PATOLOGIA GENERAL DEL BRONQUIO, BRONQUIOLO Y ALVEOLO

Alfonso Lopez Mayagoitia Atlantic Veterinary College,

University of Prince Edward Island Canada

Julio Martínez Burnes

Facultad de Medicina Veterinaria y Zootecnia Universidad Autónoma de Tamaulipas

México

INTRODUCCION Y GENERALIDADES

El aparato respiratorio se divide morfológica y funcionalmente en tres

independientes pero continuos sistemas: i.- sistema de conducción; ii.- sistema transición;

iii.- sistema de intercambio. Cada sistema está constituido por estructuras histológicas

particulares y con funciones específicas. El sistema de conducción lo forman la cavidad

nasal, laringe, traquea y bronquios y su función primordial es la de filtrar y conducir el

aire que llega y sale de los pulmones. El sistema de transición está formado por los

bronquiolos y es una tenue transición entre los sistemas de conducción y de intercambio.

Las funciones de los bronquiolos, además de conducir el aire hasta los alveolos, es

participar en el metabolismo de hormonas y en la destoxificación de de substancias

toxicas (xenobióticos). Finalmente, el sistema de intercambio lo constituyen los alveolos

pulmonares y su función principal es el de facilitar el intercambio gaseoso. En los

alvéolos el oxígeno respirado entra en contacto con la sangre mientras que el bióxido de

carbono es eliminado en el aire expirado pero por su delicada estructura el alveolo es

particularmente vulnerable al daño celular.

El objetivo primordial de esta presentación es revisar en detalle los procesos de

daño, inflamación y reparación (remodelación) que ocurren en bronquios, bronquiolos y

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alvéolos. Cada proceso se describirá desde el punto de vista morfológico y será tratado

finalmente en el contexto de las enfermedades pulmonares más relevantes en el hombre y

los animales doméstico.

BRONQUIOS (SISTEMA DE CONDUCCION)

Estructura Bronquial

El árbol bronquial está constituido por los bronquios extrapulmonares que se

conectan con la traquea y los bronquios intrapulmonares que se bifurcan dentro del

pulmón. Los bronquios extrapulmonares (bronquios primarios) se originan a partir de las

dos bifurcaciones traqueales izquierda y derecha en el hombre, caballo, perro y gato. En

el cerdo y el buey existe un tercer bronquio extrapulmonar independiente que se origina y

ventila al lóbulo craneal derecho. Los bronquios extrapulmonares penetran al pulmón y

se dividen repetidamente en forma pseudodicotómica (1›2) o pseudotricotómica (1›3)

formando nuevas generaciones bronquiales. Los términos pseudo-dicotómico y pseudo–

tricotómico se utilizan en anatomía veterinaria debido una de las dos o tres subdivisiones

bronquiales (“bronquio hijos”) es generalmente de un menor calibre. Anatómicamente,

los bronquios van reduciéndose en tamaño y se clasifican descendentemente en bronquio

principal, bronquio lobular, bronquio segmental y bronquio subsegmental. Cada lóbulo

pulmonar tiene su correspondiente bronquio lobular. O sea, que en el lóbulo craneal

(apical) del pulmón izquierdo es ventilado por el bronquio craneal y su lóbulo caudal

(diafragmático) es ventilado por el bronquio caudal. En el pulmón derecho además de

tener los lóbulos y bronquios craneales y caudales, también tiene los lóbulos medio y

accesorios los cuales son ventilados por sus correspondientes bronquios medios y

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accesorios respectivamente. Cada bronquio segmental junto con el segmento del pulmón

que ventila constituye una unidad anatómico-funcional que se conoce conjuntamente con

el nombre de “segmento broncopulmonar.” Estos segmentos broncopulmonares tienen

típicamente forma cónica en donde su ápice está en el bronquio y su base en la superficie

externa del pulmón.

Los bronquios están formados externamente por cartílago hialino el cual está

rodeado por abundantes fibras de tejido conectivo. Nótese que el cartílago bronquial no

forma anillos como sucede en traquea por los que generalmente estas estructuras se

designan simplemente como placas cartilaginosas. Desde el punto de vista de morfología

comparada es importante mencionar que el pulmón de la rata, ratón y hámster no

contiene cartílago alguno, o sea, que estas especies animales no poseen propiamente

bronquios intrapulmonares.

La luz de los bronquios está recubierta por una mucosa bronquial constituida

primordialmente por epitelio pseudoestratificado ciliar y células productoras de moco

(células caliciformes). Otras células importantes pero menos conocidas son las células

basales cuya función principal es el anclaje y proliferación de células ciliares, las células

de cepillo (brush cells) cuya funcion no es bien conocida, y las células neuroendocrinas

(APUD) que están implicadas en el metabolismo de serotonina, epinefrina, norepinefrina,

dopamina, y neurotensina. La identificación de las células de cepillo y APUD requiere

de microscopía electrónica o tinciones especiales por lo que raramente son evaluadas en

histopatología de pulmón.

La mucosa bronquial también posee una población importante de células

migratorias como son linfocitos, leucocitos globulares (globular leucocytes; función

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desconocida) y células cebadas (lamina propia). Todas estas células participan

conjuntamente en la inmunidad local y en el proceso inflamatorio, así como también en

reacciones de tipo alérgico. La proporción de células ciliares, caliciformes y cebadas

varía notablemente entre especies, así como también varían en número de acuerdo al

nivel de bifurcación bronquial. Debido a estas grandes variaciones es difícil evaluar

histológicamente dichas células en las enfermedades broncopulmonares pues se requiere

de métodos morfométricos, técnicas especiales de muestreo o de tinciones especiales. .

Entre la mucosa bronquial y las placas de cartílago existen abundantes fibras de

músculo liso, fibras de colágenas al igual que fibras nerviosas y cuerpos nerviosos

ganglionares. La mayoría de las fibras de músculo liso corren en forma transversal y

diagonal a la luz bronquial y su función primaria es bronco-constricción cuando el

músculo es estimulado y bronco-dilatación cuando se interrumpe el estímulo. La

contractilidad muscular depende de un delicado balance entre estímulos exitatorios e

inhibitorios los cuales son gobernados tanto por impulsos nerviosos como por mediadores

químicos. Estimulación parasimpatética, secreción de neurotransisores como taquininas,

susbtacia P, y mediadores de la inflamación como citoquinas, cyclooxigenasas (COX-2)

y histamina figuran entre los mas conocidos agentes químicos involucrados en la

regulación del músculo liso bronquial. Es interesante notar que en general la contracción

del músculo liso en las paredes vasculares tiene muchas veces efectos benéficos en el

pulmón mientras que la estimulación del músculo liso bronquial generalmente está

asociada a enfermedades respiratorias. Esto sugiere según algunos investigadores que

algunas funciones propias del músculo bronquial son desconocidas.

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Las glándulas sero-mucosas localizadas en la lámina propia (capa reticular) de la

mucosa son otras estructuras de importancia en la fisiología e histopatología bronquial.

El número y tamaño de estas glándulas es menor en los bronquios que en la traquea. El

acinus de las glándulas bronquiales se extiende externamente desde las placas de

cartílago hasta llegar a la mucosa pasando entre fibras de músculo liso y terminaciones

nerviosas. Alrededor de las glándulas y de los ductos excretorios que abren hacia la luz

bronquial se encuentran las células míoepiteliales. Las secreciones serosas de las

glándulas bronquiales contribuyen en gran medida a la producción del moco que recubre

a los bronquios.

Daño y Respuesta Bronquial

La mucosa bronquial está expuesta a daños causados por un sinnúmero agentes

químicos y biológicos. Al igual que en la traquea y cavidad nasal, la superficie del

epitelio que recubre a los bronquios está protegida por una fina capa de moco producido

tanto por las células caliciformes como por las glándulas bronquiales. Este moco sirve

como protección para absorber y neutralizar muchos de los agentes químicos

comúnmente inhalados como son el H2S, NO2 y NH3 entre otros. La delicada capa de

moco que cubre al epitelio también actúa como barrera física atrapando e impidiendo la

adherencia de agentes infecciosos como bacterias, mycoplasmas o agentes virales. Las

partículas atrapadas y los gases disueltos en el moco se eliminan rápidamente al exterior

mediante el constante movimiento metacrónico generado por la pulsación continua de los

cilios. Se estima que cada célula ciliar posee alrededor de 250 cilios y cada uno de ellos

produce unas 1,000 pulsaciones por minuto.

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Los cambios morfológicos que se observan en el epitelio bronquial después de un

daño agudo son similares a los que observados en la mucosa nasal y traqueal. Estos

cambios se han estudiados detalladamente en animales de laboratorio sometidos a la

inhalación de gases tóxicos, expuestos a infecciones virales o causados por daño

mecánico inducido por cepillado. Resultados de estos estudios demostraron que

independientemente de la etiología, las alteraciones celulares y la respuesta a daño son

esencialmente los mismos. El daño celular se manifiesta primero por un proceso

degenerativo en donde el citoplasma se hincha (cell swelling) o toma apariencia

vacuolada, lo que generalmente va seguido por una rápida pérdida de anclaje a la

membrana basal. Esta pérdida de anclaje propicia que las células afectadas se desprendan

fácilmente y se exfolien hacia la luz bronquial. Ejemplos de esta forma de degeneración

celular se observa en la mayoría de las infecciones virales respiratorias como moquillo

canino, rinotraqueitis bovina y felina, parainfluenza-3 y el virus respiratorio sincicial de

los rumiantes, etc. La degeneración celular en bronquios tiene frecuentemente una

distribución linear similar a la que se observa en la mucosa nasal y traqueal después de un

daño. La razón de esta linearidad no se conoce pero está probablemente relacionada al

ciclo celular. O sea que células en alguna de las fases G0, G1, S o G2 pudieran ser

particularmente más vulnerables al daño. Estudios experimentales indican que la pérdida

de anclaje no solo ocurre cuando hay degeneración celular sino también cuando procesos

inflamatorios afectan negativamente los mecanismos normales de adhesión celular que

existe entre las células basales y ciliares. Estos mecanismos de adhesión celular están

regulados por moléculas de superficie como la E-caderina, alpha-catenin, beta-catenin,

and plakoglobin

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En algunos casos, además de la hinchazón celular y pérdida de anclaje, el

citoplasma de células infectadas por virus se fusiona formando las típicas células

multinucleares, también llamadas células sinciciales. Estas células multinucleares no

deben de confundirse con las células gigantes formadas por la fusión de macrófagos que

se presentan comúnmente en las bronconeumonías pulmonares.

Un tipo peculiar de cambio degenerativo es la separación de la placa ciliar. Esta

placa ciliar con forma de “penacho” o “pestañas” se separa del resto de la célula ciliar en

un proceso de fragmentación celular conocido como “cilicitoforia.” Esta alteración

citológica puede ocurrir después de cualquier tipo de daño bronquial pero se observa con

más frecuencia en lavados de animales con infección viral o expuestos a gases tóxicos. A

raíz de la separación de la placa ciliar, el remanente celular que contiene el núcleo y parte

del citoplasma toma una forma redondeada por lo que puede confundirse citológicamente

con macrófagos o células mononucelares. Las placas ciliares desprendidas pueden ser

también confundidas con parásitos.

Otro tipo peculiar de cambio morfológico en el epitelio ciliar es la formación de

los llamados Cuerpos de Creola (Creola Bodies) los cuales están constituidos por

conglomerados celulares que se exfolian hacia la luz bronquial. Estos cuerpos se

observan en pulmones con daño crónico y en ocasiones pueden confundirse con células

tumorales. A diferencia de conglomerados de células tumorales, los cuerpos de creola no

revelan atipia celular y están típicamente rodeados por cilios.

El epitelio bronquial posee excelente capacidad de reparación siempre y cuando

su membrana basal permanezca intacta después del daño bronquial. Las células ciliares

degeneradas se desprenden hacia la luz bronquial y de ahí se elimina rápidamente

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mediante fagocitosis, acción mucociliar de los remanentes de la carpeta mucociliar, o

mediante fuerza física ejercida por la tos. La reparación bronquial requiere conjuntamente

de los procesos de inflamación y de proliferación celular. Numerosos mensajeros

químicos como las citoquinas, quimoquinas, neurotransmisores, óxido nítrico y factores

de crecimiento participan en la inflamación y reparación del epitelio bronquial (Tabla 1).

Algunos factores se producen localmente mientras que otros son importados al sitio de la

lesión bronquial por el torrente circulatorio. Es importante reiterar que tanto la

inflamación como la reparación celular utilizan a la membrana basal como andamio para

el movimiento y proliferación nuevas células bronquiales.

La reparación de la mucosa bronquial en respuesta a un daño agudo se lleva cabo

en cinco fases principales: 1- Células viables presentes en el margen de la superficie

ulcerada comienzan a migrar en cuestión de minutos a lo largo de la membrana basal para

rápidamente cubrir el área ulcerada. En esta fase se observa histológicamente un epitelio

aplanado cubriendo partes de la membrana basal. 2- Las células basales y “células

secretoras no ciliadas” son las “células madre” (stem cells) encargadas de restituir las

células epiteliales perdidas. Estas “células madre” entran en mitosis y sus células hijas

(todavía no diferenciadas) migran rápidamente al epitelio dañado a lo largo de la

membrana basal. En esta fase de “restitución” se pueden observar microscópicamente

figuras mitóticas en la mucosa bronquial generalmente en los bordes de la ulcera. 3- Las

células hijas también conocidas como “celulas preciliares” maduran, toman forma

cuboidal y se acomodan en la pared bronquial para mas tarde diferenciarse finalmente en

células ciliares o en células caliciformes. En esta fase de proliferación celular se observa

hacinamiento de células en la mucosa que se percibe microscópicamente como una leve

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hiperplasia bronquial. Se estima que durante esta fase hay 20-30% más células que en

epitelio normal. 4- Reorganización de la población celular eliminando cualquier exceso

de células mediante procesos de apoptosis. En esta fase de reorganización se observa una

pared bronquial más o menos normal pero su luz contiene algunas células descamadas y

algunos leucocitos. 5- Finalmente, el epitelio dañado es reparado y se restablece tanto la

estructura como la función normal de la mucosa bronquial. En esta última fase el epitelio

bronquial aparece microscópicamente normal y solo se observan algunas células

descamadas o inflamatorias en los espacios bronco-alveolares.

Cuando la mucosa bronquial se expone a un daño continuo o persistente como es

el caso de las infecciones crónicas, el epitelio pseudoestratificado ciliar puede sufrir de

hiperplasia o metaplasia. Las células caliciformes frecuentemente proliferan aumentado

no solo el número de estas células en la mucosa bronquial sino también la cantidad de

moco secretado. La hiperplasia caliciforme es un cambio comúnmente observado en

bronquitis crónica y se manifiesta clínicamente como hipersecreción bronquial.

Ejemplos de enfermedades que se caracterizan por hiperplasia caliciforme e

hipersecreción son el asma en gatos y perros, inflamación crónica respiratoria

(bronconeumonias crónicas) en todas las especies, huélfago en caballos, y desde luego

neumonías verminosas en donde los parásitos residen en la luz bronquial (Dictiocaulosis

pulmonar).

Estudios experimentales sugieren que la hiperplasia caliciforme es el resultado de

la proliferación de dos estirpes celulares: proliferación de las mismas células caliciformes

y proliferación de células basales (madres) que posteriormente se diferencian en células

caliciformes. El proceso de hiperplasia puede verse desde dos puntos de vista diferentes.

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En el primer caso, la hiperplasia caliciforme puede considerarse como un mecanismo de

defensa, mientras que en el segundo caso puede considerarse como un proceso adverso

pues el exceso de moco impacta desfavorablemente en el funcionamiento del sistema de

conducción. Este último caso ocurre con el asma y enfermedad crónica obstructiva en

donde la sobreproducción de moco interfiere notablemente con el movimiento del aire a

través del sistema de conducción. Poco se conoce sobre los mecanismos específicos que

regulan la hiperplasia caliciforme bronquial. Además de factores que inducen mitosis, la

homeostasis caliciforme también parece estar regulada por mecanismos de apoptosis en

el epitelio bronquial. En resumen, la hiperplasia caliciforme puede considerarse en

algunos casos como un proceso protector pero con funciones adversas transitorias,

mientras que en otros como en el asma bronquial, puede considerarse un mecanismo

fuera de control y con funciones adversas recurrentes.

Durante el daño o irritación crónica bronquial puede desarrollarse una metaplasia

de tipo escamosa en el cual el epitelio ciliar que es especializado se remplaza por un

epitelio escamoso que es menos especializado pero más resistente al daño. Los

mecanismos implicados en la metaplasia escamosa bronquial están siendo investigados

extensamente pues se sabe que la metaplasia escamosa es una alteración preneoplásica en

tumores nasales y broncopulmonares. La asociación entre metaplasia y neoplasia se

observa comúnmente en los bronquios de los fumadores.

Así como el epitelio bronquial reacciona a la irritación o daño produciendo

hiperplasia caliciforme o metaplasia escamosa, de la misma forma las glándulas

bronquiales reaccionan aumentando su tamaño y el volumen de sus secreciones. El

aumento de tamaño glandular es referido tanto como hiperplasia como hipertrofia ya que

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se presenta un aumento en el número y tamaño de células. En algunos casos los ductos

que descargan las secreciones glandulares se dilatan formando la llamada ectasia ductal

bronquial (bronchial gland duct ectasia). En estudios histopatológicos de rutina es difícil

evaluar el tamaño de las glándulas bronquiales pues se requiere tomar en cuenta las

variaciones entre especies animales, así como también, reconocer que el tamaño

glandular varía de acuerdo al tamaño del bronquio. Un ejemplo de variación de especie

se observa tipicamente en los bronquios felinos en donde el tamaño de las glándulas es

proporcionalmente mucho mayor al de otras especies domésticas. Este problema de la

subjetividad para la evaluación glandular fue parcialmente solucionado estableciendo la

relación normal o índice entre el tamaño glandular y grosor de la pared bronquial en los

pulmones de humanos. Este índice se conoce “índice de Reid” (Reid Index) y su valor

normal en el humano es de 0.33 o sea que la glándula bronquial es aproximadamente

33% del grosor de la pared bronquial. Altos índices de Reid se reportan en pacientes con

bronquitis crónica pero nunca han sido propiamente estudiados en patología veterinaria.

Una búsqueda en banco de datos arrojó solo una publicación en donde se utilizó este

índice para evaluar los bronquios de zorros infectados con vermes pulmonares. Es

imperativo establecer los valores normales del índice de Reid en los diferentes animales

domésticos para posteriormente investigar si pueden ser utilizados para una

cuantificación bronquial objetiva en enfermedades bronquiales como el asma en gatos y

perros, el huélfago en caballos, neumonía enzóotica, etc.

Los mecanismos que gobiernan la hiperplasia bronquial son complejos e

involucran tanto células epiteliales como mesenquimales, así como también a numerosos

mensajeros químicos. El término remodelación tisular se utiliza con frecuencia en

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patología contemporánea para describir los procesos que ocurren en la reparación y que

incluyen inflamación, modificación de matrices extracelulares, hipertrofia, hiperplasia y

apoptosis. Los cambios más relevantes en la remodelación bronquial son la hiperplasia

caliciforme, deposición de colágena y engrosamiento de la lámina reticular, hiperplasia

del músculo liso, neo-vascularización y proliferación de terminaciones nerviosas. Es

importante notar que en la remodelación bronquial los cambios morfológicos pueden

manifestarse antes de la presentación de signos clínicos. Algunos investigadores han

comparado la remodelación bronquial con una curación de herida por segunda intención.

O sea que la falta de resolución en una lesión aguda bronquial inicial crea un

medioambiente en donde se mantienen continuamente procesos de inflamación y

cicatrización.

Otro concepto novedoso relacionado a la remodelación bronquial es la aparición

postnatal de la “unidad trófica epitelial-mesenquimal” (“Epitelial-mesenchymal trophic

unit”-EMTU). Durante el desarrollo embrionario el crecimiento y diferenciación de los

tejidos depende en gran medida de una comunicación directa entre células epiteliales y

mesenquimales. Esta comunicación entre epitelio y tejido conectivo desaparece una vez

que se han formados los bronquios después del nacimiento. Se ha postulado que en el

asma y en otras afecciones crónicas respiratorias esta comunicación fetal se restablece

causando una proliferación celular desordenada y una deposición excesiva de matrices

colágenas en la lámina propia de los bronquios.

La bronquiectasia es una alteración importante que se desarrolla en los bronquios

a raíz de una obstrucción o de una inflamación crónica y severa. La bronquiectasia es un

proceso irreversible en los cuales los bronquios se dilatan permanentemente como

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resultado de un daño y debilitamiento de la pared bronquial. En radiología sin embargo,

la definición es ambigua y también incluye procesos reversibles de dilatación bronquial.

Este padecimiento ha sido dividido etiológicamente en dos grandes grupos:

bronquiectasia obstructiva y bronquiectasia no obstructiva. En el primer caso la

dilatación de la pared bronquial ocurre en la porción distal de un bronquio obstruido por

un tumor o cuerpo extraño. En la bronquiectasia no obstructiva (destructiva) de debe

fundamentalmente a infecciones pulmonares crónicas en los cuales las paredes

bronquiales son destruidas por el proceso inflamatorio mientras que la tracción ejercida

por el tejido pulmonar adyacente produce la dilatación del tubo bronquial. En animales

domésticos bronquiectasia destructiva es una secuela común a las bronconeumonías

crónicas, particularmente aquellas causadas por micoplasmas o infecciones mixtas.

Desde el punto de vista morfológico la bronquiectasia se divide en sacular y

cilíndrica. La bronquiectasia sacular aparece macroscópicamente como sacos redondos

llenos de exudado purulento que se parecen a los abscesos pulmonares. Sin embargo,

mientras que los abscesos están delimitados por una cápsula o membrana piogénica, en

bronquiectasia sacular el exudado está rodeado por restos de la pared bronquial. La

bronquiectasia cilíndrica aparece como cilindros uniformes de exudado rodeado por

segmentos largos de paredes bronquiales. Los pulmones con bronquiectasia tienen una

apariencia externa nodular que frecuentemente se describe en necropsias como apariencia

bocelada. Microscópicamente, en la bronquiectasia se observa exudado purulento o

necropurulento rodeado de tejido conectivo entremezclado con restos de cartílago,

músculo liso y remanentes de tejido glandular infiltrados por neutrófilos, linfocitos y

células plasmáticas.

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BRONQUIOLOS (SISTEMA DE TRANSICION)

Estructura Bronquiolar

Los bronquiolos son estructuras tubulares microscópicas que conectan al sistema

de conducción (bronquios) con el sistema de intercambio (alvéolos). Una diferencia

morfológica notable entre bronquios y bronquiolos es que estos últimos no poseen

cartílago en sus paredes. La parte interna o mucosa bronquiolar esta compuesta de un

epitelio mixto de células ciliares, células secretoras y las famosas células Clara. En los

animales domésticos y en el hombre los bronquiolos normales carecen de células

caliciformes productoras de moco. Las porciones proximales de los bronquiolos están

recubiertas de epitelio columnar o cuboidal con pocas células ciliares mientras que las

regiones más distales están formadas por epitelio cuboidal sin cilios conocido como

epitelio no-ciliar. Las células no ciliares producen secreciones importantes como

proteínas, carbohidratos y lípidos. Un tipo muy importante de célula secretora no-ciliar

en los bronquiolos es la llamada célula Clara. Estas células Clara además de tener

funciones de detoxificación (oxidasas de función mixta) participan también junto con los

neumocitos tipo II en la formación del surfactante pulmonar.

Las paredes de los bronquiolos están constituidas por una lámina propia, fibras

colágenas, elásticas y algo de músculo liso. En contraste con los bronquios, los

bronquíolos poseen escasas o nulas glándulas submucosa. El epitelio ciliar típicamente

se extiende distalmente un poco más allá de las glándulas cuando estas existen para evitar

el estancamiento de moco en las porciones proximales de los bronquiolos.

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El sistema de transición de algunas especies de animales domésticos posee una

estructura especializada llamada bronquiolo respiratorio. Los bronquiolos respiratorios

aparecen microscópicamente como segmentos alveolares interpuestos focalmente en la

pared bronquiolar y comunicándose directamente con la luz del bronquiolo. En perros,

gatos y primates los bronquiolos respiratorios son abundantes, en caballos y humanos son

escasos mientras que en rumiantes y cerdos son raros.

Daño y Respuesta Bronquiolar

Los bronquiolos son particularmente sensibles a daño y en especial al daño

causado por infecciones virales y por inhalación de substancias toxicas, así como también

por daño endógenos causado por substancias toxicas acarreadas al pulmón por el torrente

circulatorio. Los cambios morfológicos que ocurren en los bronquiolos después del daño

son similares a los descritos en bronquios. En los casos de daño agudo las células

afectadas pierden su anclaje desprendiéndose hacia la luz de lumen bronquiolar dejando

ulceras focales en las membranas basales. La liberación de mediadores químicos en le

sitio de la lesión causa una importación de neutrófilos y produce exudación de proteínas

plasmáticas durante las primeras 24 horas, cambios que van seguidos posteriormente por

la aparición de infiltrados mononucleares. En condiciones óptimas la necrosis

bronquiolar es seguida por eliminación del tejido dañado, hiperplasia epitelial y

finalmente reparación. Los mecanismos de reparación en bronquiolos son es similares

pero menos efectivos que en los bronquios. Esto se debe en gran medida a que las

paredes de los bronquiolos son menos rígidas y por lo tanto más susceptibles al colapso

lo que considerablemente limita la reparación por primera intención.

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En algunos casos el exudado fibrinocellular adherido a la mucosa bronquiolar se

organiza como tejido cicatrizal formando placas exofíticas (fungiformes) de tejidos de

granulación. Esta lesión conocida por bronquiolitis obliterante se caracteriza

inicialmente por acumulo de fibrina, neutrófilos y macrófagos, seguido por una

migración exagerada de células fibroblásticas hacia el exudado adherido a las paredes

bronquiolares. El exudado y los fibroblastos eventualmente se organizan como tejido de

granulación para finalmente ser recubierto externamente por epitelio bronquiolar. Estas

masa exofíticas de tejido de granulación disminuyen el diámetro de la luz del bronquíolo

por lo que comúnmente limitan el flujo de aire casando serias dificultades respiratorias

(“airway limitation”) de acuerdo a la ley de Poiseuille. Esta ley establece que la

reducción en el radio del bronquiolo causa una resistencia al flujo del aire elevada a la

cuarta potencia. Bronquiolitis obliterans fibrosa se observa con frecuencia en pulmones

de animales con bronconeumonias o neumonías broncointersiticales crónicas. En

medicina humana la bronquiolitis obliterante se observa comúnmente en pacientes con

trasplante pulmonar.

Una de las lesiones crónicas más trascendentes que se presentan en los

bronquiolos es la metaplasia caliciforme. La mucosa normal de los bronquiolos del

hombre y los animales domésticos carece de células caliciformes pero estas células

pueden aparecer en el bronquiolo como resultado de un daño persistente. El daño

promotor de la metaplasia caliciforme no tiene forzosamente que ser severo siempre y

cuando este sea recurrente o persistente. Los mecanismos que gobiernan la metaplasia

caliciforme son complejos y han sido estudiados detalladamente en modelos

experimentales de asma y enfermedad crónica obstructiva. Estos mecanismos incluyen

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inflamación crónica mediada por varios tipos de células inflamatorias como eosinófilos,

linfoctios CD4+ (helper / Th-2), células plasmáticas y células cebadas entre otras.

Además, mensajeros químicos como TNF-α, IL-1, Il-4, IL-5, IL-12, IL-13 y factor de

crecimiento epidermal han sido descritos como coparticipes de la metaplasia caliciforme.

La interacción entre células inflamatorias y mensajeros químicos eventualmente origina

una remodelación bronquiolar caracterizada por metaplasia, fibrosis, hipetrofia de

músculo liso y obstrucción del flujo de aire que eventualmente culmina con enfisema.

Estudios recientes demostraron la presencia de células madres bronquioalveolares

(bronchioalveolar stem cells) en la unión de la mucosa bronquiolar y alveolar. Estas

células madres juegan un papel predominante en la reparación de bronquiolos y alvéolos

remplazando a las células perdidas en una lesión pulmonar. Esta población de células

madres es muy probablemente la estirpe celular que da origen a los tumores pulmonares

en los animales domésticos.

Clínicamente las metaplasia caliciforme se manifiesta como un hipersecreción de

moco que tapona la luz bronquiolar causando signos respiratorios severos. Es interesante

notar que la obstrucción bronquiolar con moco causa severos signos respiratorios a peasar

de que las lesiones macroscópicas son poco aparentes a la necropsia. El huélfago de los

equinos y el asma felina son dos ejemplos de enfermedades pulmonares en las que los

signos clínicos severos son el resultado de una metaplasia bronquiolar con acumulo

excesivo de moco en los bronquiolos. El asma y la enfermedad crónica obstructiva

pulmonar también ejemplos importantes de este cambio bronquiolar en humanos.

Estudios recientes han demostrado que algunos parásitos pulmonares como el

Crensosoma vulpis en zorros causa extensa metaplasia caliciforme bronquiolar.

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Microscópicamente se observan tapones de moco en la luz bronquiolar y gran cantidad de

células caliciformes en la mucosa de los bronquiolos. Microscópicamente la metaplasia

caliciforme va acompañada por una inflamación generalmente leve y un engrosamiento

de las paredes bronquiolares. Eosinófilos, linfocitos y células plasmáticas infiltran

discretamente las paredes bronquiolares. Tinciones es especiales como PAS y azul de

alciano son útiles para la identificación de células caliciforme y moco.

ALVEOLOS (SISTEMA DE INTERCAMBIO)

Estructura Alveolar

El sistema de intercambio, formado por los ductos alveolares y los alvéolos

pulmonares, tiene la función propia del intercambio gaseoso entre el aire y la sangre.

Funcionalmente esta interfase aire-sangre está formada por una estructura trilaminar

constituida por los neumocitos tipo I, la membrana basal y el endotelio vascular. Tanto

los neumocitos como el endotelio comparten una delicada membrana basal. Los

neumocitos tipo I también llamados neumocitos membranosos son considerablemente

delgados y solo pueden apreciarse mediante el uso del microscopio electrónico. Se

estima que alrededor del 90% de la superficie alveolar esta recubierta por los neumocitos

tipo I. El 10% restante esta cubierto principalmente por neumocitos tipo II también

llamados neumocitos granulares. Es interesante notar que los neumocitos tipo I a pesar

de recubrir la mayoría de la luz alveolar constituyen menos del 40% de las células

epiteliales del alvéolo. La razón es simple, los neumocitos tipo I son células epiteliales

extremadamente delgados o aplanadas por lo que una sola célula cubre una gran

superficie alveolar. Los neumocitos tipo II, tienen forma cuboidal y por mucho año se

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pensó que su función principal era únicamente la síntesis y secreción del surfactante

pulmonar. Ahora se sabe que el surfactante pulmonar no solo tiene propiedades

tensoactivas y previene el colapso pulmonar alveolar reduciendo la tensión superficial

sino que también participa en la defensa del pulmón. Las proteínas A y D del surfactante

(lectinas) contribuye a los procesos de fagocitosis alveolar al igual que en la respuesta

innata inmunológica del pulmón.

Daño y Respuesta Alveolar

Agentes infecciosos o tóxicos acarreados al pulmón por el aire (vía

aerógena) o la sangre (vía hematógena) son enfrentados por los mecanismos de defensa

del pulmón. Cuando estos mecanismos de defensa son insuficientes se produce el daño

alveolar y con esto se inicia la degeneración celular seguida rápidamente por mecanismos

de inflamación y reparación. La respuesta inflamatoria del alveolo esta regulada como

suceded en otros tejidos por un complejo y vasto arsenal de células y mediadores

químicos. Entre estos mediadores sobresalen factor de tumoral (TNF0α); IL-1, IL-4,IL-5,

IL-6, IL-8, Il -10,IL-13, substancia P, complemento moléculas de adhesión y varias

selectinas, al igual que otras substancias pro-inflamatorias como luecotrenos,

ciclooxigenasas y óxido nítrico. Investigaciones recientes sugieren que el tráfico de

células inflamatorias y secreción de citoquinas está también regulada por señales bi-

direccionales entre los leucocitos y las células alveolares. Por ejemplo, secreción de

citoquinas por macrófagos estimula a los neumocitos a secretar eotaxinas que a su vez

actúan como agentes quimotácticos para eosinófilos.

En daños irreversibles los cambios degenerativos en los neumocitos culminan con

necrosis celular. A diferencia de otros órganos como hígado y riñón en donde se

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observa una típica picnosis e hiperesinofilia del citoplasma, la necrosis de neumocitos es

difícil de observarse microscópicamente. En su lugar se observan los efectos secundarios

de la necrosis como el edema alveolar y la proliferación de neumocitos tipo II. La

visualización de cambios degenerativos en los neumocitos generalmente requiere de

microscópica electrónica. La necrosis de los neumocitos va habitualmente acompañada

por una neumonía intersticial, edema alveolar y en algunos casos la formación de

membranas hialinas. Estudios recientes sugieren que la apoptosis o muerte celular

programada juega un papel importante, no solo en la homeostasis del pulmón normal,

sino también en el proceso de remodelación alveolar.

Una de las lesiones alveolares mas severas es con en el llamado “daño alveolar

difuso” (DAD) el cual se presenta en algunas infecciones virales (SARS-CoV; BRSV),

sepsis y sobre todo en el síndrome agudo de disfunción respiratoria (acute respiratory

distress syndrome). Este tipo de daño alveolar difuso también se presenta con frecuencia

en algunos tipos de neumonía intersticial en los animales domésticos. La patogénesis del

DAD presupone un daño irreversible y extenso a los neumocitos como resultado del

secuestro y “degranulación explosiva “de neutrófilos dentro de los capilares alveolares.

La liberación de enzimas lisosomales de los neutrófilos causa extenso daño capilar y

especialmente necrosis de neumocitos tipo I los cuales eventualmente se exfolian hacia

la luz alveolar dejando membranas basales “desnudas.” Necrosis de neumocitos tipo I

causa profundas alteraciones en la permeabilidad capilar facilitando la salida de fluido y

proteínas plasmáticas hacia la luz alveolar (fase exudativa). Las proteínas extravasadas

se mezclan con los restos celulares de los neumocitos y el surfactante parcialmente

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degradado para formar alrededor de las paredes alveolares unas típicas membranas

eosinofilicas conocidas como membranas hialinas.

Toda vez que el paciente haya sobrevivido la fase aguda de DAD, el daño

alveolar entra en fase de reparación (fase proliferativa) misma que se manifiesta

histológicamente por inflamación y proliferación celular. Células inflamatorias,

principalmente macrófagos alveolares participan activamente en el la eliminación de

detritus celulares. La reparación de la pared alveolar comienza con la proliferación de

neumocitos tipo II en la llamada fase de epitelizacion alveolar. Estos neumocitos de

forma cuboidal recubren las membranas basales dándole al alveolo una típica apariencia

glandular. Eventualmente la mayoría de los neumocitos tipo II se diferencian en

neumocitos tipo I mientras que las células restantes desaparecen mediante el proceso de

apoptosis. En condiciones óptimas el alveolo dañado es reparado a su forma original

cuando el daño es moderado y las membranas basales permanecieron intactas.

En casos de daño alveolar severo cuando las membranas basales son destruidas o

cuando los capilares alveolares son ocluidos, la reparación se lleva a cabo en forma

desorganizada y con la proliferación de células mesenquimales y depósitos de matrices

extracelulares (reparación por fibrosis y depósitos de colagena). La remodelación y

fibrosis alveolar puede iniciarse a solo 48 horas después del daño y es gobernada por un

reconocido y creciente número de mensajeros químicos. La fibronectina, varios factores

de crecimiento tisular (TGF-ß1, epidermal y plaquetario) y factores parecidos a la

insulina estimulan a los fibroblastos, mioblastos y macrófagos. La proliferación local de

células cebadas es otro elemento importante en la fibrosis alveolar. Resultados recientes

obtenidos en estudios in vitro suguieren que las células epiteliales alveolares pueden bajo

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la influencia del factor de crecimiento transformante (TGF- ß1) transformarse en

miofobroblastos. El proceso de fibrosis alveolar está también controlado por agentes

químicos antagonistas como son las prostaglandinas, hormonas esteroidales,

metaloproteinasas (“matrixinas’), y las colagenasas secretadas por macrófagos. La

fibrosis alveolar ocurre tanto en las paredes (fibrosis intersticial) como en el lumen de

alveolo (firbosis intralaveolar).

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Lecturas Recomendadas:

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