sólido, • cribiforme, • papilar, • micropapilar.• Hay casos puros y mixtos.

COMEDOCARCINOMA

• Nidos sólidos• Células pleomórficas, alto grado nuclear

• Necrosis central (micro-calcificaciones)

Carcinoma ductal IS no-comedo

• Los demás• Grado nuclear variable• Sólido: el nombre lo dice: llena todo

• Cribiforme: como cortador de galletas

Ca ductal IS no comedo

• Papilar: papilas con tallos fibro-vasculares• Micropapilar:

micropapilas sin tallos

Carcinoma lobulillar IS

• NO se asocia con calcificaciones, ni ocasiona densidades mastográficas

• Se le encuentra por casualidad en biopsias tomadas por otras razones

• 1-6% de todos los carcinomas• Bilateral en 20-40%: tomar bx en espejo• Más común en mujeres jóvenes: 80-90 antes

de la menopausia.

Ca lobulillar IS

•Más que neoplasia se le considera marcador de riesgo para desarrollar Ca lobulillar invasor (células idénticas)

Ca lobulillar IS

• No expresa c-adherinas: responsables de la adherencia entre células epiteliales

• En Ca lobulillar invasor las células se presentan sueltas o en “filas indias”

Ca lobulillar IS

• Si no se trata, desarrolla lesiones invasoras, tanto como el Ductal IS no tratado

• 25-35% de los casos o 1% cada año• La mama ipsilateral tiene más riesgo• Mastectomía profiláctica bilateral (!!!!)• Tamoxifén• Seguimiento y mastografías periódicas

(¡¡¡uf!!!)

Ca lobulillar IS. Morfología.

• Mismas células en:• Hiperplasia lobulillar atípica, Ca lobulillar in situ y Ca

lobulillar invasor• Pequeños nidos, células de núcleo redondo,

relativamente pequeño, no adherentes entre sí• Puede haber células en

anillo de sello• Casi siempre ER+, no sobre-

expresión de Her2

Carcinoma infiltrante

• Sin vigilancia mastográfica se presenta como masa palpable

• 50% con metástasis al momento del Dx• Pueden fijarse a la piel o a la pared torácica, • Si bloquean drenaje linfático: “piel de

naranja”: difuso, mama aumentada de tamaño, cuadro confuso, Dx retrasado.

• Si centrales: retracción del pezón

Carcinoma infiltrante 2

• Si Dx por mastografía: la mitad de tamaño que por palpación, <20% con metástasis

• Cuando se diagnostica por microcalcificaciones: muy pequeños, prácticamente sin metástasis

Ca invasor ductal no subclasificable

• El más frecuente de todos: 70-80%• No se identifican subtipos, amenos que se

emplee el análisis de micro-arreglos génicos• No se conoce el significado clínico de estos

subtipos.

Ca ductal invasor. Morfología.

• Consistencia firme a dura• Contorno irregular (estelar)• Necrosis y calcificación al centro: sonido

peculiar al corte con cuchillo.• Micro: estructuras tubulares/ductales, células

con escasas atipias (bien diferenciados), hasta cordones de células anastomosantes con notables atipias (poco diferenciados)

Ca ductal infiltrante

• Bien diferenciados: ER+, HER2/neu neg (no lo sobre-expresan)

• Algunos se infiltran con fibrosis: duros, carcinomas escirros: densidades mastográficas

• Puede coexistir con Ca ductal IS, si lo hay, se requieren márgenes mucho más amplios para evitar recurrencias.

Carcinoma lobulillar invasor

• Presentación: masa palpable, o densidad mastográfica

• 25% se asocian con fibrosis que los hacen difusos y difíciles de palpar y de identificar en mastografía

• La bilateralidad no está bien comprobada• Parece estar aumentando en

posmenopáusicas (Tx reemplazo??)

Ca lobulillar invasor

• Bien y moderadamente diferenciados son diploides (2n), ER+ y se asocian con Ca lobulillar in situ

• Sobre expresión de HER2/neu es rara• Los poco diferenciados: todo lo contrario.• Px similar a ductal si grado a grado y estadio a

estadio

Ca lobulillar invasor

• Pérdida en 16q22.1• Se pierde un grupo de genes que incluyen: C-

adherina y beta-catenina (adherencia celular)• Patrón metastásico diferente:– Peritoneo, retroperitoneo, meninges, tubo

digestivo, ovario y útero– Menos probable a pleura y pulmón.

Carcinoma medular

• Masa bien circunscrita• Se puede confundir con FAM• El crecimiento puede ser muy rápido,

explosivo inclusive• Px un poco mejor que ductal , a pesar de:– Grado nuclear alto, aneuploidía, ER-, mitosis

frecuentes (grado de proliferación)– HER2/neu no sobre-expresado– Bajo índice de metástasis ganglionares.

Carcinoma medular. Morfología• No hay desmoplasia• Consistencia blanda o carnosa• Bien circunscritos• Crecimiento sólido sincicial, células grandes, núcleos

vesiculosos, pleomórficos, con gran nucléolo y muchas mitosis

• Infiltrado linfoplasmocitario• Bordes que empujan (no infiltrantes)• Todos poco diferenciados• No hay invasión vascular ni linfática.

Carcinoma mucinoso

• O coloide• 1-6% de todos los carcinomas de mama• Masa circunscrita• Mujeres mayores• Crecimiento lento (años)• Diploides• ER+• Px algo mejor que los demás

Ca mucinoso. Morfología.

• Extremadamente blando• Aspecto gelatinoso: gris azuloso• Células neoplásicas en pequeños grupos

flotando en lagos de moco• Empuja el estroma adyacente.

Ca tubular

• 2% de todos los carcinomas de mama• Hasta 10% de todos los cánceres menores de

1cm de diámetro• Densidades mastográficas irregulares• Mujeres a finales de sus 40’s• Multifocales en 10-56%• Bilaterales 9-38% de los casos.

Ca tubular

• Diploides• ER+• Siempre son bien diferenciados• Metástasis axilares en <10%, a menos que

haya extensa infiltración• Excelente Px

Ca tubular. Morfología.

• Exclusivamente forman túbulos bien formados• Se pueden confundir con lesiones

esclerosantes benignas• NO hay capa de células mioepiteliales: túbulos

d una sola capa, en contacto directo con el estroma.

Factores pronósticos y predictivos

• La evolución varía mucho en cada paciente• La sobrevida va desde lo esperado sin cáncer, hasta

sólo 13% a 5 años• El Px está determinado por dos posibilidades:– 1 Que tengan metástasis a distancia al Dx (<10%

de los casos)– 2 Lo asentado en el reporte de patología (tumor

primario y metástasis axilares).

Invasor o in situ?

• In situ: grandes posibilidades de curación• Si falla: 1 desarrollo de invasión

• 2 zonas invasoras no detectadas• 50% de los cánceres invasores tendrán

metastasis locales o a distancia al momento del Dx.

Metástasis a distancia

• Curación muy improbable• Pulmones, hueso, hígado, suprarrenales,

cerebro, meninges• Remisiones y paliación según ER+• En general mal pronóstico.

Metástasis ganglionares

• El factor pronóstico más importante (si no hay metástasis a distancia)

• La evaluación clínica es inadecuada: frecuentes falsos positivos (parecen, pero no son) y falsos negativos (no parecen, pero son): SE REQUIERE BX

• Si no las hay: sobrevida de 70-80% a 10 años• Entre 1-3 ganglios: 35-40% a 10 años• >10 ganglios afectados: 10-15% a 20 años.

Metástasis ganglionares

• Ganglio centinela: principal ganglio al que drena el tumor

• Se identifica por inyección de colorante o radiotrazador

• Su estado predice ligeramente el estado de los demás ganglios

• Se extirpa primero que los demás• Puede evitar disecar los demás.

Tamaño del tumor

• Segundo factor pronóstico más importante• Independiente del estado ganglionar• A mayor tamaño, mayor probabilidad de

metástasis ganglionares• <1cm y no metástasis: muy muy buen Px

(sobrevida a 10 años sin más Tx: 90%)• >2cm y metástasis ganglionares: mal Px

(muerte relacionada con el tumor)

Enfermedad localmente avanzada

• Afección cutánea o muscular• Se asocia con metástasis a distancia, al

momento o a corto plazo• Cada vez más raro (campañas de detección

temprana con mastografía)

Carcinoma inflamatorio

• Presentación: edema de la mama, hinchazón y engrosamiento de la piel:

• Pronóstico muy malo: • Sobrevida a 3 años: 3-10%.

Factores pronósticos menores

• Subtipo histológico• Grado del tumor• ER y PR• Invasión linfo-vascular• Tasa proliferativa• Contenido de DNA

Subtipo histológico

• Los tipos especiales (lobulillar, medular, tubular, mucinoso, papilar) es de 60% a 30 años

• Para ductal sin subtipo: 20%• En conclusión: sólo dos grupos:– Si ductal clásico: menos posibilidades– Otros: mejores posibilidades.

Grado del tumor

• Escala de Scarff Bloom Richardson): toma en cuenta el tipo de núcleos, la formación de túbulos y la actividad mitósica

• Sobrevida a 10 años:• Grado I (bien diferenciados): 85%• Grado II (mod. dif.): 60%• Grado III (poco dif.): 15%

Receptores hormonales (ER, PR)

• Localización nuclear• Detección por Inmunohistoquímica• 50 a 85% son + (generalmente en

posmenopáusicas)• Px ligeramente mejor• Predicen respuesta al Tx• Si ambos +: buena respuesta al tx hormonal

(antiestrógenos); si sólo uno + respuesta inferior; si ambos - : mala resp.

HER2/neu

• También c-erb B2• Glicoproteína transmembranal involucrada en

control del crecimiento celular (mitosis)• Es un receptor para factor de crecimiento• No tiene ligando específico: se une a varios

factores de crecimiento• Sobre-expresado en 20-30% de ca mama• (Amplificación génica en 17q21)

HER2/neu

• Se acepta que la sobre-expresión es de mal Pronóstico

• Estas células responden de manera diferente al Tx

• Básico conocer su estado, pues hay Tx específico: Trastuzumab (herceptina).

Trastuzumab

• O Herceptina• Ac monoclonal humanizado • Se une a las células que lo sobre-expresan,

pero no a la normales (normo-expresión)• Se asocia con quimioterapia e incrementa la

respuesta• Presenta cardiotoxicidad.

Invasión linfovascular

• Grupos celulares dentro de capilares vasculares y/o linfáticos

• Supone diseminación metastásica ganglionar• Factor de mal Px, en especial si no hay

metástasis ganglionares (otros sitios de metástasis con peores consecuencias)

• Si afecta piel (Ca inflamatorio): MUY mal Pronóstico

Tasa proliferativa

• Se puede medir con citometría de flujo• Fracción de células neoplásicas que están en

fase S• Fracción de células que incorporan Timidina

tritiada• Cantidad de mitosis (lo más fácil)• Si la tasa es alta: mal Px.

Contenido de DNA

• Medido por citometría de flujo• O por análisis de imágenes (tinción de Feulgen

y densidad óptica de los núcleos; a mayor densidad mayor cantidad de DNA y peor pronóstico –aneuploidía-)

Análisis de la expresión de genes

• Por tecnología de microarreglos• Se estudia la expresión de 70 genes

simultáneamente• Se obtiene un pronóstico más exacto• Tecnología aún en desarrollo• Utilidad en investigación, aún no en la clínica.

Pronóstico individual

• Hasta hoy: imposible• Sólo el tiempo permite saber: demasiado

tarde• Nunca debe haber prisas ni para el Dx ni para

elegir tratamiento• Tampoco debe retrasarse innecesariamente

Modelos de Tratamiento

• 1 La enfermedad se disemina por contigüidad:– Grandes resecciones (mutilaciones) para controlar la

enfermedad: Malos resultados• 2 La enfermedad es sistémica para cuando se Dx:– La cirugía local no es tan importante: resecciones limitadas

(lumpectomía, cuadrantectomía+radioterapia y/o quimiotx y otras)

• 3 La enfermedad temprana se puede controlar localmente y luego prevenir su diseminación (radiotx, quimiotx, hormonotx, Ac monoclonales)

TUMORES ESTROMALES

• Dos tipos de estroma en la mama:• Intralobular: origen de FAM y Phyllodes• Interlobular: origen de sarcomas como en el

resto del tejido conectivo no mamario (liposarcomas y angiosarcomas).

FAM

• El tumor benigno más común en la mama• A cualquier edad del período reproductivo• En especial en <30 años de edad• Puede ser múltiple y bilateral• En jóvenes: masa palpable• En mayores: densidad mastográfica o macro-

calcificaciones• Neoplasia compuesta: estroma y epitelio.

FAM

• El epitelio puede responder a los ciclos menstruales: dolor, pesantez, tumefacción, aumento de volumen.

• En la lactancia puede crecer• Si se infarta: puede crecer y simular Ca• Suelen regresar tras menopausia• Se pueden hialinizar y calcificar (puede

confundir con Ca)

FAM

• Pueden ser policlonales (más bien hiperplasias que neoplasias)

• Inducidos por ciclosporina A (postransplante renal)

• El estroma es el origen (monoclonal), pero este induce crecimiento epitelial (reactivo, policlonal)

• No se considera riesgo importante de Ca.

FAM. Morfología• Nódulos esféricos • Bien delimitados• Facilmente removible• Tamaño muy variable: <1cm a enormes• Consistencia ahulada• Al cortarlo protruye sobre la superficie• Estroma mixoide, atrapa estructuras ductales a

menudo distorsionadas, comprimidas• En mujeres mayores el estroma se hialiniza y el

epitelio se atrofia.

Tumor Phyllodes

• También: Cistosarcoma phylloides (no recomendado):– La mayoría se comportan como benignos– No todos tienen quistes

• 20 años después que FAM: 50 años.• Presentación como masa palpable• Recurrencias frecuentes: dejar márgenes

amplios o hasta mastectomía (si grandes)

Tumor phyllodes

• No suelen dar metástasis ganglionares: no hacer disección axilar

• El estroma es muy celular, el epitelio crece en forma reactiva

• Puede recurrir, invadir y dar metástasis HEMATÓGENAS (sólo el componente estromal).

T. Phyllodes. Morfología

• Tamaño variable: desde unos centímetros hasta enormes

• El estroma es mucho más celular que en FAM, con más: mitosis, pleomorfismo nuclear, sobrecrecimiento estromal, bordes infiltrativos

• Lesiones de bajo grado: se parecen a FAM (“histológicamente benignos”)

• Lesiones de alto grado: se parecen más a otros sarcomas, si recurren aumenta su grado.

Sarcomas mamarios

• Originados en el estroma interlobulillar (o estroma extrínseco)

• Angiosarcoma, rabdomiosarcoma, liposarcoma, leiomiosarcoma, condrosarcoma, osteosarcoma.

• Diseminación hematógena a pulmón.

Mama masculina

• Pezón, sistema rudimentario de conductos, sin lobulillo.

• Ginecomastia• Carcinoma.

Ginecomastia

• Uni o bilateral• Crecimiento subareolar• Indica hiperestrinismo (descartar cirrosis o

tumor testicular funcionante –tumor de células de Leydig o de Sertoli-)

• Alcohol, mariguana, heroína, antiretrovirales, esteroides anabólicos.

Ginecomastia. Morfología.

• Proliferación de tejido conectivo denso• Hiperplasia micropapilar en el epitelio• Células muy regulares (no atipias).

Carcinoma mamario masculino

• Raro: 1:100 en mujeres• Riesgo de 0,11% a lo largo de toda la vida

(13% en mujeres)• A los riesgos femeninos agregar: disminución

en función testicular, infertilidad, obesidad.• Sin relación con ginecomastia• Se puede asociar con Klinefelter

Cáncer mamario masculino

• Masa palpable fácilmente (escaso tejido adiposo, mama superficial)

• Secreción por el pezón• Pronta invasión de la pared torácica• Úlcera cutánea• Metástasis a distancia: pulmón, cerebro,

hueso, hígado.• Px y tx similar a mujeres.