Patologia digestivă cronică · TEZĂ DE ABILITARE Patologia digestivă cronică - abordare...

TEZĂ DE ABILITARE

Patologia digestivă cronică -

abordare actuală și de perspectivă

Domeniul: Medicină

Conf. Dr. NEDELCU DĂNUȚ-LAURENȚIU

Universitatea TRANSILVANIA din BRAȘOV

BRAȘOV, 2017

Universitatea Transilvania din Braşov

Teză de abilitare Nedelcu Dănuț-Laurențiu

1


2

CUPRINS

Listă de abrevieri .................................................................... 6

(A-i) Summary................................................................... 8

(B) Realizări știintifice și profesionale și planuri de

evoluție și dezvoltare a carierei ................................... 16

(B-i) Realizări știintifice și profesionale ............................... 16

Introducere ........................................................................... 16

Capitolul 1 De la steatoza hepatică la steatohepatită, hepatita

cronică, ciroză și hepatocarcinom ........................................ 25

Introducere ...................................................................................................... 25

1.1. Prevalența și caracteristicele clinico-biologice ale pacienților cu Boală

Cronică de Ficat în Transilvania – studiu epidemiologic multicentric ............... 28

1.2. Studiu privind prezența a modificărilor neuropsihice la pacienții cu

hepatită cronică virala C .................................................................................. 36

1.3. Efectele Lovastatinului și Pentoxyphylinului în Steatohepatita

nonalcoolică .................................................................................................... 42


3

Stadiul existent, orientări, priorități și direcții de cercetare privind terapia

hepatopatiei adipoase nonalcoolice .............................................................. 44

1.4. Lovastatinul și Fluvastatinul reduc viremia și Citokinele Pro-inflamatorii

pacienților cu Hepatită Cronica C .................................................................... 54

1.5. Efectele administrării simvastatinului la pacienții cu hepatită cronică

virală C ............................................................................................................ 66

1.6. Studiu multicentric al evenimentelor trombotice la pacienții cu

hepatocarcinom ............................................................................................... 74

Capitolul 2 Tulburările funcționale digestive ....................... 81

2.1. Epidemiologia tulburărilor funcționale digestive ....................................... 81

2.2. Intervențiile dietetice în sindromul intestinului iritabil .............................. 81

2.3. Terapii alternative și complementare ......................................................... 82

2.4. Noutăți în tratamentul motilității gastrointestinale ..................................... 83

2.5. Tratamentul constipației cronice și a intestinului iritabil ............................ 86

Capitolul 3 Psihosomatica generală și psihosomatica bolilor

digestive ............................................................................... 88

3.1. Stresul și Ulcerul peptic în epoca Helicobacter Pylori ............................ 88

Repere istorice ............................................................................................. 88

Evidențe și controverse privind rolul stresului în boala ulceroasă ................. 89

Helicobacter Pylori și ulcerul gastroduodenal ............................................... 91

Implicațiile stresului în boala ulceroasă ........................................................ 92

3.2. Aspectepsihosociale ale obezității .......................................................... 96

3.3. Cyberhondria – entitate medicală? ......................................................... 99


4

(B-ii) Planuri de evoluție și dezvoltare a carierei . 104

(B-iii) Bibliografie ......................................................... 107


5


6

Listă de abrevieri VHB = Virusul hepatitei B

VHC = Virusul hepatitei C

HVB = Hepatita virală B

HVC = Hepatita virală C

SNA = Steatoză hepatică non-alcoolică

SHNA =Steatohepatita non-alcoolică

AST= Aspartat aminotransferază

ALT = Alanin aminotransferază

BFGNA= Boala ficatului gras non-alcoolic

SM = Sindrom metabolic

DZ = Diabet zaharat

IMC = Indicele de masă corporală

GGT = gama glutamil transpeptidază

FA = Fosfataza alcalină

SHA = Steatohepatita alcoolică

LDL-colesterol = colesterol cu densitate mică

Peg IFN = pegylat interferon

DAAs = actiune direct antivirală

IL-6 = interleukina-6

IL-8 = interleukina-8

TNF- alfa = factorul tumoral de necroză alfa

IL-10 = interleukina 10

EPO = eritropoetina serică

MPV = volumul trombocitar mediu

PDW =largimea distribuţiei trombocitare

P-LCR = raportul trombocitelor mari

PCT = trombocrit

APTT = timpul de tromboplastină partial activată

SII = sindromul intestinului iritabil

FODMAPs = oligo-, di-, monozaharide si polioli fermentabili

TAC = terapii alternative şi complementare


7

PT = psihoterapie

5- HT4 = receptori 5 hidroxitriptaminici subtipul 4

SII-C = Sindromul intestinului iritabil cu constipaţie


8

(A-i) Summary

This habilitation thesis represents a summary of my scientific, professional

and academic activities which I developed from 2003 to 2016, after defending my

doctorate dissertation ” Evolutive Dynamics of Chronic Hepatitis”, defended at ”

IULIU Hatieganu UMF –Cluj Napoca”

The habilitation thesis is conceived and edited according to the CNATDCU

recommendations, being divided into three sections, beginning with the scientific,

academic and professional development, focusing on my personal contributions in

several research areas, followed by the plans for future professional and scientific

development, bibliography and references.

The first section contains the main personal results in the academic,

scientific, professional areas. I perfected my entire preparation in the medical field

at the University of Medicine and Pharmacy of Cluj-Napoca, as a student, registrar,

Master and PhD student. Moral and professional models offered by this higher

education institution have guided my further evolution. Thus, graduating the

Department of General medicine, I followed specialization in internal medicine, a

doctorate in digestive pathology and I hold a master’s degree in the field of

Clinical Pharmacology.

The foundation of the Faculty of Medicine in 1992 at Transylvania

University of Brasov allowed me as a part of a group of young specialists, to start

the university carer: (1996), Assistant Lecturer (1996) , Assistant Professor (1999)

and Associate Professor (2004). At the institutional level, I have gone through

different stages of different administrative positions: head of discipline, head of

Department, Vice-Dean, member of the Faculty Board, and member of the

University Senate. At present I am the head of the Medical Semiology course and

coordinator of the registrars` training in internal medicine.

Since the beginning of my university career I have been attracted by

research, which has been highlighted by the publication of 10 articles in ISI

Thomson’s Reuters -indexed journals and 49 articles in extenso in journals and

volumes of ISI or BDI indexed scientific manifestations. In 2016, I published two


9

books in the field of Internal Medicine and Medical Semiology as a main author, at

a national publishing house recognised by CNCSIS. I have 133 citations, h-index 4

and i10-index 4.

I was the project manager of the grant "Researches on the pleiotropic

effects of Lovastatin, Simvastatin, Pentoxifilin and Verapamil on the evolution of

malignant homeopathies and chronic hepatitis", research excellence grant (CEEX

179/2006) contracted with the Romanian Academy of Medical Sciences, by

VIASAN, won through national competition, which allowed me to collaborate

with other universities. As a project manager, I coordinated another educational

project -CEEPUS in 2005-2015: "The multidisciplinary approach of

psychosomatic diseases in Central and East Europe" project CEEPUS EN

128/2005 CII-EN-0016-04-0809. This project made possible collaboration with

universities from Central and Eastern Europe and provided a greater visibility to

our University.

I have had the opportunity to participate as a principal investigator to a lot

of multi-centre clinical trials, five multinationals and over 25 other clinical trials as

a monitor, national coordinator, and director of the research organization under

contract or medical review.

I am a member of the Board of Internal Medicine of the Ministry of Health,

of the Board of Romanian Society of Internal Medicine and the Vice President of

the Romanian Society of Bio-psycho-social Medicine. Medical events requested

not only organizational efforts, but also scientific and networking efforts: the first

Congress of Neuro-gastroenterology, Medicine based on evidences, Psychosomatic

National Symposia of Psychosomatic Medicine, etc.

In the wide field of Internal Medicine, I was focused on some fields of

research: functional digestive disorders, hepatology, and neuro-gastroenterology. I

have also published works and delivered conferences in the field of Psychosomatic

Medicine, trying a modern approach to the concept of Somatisation.

In this habilitation thesis, I am referring to a group of works that bring up

aspects of chronicization of digestive pathology with emphasis on chronic liver

disease. The thematic interest exceeds the scientific framework, involving medical


10

and social issues related to new diagnostic methods and actual therapeutic

perspectives.

The first multicentre epidemiological study tried to establish the

prevalence, clinical and biological characteristics of the liver chronic diseases in

Transylvania. In the studied group, the prevalence of HCV infection was greater

than the estimated global prevalence of about 3%. It is known that HCV can affect

the nervous system and can induce neurological and mental disorders. Excepting

the symptoms occurring during interferon therapy, neuro-psychiatric

manifestations of the patients without interferon therapy are the least known. Our

prospective study included all patients infected with HCV who had not been

treated with interferon, hospitalized for 8 month period in the Emergency Hospitals

from Brașov and Sibiu. The patients were examined neurologically and

psychiatrically, EEG and biological tests specific for liver diseases were carried

out. In our study, 36.36% of patients presented neurological disorders, possibly

due to HCV infection (sensitive or sensory-motor polyneuropathy, unstable walk,

cerebellum syndrome, grand-mal crises, dizziness, insomnia) and EEG highlighted

changes in 18.2% of cases.

Some experimental studies mentioned the existence of the beneficial effects

of statins, Pentoxifilin and Verapamil on chronic hepatitis, but their clinic effects

are little known. We intended to make clinical trials on patients diagnosed with

nonalcoholic steatohepatitis and chronic hepatitis C, to study the effect of the

above mentioned drugs.

I developed a multicenter prospective study, to evaluate the efficacy of

Lovastatin administered to patients with SHNA and Dyslipidemia and that of

Pentoxifilin administrated to patients with SHNA, but without Dyslipidemia. Our

study pleads for individualizing treatment for patients with SHNA, taking into

consideration the presence of elements of the metabolic syndrome. Beneficial

results recommend the use of drugs, Lovastatin and Pentoxifilin, whose side

effects were rare and transient.

I continued my studies to evaluate if Lovastatin and Fluvastatin reduce

viremy and Pro-Inflammatory Cytokines in patients with Chronic Hepatitis. I


11

evaluated the effect of the both Statins on HCV RNA and on the modification of

biological tests. We planned to study the possible correlations between the

response to this treatment and anti-inflammatory pro Cytokine level. Patients were

treated for 4 weeks and were randomized into two groups: Group F, treated with

Fluvastatin, 40 mg/day, in the evening and Group L, treated with Lovastatin 20

mg/day in the evening. Our findings show that 63.64% of patients with detectable

viremy at the first determination, decreased the viremy after 4 weeks of treatment

with Statins, and in 3.03% of them, viremy was undetectable. The decrease of

viremy after the treatment with Statins in the whole group was significant (p = 0,

000987). Administration of Lovastatin for 4 weeks resulted in a decrease of the

serum level of IL-6 and TNF-alpha pro- inflammatory cytokines, and

administration of Fluvastatin for 4 weeks resulted in a decrease of serum level of

IL-6, IL-8 and TNF-alpha pro- inflammatory cytokines.

Effects of Simvastatin in the patients with chronic viral hepatitis C was

studied in patients who did not register a significant virological response after

antiviral therapy.

Nearly 60% of patients with liver viremy and hepatic cytolysis at the

beginning of the study also registered a significant decrease of viremy after

treatment. During 3 months of study there were not recorded significant changes in

patients without cytolysis at the beginning of the trial, regardless they were treated

or not with simvastatin.

In the second part of the thesis, I have presented proposals for the evolution

and development of my own academic, scientific and professional career. To

ensure a proper academic environment is necessary for all students, registrars, and

PhD students. It is mandatory for me to maintain those values which have guided

me throughout my entire career: honour, honesty, common sense and

respect. Some attributes must be consolidated in the relationship between the PhD

coordinator and PhD student: communication, teamwork, interest in research and

information dissemination. I will support the organization of PhD`s together with

colleagues from other universities, as well as I will promote interdisciplinary PhD

themes.


12

(A-ii) Rezumat

Această teză de abilitare reprezintă un rezumat al activităților ştiinţifice,

profesionale şi academice pe care le-am desfășurat în perioada 2003-2016, după

susținerea tezei de doctorat ”Dinamica evolutiva a hepatitelor cronice” sustinuta la

UMF Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca (2003).

Teza de abilitare este redactată în conformitate cu recomandările

CNATDCU, fiind structurată în trei secțiuni, începând cu dezvoltarea ştiinţifică,

profesională şi academică, subliniind contribuţia personală în cateva domenii de

cercetare, urmată de planurile pentru dezvoltarea profesională şi ştiinţifică viitoare

şi lista de referinţe bibliografice.

Prima secțiune cuprinde principalele rezultate personale în domeniile

profesional, academic și științific. Întreaga pregătire în domeniul medical am

desăvârșit-o în cadrul Universității de Medicinăși Farmacie din Cluj – Napoca, ca

student, rezident, doctorand și masterand. Modelele profesionale și morale oferite

de aceasta înaltășcoală mi-au îndrumat evoluția ulterioară. Astfel, după absolvirea

secției de Medicina generală, am urmat specializarea în Medicină Internă,

doctoratul într-o tema de patologie digestivăși masteratul în domeniul

Farmacologiei clinice.

Înființarea în 1992 în cadrul Universității Transilvania din Brașov, a

Facultății de Medicină a permis unui grup de tineri specialiști, printre care m-am

aflat și eu, înscrierea în circuitul academic: asistent (1996), șef de lucrări (1999) și

conferențiar (2004). La nivel instituțional, am trecut în diferite etape, prin câteva

funcții administrative: șef de disciplină, șef de catedră, prodecan, membru în

Consiliul Facultății sau al Senatului Universității. În prezent sunt titular al cursului

de Semiologie Medicalăși coordonator al pregătirii în rezidentiat la specialitatea

Medicină Intern.

Încă de la intrarea în viața academică am fost atras de activitatea de

cercetare, care s-a materializat prin publicarea de la ultima promovare a 10 lucrări

publicate în reviste indexate ISI Thomsons Reuters și 49 articole in extenso în

reviste şi volume ale unor manifestări ştiinţifice indexate ISI sau în alte BDI. În

cursul anului 2016 am publicat în calitate de autor principal, la o editura


13

naționalărecunoscuta CNCSIS, două cărți din domeniul Semiologiei Medicale și al

Medicinei Interne. Am consemnat 133 citări, h-index 4 și i10-index 4.

Am fost director de proiect al grantului „Cercetări privind efectele

pleiotrope ale lovastatinului, simvastatinului, pentoxifilinului și verapamilului

asupra evoluției hemopatiilor maligne și a hepatitelor cronice”, grant de cercetare

de excelență (CEEX 179/2006) contractat cu Academia de Științe Medicale din

România, prin VIASAN, câștigat prin competiție națională, ceea ce mi-a permis o

colaborare excelentă cu alte centre universitare. Un alt proiect, educațional, sub

egida CEEPUS, am coordonat în calitate de director în perioada 2005-2015: „A

mutidiciplinary approach of psychosomatic diseases in Central and Est Europe”-

Proiect CEEPUS RO 128 / 2005, CII-RO-0016-04-0809. Acest proiect a permis o

colaborare cu universități din centrul și estul Europei și a asigurat o vizibilitate mai

mare Universității noastre.

Am avut oportunitatea de a participa în calitate de investigator principal la

cinci trialuri clinice multicentrice, multinaționale și la peste alte 25 de trialuri

clinice în calitate de monitor, coordonator național, director de organizație de

cercetare sub contract sau medical review.

Sunt membru în Comisia de Medicină Internă a Ministerului Sănătății, în

boardul Societății Române de Medicină Internăși vicepreședinte al Societații

Române de Medicină Bio-Psiho-Somatică. Organizarea unor evenimente medicale

mi-a solicitat eforturi, nu doar organizatorice, dar și de relaționare științifică:

primul Congres de Neurogastroenterologie, Medicină Bazată pe Dovezi,

Simpozioanele Naționale de Medicină Psihosomatică, etc.

Din domeniul vast al Medicinii Interne am urmat câteva domenii de

cercetare: hepatologia, tulburările funcționale digestive, neurogastroenterologia.

De asemenea am publicat și susținut lucrări din domeniul Medicinii Psihosomatice,

încercând o abordare modernă a conceptului de somatizare.

În teza de abilitare fac referire la un grup de lucrări care aduc in discuție

aspecte ale cronicizării în patologia digestivă, cu accent pe boala cronică de ficat.

Interesul tematic depășește cadrul medical și științific, implicănd și aspecte sociale

legate de metodele noi de diagnostic și perspectivele terapeutice actuale.


14

Primul studiu, epidemiologic, multicentric, a încercat să stabilească

prevalența și caracteristicile clinice și biologice ale Bolilor Cronice de Ficat in

Transilvania. În grupul studiat prevalența infecției cu VHC a fost mai mare decât

prevalența estimată la nivel global, de aproximativ 3%. Este cunoscut că VHC

poate afecta sistemul nervos și poate induce tulburări neurologice și psihice. Cu

excepția manifestărilor apărute în cursul tratamentului cu interferon, manifestările

neuro-psihice ale pacienților fără terapie cu interferon sunt puțin cunoscute. Studiul

nostru prospectiv a inclus toți pacienții infectați cu VHC care nu au urmat

tratament cu interferon, internați într-un interval de 8 luni în Spitalele Clinice de

Urgența din Brașov și Sibiu. Pacienții au fost examinați neurologic și psihiatric, au

efectuat electroencefalograma și teste biologice specifice afecțiunii hepatice. În

studiul nostru, 36,36% din pacienți au prezentat tulburări neurologice, posibil

datorită infecției cu VHC (polineuropatie senzitivă sau senzitiv-motorie, mers

instabil, sindrom cerebelos, crize grand-mal, amețeli, insomnie) iar examinările

electroencefalografice evidențiază modificări în 18,2% din înregistrări.

Unele studii experimentale au menționat existența efectelor pleiotrope

benefice ale Statinelor, Pentoxifilinului și ale Verapamilului asupra hepatitelor

cronice, dar, în clinica efectele lor sunt puțin cunoscute. Ne-am propus să realizăm

studii clinice pacienților diagnosticați cu steatohepatită nonalcoolică si hepatită

cronica C, la care ăa studiem efectul medicamentelor mentionate.

Am desfășurat un studiu prospectiv, multicentric pentru a evalua eficiența

Lovastatinului administrat pacienților cu SHNA și dislipidemie și administrarea

pentoxifilinului la pacienții cu SHNA, dar fără dislipidemie. Studiul nostru

pledează pentru individualizarea tratamentului pacienților cu SHNA, luând în

considerare prezența elementelor sindromului metabolic. Rezultatele benefice

recomandă folosirea ambelor medicamente, lovastatin și pentoxifilin, a căror

reacții adverse au fost rare și tranzitorii.

Am continuat cercetările pentru a evalua dacă Lovastatinul și Fluvastatinul

reduc viremia și Citokinele Pro-Imflamatorii pacienților cu Hepatia Cronica C. Am

evaluat efectul celor două statine asupra ARN-VHC și asupra modificării testelor

biologice. Ne-am propus să studiem posibilele corelații între răspunsul la tratament

și nivelul citokinelor pro și antiinflamatori. Pacienții au fost tratați timp de 4


15

săptămâni și au fost randomizați în două loturi: grupul F, tratat cu Fluvastatin 40

mg/zi, seara și grupul L, tratat cu Lovastatin 20 mg/zi seara. Concluziile noastre

arată ca la 63,64% din pacienții cu viremia detectabilă la prima determinare, după

4 saptamani de tratament cu statine, viremia a scăzut, iar la 3,03% viremia a fost

nedetectabilă. Scăderea viremiei după tratamentul cu statine la întregul grup a fost

semnificativă (p=0,000987). Administrarea Lovastatinului timp de 4 săptămâni a

dus la o scădere importantă a nivelului seric al citokinelor pro-inflamatorii IL-6 si

TNF-alfa, iar administrarea Fluvastatinului timp de 4 săptămâni a dus la o scădere

importantă a nivelului seric al citokinelor pro-inflamatoriiIL-6, IL-8 și TNF-alfa.

Efectele simvastatinului asupra pacienților cu hepatita cronica virala C a

fost studiat la pacienții care nu înregistrează un răspuns virusologic susținut după

terapia antivirală. Aproape 60% din pacienții cu viremie și citoliză hepatică la

începutul studiului au înregistrat o scădere semnificativă a viremiei după tratament.

În cursul celor 3 luni de studiu nu au fost înregistrate modificări semnificative la

pacienții care nu au prezentat citoliză la începerea studiului, indiferent dacă au fost

sau nu tratați cu simvastatin.

În a doua sectiune a tezei am prezentat propuneri de evoluţie şi dezvoltare a

propriei cariere profesionale, ştiinţifice şi academice. Asigurarea unui cadru

academic adecvat este necesară pregătirii studenților, medicilor rezidenți și

doctoranzilor. Este obligatoriu să mențin acele valori care m-au ghidat de-a lungul

întregii mele cariere: cinstea, onestitatea, bunul simțși respectul. Câteva atribute

trebuie consolidate în relația conducător de doctorat – doctorand: comunicarea,

munca în echipă, interesul pentru cercetare și diseminarea de informații. Susțin și

organizarea unor doctorate în co-tutelă, în colaborare cu unii colegi din alte centre

universitare, precum și abordarea unor teme de doctorat interdisciplinare.


16

(B) Realizări știintifice și profesionale și planuri de

evoluție și dezvoltare a carierei

(B-i) Realizări știintifice și profesionale

Introducere

Întreaga pregătire în domeniul medical am desăvârșit-o în cadrul

Universității de Medicina și Farmacie din Cluj – Napoca, ca student, rezident,

doctorand și masterand. Modelele profesionale și morale oferite de această

renumită școală medicală mi-au îndrumat evoluția ulterioară. Am urmat secția de

Medicină generală a Facultății de Medicină din U.M.F. Cluj-Napoca în perioada

1975-1981, pe care am absolvit-o în 1981, cu media 9,81. Cu naivitatea

începutului, dar și cu entuziasmul vârstei am participat și am fost premiat în cadrul

activitații științifice studentești, inclusiv la manifestări internaționale. (”Utilizarea

izotopilor în gastroenterologie”). Lucrarea de licență „Valoarea diagnostică și

prognostică a alfa-fetoproteinei”), a deschis drumul unor preocupări în domeniul

patologiei digestive, preocupări continuate și azi. Efectuarea stagiaturii, finalizată

cu media 10, și activitatea practică ulterioară, mi-au permis efectuarea unor stagii

obligatorii în diferite specialități, care au lărgit domeniul cunoașterii și al practicii

medicale. Activitatea științificăîn acea perioadă era organizată sub egida Uniunii

Societății de Știinte Medicale (U.S.S.M.) și mi-a permis susținerea unor

comunicări la nivel local și național.

În urma concursului național, am devenit medic secundar Medicină Internă

la Clinica Medicala III Cluj-Napoca, etapa hotărâtoare pentru devenirea viitoare.

Am continuat activitatea în cadrul Spitalului Clinic Județean de Urgență Brașov și

susținerea examenului de medic primar Medicină Internă (1998). În cadrul

colaborării dintre Ministerele Sănătății din Romania și Israel am participat în 1995

la un curs cu tema „Managementul serviciilor de sănătate”, finalizat cu o diploma

de absolvire.

Înființarea în 1992 în cadrul Universității Transilvania din Brasov, a

Facultății de Medicină a permis unui grup de tineri specialiști, printre care m-am

aflat și eu, înscrierea în circuitul academic (cadru didactic asociat 1995-1996) și


17

asistent universitar la Disciplina de Semiologie Medicală, catedra de Medicină

Internă și Semiologie medicală (1996). Am fost promovat prin concurs șef de

lucrări în 1999 și conferențiar în 2004.

La acest capitol al realizarilor științifice și profesionale cred că trebuie

consemnatăși activitatea din acei ani. Trebuie judecat în contextul acelor ani, cu

posibilități limitate de publicare în afara țării, cu alte criterii de clasificare a

revistelor medicale, cu alte criterii de promovare didactică, cu lipsa unor organisme

de reglementare ale Ministerului Educației și Învățamântului. În actualele CV-uri

sau liste de lucrări știintifice, aceste articole nu iși mai găsesc locul. Dar, ele

existăși o prezentare selectivă poate fi orientativă pentru procupările științifice.

Publicate in extenso 1. T. LEAŞU, L. NEDELCU, Z. KERESZTES, MIHAELA GRAMA, MĂLINA

OPREA – Corelaţii clinice, biologice şi ecografice în steatoza hepatică –

Infomedica, 9, 1996, 34-35.

2. L. NEDELCU, T. LEAŞU, MĂLINA OPREA – Aspecte ale imunităţii

umorale şi celulare în hepatitele cronice – Infomedica, 11, 1996, 38-39.

3. OANŢĂ, L. NEDELCU, T. LEAŞU – Manifestări cutanate în bolile

inflamatorii intestinale – Infomedica, 5, 1997, 26-28.

4. T. LEAŞU, L. NEDELCU, MĂLINA OPREA, MIHAELA GRAMA,

ILONA AXINTE – Determinarea sediului infecţiei urinare prin dozarea ß2

microglobulinei urinare – Sibiul medical, 4, 1997, 232-234.

5. MĂLINA OPREA, T. LEAŞU, L. NEDELCU – Contribuţii la studiul

rolului fagocitozei în ateroscleroză – Ars Medica Tomitana, 9, 1997, 36-38.

6. A. OANŢĂ, J.D. DIACONU, OANA COMAN, L. NEDELCU, T.

LEAŞU – Manifestări cutanate în cadrul polipozelor tractului gastrointestinal –

Medicina modernă, 11-12, 1997, 562-565.

7. A. OANŢĂ, J.D.DIACONU, T. LEAŞU, L. NEDELCU – Aspecte

histopatologice particulare de nevi nevocelulari ce pun probleme de diagnostic cu

melanomul malign – Dermato-venerologie, 1, 1998, pag. 73-78.


18

8. T. LEAŞU, L. NEDELCU, A. BĂLESCU, MARIA DRĂGOI –

Eficacitatea tratamentului cu Gopten® (Trandolapril) la o populaţie hipertensivă

din mediul industrial – Infomedica, 12, 1998, pag. 48-49.

9. T. LEAŞU, L. NEDELCU, A. BĂLESCU, MIHAELA GRAMA –

Tratamentul actual al esofagitei de reflux – Medicina Familiei, anul 5, nr.6, dec.

1998, pag. 19-21.

10. T. LEAŞU, L. NEDELCU, MIHAELA GRAMA, A. BĂLESCU –

Clinical and paraclinical correlations in gastro-oesophageal reflux syndrome

(GER) – Bulletin of Transilvania University of Braşov, seria B, vol.6(41), 1999,

pag. 97-101.

11. T. LEAŞU, L. NEDELCU, MARIANA RĂDOI, I. ŞAMOTĂ, D.

NANU – Consideraţii asupra tratamentului anticoagulant al tromboflebitei

profunde apărută în timpul sarcinii – Ars Medica Tomitana, anul V, nr.16, 1999,

pag. 69-70.

12. T. LEAŞU, L. NEDELCU, A. BĂLESCU – Valoarea metodelor

neinvazive de investigaţie în diagnosticul precoce al cirozei hepatice – Medicina

familiei, anul 6, nr.29-30, 1999, pag. 27-30.

13. T. LEAŞU, E. GHEORGHIŢĂ, I. OLTEANU, A. PENCIU, L.

NEDELCU, MIRELA ŞERBĂNOIU, N. GRIGORIU – Puncţia biopsie hepatică –

factor decizional în teraia antivirală a bolnavilor cu hepatită cronică C – Revista

medicală naţională, nr.9-10 (supliment), 1999, pag. 169-173.

14. T. LEAŞU, E. GHEORGHIŢĂ, L. NEDELCU, MIRELA

ŞERBĂNOIU, N. GRIGORIU – Tulburările autoimune şi manifestările

extrahepatice asociate infecţiei cronice hepatice cu virus C – Revista medicală

naţională, nr.5-6, vol.IV, 2000, pag.20-28.

15. L. NEDELCU, T. LEAŞU, C. CÂRSTEA – Dinamica infecţiei cu

virusul hepatitei C – Infomedica, nr.6 (76), 2000, pag.13-16.

16. T. LEAŞU, L. NEDELCU, CODRUŢA NEMET, C. CÂRSTEA –

Aspecte evolutive ale infecţiei cu virusul hepatitei B – Infomedica, nr.7(77), 2000,

pag.19-22.


19

17. T. LEAŞU, L. NEDELCU, MIRELA ŞERBĂNOIU, N. GRIGORIU –

Cronicizarea infecţiei cu virus hepatitic C – Revista Medicală Naţională, nr.5-6,

vol.IV, 2000, pag.5-10.

18. L. NEDELCU, T. LEAŞU, CODRUŢA NEMET – Particularităţi ale

infecţiei cu virusuri hepatice la copii – Medicina familiei, nr.1(45), 2003, pag.23-

25.

19.L. NEDELCU, CODRUŢA NEMET, T. LEAŞU, CLAUDIA JAMPA,

C. CÂRSTEA – Rolul medicului de familie în supravegherea epidemiologică a

centrelor de asistenţă a minorilor – Medicina familiei, nr.2(46), 2003, pag.18-19.

20. L. NEDELCU, CODRUŢA NEMET, T. LEAŞU, CLAUDIA JAMPA,

C. CÂRSTEA – Rolul medicului de familie în supravegherea epidemiologică

centrelor de asistenţă a minorilor – Medicina familiei, nr.2(46), 2003, pag.18-19.

21.T. LEAŞU, ADRIANA ALBEAN, L. NEDELCU, F LEAŞU, RALUCA

BADEA – Tipul comportamental A – factor de risc coronarian? Jurnal Medical

Braşovean, nr. 1/2005, pag. 28-32.

22.. L. NEDELCU, T. LEAŞU – Patologia digestivă funcţională – o

realitate în clinica medicală. Jurnal Medical Braşovean, nr. 2/2005, pag. 13-15

Publicate în rezumat:

1. A. OANŢĂ, L. NEDELCU, T. LEAŞU – Unele manifestări cutanate în

bolile inflamatorii cronice ale tubului digestiv – Vol. de rezumate al Conferinţei

naţionale de Dermatologie, Tg. Jiu, 1996, p.12.

2. CAMELIA SCÂRNECIU, T. LEAŞU, L. NEDELCU, OANA

ANDREESCU, ILEANA PANTEA, OANA MOŞU, MIHAELA GRAMA, N.

ZĂVOIANU, I. ÎNSURĂŢELU – Gastroscopia, factor de risc cardiovascular –

Vol. de rezumate al celei de a 4-a Conferinţe naţionale de semiologie medicală,

Cluj-Napoca, 5-6 noiembrie 1999.

3. T. LEAŞU, L. NEDELCU, A. BĂLESCU – Valoarea metodelor

neinvazive în diagnosticul precoce al cirozei hepatice – în vol. de rezumate al celei

de a 4-a Conferinţe naţionale de semiologie medicală, Cluj-Napoca, 5-6 noiembrie,

1999.


20

4. L. NEDELCU, T. LEAŞU, A. BĂLESCU – Monitorizarea pacienţilor

infactaţi cu virusul hepatitei C – A V-a Conferinţă Naţională de Semiologie

Medicală, Constanţa, 11-14 octombrie 2000.

5. L. NEDELCU, T. LEAŞU, CAMELIA SCÂRNECIU – Unele

consideraţii asupra relaţiei hepatită cronică-ciroză-hepatocarcinom – A V-a

Conferinţă Naţională de Semiologie Medicală, Constanţa, 11-14 octombrie 2000.

6. L. NEDELCU, CODRUŢA NEMET, T. LEAŞU, CAMELIA

SCÂRNECIU, MIRELA ŞERBĂNOIU, ELENA PETROVICI – Particularităţi

epidemiologice ale infecţiei cu virusuri hepatice în judeţul Braşov – Zilele

Medicale ale Braşovului, Braşov, 15-17 noiembrie 2002.

7. L. NEDELCU, CODRUŢA NEMET, T. LEAŞU, CLEOPATRA

BORZA, CAMELIA SCÂRNECIU, MIRELA ŞERBĂNOIU, ELENA

PETROVICI – Infecţia cu virusuri hepatice într-o colectivitate semideschisă de

copii – Zilele Medicale ale Braşovului, Braşov, 15-17 noiembrie 2002.

Sub egida Universității Transilvania am organizat 6 ediții ale „Zilelor

medicale ale Brașovului”, manifestare științifică cu participare internațională.

Manifestarea își propunea promovarea activității cadrelor didactice ale Facultății

de Medicină și încercă să aducă și o deschidere culturală, prin promovarea

valorilor instituționale. O altă manifestare științifică traditională„ Zilele medicale

Brașov-Sibiu” a fost organizată în colaborare cu Universitatea „Lucian Blaga”

Sibiu.

Am susținut teza de doctoctorat la 09.01.2003. Ca doctorand al

Universității de Medicinăși Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca, am elaborat

patru cercetări personale:

- Statusul epidemiologic al infecției cu virusuri hepatitice într-un centru de

dializă

- Studiu pilot într-un ambulator de pediatrie

- Statusul epidemiologic hepatitic într-un centru semideschis de asistență a

minorilor

- Infecția cu virusuri hepatitice la personalul educativ și medico-sanitar dintr-

un centru de plasament


21

Am urmat 4 semestre masteratul de Farmacologie clinică la Universitatea

de Medicina și Farmacie „Iuliu Hațieganu” Cluj-Napoca și am obținut titlul de

master Farmacologie clinica în anul 2003.

La nivel instituțional, am trecut în diferite etape, prin câteva funcții

administrative: șef de disciplină, șef de catedră, membru în Consiliul Facultății sau

al Senatului Universității. Am fost ales Prodecan al Facultății de Medicină în

perioada 2008-2012. În prezent sunt titular al cursului de Semiologie Medicală

(anul III, programul de studii Medicină) și coordonator al pregătirii în rezidențiat la

specialitatea Medicină Internă. Această ultimă atribuție necesită o implicare

permanentă în activitatea tinerilor medici, o relaționare permanentă cu conducerile

diferitelor spitale sau secții. În cadrul programelor de studiu Master

(Managementul strategiilor preventive și politici sanitare, Managementul și

strategiile îngrijirilor paliative, Managementul infecțiilor nosocomiale) sunt

titularul cursului de Medicină Psihosomatică la anul I de studiu. În cadrul

programelor de studii doctorale, la domeniul Medicina, susțin cursul „Organizarea

și managementul studiilor clinice”.

Din 2012 sunt Director al Departamentului Rezidențiat și pregătire

Postuniversitară, structură suport a Universității Transilvania. În aceasta calitate

am responsabilitatea organizării și coordonării activității de formare a peste 350 de

medici în 22 de specializări și a organizării concursurilor de specialitate.

Încă de la intrarea în viața academică am fost atras de activitatea de

cercetare. Aceasta s-a materializat prin publicarea de la ultima promovare a 11

lucrări publicate în reviste indexate ISI Thomsons Reuters (6 ca autor principal) și

49 articole in extenso în reviste şi volume ale unor manifestări ştiinţifice indexate

ISI sau în alte BDI. Doar necunoașterea faptului căși autorul corespondent sau

ultimul autor sunt considerați autori principali face ca în doar șase din zece articole

sa fiu considerat autor principal. Am consemnat 133 citări, h-index 4 și i10-index

4.

În cursul anului 2016 am publicat în calitate de autor principal, la o editură

națională recunoscută CNCSIS, două cărți din domeniul Semiologiei Medicale și

al Medicinei Interne: „Teste grilă pentru Licențăși Rezidențiat” și „Semiologie

Medicală pentru programul de Balneifiziokinetoterapie și Recuperare Medicală”.


22

Prima carte se adresează absolvenților Facultăților de Medicină confruntați din

anul 2016 cu o nouă bibliografie. Este printre primele cărți care se subordonează

noilor cerințe și oferă studenților un instrument util pentru verificarea

cunoștințelor. „Semiologie Medicală pentru programul de Balneifiziokinetoterapie

și Recuperare Medicală” a fost editată din nevoia unui suport de studiu pentru

studenții acestui program. Studenții specialității balneofiziokinetoterapie și

recuperare se confruntă cu o avalanșă de cunoștințe noi încă din primul an al

Facultății. Trecerea de la învățământul liceal la programul de licență se face brusc,

cunoștințele sunt numeroase, disciplinele noi și dificile. Semiologia medicală și-a

adaptat în ultimii ani programa de învățământ. Am considerat că trebuie să

transmitem cunoștințe diferite studenților de la medicina, de la asistență medicală

sau de la balneokinetoterapie. Fiecare program de studiu își are particularitățile lui

și obiectivele educaționale sunt diferite. În redactarea cărții am renunțat la

detalierea unor capitole puțin utile absolventului acestui program (interpretarea

EKG, auscultația, etc); alte capitole au fost restructurate și adaptate nevoilor

practice.

Am fost director de proiect al grantului „Cercetări privind efectele

pleiotrope ale lovastatinului, simvastatinului, pentoxifilinului și verapamilului

asupra evoluției hemopatiilor maligne și a hepatitelor cronice”, grant de cercetare

de excelență (CEEX 179/2006) contractat cu Academia de Științe Medicale din

România, prin VIASAN, câștigat prin competiție națională, ceea ce mi-a permis o

colaborare excelentă cu alte centre universitare (Sibiu, Oradea) și publicarea unor

lucrări reprezentative.

Am înaintat la European Cooperation in Science and Technology

(www.cost.eu), o importantă rețea Europeană interguvernamentală pentru

cooperare științificăși tehnologică, propunerea de proiect ID 21556 „European

Network on Persistent Somatic Symptoms across Medicine”, a cărei evaluare se

finalizeazăîn Aprilie 2017.

O propunere lansată în competiția PN II nu a întrunit-cu puțin punctajul

necesar finanțării: „Therapeutic applications based on the relationship between

lipid metabolism and malignant hemopathies, chronic hepatopathies and


23

coagulation disorders PN-II-PT-PCCA-2011-3”, dar scrierea unui proiect este mai

mult decât un exercițiu.

Un alt proiect, educațional, sub egida CEEPUS, am coordonat în calitate de

director în perioada 2005-2015: „A mutidiciplinary approach of psychosomatic

diseases in Centraland Est Europe”- Proiect CEEPUS RO 128 / 2005, CII-RO-

0016-04-0809. Acest proiect a permis o colaborare cu universități din centrul și

estul Europei și a asigurat o vizibilitate mai mare Universității noastre.În cadrul

proiectului am efectuat mobilități la Universități din Ungaria și Bulgaria și am

participat la numeroase schimburi cu parteneri din Zagreb, Budapesta, Viena,

Szeged, Sofia, Stara-Zagora etc.

Am avut oportunitatea de a participa in calitate de investigator principal la

cinci trialuri clinice multicentrice, multinaționale și la peste alte 25 de trialuri

clinice în calitate de monitor, coordonator național, director de organizație de

cercetare sub contract sau medical review. Este o mare pierdere ca Universitățile

nu pot semna contracte pentru desfășurarea trialurilor clinice, atât timp cât nu

dispun de baza materială-spitale și facilități de investigație.

Studiile la care am participat au abordat patologii diverse: cardiologie,

gastroenterologie, pneumologie; aspect care subliniază multidisciplinaritatea

Medicinii Interne. Enumăr cateva studii:

- Atwelve-week,muticentre,double blind,randomised, parallel group, clinical

study to asses the antihypertensive efficecy of Delapril 15 mg bid and 30

mg bid versus Lisinopril and placebo

- Otillonium Bromidum versus placebo in the tratement of Irritable Bowel

Syndrom: a multicentre, double –blind, parallel study

- A Phase 2b Parallel-Group, Double-Blind, Placebo-Controlled, Multicenter

Study of SYN-004 Compared to Placebo for the Prevention of Clostridium

difficile Associated Diarrhea in Patients with a Diagnosis of a Lower

Respiratory Tract Infection

- Efficacy and safety of zofenopril + hydrochlorothiazide combination vs.

irbesartan + hydrochlorothiazide combination in essential hypertensive

patients not controlled by previous monotherapy


24

Sunt membru în Comisia de Medicină Internă a Ministerului Sănătății, în

boardul Societății Române de Medicină Internăși vicepreședinte al Societății

Române de Medicină Bio-Psiho-Socială. Ca membru al Comisiei de Medicină

Internă a Ministerului Sănătății sunt implicat în elaborarea tematicilor și a

bibliografiei pentru examenul de medic specialist. De asemenea particip la

elaborarea unui material care propune racordarea pregătirii de rezidențiat la

standardele Europene prin modificarea stagiilor, manoperelorși a tematicilor de

pregătire.

Organizarea unor evenimente medicale mi-a solicitat eforturi, nu doar

organizatorice, dar și de relaționare științifică: primul Congres de

Neurogastroenterologie, Medicina Bazată pe Dovezi, Simpozioanele Naționale de

Medicină Psihosomatică, etc.

Am fost numit în patru comisii pentru obținerea titlului de Conferențiar

universitar la U.M.F. Iuliu –Hațieganu Cluj-Napoca (Florea Mira-Lia), la U.M.F.

Târgu-Mureș pentru Institutul inimii (Ștefănescu Mihai), la Universitatea Lucian

Blaga Sibiu ( Cipaian Ciprian, Porr Paul), dar nu și la Universitatea Transilvania.

Am participat, ca referent specialist în 21 comisii de susținere a tezei de

doctorat: 9 la U.M.F. Carol-Davila București, 8 la U.M.F. Iuliu –Hațieganu Cluj-

Napoca, 4 la Universitatea Lucian Blaga Sibiu, 0 la Universitatea Transilvania

Brașov.

Din domeniul vast al Medicinii Interne am urmat câteva domenii de

cercetare: hepatologia, tulburările funcționale digestive, neurogastroenterologia.

De asemenea am publicat și susținut lucrări din domeniul Medicinii Psihosomatice,

încercând o abordare modernă a conceptului de somatizare.


25

Capitolul 1 De la steatoza hepatică la

steatohepatită, hepatita cronică, ciroză și

hepatocarcinom

Introducere

În ultimii ani, virusurile hepatitice, factori etiologici ai cirozei hepatice și

carcinomului hepatocelular și-au modificat considerabil epidemiologia și

imunoagresivitatea. Deasemenea, cercetările geneticii, biologiei moleculare și

noile terapii antivirale fără interferon au permis o întelegere mai nuanțată a

cronicizării.

Conceptul de Hepatită Cronică a fost individualizat de Kalk. Pluralitatea

hepatitelor a fost afirmată de Nicolau și Cajal, iar particularitățile clinice și

evolutive ale bolii au fost conturate de Octavian Fodor. Un progres rapid în

domeniul hepatologieia fost realizat în ultimii ani prin introducerea în terapie a

unor noi clase de medicamente.

Factorii de risc ai cronicizării infecției cu VHB sunt epidemiologici,

individuali (genetici, imunoserologici, imunocitologici) și virali (multiplicitatea

infecției virale și infecțiile cu mutante ale VHB). Factorii de risc al cronicizării

infecției cu VHC sunt dependenți de gazdă (deficitul imun, coinfecția virală,

alcoolism, boli concomitente) și de virus (genotip, quasispeciile, particulele

defective, nivelul viremiei, masa celulelor hepatice infectate).

Unele studii experimentale au menționat existența efectelor pleiotrope

benefice ale Statinelor, Pentoxifilinului și ale Verapamilului asupra hepatitelor

cronice, dar în clinică efectele lor sunt puțin cunoscute. Ne-am propus să realizăm

studii clinice pacienților diagnosticați cu steatohepatită nonalcoolică și hepatită

cronică C, la care să studiem efectul medicamentelor menționate asupra evoluției

bolnavilor, pentru a trage concluzii privind intervenția lor în mecanismele

patogenetice ale afecțiunilor studiate și utilitatea lor terapeutică.

O serie de lucrări au fost realizate și publicate în tematica cronicizării. Am

lucrat în colaborare cu clinici similare din Sibiu și Oradea și am elaborat un plan

derulat pe o perioadă de aproape trei ani. Am început cu un studiu screening

multicentric în care au fost incluși toți bolnavii deplasabili internați în clinicile


26

medicale ale Spitalului Clinic Judetean de UrgențăBrașov, Spitalului Clinic

Județean de UrgențăSibiuși ale Spitalului Clinic Județean de Urgență Oradea, timp

de 2 luni, cărora li s-au efectuat ecografii abdominale. Celor cu hiperecogenitate

hepatică li s-a efectuat următoarele teste biochimice: ASAT, ALAT, bilirubină

totală, directă, gamma-GT, fosfataza alcalină serică, glicemia, colesterolemia,

trigliceridemia, sideremia și li s-a determinat circumferința taliei și indicele masei

corporale. Celor care au avut criterii de steatohepatită nonalcoolică și celor cu

hepatită cronica C li s-a propus puncția biopsie hepatică.

Cei diagnosticați cu steatohepatită nonalcoolică și dislipidemii au fost

tratați cu Lovastatin 10 mg/zi, iar cei fără dislipidemii cu Pentoxifilin. Au fost

evaluați clinic și biochimic lunar după începerea tratamentului. Bolnavilor cu

hepatită cronica C din clinicile medicale ale celor 3 spitale care au terminat terapia

cu interferon alpha + ribavirină și care nu au citoliză hepatică li s-a determinat

viremia după care au fost randomizați, în sensul că au fost tratați sau nu cu

Simvastatin, timp de 3 luni, perioadă în care vor fi monitorizați clinic și biochimic

după o săptămână și apoi din 4 în 4 săptămâni. Am comparat probele biochimice

hepatice și viremia efectuate la terminarea tratamentului antiviral la cei tratați cu

Simvastatin cu cele ale pacienților care nu au primit statina. La toți bolnavii cu

hepatită cronică C, care nu au indicație pentru interferon și care vor accepta să fie

incluși în studiu li s-a determinat viremia înainte și după o lună de tratament cu

Lovastatin. Rezultatele au fost analizate statistic cu programul EpiInfo.

Concluziile au stabilit prevalența maladiilor studiate în spitalele noastre,

utilitatea medicamentelor testate în combaterea inflamației din steatohepatita

nonalcoolică, în interferarea mecanismului replicării virusului hepatitic C și al

persistenței sale în organism.

Statinele și Pentoxifilinul sunt medicamente care au multiple efecte cardio-

vasculare benefice, atât terapeutice, cât și profilactice. Numeroși bolnavi cu

hepatopatii cronice au și afecțiuni cardio-vasculare asociate. În plus, în studii

experimentale s-a constatat că medicamentele amintite au efecte pleiotrope în

hepatologie și în hematologie, care le recomandă pentru studii clinice. Statinele

interferează cu localizarea și funcția proteinelor geranylgeranylate responsabile de


27

activarea mecanismului de transducție a semnalelor, esențial pentru creșterea și

supraviețuirea celulelor transformate malign și induc apoptoza lor.

Recent, s-a observat că statinele produc disoluția complexului replicativ al

VHC, fapt care poate avea implicații benefice asupra răspunsului la tratament al

acestor bolnavi, deoarece se știe că virusul poate persista în mononuclearele

sanguine, chiar la pacienții la care viremia este nedetectabilă. Dacă adăugăm că

prețul plătit de stat pentru terapia unui bolnav cu hepatită cronică C, rezultă mai

clar dimensiunea socială și economică a succesului terapiei etiologice a acestor

bolnavi.

Beneficiile potențiale ale studiilor grupate în acest capitol sunt:

- depistarea precoce a bolnavilor cu steatohepatită nonalcoolică

- adoptarea precoce a măsurilor terapeutice la acești pacienți

- reducerea activității hepatitei sub tratament cu Lovastatin sau

Pentoxifilin adăugat terapiilor clasice

- creșterea proporției de răspunsuri virusologice sub tratament cu

Simvastatin la bolnavii cu Hepatita cronica C tratați cu interferon și

ribavirină


28

1.1. Prevalența și caracteristicele clinico-biologice ale pacienților cu Boală Cronică de Ficat în Transilvania

– studiu epidemiologic multicentric Mihăilă R.G., Rezi E. C., Nedelcu L., Frățilă O., Domnariu C., Deac M., Bera L.

The Prevalence and the Clinical and Biological Characteristics of the Patients with

Chronic Liver Diseases în Transilvania- multicentric epidemiological study.

Archives of the Balkan Medical Union 2010, nr. 2: 111-115

Infecția cronică cu virusurile hepatitice B și C, împreună cu steatoza

hepatică non-alcoolică continuă să reprezinte o problemă de sănătate publică în

Romania, dar studiile epidemiologice în domeniu sunt puține.

Obiectivul nostru își propune detecția, diagnosticul și monitorizarea, cu

accent pe tehnicile neinvazive sau minim invazive, studiilor terapeutice și

intervențiilor inovative, urmărind dezvoltarea ulterioară a proceselor esențiale

pentru succesul terapiilor inovative cu aplicare potențială în tratament și

transferarea rezultatelor cercetării în tratarea unor afecțiuni majore, urmărind

dezvoltarea strategiei de orientare spre pacient de la prevenire până la

diagnosticare și tratament.

Prin realizarea acestor studii am contribuit la susținerea dezvoltării

resurselor umane și materiale, a rețelelor integrate de instituții care să asigure

competența științifică și tehnică și dotările necesare dezvoltării hepatologiei, la

creșterea competitivității instituțiilor noastre în privința cercetării în acest domeniu

și promovarea participării noastre la aria europeană de cercetare. Steatohepatita

nonalcoolică este o problemă de sănătate publică pentru întreaga Europă și pentru

alte state dezvoltate economic.

Steatohepatită nonalcoolică a devenit o problemă de sănătate publică, mai

ales în țările dezvoltate economic. Ne-am propus să evaluăm prevalența ei în aria

noastră geografică, factorii ei de risc și să studiem posibilitățile de profilaxie și

tratament capabile a-i influența evoluția.


29

Material și Metodă Am luat în studiu toți pacienții care au fost spitalizați în trei secții de

Medicină Internă din Brașov, Oradea, Sibiu în decurs de zece săptămâni și care au

fost examinați ecografic. Pacienții fără hiperecogenitate hepatică și fără citoliză

hepatică au format grupul de control M1, iar pacienții fără hiperecogenitate

hepatică, dar cu citoliză au constituit grupul de control M2. Pacienții cu

hiperecogenitate hepatică și fără citoliză hepatică au format grupul P1, iar pacienții

cu hiperecogenitate și citoliză au constituit grupul P2.

La pacienții din grupul control (M1 și M2) am analizat parametrii

demografici, valorile serice ale transaminazelor, bilirubinei directe și totale,

fosfatazei alkaline, gamaglutamil transpeptidazei, glicemia, trigliceridemia serică

și etiologia citolizei. La pacienții din loturile P1 și P2 am analizat pe lângă

parametrii menționați:

- gradul hiperecogenității hepatice (convențional evaluată între 1 și 3)

- gradul atenuării posterioare a ultrasunetelor în parenchimul hepatic

(convențional evaluată între 1 și 3)

- diametrul venei porte în hil

- valoarea axului lung al splinei

- manifestările clinice

- circumferința abdominală

- antecedentele familiale

- bolile asociate (hipertensiune arterială, diabet zaharat, etc.)

- consumul de alcool

- alimentația hiperlipidică sau hiperglucidică

Am calculat prevalența infecției cronice cu virusul hepatitic B (VHB) și

hepatitic C (VHC), prevalența steatozei hepatice non-alcoolice (SNA) și a

steatohepatitei non-alcoolice (SHNA). Am analizat de asemenea, relația cu

sindromul metabolic și factorii de risc ai sindromului metabolic. Fibroza hepatică a

fost evaluată prin metode non-invazive: indicele Forns și scorul APRI. Indicele

Forns depinde de vârstă, numărul trombocitelor, nivelul colesterolului și

gamaglutamil transpeptidazei. O valoare mai joasă decât 4,2 exclude fibroza


30

semnificativă și o valoare peste 6,9 sugerează o fibroză hepatică semnificativă.

Scorul APRI a fost calculat cu formula (AST/număr trombocite):100.

Criteriile ecografice sugestive pentru steatoza hepatică sunt cele propuse de

Asia-Pacific Working Party (1), prin prezența a două sau trei criterii:

- creșterea difuză a ecogenității (“bright”)

- ficat cu ecogenitatea mai mare decât a rinichiului și splinei

- estompare vasculară

- atenuarea semnalului ecografic

Clasic, steatoza hepatică este descrisă ultrasonografic pe fondul unui

contrast crescut al parenchimului hepatic față de cel renal, indicator al steatozei de

gradul I; gradul II al steatozei hepatice (moderată) presupune prezența ecogenității

hepatice crescute și a contrastului crescut hepato-renal, dar și vizualizarea

estompată a vaselor sanguine; în fine, gradul III adaugă, pe lângă criteriile

steatozei moderate, fasciculele de atenuare posterioară sau imposibilitatea

vizualizării diafragmului.

Rezultatele au fost analizate statistic cu programul SPSS.

Rezultate Studiul screening a inclus un număr de 1377 pacienți, repartizați în 4 loturi

(Tabel 1).

Tabel 1 Repartiția loturilor de studiu Lot Hiperecogenitate Citoliză Număr pacienți

M1 - - 812

M2 - + 130

P1 + - 291

P2 + + 145

Total 1377


31

Studiul infecției cronice cu virusul hepatitei Prevalența infecției cu VHC a fost de 7,5 % din totalul pacienților incluși în

studiu (104 pacienți dintr-un total de 1377), iar 69,44 % dintre pacienții infectați

cronic cu VHC au fost femei.

Pentru a vedea dacă particularitățile clinice, biologice și imagistice ale

pacienților infectați cu VHC diferă de cele ale pacienților neinfectați, am folosit

“Independent –Samples T test”. Interpretarea testului este făcută în concordanță cu

valoarea lui p: dacă p<0,05: poate fi afirmat că valorile diferă semnificativ (cu o

precizie de 95%), iar dacă P>0,05, nu putem afirma că valorile diferă semnificativ.

Folosind acest test, au fost observate diferențe semnificative între caracteristicile

biologice și clinice ale pacienților cu infecție cu VHC și cei neinfectați (Tabel 2).

Tabel 2 Valorile medii ale parametrilor care diferă semnificativ între pacienții cu și

fără infecție HCV Cu infecție HCV Fără infecție HCV Valoare p (test T)

AST (UI/L) 62.25 36.62 0.006

ALT (UI/L) 60.94 38.51 0.008

Număr trombocite

(/mm³)

195750 249017.5 0.005

Colesterol seric

(mg/dl)

170.56 206.12 0.002

Indice Forns pentru

fibroză hepatică

6.48 5.03 0.004

Scor APRI 1.03 0.3 0.05

Circumferința taliei

(cm)

89.26 99.50 0.002

Indice de masă

corporală (kg/m²)

26.19 28.91 0.01

Deasemenea au fost identificate și alte particularități:

- infecția cu VHC a fost prezentă mai frecvent la femei (p=0,031)

- ascita apare ca o manifestare clinică mai frecventă a pacienților infectați

cu VHC (p=0,001)


32

- gradul atenuării posterioare a ficatului, descrisă ecografic a fost mai

mare la pacienții infectați (p=0.039)

- dieta hiperglucidică și hiperlipidică a fost mai frecventă la pacienții cu

alte etiologii ale bolii cronice hepatice, decât infecția cu VHC (p=0,003,

respectiv p=0,025)

- consumul de alcool este mai mic decât la pacienții cu alte etiologii

(p=0,032)

- trombocitopenia a fost asociată cu infecția VHC (p=0,001)

Alte diferențe semnificative între pacienții infectați și cei neinfectați au fost

evidențiate la valorile transaminazelor, timpului de protrombină, bilirubinei

directe. Valorile mari ale colesterolului și trigliceridelor au fost caracteristice

bolilor cronice de ficat de alte etiologii decât infecția cronică cu VHC, diferențele

fiind semnificative statistic (p=0,025 pentru colesterol, respectiv p=0,029 pentru

trigliceride). Pacienții infectați cu VHC au un indice Forns mai mare al fibrozei

hepatice comparativ cu cei ce au alte etiologii (p=0,004), sugerând o fibroză

avansată a acestor pacienți. Am observat că 33% din pacienții cu infecție VHC

prezintă diabet zaharat tip 2, iar prevalența hipertensiunii a fost 38%.

Circumferința abdominală și indicele de masă corporală au fost

semnificativ mai mari la pacienții cu alte etiologii ale bolii cronice hepatice

(p=0,002, respectiv p=0,001). În privința dietei pacienților infectați cu VHC, am

constatat că doar 16% din pacienți consumă o dietă hiperlipidică, comparativ cu

44,75% din pacienții cu alte etiologii. Dieta hiperglucidică este deasemenea mai

puțin comună (11,11%) la pacienții infectați, decât la cei cu etiologie neinfecțioasă

(32,25%). Stilul de viață sedentar este recunoscut la 41,6% din pacienții infectați și

la 53% din cei ce suferă de alte boli cronice hepatice. Din toate aceste date am

concluzionat că pacienții infectați cronic cu VHC au mai puține componente ale

sindromului metabolic decât ceilalți pacienți cu boală cronică hepatică de alte

etiologii.

Cele mai frecvente manifestări clinice ale pacienților infectați cu VHC au

fost: durere în hipocondrul drept (38,8%), astenie (33.3%), meteorism (8,4%),

edeme (5,6%), grețuri (5,6%), vărsături (2,8%), ascită (2,8%) și depresie (2,8%)


33

Studiul infecției cronice cu virusul hepatitei B Dintr-un total de 1377 pacienți examinați, 25 pacienți au fost identificați ca

fiind infectați cronic cu VHB, cu o prevalența de 1,81% din totalul pacienților

spitalizați. Vârsta medie a fost 48,44+_12,63 ani, distribuția pe sexe: 40% femei, 60

% bărbați. La 68% dintre ei am descris o creștere a ecogenității hepatice. Ca boli

asociate, 16% aveau diabet zaharat tip 2, 24% hipertensiune arterială, 20%

hipercolesterolemie, 12% hipertriglicemie și 44% au fost supraponderali sau obezi.

Au afirmat un stil de viață sedentar o proporție de 32% și un consum ocazional de

alcool 16%. Au fost asimptomatici 8%, în timp ce 12% acuzau astenie, 20%

fatigabilitate, 36% o ușoară durere în hipocondrul drept. Nivelul transaminazelor a

fost în medie 88,16 pentru AST și 78,68 pentru ALT. Folosind indicele Forns am

evaluat non-invaziv fibroza, constatând un procent de 24% al pacienților cu indice

mai mare de 6,9, predictiv pentru fibroză semnificativă.

Studiul steatozei hepatice non-alcoolice Prevalența steatozei hepatice non-alcoolice a fost 26,87% din totalul

pacienților incluși în studiu (370 pacienți din 1377).

Pentru a vedea parametrii care diferă semnificativ la pacienții cu steatoză

(P1+P2), comparativ cu cei fără steatoză (M1+M2) am folosit “Averages equality

test of two samples”. Parametrii care diferă semnificativ la pacienții cu steatoză

sunt evidențiați în tabelul 3.


34

Tabel 3 Valorile medii ale parametrilor care diferă semnificativ între pacienții cu și

fără steatoză hepatică Cu steatoză

hepatică

Fără steatoză

hepatică

Valoare p (test T)

AST (UI/L) 38.74 29.14 0.001

ALT (UI/L) 40.36 30.38 0.006

Bilirubina totală

(mg/dl)

0.799 0.67 0.010

Bilirubina

directă (mg/dl)

0.319 0.234 0.003

Fosfatază

alcalină (UI/L)

87.86 75.28 <0.001

Glicemia

(mg/dl)

116.89 102.84 <0.001

Indice de masă

corporală

(kg/m²)

28.05 25.06 <0.001

Antecedentele familiale ale pacienților cu steatoză hepatică sunt încărcate:

6,4% au cel puțin un membru al familiei cu diabet zaharat, 17% au cel puțin un

membru al familiei cu hipertensiune arterială și 2,1% au antecedente familiale de

boală cardiacă ischemică. Ca boli asociate, am identificat la 29,8% diabet zaharat,

la 57,4% hipertensiune arterială și la 10,6% boală cardiacă ischemică.

Prevalența SHNA din întregul grup de pacienți incluși în studiu a fost

4,94% (68 pacienți din totalul de 1377). La pacienții cu steatohepatită, comparativ

cu pacienții fără hiperecogenitate hepatică, au fost observate valori semnificativ

crescute ale următorilor parametri: AST (p<0,001), ALT(p<0,001), bilirubinei

totale (p<0,022), fosfatazei alkaline (p<0,012), glicemiei (p<0,006), indicelui de

masă corporală (p<0,001). Pacienții cu SHNA au comorbidități importante: 20%

diabet zaharat, 80% hipertensiune arterială și 20% boală coronariană ischemică. A

fost identificată o prevalența de 7,35% a litiazei biliare.


35

Discuții În grupul studiat prevalența infecției cu VHC a fost cu 7,5%, mai mare

decât prevalența estimată la nivel global, de aproximativ 3% (2). Aceasta poate fi

explicată prin faptul că studiul a fost efectuat în secții de Medicină Internă. Poate fi

observat că pacienții cu VHC au un indice de masă corporală mai mic decât cei

neinfectați, iar nivelul colesterolului este mai scăzut. Evaluarea non-invazivă a

fibrozei hepatice arată o fibroză semnificativă a pacienților cu VHC comparativ cu

cei cu altă etiologie a bolii cronice hepatice.

Infecția cu VHB a fost identificată în lotul nostru cu o prevalența de 1,81%

printre pacienții spitalizați în secțiile de Medicină Internă. Această cifră este

concordantă cu datele din literatură, (3) care consideră Europa de Est situată pe

segmentul intermediar al infecției endemice cu VHB. ( între 2 și 7% din populație).

Unii pacienți asociază componente ale sindromului metabolic, iar 24% dintre ei

prezintă fibroză semnificativă.

Luând în considerare limitele biopsiei hepatice, Asia-Pacific Working Party

a propus o definiție operațională a steatozei hepatice non-alcoolice, care să ia în

considerare criteriile ecografice, care sunt foarte sugestive pentru această entitate și

pe excluderea riguroasă a altor etiologii a bolii hepatice, incluzând abuzul de alcool

sau medicamente.

În studiul nostru 26,8% dintre pacienții spitalizați în secțiile de Medicină

Internă a celor trei spitale au fost diagnosticați cu steatoză hepatică și 4,94% din ei

cu steatohepatită non-alcoolică. Procentele sunt apropiate de cele raportate în SUA

(4,5,6). Odată cu adoptarea unui stil de viață occidental și modificarea obiceiurilor

alimentare este așteptată o creștere a NAFLD în Romania. NAFLD a fost frecvent

asociată cu sindromul metabolic, un grup de tulburări metabolice (obezitate

abdominală, diabet zaharat tip 2, dislipidemie, insulino-rezistență, hipertensiune)

care constituie o problemă de sănătate publică.

Studiul are câteva limite: subiectivitatea în aprecierea ecogenității hepatice

și diagnosticul infecției cu VBC bazat pe prezența sau absența anticorpilor anti-

VHC. În unele situații anticorpii pot fi absenți, dar se detectează ARN-VHC. În

studiile screening detecția ARN-VHC este o activitate ce excede posibilitățile

materiale.


36

1.2. Studiu privind prezența a modificărilor neuropsihice la pacienții cu hepatită cronică virala C

Mihăilă R.G., Rezi E.C., Nedelcu L., Mutu C.,Filip D., Ariton M.H., Deac M.,

Mihăilă R. Study regarding the presence of neuropsychic strain in patients

with chronic viral hepatitis C. Archives of the Balkan Medical Union 2011, nr. 3:

173-176

Este cunoscut că VHC poate afecta sistemul nervos și poate induce

tulburări neurologice și psihice (7,8). Cu excepția manifestărilor apărute în cursul

tratamentului cu interferon, manifestările neuro-psihice ale pacienților fără terapie

cu interferon sunt puțin cunoscute.

Material și metodă Studiul prospectiv a inclus toți pacienții infectați cu VHC care nu au urmat

tratament cu interferon, internați într-un interval de 8 luni în Spitalele Clinice de

Urgență din Brașov și Sibiu. Pacienții au fost examinați neurologic și psihiatric, au

efectuat electroencefalograma și teste biologice specific afecțiunii hepatice.

Rezultate și discuții Grupul de studiu a fost reprezentat de 22 pacienți, cu vârsta medie 58,05+/-

14,52 ani, 36,36% bărbați și 63,64% femei.

În tabelul 4 sunt prezentate rezultatele examenului neurologic.

Tabel 4 Rezultatele examinării neurologice Număr

pacient

Examinare neurologică

1 Poliartralgie, cefalalgie cervicală occipitală

2 Fără afectare neurologică

3 Examen obiectiv: normal


5 Semn Babinski prezent bilateral, sindrom cerebelos drept, disartrie,

hipertomie piramidală


37

Număr

pacient

Examinare neurologică

6 Examen obiectiv : normal

7 Subiectiv: amețeli la asumarea pozitiei ortostatice

Obiectiv: tremor fin la nivelul extremitatilor superioare, crize grand mal

în urma cu 5 ani


9 Polineuropatie posibil neurotoxică sau metabolică, saturnism prezent în

antecedentele personale patologice

10 Artroză la nivel cervical, nevralgie occipitală stanga

11 Examen obiectiv: normal

12 Amețeli, deficit de atenție.

Examen obiectiv: ușoară instabilitate la mers, reflexe osteotendinoase

diminuate/absențe, deficite de sensibilitate distală la nivelul

extremitatilor inferioare, polineuropatie stadiul I

13 Discopatie lombară

14 Astenie, acroparestezie, instabilitate ușoară la mers, reflexe

osteotendinoase diminuate, hipoestezie, polineuropatie senzitivă

15 Fără deficit motor, fără deficite de sensibilitate, reflexe osteotendinoase

diminuate la nivelul extremitatilor inferioare




19 Inițierea și menținerea insomniei, discopatie lombară, neuropatie

diabetică simetrică distală


21 Polineuropatie distală simetrică senzitivă și motorie

22 Discopatie lombară L4-L5

Dintre toți pacienții, 36,36% prezintă manifestări patologice. Examenul

psihiatric a evidențiat prezența modificărilor psihice la jumătate din pacienți.

Tabelul 5 descrie rezultatele examenului psihiatric.


38

Tabel 5 Disfuncții psihiatrice și scala asteniei

Număr

pacient

Examinare psihiatrică Scor

astenie

1 Neuroză asteno-depresivă 5.18

2 Depresie 3.38

3 Corespondentul unui intelect de nivel scăzut-mediu 2.5

4 Fără afectare psihiatrică 2.6

5 Distimie,hipertomie piramidală, deficit cognitiv datorită

vârstei

6.22

6 Hipomnezie de anticipare, fixare și de situație 3.09

7 Afecțiuni nevrotice nespecifice, insomnie, iritabilitate 5.95


9 Tulburare depresiv-anxioasă 5.68

10 Funcție cognitivă normală, anxietate matinală, depresie

moderată, distimie

5.13


12 Depresie severă, astenie severă 7.42

13 Tulburare anxioasă în context somatic 1.58

14 Hipomnezie de fixație, anxietate moderată, dysthymia,

deficit voluntar de concentrare și atenție

6.45






20 Tulburare anxioasă 2.7



În tabelul 3 sunt descrise examinările electroencefalografice, care

evidențiază modificări în 18,2% din înregistrări. În tabelul 7 sunt prezentate

valorile explorării biologice. Valoarea medie a transaminazelor la pacienții


39

examinați a fost ușor peste valorile normale, iar media valorilor bilirubinei a fost

normală. Nu au fost corelații între valorile datelor parametrilor biologici și

prezența tulburărilor neurologice sau psihice sau modificările

electroencefalografice.

Manifestările hepatice ale infecției cu VHC sunt bine documentate, dar

unele manifestări extrahepatice, deși descrise frecvent sunt mai puțin explicate (9).

S-a estimat că 36% dintre pacienții infectați cu VHC au manifestări extrahepatice,

dar prevalența manifestărilor este discutabilă.

Tabel 6 Rezultatele electroencefalogramei Număr

pacient

Descrierea electroencefalogramei

1 Voltaj normal, cu ritm de activitate alfa, fără elemente patologice

2 Voltaj normal, cu ritm de activitate alfa, grupare de vârfuri (EEG),

aritmie discretă în derivațiile centrale pe banda teta

3 Voltaj normal, cu ritm de activitate alfa, cu unde teta polimorfe rare,

grupare de vârfuri (EEG), simetric în derivațiile FP1 și FP2

4 EEG normal

5 Voltaj anormal, ritm alfa și teta simetric neregulat

6 EEG normal

7 Ritm de activitate alfa cu aspect lezional/iritativ și cu unde teta

degenerate, mici și intricate

8 EEG normal

9 EEG normal

10 Voltaj normal, cu ritm de activitate alfa, grupare de vârfuri (EEG), fără

elemente patologice

11 EEG normal

12 EEG normal

13 EEG normal

14 EEG normal

15 EEG normal

16 EEG normal


40

17 EEG normal

18 EEG normal

19 EEG normal

20 EEG normal

21 EEG normal

22 EEG normal

În studiul nostru, 36,36% din pacienți au prezentat tulburări neurologice

posibil datorită infecției cu VHC (polineuropatie senzitivă sau senzitiv-motorie,

mers instabil, sindrom cerebelos, crize grand-mal, amețeli, insomnii).

Crioglobulinemia esențială mixtă este cea mai frecventă manifestare extrahepatică

asociată infecției cu VHC; au fost descrise și manifestări cutanate, reumatologice,

renale și neurologice. Studiile referitoare la manifestările neurologice în infecția cu

VHC sunt, în general făcute pe loturi mici. Astfel, Cappellari (10) la un lot de 18

pacienți cu crioglobulinemie mixtă asociată infecției cu VHC, descrie 3 cazuri cu

semne evidente de afectare a sistemului nervos central și 10 cazuri cu simptome

ușoare, posibil indicatoare ale afectării sistemului nervos. La 90% din pacienții cu

crioglobulinemie mixtă este asociată infecția cu VHC, care este considerată un

factor trigger al bolii; în cazurile severe de vasculită sunt prezente și afectările

renale și neurologice (10). A fost descris un caz de encefalopatie hepatică severă

cu status epileptic la un pacient cu VHC, a cărei situație neurologică s-a

îmbunătățit după corectarea amoniemiei și care nu a mai prezentat niciodată crize

epileptice (11).

Manifestările de grand-mal au fost găsite de noi în antecedentele unui

pacient cu infecție HVC și crioglobulinemie. Polineuropatia periferică este cea mai

frecventă complicație neurologică a pacienților cu infecție VHC și

crioglobulinemie. În ciuda acestui fapt, a fost publicat un studiu cu 5 cazuri de

infecție VHC fără crioglobulinemie, la care paresteziile reprezentau cel mai comun

simptom (12). Niciunul dintre pacienții noștri cu polineuropatie periferică nu au

prezentat crioglobulinemie. Este discutabil dacă acțiunea directă a VHC asupra

sistemului nervos central este factorul determinant al neuropatiei periferice. Într-un

studiu Japonez, 4 din 19 pacienți infectați cu VHC și simptome neurologice aveau


41

crioglobulinemie. Printre manifestările noncrioglobulinemice ale pacienților

infectați cu VHC au fost citate neuropatia optică anterioară și sindromul picioarelor

neliniștite (13). Studiile în domeniul asocierii VHC+HIV susțin contribuția

independentă a celor două virusuri în apariția tulburărilor neurologice; coinfecția

nu pare să accelereze tulburările cognitive asociate infecției cu HIV (14).

Tabel 7 Rezultatele testelor biologice Teste biologice Media Deviatia standard

Sideremia (µg/dl) 94.68 33.04

AST (UI/mL) 47.36 30.88

ALT (UI/mL) 50.86 31.87

Albumina serică (g/dL) 4.12 0.53

Gamma globulină (g/dL) 1.38 0.42

ALP (UI/mL) 110.89 82.17

GGT (UI/L) 84.9 102.05

Bilirubina totală (mg/dL) 0.74 0.44

Indice de protrombina (%) 85.37 16.8

Pseudocolinesteraza (UI/L) 3871.77 5073.58

Pacienții din studiul nostru au un grad moderat de astenie (4 în Piper Scale):

64% ușoară, 27% medie și 9% severă. Într-un studiu al unor cercetători germani pe

bolnavi cu infecție VHC și probe biologice normale, 50% din pacienți prezentau

fatigabilitate ușoară și 50% moderată (15). Ei prezentau tulburări cognitive,

tulburări de atenție, nivel înalt de anxietate și depresie și afectarea calității vieții.

50% din pacienții noștri au prezentat tulburări în sfera psihică. În afara asteniei, au

fost descrise nevroze, depresie, anxietate, distimie, iritabilitate, insomnia și

hipomnezie. Depresia poate duce la afectarea calității vieții. Tratamentul cu

interferon aplicat acestor pacienți conduce la apariția unei depresii majore (16).

Modificările electroencefalografice sunt explicate în unele cazuri prin

raportul scăzut N-acetyl-aspartat/creatinină în cortexul cerebral (15).


42

1.3. Efectele Lovastatinului și Pentoxyphylinului în Steatohepatita nonalcoolică

Mihăilă RG., Nedelcu L., Frățilă O., Rezi EC., Domnariu C., Deac M. Effects of

Lovastatin and Pentoxyphylin în Nonalcoholic Steatohepatitis. Hepato-

Gastroenterology 2009;56:1117-1121

Steatoza hepatică non-alcoolică (SNA) este o entitate clinică descrisă la

pacienții care nu au evidențe clinice ale consumului de alcool și care prezintă o

cantitate excesivă de grăsimi la nivelul ficatului (17).

Boala ficatului gras non-alcoolic (BFGNA) este una dintre cele mai

importante cauze ale bolilor hepatice cronice. Incidența BFGNA se află în

continuă creștere în ultimii ani, la nivel mondial, odată cu creșterea ratei obezității,

a sedentarismului, a diabetului și, în general, a sindromului metabolic. (18)

BFGNA este manifestarea hepatică a sindromului metabolic și cuprinde un

spectru de boli care variază de la SNA (simpla încărcare grasă a ficatului) la

SHNA, fibroză și ciroză. Se asociază cu rezistența la insulină, obezitate și

dislipidemie, principalele cauze ale sindromului metabolic (SM) . În acest context,

BFGNA este însoțită de boli cardiovasculare, boală cronică de rinichi, diabet

zaharat (DZ) de tip 2 și are potențial de progresie spre ciroză și hepatocarcinom.

BFGNA și SM sunt prezente concomitent la același pacient. S-a observat că la

aproximativ 90% din pacienții afectați de BFGNA se regăsește cel puțin un

component al SM. (18)

Deși biopsia hepatică rămâne „standardul de aur” al diagnosticului

BFGNA, datele de laborator și cele imagistice, coroborate cu istoricul și

examinarea pacientului, pot oferi un diagnostic prezumtiv valabil, în funcție de

care se va stabili strategia de urmărire a acestuia (19)


43

Fig.nr.1. Diagnosticul ficatului gras nealcoolic conform indicațiilor

EASL/EASD/EASO 2016 (18)

NASH este o entitate caracterizată prin prezenţa unei asocieri de steatoză cu

inflamaţie şi fibroză, ce apare la persoane care nu consumă alcool. Leziunile

histologice sunt foarte asemănătoare cu cele din hepatită alcoolică și sunt

reprezentate de steatoză macroveziculară, alături de fenomene inflamatorii

(steatohepatită) cu prezenţa corpilor Mallory, inflamaţie predominant lobulară şi

fibroză perisinusoidală. În formele avansate de boală apare fibroza în punţi

(bridging necrosis) şi în final ciroza hepatică (20). Tratamentul bolilor asociate;

obezitate, diabet zaharat, dislipidemie este în general recomandat, dar nu este

totdeauna eficient în reversia NASH (21).

Pacienții cu NASH sunt frecvent, dislipidemici, încât efectul benefic al

statinelor asupra hepatopatiei este un beneficiu suplimentar pentru ei. S-a constatat

că la pacientii cu NASH administrarea de statină a dus la normalizarea enzimelor

hepatice și la o oarecare ameliorare a steatozei și inflamației hepatice.


44

Stadiul existent, orientări, priorități și direcții de cercetare privind terapia hepatopatiei adipoase nonalcoolice

Factorul de necroză tumorală alpha (TNF-alpha) contribuie la lezarea

ficatului și la rezistența la insulină a pacienților cu steatohepatită nonalcoolică.

Pentoxifilinul inhibă producția de TNF-alpha. Într-un trial pilot de 12 luni efectuat

la Mayo Clinic (Minnesota) la un lot de 20 de bolnavi cu NASH cărora li s-a

administrat Pentoxifilin în doză de 1600 mg/zi nivelul aminotransferazelor a scăzut

semnificativ (22). Într-un alt studiu clinic efectuat la bolnavi cu NASH tratați timp

de 6 luni cu Pentoxifilin (1200 mg/zi) s-a constatat ameliorarea fatigabilității,

scăderea semnificativă a transaminazelor (ALAT s-a normalizat chiar la 60%

dintre ei), ameliorarea semnificativă a indicelui de rezistență la insulină și a TNF-

alpha. Această ameliorare semnificativă biochimică și scăderea rezistenței la

insulină ar putea fi mediate prin inhibiția TNF-alpha (23).

În plus, Pentoxifilinul inhibă proliferarea celulelor stelate hepatice și

sinteza de colagen în vitro. Un colectiv de cercetători germani (din Berlin și

Erlangen-Neurnberg) a constatat într-un studiu experimental la șobolani cu coledoc

ligaturat că Pentoxifilinul scade de 8 ori reglarea mARN-ului pentru procolagenul

tip I și suprimă în proporție de 60-70% factorii fibrogenetici: factorul de creștere

transformator beta1 și factorul de creștere al țesutului conjunctiv, contribuind la o

scădere moderată a colagenului hepatic, a scorului fibrozei și a PIINP (24).

Pentoxifilinul are efect anti TNF-alpha, iar în studii clinice a dus la

ameliorarea fatigabilității, scăderea semnificativă a transaminazelor, ameliorarea

semnificativă a indicelui de rezistență la insulinăși a TNF-alpha; în plus, inhibă

proliferarea celulelor stelate hepatice și sinteza de colagen in vitro, motive pentru

care studiul eficienței lui în loturi mai mari de pacienți este indicat. Mulți bolnavi

cu NASH au diabet zaharat și chiar arteriopatii cronice obliterante, încat

administrarea de Pentoxifilin ar putea avea multiple efecte benefice.

Deoarece mulți bolnavi cu NASH au dislipidemii, s-a studiat utilitatea și

siguranța administrării de statine la ei. Într-un studiu (25) citat de Chalasani N de la

Indiana University School of Medicine (Indianapolis) (26) efectuat la pacienți cu

NASH administrarea de statină a dus la normalizarea enzimelor hepatice la toți


45

pacienții și la oarecare ameliorare a steatozei și inflamației hepatice. Într-un alt

studiu asemănător (6) s-a constatat de asemenea ameliorarea funcției hepatice,

încât Chalasani N a conchis că datele existente oferă unele dovezi conform cărora

statinele pot fi folosite în condiții de siguranță. Propriile lui cercetări efectuate la

pacienți cu dislipidemii și cu enzime hepatice crescute au conchis că acești bolnavi

nu au risc mai ridicat de hepatotoxicitate comparativ cu pacienții hiperlipidemici

cu enzime hepatice normale (5). De altfel, s-a observat că în timpul utilizării

statinelor ezimele hepatice cresc la o mică minoritate de pacienți, similară cu cea

constatată la subiecții care au primit placebo în trialuri clinice. Foarte rar, după

inițierea terapiei cu statine, enzimele hepatice pot crește la nivele semnificativ mai

mari, fără nici o disfuncție hepatică evidentă. Chassani citează o metaanaliză amplă

(6) care a implicat aproape 50 000 pacienți, în care s-a stabilit că folosirea

statinelor nu s-a asociat cu vreo creștere semnificativă a enzimelor hepatice,

comparativ cu lotul placebo. Aceasta sugerează că subiecții cu hiperlipemii pot

avea fluctuații spontane ale enzimelor hepatice, independent dacă lor li se

administrează sau nu statine (26).

Numeroși cercetători, dintre care s-a distins grupul condus de Harguindey S

de la Clinica Vitoria (Spania), au stabilit în studii experimentale că există o

legătură între pH-ul intracelular și oncogeneză; rezistența multimedicamentoasă

este proporțională cu nivelul pH-ului intracelular; în producerea ei este implicată și

glicoproteina P (expulzoare de chimioterapice) și supraexpresia genei rezistenței

multimedicamentoase. Verapamilul, în studii experimentale, inhibă glicoproteina

P, iar statinele pot reversa, în anumite hemopatii, rezistența multimedicamentoasă

iar în altele induc apoptoză. De aici se desprinde o nouă direcție de cercetare:

studiul efectelor clinice ale acestor medicamente, cu speranța că vor putea constitui

și adjuvante terapeutice utile în terapia antineoplazică, nu doar excelente

medicamente cu tropism vascular sau cu efect hipolipemiant. Terapia hepatitelor

cronice este dificilă pentru bolnavi și costisitoare pentru stat și bolnavi (în special

cea a hepatitei cronice C). Descoperirea experimentală recentă a faptului că

statinele, prin inhibiția geranil-geranilanilării, intervin în mecanismul replicării

virusului hepatitic C (27,28) constituie un nou obiectiv pentru cercetările clinice,

care sunt chemate să evalueze efectele clinice ale acestui fapt, mai ales asupra


46

persistenței virusului după tratament antivirusal. Se știe că nu se cunoaște un

tratament cu rezultate mulțumitoare adresat steatohepatitei nonalcoolice

(30,31,32), dar studii experimentale și pe loturi mici de pacienți au semnalat că

Pentoxifilinul are efecte antifibrotice și că ar scădea citoliza hepatică (33), iar

statinele ar reduce citoliza hepatică și ar contribui la ameliorarea aspectului

histologic al ficatului (34,35). Sunt necesare studii clinice pe loturi mari de bolnavi

pentru a aprecia beneficiile posibile ale acestor medicamente.(36)

Am desfăşurat un studiu prospectiv, multicentric pentru a evalua eficiența

Lovastatinului administrat pacienților cu SHNA și dislipidemie și administrarea

pentoxifilinului la pacienții cu SHNA, dar fără dislipidemie.

Metodologie Am luat în studiu toți pacienții internați într-un interval de opt luni în Secții

de Medicină Internă ale Spitalelor Clinice Județene Brașov, Oradea, Sibiu, cu

BFGNA care îndeplineau următoarele condiții:

- prezentau aspect ecografic „bright liver”

- prezentau citoliză hepatică

- s-au exclus alte cauze ale afectării hepatice

Deoarece majoritatea pacienților au refuzat puncția biopsie hepatică, am

luat în studiu numai acei pacienți cu Indicele de masă corporală (IMC)>25kg/m2,

pentru a exclude o posibilă hepatită cronică criptogenică. Naoki Tanaka a

concluzionat că în steatozele ușoare, datorită faptului că sonografia nu este o

metodă de acuratețe în diagnostic, IMCsi feritina serică sunt predictori

independenți ai diagnosticului: dacă IMC<25,2 kg/m2 și nivelul feritinei serice este

<142 ng/ml valoarea predictivă negativă a SHNA este 100% (37). Pacienții

diagnosticați cu SHNA și dislipidemie au fost tratați cu Lovastatin 10 mg/zi, iar cei

fără dislipidemie au fost tratați cu Pentoxifilin 3x400 mg/zi. În studii

experimentale, ambele medicamente au redus proliferarea celulelor hepatice care

joacă un rol esențial în fibrogeneză, iar în studii pe loturi mici au scăzut

semnificativ citoliza hepatică (33,34).

Criteriile de excludere ale pacienților din lotul tratat cu statine au fost

sarcina, alăptarea, hipersensibilitate la medicament și valori de 3x sau mai mari ale

transaminazelor. În timpul administrării statinei au fost contraindicate clclosporina,


47

itraconazolul, ketoconazolul, macrolidele, fibrații, acidul nicotinic, inhibitorii

proteazici ai virusului imunodeficienței dobândite și antidepresive. Consumul de

grapefruit a fost interzis, pentru a nu influența concentrația medicamentului.

Pacienții au fost instruiți să raporteze imediat apariția următoarelor manifestări

clinice: mialgie instalată brusc, astenie fizică, dureri abdominale, reacții alegice,

durerianginoase, constipație, diaree, flatulență, cefalee, amețeli, vărsături, eritem

cutanat.

Criteriile de excludere ale pacienților din lotul tratat cu pentoxifilin au fost

sarcina, lăuzia, accidentul vascular cerebral hemoragic, hemoragii retiniene,

insuficiența renală, risc de hemoragie, vârstă peste 65 de ani. Au fost monitorizate

următoarele reacții adverse: durerea abdominală, grețuri, vărsături, aritmii, cefalee,

dureri toracice.

Pacienții au fost examinați clinic și biologic după 1, 2 și 3 luni de tratament.

Cei care au manifestat reacții adverse ușoare la pentoxifilin au fost sfătuiți să

reducă doza (2x400 mg), dacă este tolerată.

Studiul a fost aprobat de Comisiile Etice ale spitalelor, iar pacienții au

semnat Consimțământul informat. Analiza statistică a stabilit dacă parametrii

biochimici hepatici sunt modificați semnificativ după tratament (media aritmetică,

deviația standard și testul t Student).

Rezultate Un număr de 87 pacienți cu SHNA au fost incluși în studiu, dintre care 59

au fost tratați cu Lovastatin, iar 28 au fost alocați lotului tratat cu Pentoxifilin.

Vârsta medie a fost de 57,14+/-10,49 ani.

În lotul pacienților tratați cu Lovastatin rezultatele inițiale și de la vizitele

de control sunt arătate în tabelul 8.

Comparativ cu valorile inițiale, nivelul AST a scăzut după prima lună de

tratament (p=0,0196) și după a doua lună de tratament (p=0,032). Valorile ALT au

scăzut după prima lună de tratament (p=0,0335) și deasemenea după a doua lună

(p=0,021). Nivelul fosfatazei alcaline a crescut după prima lună de tratament și

după a doua lună, dar creșterile nu au fost semnificative. (p=0,225,

respectivp=0,061).


48

Tabel 8 Rezultatele analizelor hematologice și biochimice pentru grupul de

pacienți tratați cu Lovastatin AST ALT FAL GGT Colesterol Trigliceride Trombocite Inițial 41.29

+/- 29.78

50.19 +/- 32.37

96.61 +/- 51.87

92.36 +/- 78.83

248.18 +/- 46.62

293 +/- 132.94

268470 +/- 96838

La 1 lună

29.71 +/- 13.76

37.64 +/- 18.72

106.11 +/- 54.64

68.78 +/- 66.89

208.94 +/- 43.61

206.67 +/- 128.39

247194 +/- 86437

La 2 luni

25.75 +/- 12.33

32.75 +/- 16.82

121.55 +/- 74.13

78.76 +/- 50.52

199.17 +/- 40.93

188.13 +/- 91.96

244789 +/- 86511

La 3 luni

18.33 +/- 5.51

29.33 +/- 14.19

168.5 +/- 115.25

68 +/- 52.32

185.33 +/- 37.64

203.33 +/-158.65

275000 +/- 66337

ALT = alanin aminotransferaza AST = aspartat aminotransferaza FAL = fosfataza alcalină serică GGT = gamma glutamil transferaza

Gamaglutamiltranspeptidaza a scăzut după prima și a doua lună de

tratament, dar scăderea nu a fost semnificativă (p=0,079, respectiv p= 0,253).

Nivelul seric al colesterolului a scăzut după prima și a doua lună de tratament

(p=00029, respectiv p=0,00028). Nivelul trigliceridelor a scăzut după una și două

luni, dar scăderile nu au fost semnificative (p=0,125, respectiv p=0,082). Nivelul

trombocitelor a scăzut ușor după o lună și două de tratament, fără a fi semnificativ

statistic (p=0,14, respectiv p=0,17).

Evaluarea scorului APRI al fibrozei hepatice (AST/trombocite) în cele

trei luni de tratament (tabel 9) ne arată o scădere de la valoarea medie inițială de

0,188 la 0,142 după prima lună de tratament și la 0,102 după a doua lună de

tratament. Scăderea scorului APRI după două luni de tratament în comparație cu

valorile inițiale a fost semnificativă. (p=0,030).

Paradoxal, deși scorul APRI a scăzut după trei luni de tratament, Indicele

Forns a crescut ușor, probabil datorită folosirii altor parametri în evaluarea fibrozei

(colesterol, GGT, numărul trombocitelor, vârsta). Comparativ cu valoarea medie

inițială de 3,2, indicele Forns a crescut la 4,963 după o lună de tratament

(p=0,038), respectiv la 5,438 după două luni de tratament (p=0,012).


49

Tabel 9 Evaluarea non-invazivă a fibrozei la pacienții tratați cu Lovastatin Scorul APRI Index FORNS

Inițial 0.188 4.321

La 1 lună 0.142 4.963

La 2 luni 0.102 5.438

La 3 luni 0.051 4.39

Doar patru pacienți au avut reacții adverse ușoare (oboseală, erupție

cutanată, grețuri, citoliză hepatică), care au dispărut după oprirea medicației.

În lotul tratat cu pentoxifilin am obținut rezultatele prezentate în tabelul

10. Vârsta medie a pacienților a fost 55,78+/-12,91 ani. Comparativ cu valoarea

medie inițială, nivelul AST a scăzut după prima lună de tratament (p=0,018). După

a doua lună de tratament, o scădere a nivelului AST a fost înregistrată, dar nu a fost

semnificativă (p=0,16). Comparativ cu valorile medii inițiale, ALT a scăzut

semnificativ după prima lună de tratament (p=0,033) și după a doua lună

(p=0,126), dar nesemnificativ. Nivelul GGT a scăzut dupa prima, a doua și a treia

lună de tratament, dar scăderile nu au fost semnificative (p=0,107, respectiv

p=0,123). Colesterolul seric a crescut ușor după prima și a doua lună de tratament,

dar nesemnificativ, după care a apărut o ușoară scădere, tot nesemnificativă

(p=0,164). Nivelul trigliceridelor a scăzut după prima, a doua și a treia lună de

tratament, dar scăderea nu a fost semnificativă (p=0,46, respectiv p=0,45). Valorile

trombocitelor au scăzut ușor după o lună, s-au menținut aproape constante după

două luni, urmate de o altă scădere ușoară la sfârșitul tratamentului. Scăderile nu

au fost semnificative (p=0,386, respectiv p=0,358).


50

Tabel 10 Rezultatele analizelor hematologice și biochimice pentru grupul de

pacienți tratați cu Pentoxifilină AST ALT GGT Colesterol Trigliceride Trombocite

Inițial 37.75

+/-

26.22

48.71

+/-

41.12

78.78

+/-

96.08

107.28 +/-

26.59

133.33 +/-

76.80

247178 +/-

71052

La 1

lună

25.26

+/-

10.45

31,43

+/-

17.00

49.68

+/-

35.61

187.04 +/-

36.43

131.2 +/-

50.01

241520 +/-

67808

La 2

luni

29.63

+/-

9.69

33.81

+/-

15.28

43.63

+/-

33.24

184.58 +/-

36.66

129.55 +/-

53.87

247580 +/-

65308

La 3

luni

26.00

+/-

8.75

31 +/-

11.98

42.2 +/-

37.75

156 +/-

45.21

98.25 +/-

29.11

235000 +/-

34332

ALT = alanin aminotransferaza

AST = aspartat aminotransferaza

GGT = gamma glutamil transferaza

Evoluția scorului APRI al fibrozei hepatice (relatia AST/trombocite) în

cele trei luni de tratament este evidențiată în tabelul 11. Este de subliniat o scădere

a mediei valorilor inițiale de la 0,1587 la 0,1135 după prima lună de tratament și la

0,133 după a doua lună de tratament. Scăderea scorului APRI după o lună,

comparativ cu valorile inițiale a fost semnificativă (p=0,022). De asemenea,

scăderea APRI după două luni a fost semnificativă (p=0,201).

Tabel 11 Evaluarea non-invazivă a fibrozei la pacienții tratați cu Pentoxifilin

Scorul APRI Index FORNS

Inițial 0.1587 5.199

La 1 lună 0.1135 4.851

La 2 luni 0.133 4.245

La 3 luni 0.111 4.83


51

Am calculat și evoluția Indicelui Forns al fibrozei hepatice în cele trei

luni de tratament, luând în considerare vârsta, GGT, nivelul colesterolului și

numărul trombocitelor. Am constatat o scădere de la valoarea medie inițială de

5,199 la 4,851 după prima lună de tratament și la 4,245 după a doua lună. Dacă

după prima lună de tratament, scăderea indicelui Forns nu a fost semnificativă

(p=0,218), scăderea la două luni a fost semnificativ (p=0,037).

Doar cinci pacienți (17,86) din acest grup au prezentat reacții adverse

ușoare (grețuri, vărsături, diaree, dureri abdominale, cefalee), care au dispărut rapid

după scăderea dozelor. Doar un pacient a abandonat studiul.

Discuții BFGNA, componenta hepatică a sindromului metabolic, este considerată

o suferință sistemică datorată producției anormale a unor produși derivați din

țesutul gras și ficat. (38,39,40).

Un subgrup de pacienți cu BFGNA prezintă leziuni hepatocitare și

inflamație în plus, pe lângă depunerea excesivă de grăsime (steatohepatită).

Această condiție, denumită SHNA, este practic igreu de diferențiat histologic de

SHA (41,42,43).

Dintre pacienții participanți la studiu 67,82% au prezentat dislipidemie și

au fost incluși în lotul tratat cu lovastatin. A fost confirmat că fluvastatinul,

lovastatinul, pravastatinul și simvastatinul au proprietăți farmacodinamice similare;

toate pot scădea colesterolul cu densitate mică (LDL-colesterolul) cu 20-35%

(44,45). Motivul alegerii lovastatinului a avut și rațiuni economice. Un grup de

cercetători americani au ajuns la concluzia că prin înlocuirea simvastatinului cu

lovastatinul în cadrul programului de prevenție primară și secundară a

dislipidemiei au economisit 62% din cheltuieli/pacient, fără a compromite

rezultatele studiului, care au constat în controlul lipidelor (pentru eficiență) și

valorile ALT (pentru siguranță).(46). A fost evitat fluvastatinul care pare mai

predictiv pentru producerea reacțiilor adverse hepatice decât celelalte statine.

(47,48). Alte studii nu au confirmat această supoziție (49,50).

În acest studiu, Lovastatinul s-a dovedit capabil să scadă semnificativ

nivelul mediu al colesterolemiei și transaminazelor, fără a genera reacții adverse

majore. Într-un studiu publicat anterior, cercetători din Indianopolis, au ajuns de


52

asemenea la concluzia că toxicitatea hepatică înaltă indusă de lovastatin este foarte

rară și că subiecții cu valori enzimatice crescute nu au înregistrat o creștere a

hepatotoxicității în comparație cu cei cu valori inițial normale. (51). Lovastatinul

nu inhibă numai 3-hidroxi-metil-glutaril-CoA reductaza, enzima reglatoare a

sintezei de colesterol, dar afectează unele mecanisme ale transducerii intracelulare

ale semnalelor și ale factorilor hepatici transcripționali. (52). A fost demonstrat și

efectul antioxidant al statinelor.

Într-un studiu care a inclus 44 adulți cu SHNA, cu diagnostic

morfologic, atorvastatinul 10 mg/zi a fost administrat pacienților cu hiperlipemie,

iar acidul ursodezoxicolic (UDCA) 3-15 mg/kg/zi timp de 6 luni, celor

normolipemici. La sfârșitul tratamentului, 59% din cei tratați cu lovastatin au

înregistrat valori normale ale transaminazelor, comparativ cu 23% din cei tratați cu

UDCA. În ambele loturi, examenul tomografic a arătat o ameliorare a densității

hepatice, care a fost sugestivă pentru reducerea steatozei (53).

Un alt studiu arată efectele benefice ale administrării statinelor la

pacienții cu SHNA: scad nivelul ridicat al transaminazelor și reduc steatoza

hepatică după verificări imagistice în dinamică. (54).

Browning JD constata că la un număr de 2264 pacienți participanți la

Dallas Heart Study, că folosirea statinelor nu duce la creșterea steatozei sau a

nivelului seric al ALT la pacienții cu SHNA. Frecvent, pacienții care întrunesc

criteriile pentru tratament cu statine au concomitent și SHNA. (55).

Se consideră că o creștere ușoară a ALT nu reprezintă un motiv pentru

renunțarea la tratamentul cu statine la pacienții cu sindrom metabolic și steatoză

hepatică, dar o colaborare hepatolog-cardiolog-diabetolog este necesară. (56).

Creșterea incidenței și prevalenței SHNA a dus la găsirea unor metode

mai precise pentru estimarea fibrozei hepatice la acești pacienți. (57,58,59).

În studiul nostru am folosit scorul APRI, care a scăzut continuu în timpul

monitorizării pacienților, astfel încât scăderea a devenit semnificativă statistic după

două luni de tratament. Am considerat ca indicele Forns, folosit pentru evaluarea

fibrozei hepatice la pacienții cu hepatita cronică virală C nu este potrivit pentru

evaluarea fibrozei la pacienții cu SHNA sub tratament cu statine, deoarece ia în

seamă și valorile colesterolului. Scăderea scorului APRI este un argument pentru


53

efectele benefice ale statinelor nu numai asupra modificărilor biochimice, dar și

asupra histologiei hepatice.

Pacienții tratați cu pentoxifilin 3x400 mg/zi au prezentat după o lună o

scădere semnificativă a transaminazelor, care nu au mai atins valorile inițiale nici

în lunile următoare. Pentoxifilinul crește ușor valorile colesterolului după o lună de

tratament, dar această creștere nu excede valorile normale. Este cunoscut că

pentoxifilinul inhibă fosfodiesteraza, astfel scade nivelul citokinelor inflamatorii și

fibrogenetice, precum factorul de necroză tumorală alfa și factorul de creștere beta,

care joacă un rol important în patogeneza SHNA. În mod special previne generarea

factorului de necroză tumorală alfa după expunerea la endotoxine, modulează

rezistența la insulină și are efect antifibrotic dependent de doză. (60,61,62,63).

Apariția reacțiilor adverse digestive impune reducerea dozelor. (64).

În studiul nostru, administrarea pentoxifilinului a dus la o scădere

semnificativă a scorului APRI după o lună de tratament, fără revenire la valorile

anterioare. Valorile indicelui Forns au scăzut și scăderea a devenit semnificativă

după două luni de tratament. Faptul că atât scorul APRI, cât și indicele Forns au

scăzut sub tratamentul cu pentoxifilin, pledează pentru posibilele efecte benefice

ale acestui medicament asupra histologiei hepatice, nu numai asupra scăderii

citolizei hepatice.

Un studiu japonez efectuat pe pacienți fără antigen HBS, fără anticorpi anti-

VHC, fără anticorpi prezenți în bolile autoimune și fără consum de alcool sau

medicamente, a testat numărul de markeri serologici ai fibrozei hepatice și au ajuns

la concluzia că s-a identificat în 68% din cazuri colagenul de tip IV, în 68% din

cazuri acidul hialuronic, în 64% procolagenul N-peptidei tip III și în 56% leptina.

(65).

Concluzii Studiul nostru pledează pentru individualizarea tratamentului pacienților

cu SHNA, luând în considerare prezența elementelor sindromului metabolic.

Rezultatele benefice recomandă folosirea ambelor medicamente, lovastatin și

pentoxifilin, a căror reacții adverse au fost rare și tranzitorii.


54

1.4. Lovastatinul și Fluvastatinul reduc viremia și

Citokinele Pro-inflamatorii pacienților cu Hepatită

Cronica C

Mihăilă RG., Nedelcu L., Frățilă O., Rezi EC., Domnariu C., Ciucă R., Zaharie

AV., Olteanu A., Bera L., Deac M., Mihăilă R. Lovastatinul si Fluvastatinul reduc

viremia și Citokinele Pro-inflamatorii pacienților cu Hepatită Cronică C. Hepato-

Gastroenterology, 2009:56:1704-1709

Prevalența globală a HCV este 2,5% (177,5 milioane adulți infectați), cu

variații între 2.9% în Africa și 1,3% în America, iar viremia a fost detectată la

118,9 milioane de oameni. Genotipul 1 este cel mai frecvent (49,1%), urmat de

genotipul 3 (17,9%), genotipul 4 (16,8%) (Fig.1). Genotipurile 5 si 6 sunt

responsabile pentru mai puțin de 5% din cazuri. În timp ce genotipurile 1 si 3 sunt

răspândite în întreaga lume, o mare parte din genotipurile 4 și 5 sunt întâlnite în

țările sărace (66).

În SUA, numărul infecțiilor nou diagnosticate cu VHC a crescut de la

16.500 în 2011 la 30.500 în 2014 și 3,5 milioane trăiesc cu această infecție (67). Se

estimează că trei pătrimi din aceștia sunt născuți între 1945 si 1965, iar o jumătate

sunt asimptomatici. Folosirea drogurilor injectabile reprezintă factorul de risc cel

mai frecvent; transmiterea sexuală apare mai ales la homosexuali. Numărul

deceselor anuale cauzate de infecția cu VHC este de aproximativ 19.000 și a

depășit mortalitatea prin infecția cu virusul imunodeficienței dobândite (Fig.2).

Un studiu recent ce acoperă aria geografică a Europei estimează prevalența

HCV între 2,4% în centrul și vestul Europei și 2,9% în estul Europei. La o

populație de aprox. 740 milioane, se estimează o populație infectată cu VHC de

peste 19 milioane (68).

Ținta tratamentului HCV este eradicarea infecției prin obținerea unui

răspuns viral susținut, definit prin nedetectarea ARN-VHC la 12 sau 24 săptămâni

după terminarea tratamentului. Până în 2011 combinația Peginterferon (Peg IFN) și

Ribavirină a fost tratamentul de elecție. În 2011, Telaprevir și Boceprevir au fost

aprobate pentru tratamentul HCV genotip 1. Acestea reprezintă prima generație de


55

medicamente cu acțiune direct antivirală (DAAs). Ele acționează asupra VHC-

NS3-4A seric proteazei și sunt considerați inhibitori ai proteazei. Ambii sunt

administrați în combinație cu PegIFN. Trei noi DAAs au fost aprobate în 2014 în

Europa: Sofosbuvir, Simeprevir si Daclatasvir. Fiecare dintre ele poate fi utilizat ca

un component al unei triple combinații cu Peg IFN și ribavirină. Combinația

Sofusbuvir și Daclatasvir cu sau fără Ribavirină este un tratament oral, de scurtă

durată (de la 6-12 la 24-48 săptămâni), cu puține efecte adverse și rată înaltă de

vindecare (>90%). (69,70,71).

Introducere Tratamentul cu interferon și ribavirină, considerat până de curând

standardul terapiei HCV, s-a dovedit eficient la aproximativ 55% din pacienți, ceea

ce este departe de ideal. (72). Statinele inhibă sinteza colesterolului, dar au fost

demonstrate și unele efecte hepatice pleiotrope (73). Studiile clinice au arătat că

patru statine au activitate anti HCV: fluvastatin, atorvastatin, simvastatin și

lovastatin. (74,75). Studiul nostru își propune să verifice efectul celor două statine

asupra ARN-VHC și asupra modificării testelor biologice. Ne-am propus să

studiem posibilele corelații între răspunsul la tratament și nivelul citokinelor pro și

antiinflamatorii.

Metodologie Am inclus în studiu pacienți cu HCV, cu viremie, aflați in evidența

Spitalelor Clinice Județene Brașov, Oradea și Sibiu. După informarea pacienților și

semnarea consimțământului informat am analizat următoarele date: vârsta, sex,

nivelul viremiei, valorile hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor, trombocitelor,

glicemia, creatininemia, AST, ALT, bilirubina totală și directă, FA, GGT,

colesterolemia, trigliceridemia, interleukina-6 (IL-6), interleukina-8 (IL-8),

factorul de necroză tumorală alfa (TNF-alfa), interleukina 10 (IL-10), eritropoetina

serică (EPO) și următoarele aspecte ecografice: gradul ecogenității (apreciat

convențional între 1 și 3), gradul atenuării posterioare a ultrasunetelor (apreciată

convențional între 1 și 3), diametrul venei porte în hil, diametrul lung al splinei,

prezența sau absența litiazei biliare.


56

Pacienții au fost tratați timp de 4 săptămâni și au fost randomizați în două

loturi: grupul F, tratat cu Fluvastatin 40 mg/zi, seara și grupul L, tratat cu

Lovastatin 20 mg/zi seara. Criteriile de excludere pentru tratamentul cu statine au

fost: sarcina, alăptarea, valori ale transaminazelor de 3x mai mari decât valorile

normale, sensibilitate la oricare dintre componentele produselor. În timpul

tratamentului cu statine, administrarea următoarelor substanțe au fost

contraindicate: ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, macrolide, fibrați, acid

nicotinic, inhibitori proteazici ai virusului imunodeficienței dobândite,

antidepresive; pacienții au fost instruiți să nu consume suc de grapefruit pentru a

nu modifica concentrația serică a medicamentelor.

Pacienții au fost informați să anunțe imediat apariția următoarelor

manifestari clinice: dureri musculare instalate brusc, astenie fizică, dureri

abdominale, reacții alergice, dureri anginoase, constipație, diaree, flatulență,

cefalee, amețeli, grețuri, eritem cutanat.

Patru săptămâni mai tarziu, tuturor pacienților li s-a evaluat glicemia,

creatinemia, AST, ALT, bilirubina totală și directă, FA, GGT, colesterolemia și

trigliceridemia. Pacienților cu viremie peste limitele de detecție și care au fost

tratați cu Fluvastatin sau Lovastatin, li s-au evaluat: viremia, valorile

hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor, trombocitelor, glicemia, creatininemia,

AST, ALT, bilirubina totală și directă, FA, GGT, colesterolemia, trigliceridemia,

IL-6, IL-8, TNF-alfa, IL-10, EPO. Toleranța la cele două statine a fost evaluată, la

fel ca și apariția reacțiilor adverse și supravegherea lor.

Cele două loturi au fost comparate din punct de vedere al valorilor viremiei,

citokinelor, EPO și a celorlalți parametri determinați inițial și din punct de vedere

al răspunsului la terapia cu statine (variații ale viremiei, transaminazelor,

bilirubinei, colesterolului, trigliceridelor, glicemiei, citokinelor, EPO), al toleranței

și a efectelor adverse.

Rezultate Numărul total al pacienților incluși în studiu a fost de 110. Datorită faptulu i

că 11 pacienți au refuzat determinarea finală a viremiei, au fost excluși din analiza

statistică finală. Vârsta medie a întregului grup a fost 52,44+/-10,21 ani.


57

La 63 de pacienți (63,64%), viremia a scăzut după tratamentul cu statine; la

60 de pacienți a rămas detectabilă (60,61%), iar la 3 pacienți (3,03%) a fost sub

limita de detecție. La 36 de pacienți (36,36%), viremia a crescut după

administrarea statinelor.

Media viremiilor inițiale a întregului grup a fost 2.376.074+/- 3.427.596

UI/ml, iar media finală 1.321.136+/- 1.343.570 Ui/ml; diferența fiind semnificativă

din punct de vedere statistic (p=0,000987).

Din totalul celor 99 pacienți care au terminat studiul, 51 au primit tratament

cu Lovastatin (lotul L), iar 48 pacienți au primit tratament cu Fluvastatin (lotul F).

Vârsta medie a pacienților din lotul L a fost 53,72+/-10,48, iar a pacienților

din lotul F a fost 50,64+/- 10,15. În grupul L, repartiția pe sexe a fost 77,58%

femei si 22,42 % bărbați, iar în grupul F au fost 63,46% femei și 36,54% bărbați.

Din totalul pacienților din grupul L, 53,44% au urmat anterior tratament cu

interferon și ribavirină, iar 46,56% nu au urmat tratament inițial. Din lotul F,

57,69% au fost tratați anterior cu interferon și ribavirină, față de 42,31% care nu au

fost tratați anterior.

Studiul nivelului viremiei înainte și după tratamentul cu statine, ne-a

furnizat urmatoarele rezultate:

- în grupul L, media viremiilor inițiale a fost 2.362.456+/-3.301.582

Ui/ml, iar la final, 1.437.024+/-1.378.188 UI/ml; la acest grup, viremia

a scăzut la 33 de pacienți și a crescut la 19 pacienți

- în grupul F, media viremiilor inițiale a fost 2.391.140+/-3.597.709, iar

cea finală a fost 1.192.919+/-1.306.896 UI/ml. În medie, viremia a

variat cu 1.198.221+/-3.184.266 UI/ml (p=0,00092). Din acest grup, la

30 de pacienți (63,83%) viremia a scăzut (la 3 dintre ei sub limita de

detecție), iar la 17 pacienți (36,17%) viremia a crescut.

Putem observa că, în ambele loturi, scăderea viremiei a fost semnificativă

din punct de vedere statistic și diferența viremiilor între cele două grupuri nu a fost

semnificativă din punct de vedere statistic (p=0,3316).

Administrarea timp de 4 săptămâni a Lovastatinului a dus la scăderea

semnificativă a nivelului citokinelor pro-inflamatorii Il-6 si TNF-alfa, diferența

între prima și a doua determinare fiind foarte semnificativă statistic. Nivelul IL-8,


58

Il-10 si EPO au scăzut de asemenea, dar diferențele nu au fost semnificative (Tabel

12).

Tabel 12 Valorile interleukinelor si EPO Grup L F

initial Final p initial final p IL-6 4.60 +/- 4.53 3.23 +/- 2.39 0.029 6.19 +/- 7.10 2.79 +/- 1.70 0.00098 IL-8 118.43 +/- 95.61 101.39 +/- 49.82 0.248 165.19 +/- 144.79 99.24 +/- 150.90 0.017

IL-10 5.41 +/- 1.27 5.21 +/- 0.88 0.178 5.90 +/- 3.39 6.03 +/- 3.95 0.435 TNF-alfa 21.02 +/- 12.06 16.80 +/- 8.36 0.021 22.81 +/- 10.93 15.54 +/- 6.72 0.00010

EPO 16.95 +/- 12.27 16.09 +/- 12.91 0.366 14.57 +/- 11.63 14.98 +/- 7.91 0.421 L: grupul tratat cu lovastatina; F: grupul tratat cu fluvastatina; IL-6: interleukina-6; IL-8: interleukina-8; IL-10: interleukina-10; TNF-alfa: factorul de necroza tumorala-alfa; EPO: eritropoetina serica.

Tratamentul cu Fluvastatin timp de 4 săptămâni a dus la scăderea

importantă a citokinelor pro-inflamatorii IL-6, IL-8 si TNF-alfa; diferențele între

prima și a doua determinare fiind foarte semnificative. Nu au fost diferențe

semnificative, din punct de vedere statistic între cele două determinări ale

niveluluiI lL-10 (citokina anti-inflamatoare) și EPO (Tabel 12).

Nu au fost diferențe între cele două loturi din punct de vedere al

parametrilor biochimici și hematologici determinați la intrarea în studiu (nivelul

hemoglobinei, hematocritului, leucocitelor, trombocitelor, glicemia, creatininemia,

AST, ALT, bilirubina totală și directă, FA, GGT, colesterolemia, trigliceridemia).

Comparația între valorile parametrilor biochimici înainte și după

tratamentul cu statine este arătată în tabelul 13; hemoglobina, hematocritul,

leucocitele, trombocitele, glicemia și creatininemia nu au variat semnificativ între

prima și a doua determinare.


59

Tabel 13 Valorile parametrilor biochimici Grup L F

inițial final p inițial final p AST 63.4 +/- 32.94 61.71 +/- 24.88 0.676 56.09 +/- 43.22 67.05 +/- 2.06 0.138 ALT 73.65 +/- 37.75 76.26 +/- 34.50 0.337 66.76 +/- 57.59 75.18 +/- 66.31 0.259

Bt 0.72 +/- 0.29 0.77 +/- 0.41 0.405 0.85 +/- 0.61 0.85 +/- 0.34 0.479 Bd 0.29 +/- 0.21 0.21 +/- 0.15 0.0077 0.31 +/- 0.20 0.26 +/- 0.13 0.075 FA 123.05 +/- 59.42 96.65 +/- 49.54 0.014 113.52 +/- 56.36 99.75 +/- 55.90 0.124

GGT 66.45 +/- 73.66 71.02 +/- 82.57 0.102 71.08 +/- 58.66 91.48 +/- 81.19 0.089 Colesterol 170.35 +/- 32.27 156.63 +/- 31.13 0.000099 172.78 +/- 37.62 157.16 +/- 31.33 0.021

Triglice-ride 100.85 +/- 36.10 97.22 +/- 40.31 0.493 123.33 +/- 143.43 114.52 +/- 123.50 0.378 L: grupul tratat cu lovastatina; F: grupul tratat cu fluvastatina; AST: aspartat amino-transferaza; ALT: alanin amino-transferaza; Bt: bilirubina totala; Bd: bilirubina directa; FA: fosfataza alcalina serica; GGT: gamma gutamil-transferaza;

Am constatat că nivelul transaminazelor nu variază semnificativ între

prima și a doua determinare, și nu am observat creșteri semnificative ale

transaminazelor la niciunul din loturi după tratamentul cu statine.

Nivelul colesterolului și trigliceridelor a scăzut după administrarea

statinelor și scăderea colesterolului a fost semnificativă atât în lotul tratat cu

lovastatin (p=0,0001), cât și cu Fluvastatin (p=0,05).

Valorile FA și bilirubinei directe au fost semnificativ reduse după

administrarea Lovastatinului. (p,0,05, respectiv p,0,01).

Studiul parametrilor ecografici inițiali (ecogenitate, atenuare posterioară,

calibrul venei porte în hil, diametrul lung al splinei, prezența sau absența litiazei

biliare) nu a arătat modificări semnificative între grupul L si F. În schimb, gradul

atenuării posterioare și diametrul lung al splinei este corelat direct cu diferența

dintre viremia inițială și finală după tratament cu Fluvastatin (r=0,324, respectiv

r=0,215). Acest lucru nu se evidențiază în lotul tratat cu Lovastatin. Cei doi

parametri ecografici descriși mai sus pot reprezenta factori predictivi ai răspunsului

viremiei în tratamentul cu Fluvastatin.

Pacienții care au fost tratați anterior cu interferon-alfa și care nu au

obținut răspuns virusologic susținut sau au recăzut, au înregistrat o reducere mai

mare a nivelului IL-8, comparativ cu cei care nu au făcut tratament cu interferon.

(p=0,043). Administrarea celor două statine timp de 4 săptămâni, a dus la o scădere

importantă a nivelului seric a citokinelor pro-inflamatorii IL-6 si TNF-alfa la


60

pacienții care au fost tratați anterior cu interferon (p=0,0014, respectiv p=0,0013)

și la scăderea nivelului seric al ILl-6, IL-8 si TNF-alfa la pacienții care nu au fost

tratați anterior cu interferon (p=0,0025, p=0,0049, respectiv p=0,00061). Nivelul

IL-10 (citokina antiinflamatoare) nu s-a modificat semnificativ după tratamentul cu

statine, indiferent dacă pacienții au fost sau nu în tratament cu interferon. Valorile

inițiale AST și ALT au fost semnificativ mai înalte la pacienții care nu au primit

anterior tratament cu alfa-interferon (p=0,00031, respectiv p=0.0011).

Un număr de 13 pacienți (13,13%) au prezentat tranzitoriu manifestări

clinice și modificări ale testelor de laborator care pot fi atribuite tratamentului cu

statine: epigastralgii-4, creșterea transaminazelor de trei ori peste valorile normale-

6 (patru după Fluvastatin, 2 după Lovastatin), ameteli-3, hepatalgie-2 și unul

mialgii, cefalee, grețuri, diaree. Creșterea transaminazelor nu a fost acompaniată de

icter sau alte manifestări clinice. Reacțiile adverse nu au necesitat renunțarea la

tratament, cu excepția unui pacient, care după două săptămâni a întrerupt

tratamentul și a fost exclus din analiza statistică. Reacțiile adverse au avut o durată

între trei ore și câteva zile. Toate cele șase cazuri cu transaminaze crescute după

tratament au fost reevaluate după 2 și 4 săptămâni. Revenirea la valorile inițiale

sau apropiate de valorile inițiale s-a făcut în 4 cazuri la 2 săptămâni, iar în 2 cazuri

la 4 săptămâni. Nu au fost semnalate reacții adverse severe.

Discuții VHC poate persista în celulele mononucleare sanguine periferice, mult

timp după aparenta rezoluție a hepatitei C. Acest fapt se asociază cu creșterea

semnificativă a geranil-geranil-pirofosfat sintetazei, implicată în sinteza de geranil-

geranil-pirofosfat în celulele gazdă. Sinteza de geranil-geranil-pirofosfat pare să fie

esențială pentru susținerea replicării VHC în mononuclearele sanguine periferice.

(76, 77). Replicarea ARN-VHC și asamblarea complexelor replicate necesită

geranil-geranilarea a uneia sau mai multor proteine din celula gazdă, deoarece

genomul ARN-VHC nu codifică o astfel de proteină. În culturile celulare de

hepatom, Lovastatinul a generat disoluția complexelor replicate ale VHC. (78).

Ulterior, cinci statine au fost testate referitor la posibila activitate a anti-VHC.

Fluvastatinul a prezentat cea mai puternică activitate anti-VHC (79,80), în timp ce

atorvastatinul și simvastatinul au efecte inhibitorii medii. Lovastatinul a


61

demonstrat o acțiune modestă, iar un alt inhibitor al 3-hidroxi-metil-glutaril-CoA

reductazei, pravastatin nu a înregistrat nici o activitate anti-VHC (81).

Studii importante au evidențiat beneficiile efectelor pleiotrope ale

statinelor în HVC. Astfel, menționez un studiu efectuat pe un lot de 31 veterani

americani cu HVC, care au fost tratați cu Fluvastatină și care au fost monitorizați

săptămânal în privința nivelului viremiei și a testelor biochimice. La 50% din

pacienți, nivelul ARN-VHC a scăzut după administrarea a 80 mg/zi sau mai puțin.

Scăderea a apărut după 4 săptămâni la 80% din cei cu viremie detectabilă. Nu au

fost înregistrate modificări ale testelor biochimice (82).

Referitor la studiul nostru, am înregistrat de asemenea, o scădere

semnificativă a viremiei după patru săptămâni de tratament cu statine (p=0,0024).

Tratamentul a fost bine tolerat și nu s-au înregistrat efecte adverse majore.

A fost studiat efectul diferitelor terapii combinate care includ statine

asupra evoluției HVC. Unii autori menționează efectul aditiv al asocierii

Fluvastatinei cu beta-caroten, vitamina D2 sau acid linoleic în inhibarea replicării

ARN-VHC (83). In vitro, combinația statinelor cu interferon a crescut efectul anti-

VHC (84,85,86), ceea ce poate avea implicații clinice, dacă viitoarele studii vor

dovedi existența unor avantaje certe și a unei bune toleranțe.

Problematica siguranței administrării statinelor la pacienții infectați

cronic cu VHC a fost studiată de mulți cercetători (87). Într-un studiu retrospectiv,

efectuat pe un număr de 146 pacienți de sex masculin care au primit statine pentru

mai mult de 8 ani pentru dislipidemie și care au fost seropozitivi pentru VHC, nu

au fost creșteri semnificative ale ALT; numai un pacient a întrerupt tratamentul

pentru creșterea ALT de 3 ori peste valorile normale (88). Concluzia a numeroase

trialuri clinice în care s-au folosite medicamente hipolipemiante a statuat despre

creșterile ALT de peste 3 ori valorile normale că sunt tranzitorii, dependente de

doză și de valorile inițiale ale ALT (89). Un alt studiu menționează creșteri de

peste 3 ori ale transaminazelor doar în 0,5-3% din cazuri, similar cu placebo (88).

Tratamentele actuale cu statine la pacienții cu HCV nu aduc creșteri semnificative

ale enzimelor hepatice și nu sunt asociate cu un risc crescut de hepatotoxicitate,

astfel încât constituie o terapie sigură (90,91).


62

Creșterea transaminazelor în cursul terapiei cu statine nu este datorată

numai statinelor. Alte posibile cauze trebuie identificate și excluse: etilismul,

activitatea virală, hepatopatia adipoasă, fluctuațiile spontane ale ALT. Reluarea

tratamentului, dupa normalizarea transaminazelor, cu aceeași statină în doza mai

mică sau cu altă statină poate ajuta la identificarea pacienților care pot fi tratați în

continuare cu această clasă de medicamente (92).

Hepatologii membri ai National Lipid Association fac următoarele

recomandări:

- creșterea asimptomatică a transaminazelor reprezintă un efect de clasă

asociat folosirii statinelor și nu indică în mod obișnuit o disfuncție

hepatică

- hepatita fulminantă asociată tratamentului cu statine este foarte rară

- monitorizarea de rutină a testelor biochimice hepatice nu reprezintă o

garanție pentru pacienții ce urmează tratament cu statine

- hepatopatiile cronice compensate și ciroza stadiu Child A nu reprezintă

contraindicații pentru folosirea statinelor (93).

Creșterea transaminazelor nu reflectă o alterare a funcției hepatice dacă

nu se asociază și modificări ale albuminemiei, bilirubinei totale și a timpului de

protrombină. În literatura medicală au fost raportate doar 5 cazuri de insuficiență

hepatică datorită Lovastatinului. Astăzi este acceptat că, deși terapia cu statine nu

este contraindicată la pacienții cu hepatită cronică, ea trebuie contraindicată la

pacienții cu insuficiență hepatică acută și cu ciroză decompensată (88). Un studiu

recent este mai prudent și mentionează că “toate statinele existente în piața

farmaceutică par să asocieze un foarte scăzut risc de agresiune hepatică” și

recomandă prudență sporită sau chiar evitarea administrării la pacienții cu boală

hepatică preexistentă. Decizia medicului bazată pe analiza risc-beneficiu este

importantă în opțiunea terapeutică (94).

După analiza a 7 trialuri clinice care au inclus 29.395 de pacienți, la care

s-a comparat tratamentul cu statine cu doze mari și cu doze mici, cardiologi au

recomandat folosirea primelor, care au redus mortalitatea de orice cauză a

pacienților cu sindroame coronariene acute. Creșterea transaminazelor a fost

observată doar la 1% din pacienții tratați intensiv cu statine (95). Un studiu


63

publicat în 2017, pe o cohortă de 509.766 pacienți cu boală cardiovasculară

aterosclerotică ajunge la concluzia că statinele în doză mare sunt asociate cu un

beneficiu de supraviețuire (96). În studiul nostru, la 4,51% dintre pacienți nivelul

transaminazelor a depășit de trei ori valorile normale după patru săptămâni de

tratament, fără a fi însoțit de manifestări clinice.

IL-6 este o citokină importantă pentru regenerarea ficatului, dar valori

crescute au fost observate la pacienții cu hepatopatii cronice, unde este corelată cu

alterarea funcției hepatice și cu gradul fibrozei hepatice (97). Valorile maxime au

fost observate la pacienții HVC activă și la pacienții cu ciroză hepatică C.

(54,28%). Este o Th1 citokină anti-inflamatorie implicată în activarea limfocitelor

B și T în răspunsul umoral și celular, în generarea și menținerea procesului

inflamator și în clearance-ul viral. Nivelurile sale plasmatice au fost corelate

pozitiv cu intensitatea bolii și cu încărcătura virală, astfel încât poate fi considerată

un marker al inflamației și leziunilor hepatice. (98).

Proteinele structurale ale VHC pot reprezenta un trigger pentru

eliberarea de citokine inflamatorii, precum IL-8, care produce apoptoza

endoteliului, favorizând lezarea endotelială (99). Cu cât severitatea hepatitei este

mai mare, cu atât nivelul seric al IL-8 creșteprogresiv. S-a observat că dacă crește

reglarea IL-8 de către proteina non-structurală 5A a VHC se produce inhibiția

activității antivirale și a interferonului-alfa in vitro. În concordanță cu aceasta, in

vivo, s-a observat că la pacienții infectați cu genotipul 1 al VHC, nivelul redus pre-

terapeutic al IL-8 se corelează cu răspunsul virusologic la terapia cu interferon-

alfa. Aceiași autori germani, au observat că la pacienții cu răspuns virusologic

susținut, nivelul IL-8 rămâne crescut 24 saptămâni după terminarea terapiei cu

interferon, în comparație cu subiecții sănătoși (100).

În cazurile în care răspunsul virusologic nu poate fi obținut, doar nivelul

IL-8 este singurul care scade după terapia cu interferon, pe când IL-6, IL-10 sau

TNF-alfa nu sunt modificate (101).

TNF-alfa este o citokină pro-inflamatorie. Creșterea expresiei TNF-alfa

este implicată în patogeneza leziunilor hepatice și progresia fibrozei la subiecți cu

steatoză în asociere cu HVC (102).


64

Am dovedit că cele două citokine pro-inflamatorii (IL-6 si TNF-alfa)

scad semnificativ după patru săptămâni de tratament cu Lovastatin și aceleași plus

IL-8 scad semnificativ după 4 săptămâni de tratament cu Fluvastatin. Astfel, pe

lângă efectul antiviral al statinelor, putem adăuga efectul antiinflamator, care nu a

fost studiat în literatură.

IL-10 are un efect anti-inflamator la pacienții cu hepatită cronică C, la

care concentrația sa este semnificativ mai înaltă comparativ cu martorii (103).

Nivelul bazal al IL-10 a fost semnificativ mai înalt la pacienții fără un răspuns la

terapia cu interferon și ribavirină, în comparație cu pacienții cu răspuns, deși

concentrația sa nu s-a schimbat în același timp cu tratamentul. Prin urmare,

creșterea nivelului IL-10 poate reprezenta un marker al prognosticului negativ al

răspunsului HVC la tratament. În studiul nostru, faptul că IL-10 (anti-inflamatorie)

nu scade, iar celelalte citokine anti-inflamatorii scad semnificativ după tratamentul

de 4 săptămâni cu cele două statine, sugerează un alt avantaj al acestor statine în

patologia hepatică studiată.

Concluzii - la 63,64% dintre pacienții cu viremia detectabilă la prima determinare,

după 4 săptămâni de tratament cu statine viremia a scăzut, iar la 3,03%

scăderea a fost sub valorile detectabile. Scăderea viremiei după

tratamentul cu statine la întregul grup a fost semnificativă

(p=0,000987).

- administrarea Lovastatinului timp de 4 săptămâni a dus la o scădere

importantă a nivelului seric al citokinelor pro-inflamatorii IL-6 și TNF-

alfa.

- administrarea Fluvastatinului timp de 4 săptămâni a dus la o scădere

importantă a nivelului seric al citokinelor pro-inflamatorii IL-6, IL-8 si

TNF-alfa, scăderea acestor parametri fiind mai importantă decât în

cazul Lovastatinului.

- nivelul mediu al transaminazelor nu a variat după 4 săptămâni de

tratament cu statine.


65

- scăderea semnificativă a FA și bilirubinei directe după administrarea

Lovastatinului timp de 4 săptămâni pledează pentru un efect

anticolestatic al acestei statine.


66

1.5. Efectele administrării simvastatinului la pacienții cu hepatită cronică virală C

EFFECTS OF SIMVASTATIN IN PATIENTS WITH VIRAL CHRONIC

HEPATITIS C. Mihăilă RG., Nedelcu L.,Frățilă O., Retzler L., Domnariu C.,

Cipaian RC., Rezi CE., Bera C., Deac M. Hepato-Gastroenterology 2011;58:1296-

1300

Introducere Obiectivele tratamentului HCV sunt: inhibarea producției de virioni,

inhibarea infectării de novo a celulelor cu VHC și accelerarea clearance-ului

celulelor infectate. Tratamentul cu interferon și ribavirină nu a avut eficiență în mai

mult de 55% din cazuri. La unii pacienți, chiar dacă viremia devine nedetectabilă

după tratamentul cu interferon și ribavirină, virusul poate persista în celulele

mononucleare din sângele periferic timp îndelungat după aparenta rezoluție a

HVC. Aceasta este asociată cu creșterea semnificativă a geranil-geranil-pirofosfat

sintetazei în celulele gazdă. Sinteza acestei enzime pare să fie esențială pentru

replicarea VHC în celulele mononucleare din sângele periferic (104).

Ye et al. au afirmat că procesul de replicare a VHC necesită geranil-

geranilarea a uneia sau mai multor proteine (105). În culturile celulare de hepatom,

Lovastatinul produce disoluția complexului replicativ al VHC. Adăugarea de

geranil-geranilol și nu de pharnesol la celulele tratate cu Lovastatin a dus la

reluarea replicării virale și asamblarea complexelor replicate. Datorită faptului că

genomul VHC nu codifică o proteină geranil-geranilată, s-a sugerat că o proteină

geranil-geranilată a gazdei este implicată în replicarea VHC. Autorii cercetării au

ajuns la concluzia că inhibiția geranil-geraniol reprezintă o strategie terapeutică în

infecția cu VHC (105).

Kapadia et al. confirmă de asemenea că mecanismul biosintezei

colesterolului controlează replicarea VHC-ARN prin reglarea nivelului celular al

geranyl-geranyl- phyrofosfatului (106). În opinia lor, impactul geranyl-geranilării

depinde de conținutul în acizi grași ai celulei; în funcție de gradul de saturare,

acizii grași pot fie stimula, fie inhiba replicarea VHC. Ei consideră că manipularea


67

farmacologică a acestui mecanism, poate avea implicații terapeutice în infecția

cronică cu VHC (106).

Metodologie Acest studiu s-a adresat pacienților cu HCV care au terminat tratamentul

cu pegylat interferon și ribavirină din Spitalele Clinice Județene de Urgență

Brașov, Oradea și Sibiu. Pacienții care nu prezentau citoliză hepatică în momentul

includerii în studiu au fost repartizați în două loturi: A 1, care au fost tratați 3 luni

cu Simvastatin 20 mg/seara, 3 luni și A 2, lotul martor, care nu a primit

Simvastatin. Pacienții care prezentau citoliză hepatică în momentul includerii în

studiu, au constituit lotul B 2, care au primit Simvastatin 20 mg/seara, 3 luni.

Criteriile de excludere pentru pacienții tratați cu statină au fost: sarcina,

alăptarea, valori de peste 3 ori ale normalului transaminazelor și intoleranța la

medicament. În timpul tratamentului cu statine, administrarea următoarelor

substanțe au fost contraindicate: ciclosporina, itraconazol, ketoconazol, macrolide,

fibrați, acid nicotinic, inhibitori proteazici ai virusului imunodeficienței dobândite,

antidepresive; pacienții au fost instruiți să nu consume suc de grapefruit pentru a

nu modifica concentrația serică a medicamentelor.

Pacienții au fost informați să anunțe imediat apariția următoarelor

manifestări clinice: dureri musculare instalate brusc, astenie fizică, dureri

abdominale, reacții alergice, dureri anginoase, constipație, diaree, flatulența,

cefalee, amețeli, grețuri, eritem cutanat.

La pacienții aflați în tratament anticoagulant, timpul de protrombină a

fost monitorizat săptămânal în prima lună și dacă nu au apărut modificări

semnificative, a fost monitorizat lunar.

La toate loturile am monitorizat la începutul și la sfârșitul studiului:

BMI, nivelul seric al ARN-AHC (prin reacție de polimerizare în lanț cu detecție în

timp real a produsului acumulat), hemoleucograma, ALT, AST, GGT,

albuminemia, timpul de protrombină, gama-globulinemia, colesterolemia,

trigliceridemia și creatininemia. În plus, pacienții aflați în tratament cu Simvastatin

au fost în plus monitorizați la o lună și la două luni prin determinarea

hemoleucogramei, ALT, AST, bilirubinei, colesterolului și trigliceridelor serice.

Studiul a fost aprobat de Comitetele de Etică ale spitalelor.


68

Rezultatele au fost analizate statistic folosind media aritmetică, deviația

standard, testul Student și testul Pearson.

Rezultate Distribuția pe sexe a fost 60,39% femei și 39,61% bărbați. Vârsta medie

a întregului grup a fost 50,77+/-8,70 ani.

Grupul A 1

Grupul A 1 a fost alcătuit din 34 pacienți fără citoliză, care au fost tratați

cu simvastatin. Vârsta medie a acestui grup a fost 49,87+/-9,27 ani. Durata medie a

tratamentului cu interferon și ribavirină înaintea studiului a fost 11,17 luni. Puncția

biopsie efectuată înaintea tratamentului cu interferon arată o medie a scorului

necroinflamator de 6,6 și o medie a indicelui de fibroză de 1,53. Media IMC a fost

27,13 kg/m2.. Variațiile viremiei în acest grup, după 3 luni de tratament, sunt

prezentate în Tabelul 14.

Tabel 14 Variația viremiei în primele trei luni în grupul de pacienți A1

Viremie Nr. pacienți %

În creștere 3 8,82

În scădere 3 8,82

Neschimbată 26 76,47

Neprezentare la a 2-a

evaluare

2 5,88

După 1 lună de tratament cu statină

Comparativ cu debutul studiului, grupul A 1 a înregistrat o ușoară

creștere a nivelului trasaminazelor în prima lună, dar diferențele nu au fost

semnificative statistic (p=0,17 pentru AST și p=0,28 pentru ALT). A fost

înregistrată o scădere semnificativă a nivelului colesterolului (p=0,02). Nivelul

mediu al FA a scăzut, dar nesemnificativ (p=0,37), iar nivelul GGT a crescut ușor

(p=0,31).

După 2 luni de tratament cu statină


69

După 2 luni, grupul A 1 a înregistrat o scădere ușoară a nivelului

transaminazelor, dar diferențele au fost semnificativ statistic numai pentru AST

(p=0,038), dar nu pentru ALT (p=0,09). A fost înregistrată și o scădere

semnificativ statistică a colesterolului (p=0,07). Nivelul mediu al FA a scăzut

(p=0,15) și nivelul GGT a crescut ușor (p=0,43), dar niciuna nu a fost

semnificativă statistic.

După 3 luni de tratament cu statină

După 3 luni, grupul A 1 a înregistrat o ușoară creștere a nivelului

transaminazelor, dar diferențele au fost semnificativ statistic numai pentru AST

(p=0,016); pentru ALT, p=0,094. O scădere a nivelului colesterolului și

trigliceridelor a fost înregistrată, comparativ cu începutul studiului, dar diferențele

nu au fost semnificative statistic (p=0,26 pentru colesterol, p=0,31 pentru

trigliceride). Media nivelului FA a scăzut comparativ cu valoarea inițială, dar

nesemnificativ (p=0,11). Nivelul GGT a crescut ușor (p=0,18).

La un pacient, valorile transaminazelor au crescut după tratamentul cu

Simvastatin de peste 3 ori peste valorile normale. Alți trei pacienți au avut reacții

adverse, probabil atribuite tratamentului cu Simvastatin și au încheiat după o lună

administrarea lui. Reacțiile adverse raportate au fost: un pacient a raportat mialgie

și artralgie, un alt pacient a prezentat amețeli, grețuri și mialgii, iar al treilea nu a

menționat motivul întreruperii tratamentului după o lună. Reacțiile adverse s-au

remis total după întreruperea tratamentului.

Grupul A 2

Grupul A 2 a inclus 26 pacienți fără citoliză și care nu au fost tratați cu

statină. Vârsta medie a grupului martor a fost 49,33+/-9,25 ani. Durata medie a

tratamentului cu Interferon și ribavirină înaintea participării în studiu a fost de

11,17 luni. Biopsia efectuată înaintea tratamentului antiviral arată o medie a

scorului necroinflamator de 7 și o medie a indexului de fibroză de 1,4. Media IMC

a pacienților a fost 27,45kg/m2. În cursul celor trei luni de studiu, viremiile au

variat, că în tabelul 15.


70

Tabel 15 Variația viremiei în primele trei luni în grupul de pacienți A2


Negativată 1 3,85

În scădere 5 19,23

Neschimbată 17 65,38

Neprezentare la a 2-a evaluare 3 11,54

Comparativ cu începutul studiului, grupul martor a înregistrat o ușoară

creștere a nivelului transaminazelor în cele trei luni, dar diferențele nu au fost

semnificative statistic (p=0,4169 pentru AST și p=0,456 pentru ALT). A fost de

asemenea înregistrată o scădere a colesterolului și trigliceridelor, dar din nou

diferențele nu au fost semnificative statistic (p=0,304 pentru colesterol , p=0,292

pentru trigliceride). După 3 luni, media nivelului FA și GGT a scăzut

nesemnificativ (p=0,397, respectiv p=0,380).

Grupul B

Am inclus 41 pacienți in grupul B, care prezentau citoliză și au fost

tratați cu Simvastatin. Vârsta medie a pacienților a fost 52,32+/- 7,82 ani. Durata

medie a tratamentului cu Interferon și ribavirină înaintea participării în studiu a

fost de 8,7 luni. Biopsia efectuată înaintea tratamentului antiviral arată o medie a

scorului necroinflamator de 6,6 și o medie a indexului de fibroză de 1,7. Media

IMC a pacienților a fost 27,30 kg/m2. Variațiile viremiei în cele trei luni de

tratament sunt arătate în tabelul 16. Două zeci și patru de pacienți (58,54%) au

înregistrat o scădere semnificativă a viremiei, de la o medie de 8.892.923+/-

895.461 UI la o medie de 4.190.918 (p=0,018). Un număr de 16 pacienți au

înregistrat o creștere a viremiei de la o medie de 4.520.112 +/-6.068.874 UI la o

medie de 9.663.723+/-13.682.056 ui (p=0,1794). Un pacient, care a refuzat a doua

măsurare a viremiei, a fost scos din studiu.


71

Tabel 16 Variația viremiei în primele trei luni în grupul de pacienți B


În creștere 16 39,02

În scădere 24 58,54

Neschimbată 0 0

Neprezentare la a 2-a

evaluare

1 2,44

După o lună de tratament cu statină

Grupul B a înregistrat o scădere a nivelului transaminazelor, dar

diferențele nu au fost semnificative statistic (p=0,09 pentru AST, p=0,08 pentru

ALT). O scădere semnificativă statistic a fost consemnată la colesterol (p=0,02),

iar o scădere nesemnificativă la trigliceride (p=0,48). Media valorilor FA a scăzut

semnificativ în prima lună de tratament (p=0,03). GGT a scăzut ușor, scădere

lipsită de semnificație (p=0,32).

După două luni de tratament cu statină

Scăderea nivelului transaminazelor nu a fost semnificativ statistic după

două luni de tratament, atât pentru AST(p=0,43), cât și pentru ALT (p=0,479). O

puternică scădere semnificativă a colesterolului a fost observată (p=0,0218). De

asemenea, au scăzut și trigliceridele, dar nesemnificativ. Nivelul mediu al FA a

scăzut foarte semnificativ după primele două luni de tratament (p=0,0013). GGT a

înregistrat o ușoară creștere (p=0,100).

După trei luni de tratament cu statină

Grupul B a înregistrat o ușoară creștere a nivelului transaminazelor, dar

diferențele nu au fost semnificative statistic, atât pentru AST(p=0,25) cât și pentru

ALT(p=0,33). O creștere ușoară a colesterolului și trigliceridelor a fost de

asemenea înregistrată (p=0,44 pentru colesterol și p=0.07 pentru trigliceride).

Nivelul mediu al FA a scăzut nesemnificativ statistic (p=0,37), iar GGT a crescut

ușor.


72

La doi pacienți valorile transaminazelor au crescut de peste trei ori după

trei luni de tratament cu statină. Referitor la întregul grup, nu au fost corelații între

gradul creșterii/scăderii încărcăturii virale și valorile bazale ale enzimelor de

citoliză hepatică (r=0,054 pentru AST, respectiv r=0,047 pentru ALT).

Discuții Pornind de la observația că jumătate dintre pacienții tratați cu interferon

și ribavirină nu obțin un răspuns virusologic susținut, s-au căutat alți agenți

terapeutici utili în tratamentul infecției cu VHC. Descoperirea că inhibitorii

hidroxymetyl glutaryl Co-reductazei (HMG-CoA) au și o activitate antivirală, a

condus la ideea că metabolismul lipidic joacă un rol important în ciclul viral

(107,108). Biosinteza colesterolului este o parte integrală a replicării virale (108).

Este bine cunoscut că statinele inhibă conversia HMG-CoA la mevalonat, un

precursor al colesterolului și coenzimei Q10. A fost dovedit in vitro că unele dintre

ele au efecte pleiotrope și pot scădea replicarea ARN-VHC. Fluvastatinul s-a

dovedit a avea cea mai puternică activitate anti VHC, în timp ce simvastatinul și

atorvastatinul au efecte inhibitorii moderate (73). Nu toate studiile demonstrează

beneficii importante ale statinelor. Într-un studiu prospectiv, administrarea a 20

mg/zi atorvastatin la 10 pacienți infectați cu VHC, nu a dus la scăderi

semnificative ale ARN-VHC după 4 și 12 săptămâni de tratament (109).

În studiul nostru prospectiv, am administrat simvastatin 20 mg/zi și după

3 luni, 58,54% din pacienți au înregistrat o scădere semnificativă statistic a

nivelului ARN-VHC comparativ cu începutul studiului. După 2 luni de tratament,

o scădere a colestazei și a colesterolemiei a fost înregistrată. În general, terapia a

fost bine tolerată, ceea ce este în concordanță cu literatura de specialitate (110); nu

a fost raportat niciun caz de afectare bilio-hepatică cu evoluție fatală cauzată de

simvastatin. În studiul nostru, 3 pacienți au prezentat mialgii, artralgii, grețuri și 3

pacienți au înregistrat creșteri de peste 3 ori ale valorilor transaminazelor; toate

reacțiile adverse au încetat după încheierea tratamentului. Numeroase metaanalize

susțin că dozele mari de statine sunt mai frecvent responsabile de creșterile mari

ale transaminazelor. Mialgia și hipertransaminazemia sunt responsabile de peste

două treimi din reacțiile adverse. Recent, un grup de lucru canadian a făcut o

evaluare din literatura medicală a intoleranței și a efectelor adverse la statine. Se


73

atrage atenția asupra unor efecte adverse specifice, dar rare, precum apariția

diabetului, disfuncții cognitive, cataracta și miopatie necrozantă mediată imun

(111).

Statinele au și alte efecte benefice: administrarea de simvastatin la

șoarecii cu hepatită indusă de alcool și tetraclorură de carbon reduce distrofia

adipoasă și are un oarecare efect anticitolitic și anticolestatic (112). La șoarecii

cirotici cu ascită, simvastatinul reduce creșterea presiunii portale indusă de

extensia volemică (113).

Statinele pot fi folosite nu doar la pacienții care nu înregistrează un

răspuns virusologic susținut după terapia antivirală, ci și la cei aflați sub tratament

cu interferon și ribavarină, la care crește efectul anti-VHC al interferonului.

În concluzie, aproape 60% din pacienții cu viremie și citoliză hepatică la

începutul studiului au înregistrat o scădere semnificativă a viremiei după tratament.

În cursul celor 3 luni de studiu nu au fost înregistrate modificări semnificative la

pacienții care nu au prezentat citoliză la începerea studiului, indiferent dacă au fost

sau nu tratați cu simvastatin. După o lună de tratament, nivelul colesterolului și FA

au scăzut semnificativ în grupul pacienților care au prezentat citoliză la începutul

tratamentului cu simvastatin. Scăderea acestor parametri s-a menținut și după 2

luni de tratament cu statină. Nu au fost corelații între nivelul inițial al

transaminazelor și variațiile viremiei în timpul celor 3 luni de tratament.


74

1.6. Studiu multicentric al evenimentelor trombotice la pacienții cu hepatocarcinom

Frăţilă O, Mihăilă RG, Nedelcu L. Multicentric study on the thrombotic events of

patients with Hepatocarcinoma. Biomedical Research 2014; 25 (1): 19-23

Introducere În ultimii ani s-a făcut o reevaluare a statusului coagulant a pacientului

cu ciroză. Până recent s-a considerat că ei au un important risc hemoragic. O serie

de dovezi acumulate în ultimii ani justifică argumentat că acești pacienţi sunt de

asemenea predispuși la tromboză. Apariţia hepatocarcinomului, care este mai

frecventă în evoluţia cirozei hepatice crește riscul trombotic al acestor pacienţi.

Incidenţa cazurilor de hepatocarcinom din ciroza hepatică este de 3-5% pe an; cea

mai mare prevalenţă este întâlnită în Estul și Sud-Estul Asiei (114).

Creșterea volumului plachetar mediu (MPV) esteun factor de risc

independent pentru accidentul vascular cerebral la pacienţii cu fibrilaţie atrială. Ne-

am propus să studiem semnificaţia MPV și a altor parametri trombocitari la

pacienţii cu hepatocarcinom.

Material și metodă Am realizat un studiu retrospectiv, multicentric, în care am inclus pacienţi

internaţi cu hepatocarcinom în secţiile Medicină Internă și Gastroenterologie ale

SpitalelorClinice Judeţene de Urgenţă Brașov, Oradea, Sibiu în perioada Ianuarie

2010 – Decembrie 2012. Am selectat următorii parametri: vârstă, sexul, boala

hepatică coexistentă cu hepatocarcinomul, prezenţa obezităţii, numărul

leucocitelor, valoarea hemoglobinei și hematocritului, MPV, lărgimea distribuţiei

trombocitare (PDW), raportul trombocitelor mari (P-LCR), trombocritul (PCT),

INR-ul, activitatea protrombinică, timpul de tromboplastină parţial

activată(APTT). Am consemnateventualele tromboze ale venei porte,

antecedentele trombotice (infarct miocardic, accident cerebral ischemic,

tromboflebite ale membrelor, ocluzii ale arterelor carotidiene, tromboza de vena

cavă inferioară, vene suprahepatice, vena mezenterică superioară, anevrism aortic

parţial trombozat). Am analizat trombozele recente (din ultimele 2 luni),


75

trombozele în curs, numărul total al evenimentelor trombotice, scorul de risc

trombotic și eventualele hemoragii (ultimele două luni). Scorul de risc trombotic a

fost calculat prin adăugarea unui punct pentru fiecare dintre următoarele: numărul

trombocitelor înaintea chimioterapiei >350 x 109/l, nivelul hemoglobinei sub 100

g/l sau administrarea eritropoetinei, numărul trombocitelor înainte de chimioterapie

mai mare de 11 x 109/l, indice de masă corporală 35 kg/m2(115).

Datele obţinute au fost analizate statistic: media aritmetică, deviaţia

standard, testul t student și testul Pearson.

Rezultate Grupul a inclus 215 pacienţi, 140 bărbaţi (65,10%) și 75 femei (34,90%).

Vârsta medie a lotului studiat a fost 65,96+/-10,83 ani. Tipul bolii hepatice a

pacienţilor cu hepatocarcinom este prezentat în tabelul 17. Analiza parametrilor

hematologici este prezentată în tabelul 18. Testele de coagulare auurmătoarele

valori medii: timpul de protrombină16,68+/-4,28 s, activitatea protrombinică

60,68+/-16,97%, INR 1,37+/-0,41 si APTT 34,18+/-12,61 s. Media scorului de risc

trombotic a fost 0,57+/-0,78. Evenimentele trombotice sunt prezentate în tabelul

19. Testele de coagularenu au fost corelate cu evenimentele trombotice. Numărul

trombocitelor, MPV și ceilalţi indici trombocitari nu au fost corelaţi cu:

- scorul de risc trombotic

- antecedentele trombotice

- evenimente trombotice actuale

- totalul evenimentelor trombotice ale pacientului, chiar după excluderea

din grup a pacienţilor cu episoade hemoragice recente


76

Tabel 17 Patologii hepatice care coexistă cu hepatocarcinomul

Hepatopatie Nr. cazuri %

Ciroză cu virus hepatitic B 24 11,16

Ciroză cu virus hepatitic C 63 29,30

Ciroză cu virus hepatitic B + C 3 1,40

Ciroză alcoolică 40 18,60

Ciroză cu virus hepatitic B + etanol 3 1,39

Ciroză cu virus hepatitic C + etanol 5 2,33

Ciroză cu virus hepatitic B + D 1 0,47

Steatohepatită nonalcoolică 1 0,47

Ciroză criptogenică 2 0,93

Ciroza cu etiologie nspecificată 53 24,65

Hepatită 20 9,30

Tabel 18 Parametrii tabloului sanguin

Parametru Media aritmetică Deviația standard

Leucocite (/mm3) 8690 5073

Hemoglobină (g/dl) 11,90 2,47

Hematocrit (%) 35,50 7,01

Trombocite (/mm3) 200650 120660

MPV (fl) 10,04 1,53

PDW (%) 17,20 1,98

p-LCR (%) 32,78 8,04

PCT (%) 0,20 0,13


77

Tabel 19 Evenimente trombotice

Tipul evenimentului trombotic Nr. de evenimente trombotice %

Antecedente trombotice 27 1,26

Tromboză recentă 5 1,33

Tromboză în desfășurare 48 22,33

Tromboză de venă portă 38 17,67

Nr. Total de evenimente trombotice 80 37,21

Nici după excluderea pacienţilor cu tromboză actuală, parametrii menţionaţi

nu s-au corelat cu antecedentele trombotice. Scorul de risc trombotic nu a fost

corelat cu MPV (r= - 0,07), cu numărul evenimentelor trombotice trecute

(r=0,023), prezente (r= -0,078) sau cu numărul total de evenimente trombotice (r=

-0,043), dar a fost direct corelat cu numărul trombocitelor (r=0,447).

Discuţii Un MPV crescut, indicator al activării plachetare, este considerat un factor

de risc trombotic în diferite circumstanţe, incluzând pacienţii cu fibrilaţie atrială, la

care se asociază un risc crescut de stroke. Și pacienţii cu ficat gras au MPV crescut.

Acesta se corelează invers cu numărul de trombocite al acestor pacienţi, la fel ca și

la pacienţii sănătoși (116). Orice situaţie care duce la creșterea consumului

trombocitar (tromboză cu diferite localizări) este urmată de eliberarea în fluxul

sanguin a trombocitelor tinere sechestrate în splină și la creșterea MPV-

hiperfuncţie plachetară. De asemenea, pacienţii cu trombocitemie imună primară,

la care trombocitele sunt distruse prin mecanisme imune au o creștere a MPV. Și la

pacienţii cu HVB a fost descrisă o creștere semnificativă a MPV comparativ cu

populaţia sănătoasă de control. MVP nu crește la pacienţii cu fibroză hepatică

avansată comparativ la cei cu fibroză ușoară (117). MVP nu are aceeași valoare în

orice boală hepatică. În alt studiu, numărul trombocitelor și MVP al pacienţilor cu

hepatopatii a fost semnificativ mai mic decât în grupul de control. În plus, la

cirotici numărul trombocitelor și MVP nu s-a corelat invers, precum la subiecţii

sănătoși. Nu am găsit nicio corelaţie între MVP și numărul trombocitelor, scorul de


78

risc trombotic sau prezenţa trombozelor pacienţilor cu hepatocarcinom, majoritatea

apărute în evoluţia cirozei hepatice.

În afara MPV, am studiat și alţi parametri trombocitari, deoarece în ciroză,

PDW și indicele megatrombocitelor (P-LCR) sunt indicatori mai buni ai alterării

homeostaziei trombocitare comparativ cu MPV. Niciunul dintre aceștia nu s-a

corelat cu evenimentele trombotice.

Ne-am întrebat, firesc, de ce nu sunt corelaţii între indicii trombocitari și

evenimentele trombotice la pacienţii cu hepatocarcinom? Sunt multiple explicaţii;

MPV și ceilalţi parametri eritrocitari pot fi influenţaţi de evenimentele trombotice

și hemoragice, dar s-a observat că MPV nu crește atunci când scade numărul de

trombocite la cirotici. În studiul nostru majoritatea pacienţilor cu hepatocarcinom

au avut ciroză. Trombocitopenia pacienţilor cu ciroză +/- hepatocarcinom

(explicabilă prin sechestrarea splenică și distrugerea prin hipersplenism, prin

statusul procoagulant și nivelul scăzut al trombopoetinei) nu duce la creșterea

numărului megacariocitelor medulare așa cum se întâmplă în alte cauze de

trombocitopenie periferică. În cazul trombozelor, numărul trombocitelor este mai

mic decât în absenţa trombozelor, deoarece hematopoieza medulară nu

compensează scăderea trombocitelor (prin trombocite tinere cu MPV mare) (118).

Înseamnă că riscul trombotic al pacienţilor cu ciroză +/- hepatocarcinom nu este

influenţat de către MPV, ci de tulburările de coagulare și procesele de fibrinoliză și

homeostază.

Pacienţii cu ciroză decompensată au o afectare a sintezei hepatice, ce

afectează și unii factori ai coagulării (I, II, V, VII, IX, X, XI, XIII). În plus funcţia

plachetară este deficientă. S-a spus în trecut că ciroza poate fi considerată un

model de coagulopatie hemoragică dobândită. În acest cadru nosologic nu doar

factorii procoagulanţi sunt scăzuţi, dar și unii factori anticoagulanţi, ceea ce

înseamnă că testele globale de coagulare sunt în mod uzual normale la pacienţii cu

boli hepatice cronice. Evenimentele trombotice sunt promovate de creșterea

nivelului factorului coagulant VIII, factorului von Willebrand și prin scăderea

antitrombinei, plasminogenului, nivelului proteinelor C și S. Este o slabă corelaţ ie

între riscul hemoragic și testele uzuale ale hemostazei (119). Pacienţii cirotici pot

avea un risc crescut de evenimente trombotice datorită statusului protrombotic


79

sistemic și portal (120). Se consideră că tromboza venei porte crește mortalitatea

asociată cu transplantul hepatic la pacientul cu ciroză. Când trombul se extinde la

vena mezenterică superioară, transplantul devine contraindicat (121).

Prezenţa hepatocarcinomului grefat pe ciroză crește semnificativ riscul

trombotic al pacientului. În studiul nostru 37,21% din pacienţi au avut tromboze în

antecedente ori în momentul internării. Tromboza de venă portă la pacienţii cu

hepatocarcinom constituie un factor prognostic (122). La 17,67% dintre pacienţii

noștri a fost prezentă tromboza venei porte. Trombii pot fi prezenţi și în tractul

biliar al acestor pacienţi și duce la dificultăţi îndiferenţierea de calculi biliari sau

colangiocarcinom (123).

Prezenţa trombozei venei porte produce dificultăţi în diagnosticul imagistic

al hepatocarcinomului prin posibila absenţă a hipervascularizaţiei. Transforming

growth factor beta 1 are valori mari la pacienţii cu hepatocarcinom cu tromboză de

venă portă și poate fi implicat în progresia tumorii (124).

Care este explicaţia acestui status protrombotic? Pacienţii cu

hepatocarcinom au modificări semnificative ale coagulării și fibrinolizei: o scădere

a trombocitelor, nivelului antitrombinei, plasminogenului, proteinei C, factorilor

coagulării XI, X, VII, V, în timp ce APTT, timpul de trombină, produșii de

degradare ai fibrinei, factorul von Willebrand, activatorul tisular al

plasminogenului și fragmentele protrombinei 1+2 au valori mai crescute decât

grupul de control (125).

După splenectomie sau splenectomie și hepatectomie simultană pentru

hepatocarcinom apărut pe ciroză, făcute unui grup de 38 pacienţi, incidenţa

postoperatorie a trombozei de venă portă sau splenică a fost 34,2% (126).

Trombozele de vene portă și hepatice au fost citate după ablaţia prin radiofrecvenţă

a hepatocarcinomului, dar numai la 1,08% dintr-un grup de 1046 pacienţi (127). În

cazul hepatocarcinomului, factorii de risc pentru tromboza venei porte sunt:

prezenţa cirozei, infecţiile abdominale, cateterizarea ombilicală, chirurgia

abdominală (inclusiv hepatectomia) și foarte rar trombofilia (128). Tromboza venei

porte poate fi influenţată de polimorfismul genetic IL-28 B: o creștere a riscului de

evenimente trombotice a fost observată la populaţia Chiceza Han cu polimorfismul

genetic GA+GG la rs4803223 (129). Hepatita hipoxică nu apare numai după


80

hemoragia digestivă la cirotic, ci și la cei cu tromboză de venă portă, fiind

considerată un factor de risc independent al hepatitei hipoxice (130).

Pot fi prevenite complicaţiile trombotice ale acestor pacienţi? Într-un studiu

italian, Enoxaparina administrată la pacienţii cu ciroză clasa Child-Pugh B7-C10,

în doza de 4.000 Ui/zi, timp de 48 săptămâni, a redus semnificativ tromboza venei

porte și a întârziat decompensarea hepatică, contribuind la prelungirea duratei de

viaţă (131). În plus,tratamentul anticoagulant poate duce la repermeabilizarea

axului spleno-portal și prevenirea progresiei trombozei.

Ca o sinteză a datelor din literatură, putem afirma că pacienţii cu ciroză au

un risc înalt atât de hemoragie, cât și de tromboză. În ciroză sunt afectaţi atât

factorii procoagulanţi, cât și factorii anticoagulanţi, ceea ce duce la creșterea INR-

ului și APTT și la scăderea nivelului anti-Xa. Heparinele cu greutate moleculară

mică sunt de elecţie în profilaxia și tratamentul trombozei venoase profunde,

trombembolismului pulmonar și trombozei venei porte la pacienţii cu ciroză.

Heparinele nefracţionate sunt o alternativă pe termen scurt și în cazurile de afectare

renală severă sau instabilitate hemodinamică. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent

pentru surprinderea simptomelor sângerării sau trombozei.

Concluzii Peste o treime dintre pacienţii cu hepatocarcinom au avut în trecut sau în momentul

studiului tromboză venoasă. Cea mai frecventă tromboză a fost cea portală

(17,67%). Riscul trombotic nu s-a corelat cu MPV sau cu alţi indici trombocitari,

dar a fost corelat direct cu numărul trombocitelor. Evenimentele trombotice nu au

fost corelate cu scorul de risc trombotic sau cu indicii trombocitari. Numărul mic

de megacariocite și nivelul scăzut al trombopoetinei explică această lipsă de

corelare. Alterările coagulării, fibrinolizei și hemostazei și efectele tumorale

directe sunt implicate în evenimentele trombotice ale acestor pacienţi și pot agrava

evoluţia bolii. Profilaxia lor trebuie luată în discuţie în fiecare caz și oportunitatea

tratamentului trebuie analizată în funcţie de particularităţile individuale și de risc.


81

Capitolul 2 Tulburările funcționale digestive

În 2005 în Brașov, în aula Universității Transilvania, cu sprijinul Fundației

Alexander von Humboldt și a Prof. Dr. Dan Dumitrascu, am organizat pentru

prima oară o reuniune internațională, multidisciplinară, pe tema tulburărilor gastro-

intestinale funcționale și de motilitate, pentru țările din Europa Centrală și de Est.

A fost printre primele manifestări organizate în noua aulă a Universității noastre.

Acest lucru a ajutat la creșterea gradului de conștientizare asupra acestor

condiții patologice în zona noastră și a stimulat o mulțime de lucrări științifice și

educaționale, documente și întâlniri. Între timp, Societatea Română de

Neurogastroenterologie a evoluat ca un membru deplin al Societății Europene de

Neurogastroenterologie și Motilitate. Pe parcursul anilor, întâlnirile noastre au

continual anual cu sesiuni speciale în cadrul ședințelor Societății Române de

Gastroenterologie și Hepatologie, oferindu-mi ocazia prezentării a numeroase

lucrări, majoritatea publicate în reviste de specialitate. În acest capitol prezint

principalele idei, noutăți, apărute în articolele mele.

2.1. Epidemiologia tulburărilor funcționale digestive În articolul publicat în proceedingul Simpozionului Internațional de

Neurogastroenterologie (D.L.Dumitrașcu, L.Nedelcu – Neurogastroenterology,

from basic knowledge to clinic practice) am prezentat datele epidemiologice

referitoare la distribuția mondială a tulburărilor funcționale digestive, în baza

clasificărilor actuale.

2.2. Intervențiile dietetice în sindromul intestinului iritabil Sindromul intestinului iritabil (SII) este unul dintre cele mai frecvente

tulburǎri gastrointestinale funcționale, ce afecteazǎ în zona noastră geografică

aprox. 14% din populație. Managementul acestei afecțiuni este dificil și necesitǎ o

bună comunicare medic-pacient. Decizia terapeuticǎ este dificilǎ și ia în

considerare etiologia multifactorialǎ a sindromului. Atât tratamentul farmacologic


82

cât și cel non-farmacologic sunt luate ȋn consideraţie. O mare parte din pacienţi nu

rǎspund la terapia farmacologicǎ.

Unele diete îmbunătățesc simptomatologia SII, dar datele care sǎ susținǎ

utilizarea anumitor tipuri de dietǎ sunt insuficiente. Câteva intervenţi dietetice

specifice au fost încercate în SII: suplimentarea fibrelor alimentare, dieta

restrictivǎ,dieta cu foarte puţini carbohidraţi, dieta sǎracǎ in fructozǎ, dieta fǎra

gluten sau dieta FODMAPs (fermentable oligo-, di-, monosaccharides and

polyols).

Dovezile privind eficacitatea dietei FODMAPSîn SII sunt în creștere. Dieta

este sigurǎ pe termen scurt, dar ȋnca nu sunt precizate cateva aspecte: tipul exact al

alimentelor, cantitatea, efectul aditiv al diferitelor alimente, siguranţa și

eficacitatea pe termen lung. Dieta sǎracǎ în FODMAPS reduce simptomele SII.

Acești carbohidraţi sunt reprezentaţi de fructozǎ și lactozǎ (mere, pere, pepene

roșu, sucuri de fructe, fructe uscate, lapte și derivate), polioli folosiţi la producerea

alimentelor hipocalorice, galactani și fructani (grâu, ceapǎ, usturoi, varza, soia,

broccoli). Cercetǎrile actuale urmeazǎ sǎ identifice un profil fecal bacterian al

pacienţilor care rǎspund la intervențiile dietetice in SII. (Laurentiu Nedelcu.

Dietary Interventions in IBS. NeurogastRO 2017 - Meeting of the Romanian

Society of Neurogastroenterolgy with Rome IV Regional Central - East European

Meeting)

2.3. Terapii alternative și complementare Se acceptă că sindromul intestinului iritabil este o tulburare invalidantă,

fără o terapie perfectă. De aceea, numeroşi pacienţi utilizează terapii alternative şi

complementare (TAC), sau psihoterapie (PT). Nu există date despre utilizarea

TAC şi PT în zona noastră geografică. Am studiat acest aspect necunoscut al

tratamentului SII în România. 250 pacienţi consecutivi cu SII (142F/108B, vârstă

49 ± 12 ani) trimişi către un centru terţiar de gastroenterologie au fost chestionaţi

asupra utilizării de TAC şi PT cu un chestionar structurat special realizat. Toţi

pacienţii au acceptat să completeze chestionarele după informare şi instructaj. Am

obtinut următoarele rezultate: TAC utilizate au fost: homeopatie 13%, terapie


83

herbală (cu plante) 72%, acupunctură 3%, bioenergie 11%, altele 13%.

Probioticele au fost utilizate de 30%. Utilizatorii au fost mai ales femei cu nivel de

educaţie redus. PT a fost utilizată de 30 pacienţi (12%). 25 (10%) au folosit terapie

cognitiv-comportamentală, iar 15 (6%) terapie de relaxare. În concluzie,

majoritatea pacienţilor cu SII din zona noastră geografică folosesc TAC în asociere

cu terapie alopatică. Cele mai frecvent folosite sunt terapia herbală urmată de

probiotice. PT este mai rar utilizată de pacienţii noştri cu SII.(Dumitrascu DL.,

Nedelcu L.,Pop S., Blaga-Surdea T., Dadu RT., Costin S., Popescu M., Picus S.,

David L. The use of compementary and alternative Therapies and of

Psychotherapy by Romanian patients. Rom J Intern Med 2013,51,3-4:148-151)

2.4. Noutăți în tratamentul motilității gastrointestinale

Am prezentat în „Actualități în gastroenterologie: patologie funcțională, de

motilitate și inflamatorie” (Dumitrascu DL., Drug VL., Surdea-Blaga T. Editura

Medicala Universitara „Iuliu Hatieganu Cluj-Napoca, 2014: 137-142)” o sinteză a

datelor actuale referitoare la noile terapii utilizate în tratamentul motilității gastrice.

Nu există un ghid acceptat şi standardizat în practica medicală pentru

tratamentul sindromului intestinului iritabil. Atât pacienţii cât şi medicii agrează

intervenţiile nefarmacologice ca terapie de primă linie: creşterea fibrelor

alimentare, activitatea fizică, aportul de lichide constituie primul pas. Un număr

relativ mare de laxative existente pe piaţa farmaceutică sunt utile în formele cu

constipaţie ale intestinului iritabil şi în constipaţia cronică. În ultimii ani puţine

produse noi au fost aprobate şi validate în practica clinică cu eficacitate în

tratamentul intestinului iritabil. Există şi o insatisfacţie a pacienţilor faţă de

eficacitatea primelor şi tradiţionalelor măsuri terapeutice şi există o aşteptare

firească pentru descoperirea şi introducerea în practica cotidiană a noilor terapii.

Prucalopride Rolul serotoninei este cunoscut în motilitatea şi secreţia intestinală precum

şi în influenţarea sensibilităţii viscerale. Acţiunea ei se manifestă prin intermediul


84

receptorilor 5hidroxitriptaminici subtipul 4 (5-HT4) localizaţi în celulele

muşchiului neted, celulele enterocromafine şi în plexul mienteric al colonului.

Prucalopridul este un agonist selectiv şi potent al receptorilor 5-HT4.

Parametrii farmacokinetici indică un timp de înjumătăţire de 24 de ore, o

concentraţie maximă la 3 ore după administrare, o bună absorbţie cu o

biodisponibilitate de 90%. S-a dovedit că accelerează tranzitul colonic la subiecţi

normali sau cu constipaţie, ameliorează calitatea vieţii şi creşte satisfacţia

pacienţilor faţă de tratament. Este indicat în tratamentul SII cu constipaţie (SII-C),

în constipaţia cronică la femei în cazurile în care laxativele nu au eficacitatea

dorită. S-a dovedit util la vârstnici şi în constipaţia indusă de opioide. Autorităţile

de reglementare au introdus Prucalopride într-o clasă specială, A03AE (“drugs for

functional bowel disorders acting as serotonin receptors”). Trei studii clinice

majore (133) au demonstrat eficacitatea prucalopride-ului. End-pointul primar a

fost numărul scaunelor pe săptămână; de asemenea au fost evaluate şi o serie de

endpoint-uri secundare: satisfacţia faţă de funcţia intestinală, percepţia severităţii

bolii, evaluarea simptomelor de către pacient. Doza recomandată a fost de 2 mg/zi.

După scoaterea de pe piaţa farmaceutică a Tegaserodului şi Cisapridului, s-a

acordat o atenţie specială siguranţei Prucalopridului. Reacţiile adverse descrise,

comparativ cu placebo (133) au fost:

- Cefalee 25-50% vs 12-17%

- Greţuri 12-24% vs 8 – 14%

- Dureri abdominale 16-23% vs 11-19%

- Diaree 12-19% vs 3-5%

Majoritatea reacţiilor adverse au apărut în primele 24 de ore. Reacţiile

adverse serioase au avut aceeaşi frecvenţă cu lotul placebo (2%); nu s-au constatat

modificări biochimice, hematologice sau ale examenului de urină. Prucalopridul nu

interacţionează cu canalele de K (precum cisapridul) şi nici cu receptorii 5HT1B

(precum Tegaserodul), ceea ce explică lipsa reacţiilor adverse prezente la cele două

produse. Nu s-au constatat nici modificări hemodinamice sau la înregistrările

EKG. Mai mult, un studiu efectuat pe o populaţie cu risc cardio-vascular nu a

arătat o creştere a incidenţei prelungirii intervalului QT (134).


85

Renzapride Este un nou medicament cu acţiune mixtă, agonist 5-HT4 şi antagonist 5-

HT3 cu efect stimulator asupra motilităţii gastrointestinale. La pacienţii cu SII-C s-

a constatat ameliorarea simptomatologiei şi modificarea consistenţei scaunului.

Numeroşi alţi agonişti 5-HT4 sunt în studiu, cu rezultate promiţătoare.

Lubiprostone Este un acid gras derivat al prostanglandinei E1 care activează selectiv

canalele de clor tip 2. Aceste canale sunt localizate pe membranele apicale ale

celulelor epiteliale intestinale. Acţiunea farmacologică constă în creşterea secreţiei

intestinale de clor şi transportul pasiv de sodiu şi apă de-a lungul epiteliului

mucoasei gastrointestinale, fără a modifica valorile serice ale electroliţilor.

Activarea canalelor de clor creşte secreţia fluidelor în lumen („secretagog

intestinal”) şi prin urmare are efect asupra peristaltismului intestinal. Date recente

sugerează că Lubiprostone reface funcţia de barieră a mucoasei intestinale alterată

de agresiunea ischemică.Câteva studii randomizate, cu control placebo, au

demonstrat eficacitatea şi siguranţa Lubiprostonului în SII-C (2 x 8 mg/zi) şi în

constipaţia cronică (2 x 24 mg/zi). Toleranţa Lubiprostonului în doză de 2 x 8

mg/zi a fost bună. Efectele adverse cele mai frecvente sunt vărsăturile (8%),

diareea (6%) şi durerea abdominală (5%). Nu au fost diferenţe ale reacţiilor

adverse severe între Lubiprostone şi placebo. La doze mai mari, frecvenţa

vărsăturilor este mai mare, existând o relaţie doză-efect. Studii recente arată

siguranţa şi tolerabilitatea bună pe termen lung (9-13 luni). Apar două noi

observaţii: - Rare cazuri de dispnee la 30-60 de minute după administrarea dozei,

apăruta printr-un mecanism neidentificat - Studiile pe animale demonstrează

posibilitatea apariţiei avortului şi este necesară efectuarea testului de sarcină la

femei inaintea administrarii produsului.

În aprilie 2013, Lubiprostone a fost aprobat în SUA pentru tratamentul

constipaţiei la adulţi cu durere cronică, non-neoplazică, aflaţi în tratament cu

opioide (135).


86

Linaclotide Este un peptid cu 14 aminoacizi stabil în mediu acid şi rezistent la proteaze.

Are o biodisponibilitate slabă şi este nedetectabil în circulaţia sistemică la doze

terapeutice. A fost aprobat în 2012 de autorităţile de reglementare din SUA şi UE

pentru tratamentul SII-C şi al constipaţiei cronice. Linaclotide se leagă de

receptorii guanilat-ciclazei C (pe partea luminală a celulelor epiteliale intestinale)

care determină activarea intracelulară a guanozin monofosfatului ciclic (136).

Acesta, prin intermediul unei proteinkinaze, activează reglatorul fibrozei chistice

transmembranale. În urma administrării Linaclotidului se produce secreţia de clor

şi bicarbonat din celulele intestinale, este promovată excreţia de sodiu prin

joncţiunile subţiri din lumen şi difuzia de apă în lumenul intestinal. A fost

evidenţiat şi un mecanism unic de acţiune (137): activarea guanilat ciclazei C şi

producţia de guanozin monofosfat ciclic modulează sensibilitatea nociceptorilor la

stimuli mecanici (reducerea hiperalgeziei viscerale). Trialuri clinice au arătat ca

Linaclotide este mai eficient decât placebo în reducerea durerii abdominale şi

accelerarea tranzitului intestinal. Cel mai comun efect advers este diareea ce apare

în 20% din cazuri; durerea abdominală, flatulenţa, meteorismul şi cefaleea sunt

rare.

2.5. Tratamentul constipației cronice și a intestinului iritabil

Un review despre tratamentul constipației cronice a apărut în „Functional

and Motility Disorders of the Gastrointestinal Tract” (Editura Medicala

Universitară”Iuliu Hațieganu” sub redacția D.L. Dumitrascu si V.Drug): L.

Nedelcu „Limits and Dissatisfaction in the treatment of the Chronic Constipation

and IBS-constipation”.

Am facut o evaluare critică a intervențiilor nefarmacologice și a

managementului farmacologic al constipației. Limitele diferitelor terapii și

insatisfacțiile pacienților sunt prezentate succint. Atât pacienții cât și medicii

agrează că intervențiile nonfarmacologice reprezintă prima linie de intervenție.

Creșterea cantității de lichide nu influențează tranzitul, activitatea fizica este utilă

pacienților vârstnici, iar terapia comportamentală este eficienta în IBS-C în


87

aproape 60% din cazuri. Recomandarea fibrelor digestive în constipația cronicăeste

comună. În ciuda acestor date, eficacitatea lor este discutabilă. Polietilenglicolul a

fost subiectul a numeroase studii și este mai eficient decât lactuloza la pacienții cu

constipație. Datele referitoare la eficacitatea probioticelor și prebioticelor în

constipație sunt limitate. Un tratament promițător, în curs de evaluare îl reprezintă

administrarea neutrofinelor, subcutan de 3 ori pe săptămână, care a crescut

frecvența scaunelor.


88

Capitolul 3 Psihosomatica generală și psihosomatica bolilor digestive

3.1. Stresul și Ulcerul peptic în epoca Helicobacter Pylori

Repere istorice Boala ulceroasă cu localizare gastrică sau duodenală este o afecțiune

plurifactorială, cronică ce evoluează cu acutizări periodice. În sec. al XIX lea sunt

rare descrieri ale bolii ulceroase. După 1900 apare o adevarată explozie a cazurilor

descrise, astfel că unul din opt oameni născuți după 1910 erau predispuși la boala

ulceroasă. Ulcerul “epidemic” a corespuns cu înflorirea psihanalizei și a medicinei

psihosomatice ai căror exponenți au demonstrat asocierea copleșitoare a ulcerului

peptic cu stresul și rolul repausului fizic și al relaxării în vindecare.

La mijlocul sec. XX, ulcerul a fost privit ca o boală comună, cu reducerea

incapacității de muncă, tratată cu alcaline, neutralizante ale secreției gastrice care

se complică frecvent și necesită tratament chirurgical. În acesta perioadă, boala a

oferit un model pentru implicarea stresului în cauzalitatea sa.

După 1990, conceptul de ulcer peptic s-a schimbat radical. Evoluția

naturală a bolii a fost profund modificată. Aceasta s-a datorat eficacității

tratamentului cu antisecretoare, folosite atât în tratamentul de atac, cât și în

prevenirea recidivelor și a complicațiilor. Descoperirea Helicobacter Pylori a fost

urmată de elaborarea strategiilor pentru eradicarea sa.

În anii noștri, ulcerul a devenit o boală mai rară, este tratat cu o medicație

antisecretoare energicăși poate fi socotit un model pentru a explica capacitatea unei

bacterii de a favoriza leziuni gastroduodenale.

Sunt recunoscute progresele ultimelor decenii în terapia și etiologia

boliiulceroase. Trecerea de la medicatia antiacidăși neutralizantă la inhibitorii

histaminici și apoi lainhibitorii pompei de protoni a grăbit procesul vindecării, iar

descoperirea Helicobacter Pylori a adăugat un argument etiologic decisiv.

O parte a comunității medicale ar putea argumenta că factorii psihologici

sunt irelevanți prin descoperirea H. pylori, descoperire în urma căreia ulcerul a fost

privit de mulți ca o boală infecțioasă. Cu toate acestea principiul lui Koch nu este

aplicabil în cazul bolii ulceroase: daca izolarea BK în spută orientează diagnosticul


89

de tuberculoză, identificarea H. Pylori în mucoasa gastrică nu este superpozabilă

diagnosticului de ulcer peptic.

Center for Disease Control and Prevention a difuzat numeroase materiale

documentare adresate medicilor prin care combăteau ideea implicării stresului în

boala ulceroasă.

Clasic, factorii implicați în patogeneza ulcerului sunt:

- Hipersecreția clorhidro-peptică

- Helicobacter Pylori

- Susceptibilitatea geneticăși individuală

- Factori de mediu

În cadrul acestor factori, intervenția stresului trebuie cuantificatăși apreciată

la valoarea sa reală. Încă nu sunt explicate unele particularități ale bolii ulceroase

precum ciclicitatea naturalăși faptul că leziunea este localizatăși nu generalizată la

nivelul mucoasei gastrice.

Evidențe și controverse privind rolul stresului în boala ulceroasă - Un cutremur catastrofal a devastat zona Hanshin-Awaji din Japonia

în 17.01.1995, ora 5:46. Peste 300.000 de oameni au fost evacuați

din casele lor , iar peste 6.000 au murit. În următoarele 2 luni au fost

detectate de 3 ori mai multe ulcere hemoragice la spitalul teritorial

decât în aceeași perioadă a anului anterior.

- În perioada 1971-1975, The National Health and Nutrition

Examination Survey a cerut celor 2511 americani chestionați să

aprecieze pe o scală, după propria lor evaluare, dacă sunt stresați,

nervoși sau sub presiune. Zece ani mai tarziu, cei care au declarat un

grad ridicat de stres au prezentat o incidență crescută a ulcerului

duodenal.

- Cercetătorii englezi au constatat că 44% dintre pacienții noușă

diagnostigați cu ulcer au avut în ultimele 6 luni dificultăți obiective, grave de viață,

comparativ cu 9% din populația nou diagnosticată din lotul de control.


90

- Printre pacienții italieni nou diagnosticați, cei cu un grad ridicat de

anxietate au obținut remisia numai într-un procent de 75% față de cei din lotul de

control care au urmat același tratament.

- Pe un lot de 2019 pacienți elvețieni, sublotul celor etichetați de

medici cu factor stresant, au prezentat recăderi în cursul primului an după

încheierea tratamentului.

- Criza economică din Sofia și negocierile pentru independențăa

Hong-Kong-ului au fost urmate de creșterea incidenței ulcerului gastroduodenal la

populația studiată.

- Un studiu prospectiv pe 4.595 pacienți americani a urmărit

participarea factorilor comportamentali și a trăsăturilor de personalitate a

bolnavilor ulceroși. Au fost analizați următorii factori:

o Fumat mai mult mult de un pachet pe zi

o Lipsa micului dejun

o Mai puțin de 7 ore de somn pe noapte

o Abandon școlar precoce

Participanții cu un nivel ridicat de depresie, ostilitate, incertitudini

personale, slabă capacitate de autoevaluare sunt predispuși să dezvolte ulcer prin

menținerea distresului; după controlul factorilor menționați, riscul asociat cu

distresul psihologic a scăzut cu 33% după 9 ani.

O interpretare sumară a datelor menționate este reprezentată mai jos:

Sunt o mulțime de alte cercetări sau evidențe care demonstrează că

pacienții cu factori stresanți sunt predispuși la boala ulceroasă, iar ulcerul este mai

greu tratabil.

Existăși o serie de evidențe empirice ce susțin rolul unor factori psihologici:

COMPORTAMENT NESANOGENIC

DISTRES ULCER PETIC ?


91

- Pacienții cu dispepsie nediagnosticatăși depresie sau anxietate sunt

mai puțin infectați cu Helicobacter Pylori

- Pacienții cu ulcer peptic demonstrat și anxietate au titrul anticorpilor

anti HP tip Ig G mai mic decât cei fără anxietate

Helicobacter Pylori și ulcerul gastroduodenal Descoperirea Helicobacter Pylori a condus la o reevaluare a factorilor

implicați în ulcerogeneză. Inițial, după descoperirea sa, s-a afirmat că ulcerul este

cauzat de o “bacterie ulceroasă”. La sfârșitul anilor ’80, discrepanța dintre cele

două explicații rivale a creat confuzii multor medici și pacienți, în înțelegerea

rolului factorilor psihosomatici.

Suspiciunea australianului Barry Marshall, care considera că bacteria poate

fi implicatăîn apariția ulcerului, a necesitat 15 ani pentru a convinge comunitatea

medicală. Ulterior au aparut clarificări importante. Astăzi este recunoscut că

Helicobacter Pylori trăiește în stomacul celor mai mulți pacienți cu ulcer și că unii

pacienți care prezentau dureri ulceroase recurente s-au ameliorat după o scurtă cură

de antibiotice. Descoperirea bacteriei a adus clarificări originii bolii ulceroase și a

îmbunătățit viața multor pacienți. Deasemenea, a propus lumii medicale o nouă

paradigmă prin sugerarea rolului agenților infecțioși în multe boli cronice,

incluzând ulcerul, sindroamele coronariene și cancerul.

Helicobacter Pylori colonizează organismul în timpul copilăriei dar ulcerul

apare rar înainte de 30 de ani, și numai una din cinci persoane infectate dezvoltă un

ulcer. Este evident că sunt prezenți și factori adiționali psihologici sau

nonpsihologici implicați în aceste cazuri.

Relația Helicobacter – ulcer nu este simplă. Este adevărat că mulți bolnavi

cu ulcer sunt infectați, dar și un număr mare de adulți sunt infectați fără a avea

acuze digestive (jumătate dintre adulții americani de peste 60 de ani, 90% dintre

adulții africani). Pe de altă parte, mai mult de unul din patru ulceroși nu au avut

niciodată o infecție cu HP.

Marshall insuși a avertizat asupra exagerărilor implicațiilor descoperirii

sale. Pentru determinarea efectelor toxice ale Helicobacter Pylori, Marshall a

înghițit o suspensie de bacterii. Examenul endoscopic a evidențiat că bacteria a


92

cauzat inflamația dar nu ulcerul. Bazat pe aceasta demonstrație și pe alte evidențe,

Marshall a precizat că, în acord cu criteriile Koch, germenul sau nu a fost

demonstrat ca fiind agentul cauzal al ulcerului. Esteimportant a evita

supraestimarea rolului Helicobacter Pylori în ulcer, la fel cum este necesar sa

recunoaștem o serie de capcane care ar putea conduce la supraestimarea rolului

stresului. Oamenii bolnavi preferă sa aiba o explicație a suferinței lor, iar stresul

este in multe situații o explicație populară.

Pe de altă parte, a fi suferind este un stres. Bolnavii ulceroși sunt cunoscuți

a fi mai anxioși, deprimați și ostili decât grupul control. Deoarece au constant

dureri epigastrice, acestea duc la anxietatate, depresie și iritabilitate, astfel încât,

caracteristicile psihologice pot rezulta din suferință. Statusul socioeconomic

constituie și el o capcanăîn cercetarea ulcerului. Săracii sunt în special efectați mai

ales din cauza condițiilor de aglomerare și igienă deficitară.

Implicațiile stresului în boala ulceroasă O privire integratoare a celor expuse mai sus ne arată că ulcerul se dezvoltă

când balanța dintre agresiunea clorhidropepticăși factorii de apărare este

modificată de diferiți factori:

- Helicobacter Pylori perturbă balanța prin degradarea calității

mucusului protectiv

- Fumatul și grupa sanguina 0 ajuta Helicobacter să-și desăvârșească

acțiunea; ele nu par să cauzeze ulcer la persoanele neinfectate

- Antiinflamatoarele nesteroidiene, principalele cauze ale ulcerelor

non-HP, degradează deasemenea apărarea mucoasei.

- Factori psihologici


93

Cum promovează factorii psihologici ulcerul? S. Levenstein sintetizează

acțiunea stresului (138):

- Explicația clasică este că stresul stimulează secreția de acid

clorhidric. Acest fapt este corect; secreția de acid este stimulată de stres la

ființele umane, dar nu la maimuțe.

- Stresul scade circulația sângelui în tractul gastrointestinal.

- Stresul poate afecta contracțiile gastrointestinale și produce tulburări

de motilitate la nivel antral.

- Viața stresantă interferă cu procesul de vindecare, ceea ce contribuie

la prognosticul nefavorabil al pacienților anxiosi cronic sau care trec printr-

o perioada dificilă a vieții.

- Factorii psihologici pot întrerupe direct echilibrul de durata dintre

gazdă și Helicobacter Pylori:

Afectarea apărării imune contra Helicobacter Pylori

Helicobacter se înmulțește mai activ în mediul acid


94

- Stresul poate provoca indirect ulcerogeneza prin influențele

comportamentale. Multe atitudini sunt asociate cu distresul: abuzul de alcool,

fumatul, mese neregulate, lipsa somnului.

- Mulți pacienți, în condiții de stres, utilizează medicație

antiinflamatorie fie că au cefalee, fie că speră ca aspirina să calmeze durerea.

Aceste concomitente comportamentale ale stresului sunt extrem de

importante explicând multe dintre efectele stresului asupra ulcerului. Este

important pentru medicul practician să discute cu pacientul despre alimentație,

ritmul somnului, automedicație și să-i infățișeze lanțul de cauzalitate de la stres la

comportamentul nesănătos și la boală.

Pe lângă aceste sfaturi se pot adăuga terapiile psihologice. Câteva studii

recente arată efecte modeste ale terapiei cognitiv-comportamentale în ulcer:

- consilierea a fost semnificativ inferioară terapiei de menținere cu blocanți

H2 și similară cu placebo

- intervențiile cognitive nu au influențat rata recurențelor

Terapiile moderne vindecă majoritatea ulcerelor rapid, în timp ce boala

cronicăși recidiva pot fi evitate prin terapia de eradicare a Helicobacter Pylori. Se

pare că intervențiile psihologice în aceasta situație au un rol adjuvant minor.

Recenta confirmare că anxietatea împiedica vindecarea ulcerului a readus

încrederea în vechile concepte; rezultatele neconcludente ale unor trialuri publicate

în care au fost apreciate intervențiile psihologice au fost puse în mare parte pe

seama înrolării neselective a pacienților.

Ignorarea unor factori psihologici a fost determinată de:

- Metodologia inadecvată : cercetătorii interesați instudiul factorilor

psihosociali au interes și expertiză limitatăîn microbiologie și viceversa;

generațiile actuale de gastroenterologi au evitat explicațiile psihosomatice.

- Rezistența la o abordare integrată: motivele psihosomatice sunt ignorate

când o alta explicație devine disponibilă.

- Studii caz–control negative: în «Cecil Textbook of Medicine», 20th edition

1996 toate referințele anterioare despre factori psihologici au fost

îndepartate; o serie de studii caz-control au scăzut interesul pentru

abordarea psihosomatică


95

- Factorii psiho-sociali au strălucirea de noutate pentru cercetătorii din alte

domenii, în timp ce comunitatea gastroenterologilor este ușor reticentă.

Psihoterapia și terapia cognitiv-comportamentală pot oferi bolnavului

ulceros un suport, în special la pacienții motivați, cu un nivel ridicat al stresului și

cu rezistență la terapia clasică.

Câteva direcții de cercetare ar putea preciza mai clar interferența

Helicobacter Pylori – ulcer:

- Studiul reacției la stres a purtatorilor de Helicobacter

- Relația dintre indicatorii stresului și Helicobacter în populația generală

- Relația stres-Helicobacter prin studii prospective, caz-control, la

pacienții ulceroși

- Studii pe modele animale

- Studiul anticorpilor din probe prelevate în cazul studiilor longitudinale

Cum noutatea Helicobacter Pylori se uzează, comunitatea medicala este

posibil să ajunga la necesitatea de a accepta complexitatea interactiunii creier-corp

în înțelegerea cauzalității ulcerului gastroduodenal.


96

3.2. Aspecte psihosociale ale obezității O abordare psihosocială a pacientului obez îl plaseaza sub acțiunea unor

factori (139) cu acțiune diversă:

- Individuali

- Școlari

- Familiali

- De muncă

- Ai comunității locale

- Regionali și naționali

- Internaționali

Acest punct de vedere dă o perspectivă globala factorilor sanogenetici și de

mediu.

Factorii individuali se referă la aportul alimentar, calitatea alimentației și

aportul energetic.

Factorii școlari și familiali atrag atenția asupra schimbărilor obiceiurilor

alimentare din familie.

Factorii comunitari contribuie prin modificarile apărute în sistemul de

îngrijire a sănătății, transport public, alimentație locală.

Factorii naționali afectează securitatea socialăși oferă modele noi legate de

urbanizare, transport, educație, media, oferind o perspectivă naționalăîn domeniul

nutriției.

Factorii internaționali sunt legați de globalizarea pieței de desfacere și

apariția supermarketurilor în țări în care predomină alimentația tradițională.

Definițiile clasice ale indicelui de masa corporală s-au completat cu termeni

precum obezitate morbidă, supraobezitate, hiperobezitate, iar indicii de masa

corporală peste 50 sunt tot mai frecvent întâlniți.

Persoanele obeze sunt frecvent supuse unei discriminări. Ridiculizarea de

către profesori, medici sau membrii familiei afectează comportamentul acestor

persoane. Există o bogată anecdotică pusa pe seama obezului. Multe portretizări

negative sunt prezente în presa și TV. Există prejudecăți la angajare,

disponibilizare sau schimbarea locului de muncă asociate acestor persoane.


97

Atitudinea profesioniștilor din domeniul sănătății este de multe ori negativă

față de obezi. Într-un chestionar trimis la peste 4000 de medici practicieni din

SUA li s-a cerut să defineasca categoriile de bolnavi față de care au o atitudine

negativă. Ordinea indicata a fost: dependența de droguri, alcoolismul, sănătatea

mintală, obezitatea. Fără a avea un suport temeinic, mulți medici asociază

pacientul obez cu igiena deficitară, non–complianța, ostilitatea, minciuna, lipsa

scucesului, inactivitatea, voința slabă.

Am efectuat un chestionar studenților de anul III aflați în stagiu de

semiologie medicală. Chestionarul a fost făcut la începutul stagiului (1 Octombrie)

și la sfârșitul anului școlar (1 iulie) și a evidențiat prejudecăți substanțiale

referitoare la persoanele obeze. Astfel , aceștia erau considerati neplăcuți, lipsiți de

valoare, ciudați și lipsiți de control. Din păcate aceste prejudecăți s-au menținut și

la sfârșitul stagiului.

Există numeroase limitări metodologice în studiile ce se referă la aspectele

psihosociale ale obezității:

- Sunt puține analize sistematice științifice

- De multe ori sunt folosite filme, descrieri scrise, autoraportări

- Nu sunt eliminați factorii ce pot interfera

Percepția pacienților față de ei înșiși exprimă insatisfacția generată de

greutatea corporală, condiția fizică precarăși comportamentul alimentar modificat.

Apare ca o țintă pentru ameliorarea calității vieții îmbunătățirea imaginii corporale

și stabilizarea comportamentului alimentar prin evitarea hiperfagiei nocturne și a

alimentației neregulate.

Existăși o tradiție culturală românească care face elogiul alimentației

bogate. Eugen Ionescu nota “întreaga opera a lui Sadoveanu este <<pune-te masă,

scoală-te masă>>”. Anecdotica și epigramele savuroase a lui Pastorel Teodoreanu

evidențiază “băiatul bun și spiritul fin”. Sunt notorii abuzurile alimentare ale lui

Creanga -“un popă burduhănos”, descoperite în lecturile copilăriei. Rafinamentele

culinare ale lui I.L.Caragiale fac un elogiu mâncărurilor alese.

Actualitatea ofera exemple similare. Meșteșugul culinar al lui Radu Anton

Roman a creat “Roumanie savoureuse”. Cetatea lui Mircea Dinescu oferă

prietenilor și aleșilor mâncare și vin din belsug.


98

Este posibil ca mulți pacienți obezi să aiba o încredere limitatăîn specialist

(140).Îmbunătățirea mesajelor de sănătate publică ar putea ameliora neîncrederea;

un nivel înalt de educație ar putea fi considerat un predictor pentru încredere și

atenție.Prejudecățile pot avea implicații în domeniul sanitar:

- Reticența de a efectua examene ginecologice

- Întârzierea diagnosticului de cancer mamar

- Efectuarea tardiva a testului Papanicolau

- Anularea programărilor la consultațiile uzuale

Societatea este datoare săînlăture prejudecățile vis-a-vis de perasoanele

obeze. Obezitatea trebuie recunoscută ca o condiție medicală cronică ce necesităo

abordare multidisciplinară. Pacientul trebuie să beneficieze de o atitudine

suportivă, să i se creeze medii accesibile (locuri adecvate în mijloacele de

transport, săli de așteptare, etc.) și să fie familiarizat cu resursele comunității.

Ameliorarea calității vieții persoanelor obeze este un obiectiv realizabil prin

mijloace conjugate:

- Creșterea satisfacției față de propria imagine corporalăși îmbunătățirea

acestei imagini

- Stabilizarea comportamentului alimentar și acceptarea unor restricții

- Înlăturarea posibilelor discriminări (ridiculizare de catre profesori,

portretizări negative la radio, tv, etc)

- Înlaturarea vulnerabilităților la locul de muncă

- Ameliorarea atitudinii cadrelor medicale față de obezi

- Antrenarea colectivității si a familiei în transmiterea unor mesaje pozitive

- Promovarea unui model estetic de frumusețe corporală


99

3.3. Cyberhondria – entitate medicală?

Progresul tehnic și-a pus amprenta asupra dezvoltării medicinei. Secolul

XX a oferit medicinei instrumente utile diagnosticului ce au facut aplicabile tehnici

moderne precum: rezonanța magnetică, tomografia computerizată, utilizarea

izotopilor, tehnici radioimunologice. După 1989, accesul informațional a devenit o

facilitate de care a profitat lumea medicală. Folosirea pe scara largă a internetului,

însușirea cunoștintelor de limba engleză, mobilitățile profesionale au permis

profesioniștilor din domeniul medical să ia contact cu noile achiziții tehnice.

Pacienții au lărgit sfera informării din domeniul medical; revistele de

specialitate, televiziunile și internetul oferă o bogată sferă de informații. Există

numeroși vectori de informare în materie culturală; există numeroși fani ai

motoarelor de căutare pe internet, astfel încât, într-o perioada scurtă, acest mod de

culturalizare a fost asimilat de o largă populație. Orice individ a fost impresionat

de “gugal, goagal, gogal...google” Vanghelie, 2009), încât pare anacronică citarea

unui primar de sector într-un articol medical.

Este cyberchondria un neologism? Cuvântul a fost asimilat în limba

română. Cyber = internet și hipocondru = ipohondru au fost rădăcinile cuvântului.

Hipocondria, cunoscută popular sub numele de ipohondrie, este o teama

permanentă de a suferi de o boală gravăși face parte din categoria tulburărilor

somatoforme. Deși investigațiile medicale nu evidențiaza elemente care să justifice

temerile pacientului în legătură cu starea sănătății sale, preocupările multiple legate

de boalăîi crează un disconfort evident. Persoana se adresează diferitilor medici,

efectuează nenumarate analize de laborator care nu evidențiază niciun element

justificativ privind îngrijorările sale. Prevalența hipocondriei în populația generală

este de 1-5%, debutul este situat de obicei la începutul perioadei adulte și evolutia

este cronică. Tulburarea hipocondriacă constăîn interpretarea eronată a unor

senzații și simptome minore sau normale, pe care pacientul le considerăsemnele

unei patologii severe. În frecvente cazuri, tulburarea se instalează după un incident

major (de exemplu moartea unei persone apropiate), moment în care se activează

convingerile negative despre propria stare de sănătate. Pacienții se ocupă excesiv

de condiția lor și pretind o atenție și un tratament special.


100

Ce aduce în plus cyberchondria? Îngrijorarea nejustificată despre un

simptom comun este bazată pe rezultatele căutărilor în literatura web. Pot fi

utilizate ca sinonime boala deinternet sau sindromul print-out. Este o adevărată

escaladare a întrebărilor și îngrijorărilor proprii pornite de la un simptom comun.

Consecințele acestei escaladări sunt: anxietatea, investiția de timp și cheltuielile

adiționale. CNN Medical News consideră că studenții din anul I de la medicină

sunt unii dintre cei mai mari hipocondriaci. Bombardați cu informații despre noi

afecțiuni, ei încep să-și imagineze că suferă de toate și astfel devin anxioși. O

simplă cefalee o poate considera un puseu de hipertensiune, o verucă vulgară poate

fi considerată o boală gravă de piele.

Datorită internetului putem fi toți în anul I la medicina și putem dezvolta

toți sindromul studentului la medicină. Multe informații de pe internet sunt utile

dacă le utilizăm constructiv.

În 1997, Elaine Showalter, în ”Hystories: Histerical, Epidemics and

Moderne Media”, scrie despre internet ca este un nou mijloc de a răspandi ”idei

patologice”, precum sindromul războiului din Golf și sindromul oboselii cronice.

În 2001, cotidianul ”The independent” definește termenul Cyberchondria, în

legatură cu ”folosirea excesivă a site-urilor de socializare pe internet care cresc

anxietatea”. În 2003, ”Journal of neurology, neurosurgery and psychiatry” face o

reevaluare a datelor despre cyberchondrie.

În “Wesbster’s New World”, cyberchondria a fost considerat unul dintre

cuvintele anului 2008.

Primul studiu sistematic apare în Noiembrie 2008 având autori doi

cercetători de la Microsoft Research, Ryen White și Eric Horvitz –

“Cyberchondria: Studies of the Escalation of Medical Concerns in Web Search”.

The World White Web oferă o sursă abundentă de informații medicale. Aceste

informații ajută persoanele din lumea nemedicală săînțeleagă mai bine sănătatea și

boala și să le ofere explicații accesibile despre simptome. Paginile web au însă

potențialul de a crește anxietatea persoanelor fără educație în domeniul medical, în

special când sunt solicitate proceduri diagnostice (141).

Este documentarea medicală pe internet utilă pentru un pacient? Sunt

numeroase păreri care afirmă că documentarea medicală pe internet este depașită,


101

inexactăși chiar periculoasă prin natura informației. Cele mai multe referiri sunt la

variantele freeware sau shareware. Este cunoscut că articolele recente din reviste

prodigioase necesită logare, taxă sau acces limitat, ceea ce nu se întâmplăîn cazul

site-urilor de popularizare.

De ce, totuși, mulți pacienți preferă informațiile date de “Dr. Google”? Sunt

câteva avantaje incontestabile. Accesabilitatea este înaltăși se salvează timpul. Nu

se percepe contribuție pentru asigurări sociale nici din partea angajatului, nici din

partea angajatorului. Nu necesită programare; pot fi consultați mai mult de 20 de

pacienți pe zi și nu se stă pe lista de așteptare.

Pentru mulți pacienți, evitarea unei confruntări emoționale cu medicul este

de dorit. Acest tip de abordare evită, însă, rolul comunicării, al schimbului de

informații, al dezvoltării înțelegerii și al construirii încrederii bilaterale. Obligațiile

doctorului – atenția asupra pacientului, protecția demnității bolnavului,

confidențialitatea - nu pot fi substituite de internet. Când aceste condiții nu se

respectă, relația medic-pacient este deficitară, apare frustarea, creșterea numărului

de investigații, vizite repetate la medici diferiți și poate chiar accesarea frecventă a

internetului.

Drumul de la informarea obiectivă la cyberchondrie poate fi foarte scurt –

timp de 4-5 tastări. Să exemplificăm cazul unui pacient cu cefalee care dorește să

obțină o informație de pe internet. Primul pas, apeleazăwww.google.com, după

care tastează “headache”. În acest moment apare prima nedumerire: sunt 15.800 de

rezultate la această căutare. În această situație, cei mai mulți pacienti apelează la

Wikipedia – enciclopedie gratuită, cu informații accesibile. Evident, pacientul este

interesat de cauzele durerii sale și tastează cuvântul “cauze”. În acest moment

apare o sursă de anxietate: “causes of headache can be divided in two: serious and

benign causes”. Nimic despre cauzele benigne, deși acestea sunt cele mai

frecvente. Wikipedia trimite direct la cauzele severe, între care tumorile cerebrale

sunt bine descries. Pacientul tastează “tumori cerebrale” și află lucruri stupefiante

despre cauzele, frecvențași potențialul evolutiv al acestora. Tastează în continuare

“semnele și simptomele tumorilor” și corelează acuzele sale cu ceea ce este descris

pe internet. Această escladare a întrebărilor și îngrijorărilor a fost indusă de

căutarea web. În realitate, analiza cefaleei urmează alt algoritm. Ceea ce

http://www.google.com/


102

distorsionează total informația este diferența între frecvența găsirii pe web a unei

boli (simptom) și incidența reală. Probabilitatea asocierii cu tumora cerebrală apare

pe internet cu o probabilitate de 0.03, în timp ce, incidența anuală în SUA este de

0.000116.

Existăși alte exmple simlare. O durere toracică este, în cele mai multe

cazuri, un simptom banal, care poate evidenția un reflux gastroesofagian sau o

patologie musculovertebrală. Evident, și boala corornaroană cu manifestările ei

(angină pectorală, infarct miocardic acut) are ca simptom dominant durerea

toracică. Căutarea pe internet arată o frecvență de 0.15 a probabilității unui

accident coronarian la un pacient cu durere toracică. În practică, probabilitatea

apariției unui accident coronarian acut ține seama de numeroși factori de risc, de

vârst și sexul pacientului. Un studiu al incidenței anuale, desfășurat în SUA, a bolii

coronariene la femei arată o incidență de 0.00013 pentru cele cu vârsta de sub 49

de ani, 0.00053 pentru cele cu vârsta cuprinsăîntre 50 și 54 de ani, 0.00214 pentru

cele cu vârsta cuprinsăîntre 60 și 64 de ani.

White și Horvitz (142) au realizat un chestionar pe 515 cetățeni americani

selectați dintr-un lot de peste 5.000, care au accesat cel puțin o dată pe lună site-uri

de sănătate. Întrebările vizau frecvența și motivele consultării internetului și

încerca o evaluare a gradului de anxietate cauzat de cercetarea web. La întrebarea

“de câte ori ați căutat site-uri de sănătate pe web?” media a fost de 10.22.

Utilizarea calculatorului în domeniul medical are, pentru pacienți, multiple rațiuni.

El oferă o primă consultație înainte de a recurge la medic. Numeroși pacienți, în

urma căutărilor pe internet, propun medicului diferite alternative terapeutice. În

sfârșit, pacienții achiziționează de pe web 52% dintre vitamine, 34% dintre

cosmetice și 33% dintre medicamentele ce se pot achiziționa fără prescripție

medicală. La întrebarea “de câte ori ați căutat site-uri pentru condiții medicale în

interval de o lună?” s-a obținut o medie de 2.12. Căutările pe internet au fost făcute

pentru interese proprii (58.1%), pentru rude (36.9%), pentru prieteni sau colegi

(3.5%), pentru altii (1.6%). În practicăîntâlnim frecvent pacienți care ne relatează

că au aflat de pe internet despre boli si medicamente. O întrebare cu răspunsuri

multiple cerea enumerarea motivelor pentru care sunt căutate informațiile pe web.

Informațiile despre simptome au fost căutate în 85.8% dintre cazuri, informațiile


103

despre condiții severe în 49.1%, solicitări diagnostice în 41.7% și participarea la

forumuri în 38.1%. Discuția și participarea la forumuri poate fi beneficăîn unele

situații, în special în cazul unor boli rare ale copiilor, unde un grup de suport este

excelent pentru înțelegerea problemelor altor persoane cu aceeași condiție.

Respondenții consideră că 3.5% dintre ei sunt hipocondriaci, iar 4.7% au

fost numiti hipocondri de către prieteni, familie sau medici. Căutarile medicale pe

web îi duc cu gândul la boli severe astfel: totdeauna – 1.9%, des – 19%, ocazional

– 42.3%, rar – 28.5% și niciodată – 8.21%.

Într-o populație neselectată,la întrebarea “de unde aflați informații

medicale?”, răspunsurile au fost net favorabile pentru internet (62%), comparativ

cu cărțile (12%), televiziunea (8%), revistele pentru femei (5%), revistele de

sanatate (3%) și alte surse (10%).

Cum poți ști dacă ai devenit cyberchondriac?

- Dacă te simți mai rău după cercetarea web-ului în loc să te simți mai

bine; se menționeazăîn aceste situații apariția unor reacții vegetative,

creșterea pulsului, și instalarea confuziei după 30 de minute.

- Dacă dispare încrederea, siguranța în medic și în medicină.

- Dacă treci rapid de la suspiciune la convingere.

După evaluarea acestor criterii este recomandabil să investighezi pe internet

simptomele dar să lași concluzia medicului.

Cum sa previi să devii cyberchondriac?

- Să planifici corect ceea ce dorești să afli de pe web.

- Să stabilești la ce întrebări cauți răspuns.

- Să evaluezi cât timp aloci pentru aceste scopuri.

Dacă depașești aceste limite poți deveni cyberchondriac.


104

(B-ii) Planuri de evoluție și dezvoltare a carierei

Dezvoltarea carierei mele universitare are ca prim și obligatoriu pas

obținerea atestatului de abilitare și recunoașterea capacității de îndrumare a

doctoranzilor. Continuarea ascensiunii profesionale reprezintă pentru dezvoltarea

carierei mele academice o obligație și un deziderat.

Cercetările prezentate în teza de abilitare sunt de actualitate pe plan național

și mondial, încât am putea deveni competitivi, prin experiența pe care am

dobandi-o. O cerință esențială pe care doresc să o promovez este realizarea unor

colaborări între Facultățile de Medicină cu potențial similar sau cu experiența și

tradiție. Se pot realiza astfel obiective naționale, cum sunt: creșterea calității

activității de cercetare științifică din instituțiile consorțiului, în măsură să atragăși

să concentreze reurse umane și materiale, susținerea dezvoltării resurselor umane

și materiale ale facultăților noastre, promovarea participării unităților noastre de

cercetare-dezvoltare la programe internaționale. Studiile elaborate vor contribui

la dezvoltarea cercetării fundamentale și aplicative, la dezvoltarea

infrastructurilor de cercetare-dezvoltare și, nu în ultimul rând, la fundamenatrea

unor noi domenii de aplicare a medicamentelor menționate; s-ar stabili legături

utile între cercetătorii din centrele noastre universitare, în interesul de ansamblu

al cercetării și s-ar realiza un parteneriat public-privat, benefic în prezent și viitor.

Studiul screening multicentric privind hepatopatia adipoasă nonalcoolică

a dat indicii privind răspândirea acestei maladii în Transilvania. Se întrevăd și

unele perspective de continuare a studiilor:

- administrarea pe termen scurt de Lovastatin sau Pentoxifilin la bolnavii

cu steatohepatită nonalcoolică va stabili utilitatea acestei terapii asupra

parametrilor biochimici și gradul de tolerabilitate al medicamentelor

- determinarea viremiei virusului C înainte și după terapie cu Lovastatin

pe loturi mari de pacienți va da indicii privind posibila intervenție a statinei în

mecanismul de replicare a virusului hepatitic C

- terapia cu Simvastatin la bolnavi care au terminat tratamentul cu

interferon pegilat + ribavirina, comparativ cu un lot martor (netratat cu


105

Simvastatin) va stabili daca statina poate contribui la menținerea răspunsului

virusologic

- identificarea rolului statinelor la pacienții tratați cu medicamente fără

inteferon

Perfecționarea activității mele didactice cred că trebuie să ducă spre

realizarea unei identități între ceea ce așteaptă studentul de la curs și ce așteaptă

profesorul de la curs. Este absolut necesar să transmit cunoștințele noi, folosind

toate abilitățile mele, dar în același timp să și învăț de la cei prezenți. Așteptările

sunt de ambele părți; nu toţi studenţii sunt la fel, sunt animaţi de motivaţii foarte

diferite şi au capacităţi total diferite de însuşire a cunoştinţelor.

Disciplina de Semiologie prezintă o particularitate; este trecerea de la

disciplinele preclinice la contactul cu pacientul, la medicina clinică. Această

trecere nu este lipsită de dificultăți, de învățare, de comportament, care solicită

titularului de curs o permanentă implicare. Utilizarea unor tehnici moderne de

predare trebuie să depășească etapa videoproiectorului: implicarea în

achiziționarea unor softuri didactice, îmbunătățirea suportului de curs, extinderea

dialogului și implicarea studenților în procesul de transmitere a cunoștințelor.

Prezentarea imaginilor sugestive și selectarea unor cazuri clinice semnificative

sunt cerințe ale îmbunătățirii cursurilor de Semiologie Medicală. Încerc să schimb

mentalitatea greșită a memorizării slide-urilor prin prezentarea unor scheme

logice sau legarea noțiunilor teoretice de aspectele clinice. Prezentarea unor

cazuri clinice demonstrative pot fi apreciate de studenți și pot fi utile practicii

viitoare. Folosirea tehnologiei și resurselor electronice în actul de predare

reprezintă o necesitate. Îmi propun o îmbunătățire a relației conferențiar

(profesor) – student printr-o comunicare adecvată și o evaluare transparentă.

Consider că acestea sunt etape necesare în adaptarea și modernizarea activității

didactice la cerințele actuale și la modelele naționale și internaționale ale

învățământului medical.

Optez pentru o îmbunătățire a fișei disciplinei de Semiologie Medicală

atât la tematica cursurilor, cât și la lucrările practice. Unele capitole noi

(semiologia hematologică și a bolilor de nutriție și metabolism) își vor găsi loc în

noile tematici ale cursului. Activitate practică în spitalele clinice, la patul


106

bolnavului, va fi reorganizată, prin evitarea aglomerării și aplicarea legislației în

vigoare referitoare la consimțământul informat al pacientului în cadrul activității

didactice. Îmi propun și o reorganizare a practicii de vară a studenților, prin

eficientizarea ei și o supraveghere mai activă.

Sunt activități obișnuite, dar care se cer continuate și

dezvoltate:publicarea de materiale didactice destinate studenților, adecvate

programelor diferite de studiu, participarea la schimburi internaționale, la

conferințe naționale și internaționale, coordonarea în continuare a studenţilor la

proiecte de licenţă şi dizertaţie, temele sugerate fiind cu preponderenţă alese din

domeniul Medicinii Interne și al Medicinii Psihosomatice.

În cadrul Școlii Doctorale am susținut cursul „Managmentul studiilor

clinice”, care necesităîn viitorul apropiat apariția unui suport scris, material ce

urmează a fi redactat în urma experienței dobândite anterior.

Recunoaşterea prestigiului profesional trebuie continuată prin

valorificarea apartenenței la organizaţii şi asociaţii profesionale naţionale şi

internaţionale. Astfel, prezența mea în Comisiade Medicină Internă a Ministerului

Sănătății aduce vizibilitate Facultății. În acesta poziție sunt implicat în probleme

legate de asistența ambulatorie și spitaliceascăde specialitate, pregătirea

profesională, instruirea rezidenților, tematici pentru examene și concursuri. Ca

membru în boardul Societății Române de Medicină Internă particip în comitetul

științific la principalele manifestări organizate de Societate: Congresele

Naționale, Medicină bazată pe dovezi etc.Ca vicepreședinte al Societății Române

de Medicină Bio-Psiho-Socială am organizat numeroase simpozioane și am

participat la reorganizarea societății.

Fac parte din colectivul de redacție al revistei Medicina Internă, Clujul

Medical, Buletinul Universitatății Transilvania seria VI (ex-redactor șef), Jurnalul

Medical Brașovean. Menținerea calității acestor reviste și promovarea literaturii

medicale de specialitate sunt obiective de urmat.


107

(B-iii) Bibliografie

1.Farell G.C.,Farell G.,Lau G.K.K.,Sollano J.D. and NAFLD for the Asia-

Pacific Working Party on Guidelined for the assessment and management of

non-alcoholic fatty liver disease in the Asia-Pacific region: Executive

summary. J Gastroenterol Hepatol. 2007; 22: 775-777

2.Ward JW. The epidemiology of chronic hepatitis C and one-time hepatitis C

virus testing of persons born during 1945 to 1965 in the United States. Clin

Liver Dis 2013;17:1-11

3.Te HS, Jensen DM. Epidemiology of hepatitis B and C viruses: a global

overview. Clin Liver Dis. 2010 Feb.14(1):1-2

4.Younossi ZM, Koenig AB, Abdelatif D, Fazel Y, Henry L, Wymer M.Global

epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease-Meta-analytic assessment

of prevalence, incidence, and outcomes. Hepatology.2016 Jul;64 (1):73-84.

5.Vernon G., Baranova A., Younossi Z.M., The Epidemiology and Natural

History of Non-alcoholic Fatty Liver Disease and Non-alcoholic

Steatohepatitis in Adults. Aliment Pharmacol Ther. 2011;34 (3):274-285

6.Sayiner M, Koenig A, Henry L, Younossi ZM. Epidemiology of Nonalcoholic

Fatty Liver Disease and Nonalcoholic Steatohepatitis in the United States

and the Rest of the World.Clin Liver Dis. 2016 May;20 (2):205-14.

7.Mathew S., Faheem M., Ibrahim S., Iqbal W., Rauff B., Fatima B. and Qadri

I. Hepatitis C virus and neurological damage. World J Hepatol. 2016 Apr

28; 8 (12): 545–556.

8.Adinolfi L.E., Nevola R., Lus G., Restivo L., Guerrera B., Romano C.,

Zampino R., Rinaldi L., Sellitto A., Giordano M., Marrone A. Chronic

hepatitis C virus infection and neurological and psychiatric disorders: an

overview.World J Gastroenterol. 2015 Feb 28;21 (8):2269-80

9.Negro F., Forton D, Craxì A., Sulkowski MS., Feld JJ., Manns MP.

Extrahepatic morbidity and mortality of chronic hepatitis C.

Gastroenterology. 2015 Nov;149 (6):1345-60.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Younossi%20ZM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26707365

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koenig%20AB%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26707365

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Abdelatif%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26707365

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fazel%20Y%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26707365

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Henry%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26707365

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Wymer%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26707365

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26707365

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sayiner%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27063264

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Koenig%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27063264

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Henry%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27063264

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Younossi%20ZM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27063264


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mathew%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27134702

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Faheem%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27134702

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ibrahim%20SM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27134702

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Iqbal%20W%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27134702

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rauff%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27134702

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Fatima%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27134702

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Qadri%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27134702

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4840160/

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Adinolfi%20LE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nevola%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lus%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Restivo%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Guerrera%20B%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Romano%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zampino%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Rinaldi%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sellitto%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Giordano%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Marrone%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25741133


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Negro%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26319013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Forton%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26319013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Crax%C3%AC%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26319013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Sulkowski%20MS%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26319013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Feld%20JJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26319013

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Manns%20MP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26319013



108

10.Capellari A.,Origgi L.,Spina MF.,Yiannopoulos KG.,Meola G., Vanoli M.,et

all. Central nervous system involvement in patient with HCV related

cyoglobulinemia. Electromyogr Clin Neuropysiol 2006;46:149-158

11.Tanaka H.,Ueda H.,Kida Y.,Hamagam H.,Psuji T.,Ichinose M. Hepatic

encephalopaty wity status epilepticus: a case report. Word J Gastroenterol

2006;12: 1793-179

12.Rafai MA.,Gam I.,Fadel H.,Hakim K.,El Moutawakkil B.,Bendahmane A. Et

all. The presentation of viral hepatitis Cinfection without cryoglobulinemiawith

a peripheral neuropathy. Five case reports. Rev Neurol (Paris) 2006;162:623-

627

13.Ijichi T.,Kono I.,Mori S.,Nakajima K.,Nakagawa M.,Okanouet T. Peripheral

neuropathy in Japanese patients with hepatitis C infection. Intern Med

2003;42:394-399

14.Clifford BG.,Yang Y.,Evans S. Neurologic consequences of hepatitis C and

human immunoseficiency virus coinfection. J neurovirol 2005;11:67-71

15.Weissenborn K.,Krause J.,Bokemeyer M.,Hecker H.,Schuler A.,Ennen JC et all.

Hepatitis C virusinfection affects the brain-evidence from psychometric studies

and magnetic spectroscopy. J Hepatol 2004;41:845-851

16.Bonaccorso S., Marino V.,Biondi M.,Grimaldi F.,Ippoloiti F.,Maes M.

Depression inducedby tratment with interferon-alpha in patients affected by

hepatitis C virus. J Affect Disord 2002;72;237-241

17.Townsend SA, Newsome PN. Non-alcoholic fatty liver disease in 2016. Br Med

Bull. 2016 Sep;119(1):143-156

18.Petrachescu V.,Abenavoli L., Dumitrascu DL. Afectarea hepatica a

metabolismului lipidic alterat. Viata Medicala 2016:43 (1397)

19.ASL–EASD–EASO Clinical Practice Guidelines for the management of non-

alcoholic fatty liver disease. J Hepatol 2016, vol 64:1388-1402

20.Sporea I.,Goldis A. Curs de Gastroenterologie si Hepatologie. Ed. Victor Babes

Timisoara 2012

21.Noureddin M, Zhang A, Loomba R. Promising therapies for treatment of

nonalcoholic steatohepatitis. Expert Opin Emerg Drugs. 2016 Sep;21(3):343-

57. doi: 10.1080/14728214.2016.1220533

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Townsend%20SA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27543499

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Newsome%20PN%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27543499



https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Noureddin%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27501374

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zhang%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27501374

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Loomba%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27501374



109

22.Adams LA, Zein CO, Angulo P, Lindor KD. A pilot trial of pentoxifylline in

nonalcoholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol. 2004, 12: 2365-2368

23.Satapathy SK, Garg S, Chauhan R, Sakhuja P et al. Beneficial effects of tumor

necrosis factor-alpha inhibitor pentoxifylline on clinical, biochemical, and

metabolic parameters of patients with nonalcoholic steatohepatitis. Am J

Gastroenterol. 2004, 10: 1946-1952.

24.Raetsch C, Jia JD, Boigk G, Hahn E Get al. Pentoxifylline downregulates

profibrogenic cytokines and procollagen I expression in rat secondary biliary

fibrosis. Gut 2002, 50: 241-247.

25.Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic

steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis 2004, 1: 193-196.

26.Horlander JC, Kwo PY, Cummings OW. Atorvastatin for the treatment of

NASH. Gastroenterology 2001, 120: A544.

27.Pawlotsky JM. New hepatitis C therapies: the toolbox, strategies, and

challenges.Gastroenterology. 2014 May;146(5):1176-92.

28. Patel A., Harrison SA,Hepatitis C Virus Infection and Nonalcoholic

SteatohepatitisGastroenterol Hepatol.. 2012 May; 8(5): 305–312.

29.Chalasani N, Younossi Z., Lavine JE., Diehl AE.,. Brunt EM, Cusi K.. The

Diagnosis and Management of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease: Practice

Guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases,

American College of Gastroenterology, and the American Gastroenterological

Association. Hepatology, June 2012:2005-2023

30. Ratziu V., Goodman Z., Sanyal A. Current efforts and trends in the treatment

of NASH.Journal of Hepatology:2015, Volume 62, Issue 1, Supplement,

Pages S65–S75

31.Hoofnagle JH, Van Natta ML, Kleiner DE, Clark JM, Kowdley KV, Loomba

R,et al. Vitamin E and changes in serum alanine aminotransferase levels in

patients with non-alcoholic steatohepatitis. Aliment Pharmacol Ther

2013;38:134–143

32.Iacob S., Ester E., Lita M, Ratziu V., Gheorghe L. Real-life Perception and

Practice Patterns of NAFLD/NASH in Romania: Results of a Survey

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pawlotsky%20JM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24631495


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Patel%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22933860

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Harrison%20SA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22933860



110

Completed by 102 Board-certified Gastroenterologists .J Gastrointestin Liver

Dis, June 2016 Vol. 25 No 2: 183-189

33.Khalifa EA., Nemenqani DM. Efficacy of pentoxifylline as an antifibrotic drug

in experimental murine schistosomal hepatic fibrosis.. J Egypt Soc Parasitol.

2014 Aug;44(2):475-88

34. Pastori D., Polimeni L., Baratta F., Pani A., Del Ben M., Angelico F. The

efficacy and safety of statins for the treatment of non-alcoholic fatty liver

disease. Digestive and Liver Disease 2015,Volume 47, Issue 1: 4–1

35.Nascimbeni F, Aron-Wisnewsky J, Pais R, Tordjman J, Poitou C, Charlotte F.

Et all. Statins, antidiabetic medications and liver histology in patients with

diabetes with non-alcoholic fatty liver disease. BMJ Open Gastroenterol.

2016Mar18;3(1):e000075. doi: 10.1136/bmjgast-2015-000075. eCollection

2016.

36.Tziomalos K, et al Nonalcoholic fatty liver disease and statins, Metabolism

2015,http://dx.doi.org/10.1016/j.metabol.2015.07.003

37.Tanaka N.,Tanaka S., Shaena Y., Komatsu M., Okiyama W., Misawa N.et all.

Useful parameters for distinguishing nonalcoholic steatohepatitis with mild

steatosis from cryptogenic chronic hepatitis in the Japanese population. Liver

Int 2006;28:956-96

38.Nonalcoholic fatty liver disease - A multisystem disease? MikolasevicI., Milic

S., Wensveen T.T., Grgic I, Jakopcic I., Stimac D. et all. Nonalcoholic fatty

liver disease - A multisystem disease? World J Gastroenterol. 2016 Nov 21;

22(43): 9488–9505

39.Rinella ME. Nonalcoholic fatty liver disease: a systematic review.JAMA.

2015; 313(22):2263-73

40.Choi S.,Diehl AM. Role of inflammation in nonalcholic steatohepatitis. Curr

Opin Gastroenterol 2005;21:702-707

41.McPherson S., Hardy T., Henderson E.,.Burt AD., Day CP., Anstee Q.

Evidence of NAFLD progression from steatosis tofibrosing-steatohepatitis

using paired biopsies:Implications for prognosis and clinical management.

Journal of Hepatology 2015,vol.62:1148-1155

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Khalifa%20EA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25597162

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nemenqani%20DM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=25597162


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nascimbeni%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27110380

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Aron-Wisnewsky%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27110380

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Pais%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27110380

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Tordjman%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27110380

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Poitou%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27110380

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Charlotte%20F%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27110380


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Mikolasevic%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27920470

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Milic%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27920470

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Turk%20Wensveen%20T%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27920470

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Grgic%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27920470

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jakopcic%20I%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27920470

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Stimac%20D%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27920470


http://reference.medscape.com/viewpublication/7154



111

42.Yeh MM; Brunt EM. Pathological features of fatty liver disease.

Gastroenterology. 2014; 147(4):754-64

43.Singh S., Allen AM., Wang Z., Prokop LJ., Murad MH. Loomba R. Fibrosis

Progression in Nonalcoholic Fatty Liver vs Nonalcoholic Steatohepatitis. A

Systematic Review and Meta-analysis of Paired-Biopsy Studies. Clin

Gastroenterol Hepatol. 2015;13(4):643-654

44.Lennernas H., Fager G. Pgarmacodynamics and Pharmakokinetics of the HMG-

CoA reductase inhibitors. Similarities and differences. Clin Pharmacokinet

1997;32:403-425

45.Schachter M. Chemical, pharmacokinetic and pharmacodynamic properties of

statins: an update. Fundam Clin Pharmacol. 2005 Feb;19(1):117-25.

46.Billups SJ.,Plushner SL.,Olson KL.,Koehler TJ.,Kerzee J. Clinical and

economic outcomes of conversion of simvastatin to lovastatin ina group-

modelhealth maintenance organization. J Manag Care Pharm 2005;11:681-686

47.Conforti A., Magro L.,Moretti U., Scotto S., Motola D.,Salvo F. Et all.

Fluvastatin and hepatic reactions; a signal from spontaneous reporting in Italy.

Drug Saf 2006;29:1163-1172

48.de Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson Statins and liver toxicity: a meta-

analysis. Pharmacotherapy 2004 May;24(5):584-91

49.Newsome JS. Evaluation of Statin Treatment for Nonalcoholic Fatty Liver

Disease Journal of Pharmacy Technology 2016, Vol. 32(4) 169-173

50.Eslami L, Merat S, Malekzadeh R, Nasseri-Moghaddam S, Aramin H. Statins

for non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis Cochrane

Database Syst Rev. 2013 Dec 27;(12):CD008623. doi:

10.1002/14651858.CD008623.pub2.

51.Vuppalanchi R., Teal E., Chalasani N. Patients with elevated baseline liver

enzyme do not hace higher frecquencyof hepatotoxicity from lovastatin than

those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci 2005,329:62-65

52.Cai SR., Motoyama K., Shen KJ.,Kennedy SC.,Flye MW, Ponder Kp.

Lovastatin decreases mortality and improves liver functions in fulminant

hepatic failure from 90% partial hepatectomy in rats. J Hepatol 2000;32:67-77


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Schachter%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15660968


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=de%20Denus%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15162892

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Spinler%20SA%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15162892

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Miller%20K%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15162892

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Peterson%20AM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=15162892

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Eslami%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24374462

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Merat%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24374462

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Malekzadeh%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24374462

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Nasseri-Moghaddam%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24374462

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Aramin%20H%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24374462




112

53.Kiyci M., Gilten M., Gurel S., NakSG.,Dolar E.,SavciG.et all. Urodeoxycolic

acid and atorvastatin in the treatment of nonalcholic steatohepatitis.

2003;17:713-718

54.Congdon D. Can patients with steatohepatitis take statins ? J Family Practice

2006,55:10

55.Browning JD. Statins and hepatic steatosis:perspectives from the Dallas Heart

Study. Hepatology 2006;44:466-471

56.Sochman J. Fatty liver disease and statins-which disciplinet he problem belongs

to? Cas Lek Cesk2006:55:443-446

57.GuhaIN., Parkes J., Roderick PR., Harris S., Rosenberg WM. Non-invasive

markers associated with liver fibrosis in non-alcholic fatty liver disease. Gut

2006;55:1650-1660

58.Asrani SK. Incorporation of Noninvasive Measures of Liver Fibrosis Into

Clinical Practice: Diagnosis and Prognosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2015

Nov;13(12):2190-204.

59.Hagan M, Asrani SK, Talwalkar J. Non-invasive assessment of liver fibrosis

and prognosis. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2015;9(10):1251-60

60.Li W, Zheng L., Sheng C., Cheng X.,QingL.,Shen Q . Systematic review on the

treatment of pentoxifylilne in patients with non-alcoholic fatty liver disease.

Lipids in Health and Disease 2011;10:49

61.Zein CO, Yerian LM, Gogate P, Lopez R, Kirwan JP, Feldstein AE,

McCullough AJ. Pentoxifylline improves nonalcoholic steatohepatitis: a

randomized placebo-controlled trial. Hepatology. 2011 Nov;54(5):1610-9

62. Du J., Ma YY., Yu CH., Li YM Effects of pentoxifylline on nonalcoholic fatty

liver disease: A meta-analysis. World J Gastroenterol. 2014 Jan 14; 20(2):

569–577

63.Gitto S., Vitale G., Villa E, Andreone P. Treatment of Nonalcoholic

Steatohepatitis in Adults: Present and Future Gastroenterology Research and

Practice Volume 2015 Article ID 732870..

http://dx.doi.org/10.1155/2015/732870

64.Adams LA., Zein CO.,Angulo A., Lindor KD. A pilot trial of penthoxyfilline in

nonalcholic steatohepatitis. Am J Gastroenterol 2004, 99:2365-2368

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Asrani%20SK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26226095


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Hagan%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26377444

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Asrani%20SK%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26377444

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Talwalkar%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26377444


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Zein%20CO%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21748765

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yerian%20LM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21748765

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gogate%20P%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21748765

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Lopez%20R%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21748765

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Kirwan%20JP%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21748765

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Feldstein%20AE%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21748765

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=McCullough%20AJ%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21748765


https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Du%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24574727

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Ma%20YY%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24574727

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Yu%20CH%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=24574727


http://dx.doi.org/10.1155/2015/732870


113

65.Susaki N., Ueno T., Morita Y.,Nagata E., Sata M. Usefulness of serum hepatic

fibrosis markers in the diagnosis of nonalcholic steatohepatitis.

Hepatogastroenterology 2006:53:678-681

66.Petruzziello A, Marigliano S, Loquercio G, Cozzolino A, Cacciapuoti C. Global

epidemiology of hepatitis C virus infection: An up-date of the distribution and

circulation of hepatitis C virus genotypes. World J Gastroenterol. 2016 Sep

14;22(34):7824-40

67.Edlin BR, Eckhardt BJ, Shu MA, Holmberg SD, Swan T. Toward a more

accurate estimate of the prevalence of hepatitis C in the United States.

Hepatology. 2015;62:1353-63.

68.Francesco Negro. Epidemiology of hepatitis C in Europe. Digestive and Liver

Disease 46(2014):S158–S164

69.EASL Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2015. Journal of

Hepatology 2015 vol. 63:199–236

70.Wilkins T, Akhtar M,Gititu E,Jalluri C,Ramirez J. Diagnosis and Management

of Hepatitis C. American Family Physician 2015 Vol. 91, No 12:835-842

71.Myers RP., Shah H., Burak KW.,Cooper C., Feld. JJ. An update on the

management of chronic hepatitis C: 2015 consensus guidelines from the

Canadian Association for the Study of the Liver. Can J Gastroenterol Hepatol

2015 In Press.

72.Cholongitas E., Papatheodoridis GV. Review article: novel therapeutic option

for chronic hepatitis C. Aliment Pharmacol Ther 2008,27:866-884

73.Ikeda M, Abe K.,Yamada M., Dansako H., Naka K., Kato N. Different anti-

HCV profiles of statins and their potential for combination therapy

withinterferon. Hepatology 2006;44:117-125

74.Segarra-Newnham M., Parra D., Martin-Cooper EM. Efectveness and

hepatotoxicity of statins in men seropositive for hepatitis C virus.

Pharmacotherapy 2007;27:845-851

75.Bader T., Fazili J., Madhoun M.,Aston C.,Hughes D.,Rizvi S.,Seres K.,Hasan

M. Fluvastatin inhibits hepatitis C replication in humans. Am J Gastroenterol

2008;103:1-7

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Petruzziello%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27678366

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Marigliano%20S%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27678366

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Loquercio%20G%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27678366

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cozzolino%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27678366

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Cacciapuoti%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=27678366



114

76.Sidorkiewicz M, Majda-Stanislawska E, Piekarska A, Bartkowiak J. Increased

expression of geranylgeranyl pyrophosphate synthase is associated with

hepatitis C virus RNA persistence in peripheral blood mononuclear cells. Falk

Symposium 150, Berlin, 2005, abstract vol: 98

77.Kapadia S B and Chisari F V. Hepatitis C virus RNA replication is regulated by

host geranylgeranylation and fatty acids. PNAS, 2005, 7: 2561-2566

78.Ye J, Wang C, Sumpter R, Brown M S et al. Disruption of hepatitis C virus

RNA replication through inhibition of host protein geranylgeranylation. PNAS,

2003, 26: 15865-15870

79.Kondo C, Atsukawa M, Tsubota A, Itokawa N, Fukuda T, et al. An open-label

randomized controlled study of pegylated interferon/ribavirin combination

therapy for chronic hepatitis C with versus without fluvastatin. J Viral Hepat

2012;19:615-622

80.Georgescu EF, Streba L, Teodorescu R, Mateescu G, Tataru-Abagiu M

Potential enhancement of both early (EVR) and sustained (SVR) virological

response by fluvastatin in chronic hepatitis C treated with standard PEGIFN-

RIBAVIRIN therapy. A pilot study. J Hepatol 2011;54:S5-S6.

81.Vere C.C., Streba CT, Streba L, Rogoveanu I. Statins in the Treatment of

Hepatitis C. Hepat Mon. 2012 Jun; 12(6): 369–371

82.Bader T, Fazili J, Madhoun M, Aston C, Hughes D, Rizvi S. Seres K. Hasan M:

Fluvaetatin inhibits hepatitits C rcplication in humans. Am J Gastxoenterol

2008; 103:1-7.

83.Yano M, Ikeda M, Abe K, Dansako H, Ohkoshi S, Aoyagi Y, Kato N:

Comprehensive analysis of the effects of ordinary nutrients on hepatitis C virus

RNA replication in cell culture. Antimicrob Agents Chemother 2007; 512016-

2027 .

84. Ikeda M, Kato N: Life style-related diseases of the digestive system: cell

culture system for the screening of anti-hepatitis C virus reagents: supprcsion

of HCV repication by statins and synergistic action with inter{eron. J

Pharmacol Sci 2009 105:145-150

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22863265




http://www.journal-of-hepatology.eu/article/S0168-8278%2811%2960012-3/abstract




https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Vere%20CC%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22879825

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Streba%20CT%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22879825

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Streba%20L%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=22879825



115

85.Harrison SA, Rossaro L, Hu KQ et al. Serum cholesterol and statin use predict

virological response to peginterferon and ribavirin therapy. Hepatology 2010;

52(3): 864–874.

86.Sezaki H, Suzuki F, Akuta N et al. An open pilot study exploring the efficacy of

fluvastatin, pegylated interferon and ribavirin in patients with hepatitis C virus

genotype 1b in high viral loads. Intervirology 2009; 52(1): 43–48.

87.Collins R.,Reith C., Emberson J., Armitage J.,, Baigent C., Blackwell L. Et all.

Interpretation of the evidence for the efficacy and safety of statin therapy.

Lancet 2016; 388: 2532–61

88.Segarra-Newnhan M, Parra D, Martin-Cooper EM: Efectiveness and

hepatotoxicitz of statins in men s€ro_ positive for hepatitis C virus:

Pharmacotherapy 2007; 271845-451.

89.Tolman KG: Defining patient risks from expanded preventive therapies. Am J

Cadiol 2000; 85:15E-19E.

90.Gibson K, Rindone JP: Expedence with statin use in patients with chronic

hepatitis C infection. Am J Cadiol 2005;96,1278-12?9.

91.Khorashadi S, Hasson NK, Cheung RC: Incidence of statin hepatotoxicity in

patients wiih hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol 2006; 4,902 907

92.Chen YW, Lai HW Wang TDr Marked elevation of liver transaminases after

high-dose fluvastatin unmasks chronic hepatitis C: safety and rechallenge. Acta

Neurol Taiwan 2007; 16:163'167

93.Cohen DE, Anania FA, Chalasani N, et al: An assess ment of statin safety by

hepatologists. Am J Cadiol 2006; 97:77C-81C

94.Jimmy Jose. Statins and its hepatic effects: Newer data, implications, and

changing recommendations. J Pharm Bioallied Sci. 2016 Jan-Mar; 8(1): 23–28

95.Josan K, Majumdar SR, McAlister FA: The effrcacy and safety of intensive

statin therapy: a metaanalysis of randomized tdals. CMAJ 2008; 178:576 584.

96. Rodriguez F., Maron, DJ., Knowles JW. Association Between Intensity of Statin

Therapy and Mortality in Patients With Atherosclerotic Cardiovascular

Disease. JAMA Cardiol. 2017;2(1):47-54.

97.Schmidt-Arras D., Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: From

physiopathology to therapy. Journal of Hepatology 2016 vol. 64:1403–1415

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Jose%20J%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=26957864


http://jamanetwork.com/searchresults?author=Fatima+Rodriguez&q=Fatima+Rodriguez

http://jamanetwork.com/searchresults?author=Fatima+Rodriguez&q=Fatima+Rodriguez

http://jamanetwork.com/searchresults?author=Joshua+W.+Knowles&q=Joshua+W.+Knowles


116

98.Avramescu CS, Comenescu V, Popescu SN, Turculeanu A, Balasoiu M,

Popescu CF, Lungulescu M: Correlations among the serum levels of some

inierleukins and the histopathological aspects in chronic viral hepatiiis C. Rom

J Morphol Embriol 2008: 49:57-62

99.Wang K . Molecular mechanisms of hepatic apoptosis. Cell Death and Disease

2014; 5, e996; doi:10.1038/cddis.2013.499

100.Mihm U, Herrmann E, Sarrazin U, von Wagner M, Kronenberger B, Zeuzem

S, Sarrayin C: Association of serum interleukin-8 with viruslogic response to

antiviral therapy in patients with chronic hepatitis C: J Hepatol 2004:40:845-

852.

101.Hoshida Y, Kato N, Yoshida H, Wang Y, Tanaka M, Goto T. Et all: Hepatitis

C virus core protein and hepatitis activity are assoicated through transactivation

of interleukin-8. J Infect Dis 2005: 192:266-275.

102.Brunasso AM, Puntoni M, Gulia A, Massone C. Safety of anti-tumour necrosis

factor agents in patients with chronic hepatitis C infection: a systematic review.

Rheumatology (Oxford). 2011 Sep;50(9):1700-11.

103.Malin-Serrano E, Rodriguez-Ranos C, Diaz F, Maltin-Herrera L, Giron-

Gonzalez JA: Modulation of the anti-inflammatory interleukin 10 and of

proapoptotic IL-18 in patients with chronic hepatitis C treated with inierferon

aplha and ribavirin. J Viral Hepat 2006; 13:230'234.

104.Curtis K. Argo,Paola Loria,Stephen H. Caldwell,Amedeo Lonardo. Statins in

Liver Disease: A Molehill, an Iceberg, or Neither? Hepatology, 2008 Volume

48, Issue 2: 662-669

105.Ye J.,Wang C., Sumpter R., Goldstein JL., Gale M. Disruption of hepatitis C

virus RNA replication through inhibition of host protein geranyl-geranylation.

Proc Natl Acad Sci USA 2003;100:15865-15870

106.Kapadia SB., Chisari FV. Hepatitis C virus RNA replication is regulated by

host geranylgeranylation and fatty acid. Proc Natl Acad Sci USA

2005;102:2561-2166

107.Kim SS., Peng LF., Lin W., Choe WH, Sakamoto N.,Kato N.A cell-based,

high-throughput screen for small molecule regulators of Hepatitis C virus

replication. Gastroenterology 2007;132:311-320F.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Brunasso%20AM%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21690185

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Puntoni%20M%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21690185

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Gulia%20A%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21690185

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/?term=Massone%20C%5BAuthor%5D&cauthor=true&cauthor_uid=21690185



117

108.Cheng KF,Torres DM, Harrison SA. Hepatitis C and Lipid Metabolism,

Hepatic Steatosis, and NAFLD Still Important in the Era of Direct Acting

Antiviral Therapy ? J Viral Hepat. 2014;21(1)

109.O’Leary JG.,Chan JL.,McMahon CM., Chung RT. Atorvastatin does not

exhibit antiviral activity againstHCV at convensional dose: a pilot clinical trial.

Hepatology 2007;45:895-898

110.Korth CE.,Backes JM. Hepatotoxic Effects of Lipid-altering Agents. US

Pharmacist. 2012;37(9):HS17-HS20.

111. John Mancini GB., Baker S., Bergeron J., Fitchett D., Frohlich J., Genest J. Et al.

Diagnosis, Prevention, and Management of Statin Adverse Effects and

Intolerance: Canadian Consensus Working Group Update (2016) Volume 32,

Issue 7, Supplement, July 2016, Pages S35–S65

112.Okovityi SV., Arkadeva AV., Bezborodkina NN., Sakuta GA., Iaroslavtsev

MI., Shulenin SN et al. New prospective rffectof simvastatin in rats with

experimental steatohepatitis. Eksp Klin Farmacol 2007;70:43-45.

113.Abraldes JG., Rodriguez-Villarrupla A., Graupera M., Zafra C., Garcia-

Caldero H., Garcia-Pagan JC et al. Simvastatin treatment improves liver

sinusoidal endotheliali dysfunction in CCl4 cirrothic rats. J Hepatol

2007;46:1040-1046

114.Fares N, Péron JM. Epidemiology, natural history, and risk factors of

hepatocellular carcinoma. Rev Prat 2013; 63: 216-217.

115.Khorana AA, Kuderer NM, Culakova E, Lzman GH, Francis CW.

Development and validation of a predictive model for chemotherapy-associated

thrombosis. Blood 2008; 111: 4920-4907

116.Ozhan H, Aydin M, Yazici M, Yazgan O, Basar C, Gungor A, Onder E. Mean

platelet volume in patients with non-alcoholic fatty liver disease. Platelets

2010; 21: 29-32.

117.Ekiz F, Yüksel O, Koçak E, Yılmaz B, Altınbaş A, Çoban S, Yüksel I,

Üsküdar O, Köklü S. Mean platelet volume as a fibrosis marker in patients

with chronic hepatitis B. J Clin Lab Anal 2011; 25: 162-165.

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0828282X16000076






http://www.sciencedirect.com/science/journal/0828282X/32/7/supp/S

http://www.sciencedirect.com/science/journal/0828282X/32/7/supp/S


118

118.Ikura Y, Ohsawa M, Okada M, Iwai Y, Wakasa K. The significance of platelet

consumption in the development of thrombocytopenia in patients with

cirrhosis. Am J Med Sci 2013; 346: 199-203

119.Prelipcean CC, Fierbinteanu-Braticevici C, Drug VL, Lăcătuşu C, Mihai B,

Mihai C. Liver cirrhosis-procoagulant stasis. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi

2011; 115: 678-685.

120.Ferro D, Angelico F, Caldwell SH, Violi F. Bleeding and thrombosis in

cirrhotic patients: what really matters? Dig Liver Dis 2012; 44: 275-279

121.Seijo S, García-Criado A, Darnell A, García-Pagán JC. Diagnosis and

treatment of portal thrombosis in liver cirrhosis. Gastroenterol Hepatol 2012;

35: 660-666

122.Lee SS, Shin HS, Kim HJ, Lee SJ, Lee HS, Hyun KH, Kim YH, Kwon BW,

Han JH, Choi H, Kim BH, Lee JH, Kang HY, Shin HD, Song IH. Analysis of

prognostic factors and 5-year survival rate in patients with hepatocellular

carcinoma: a single-center experience. Korean J Hepatol 2012; 18: 48-55

123.Uchima-Koecklin H, Balderramo D, Cárdenas A. Bile duct hepatocellular

carcinoma thrombi. Gastroenterol Hepatol 2012; 35: 326-329

124.Lee D, Chung YH, Kim JA, Lee YS, Lee D, Jang MK, Kim KM, Lim YS, Lee

HC, Lee YS. Transforming growth factor beta 1 overexpression is closely

related to invasiveness of hepatocellular carcinoma. Oncology 2012; 82: 11-18

125.Alkim H, Ayaz S, Sasmaz N, Oguz P, Sahin B. Hemostatic abnormalities in

cirrhosis and tumor-related portal vein thrombosis. Clin Appl Thromb Hemost

2012; 18: 409-415.

126.Ushitora Y, Tashiro H, Takahashi S, Amano H, Oshita A, Kobayashi T,

Chayama K, Ohdan H. Splenectomy in chronic hepatic disorders: portal vein

thrombosis and improvement of liver function. Dig Surg 2011; 28: 914

127.Kim AY, Rhim H, Park M, Lee MW, Kim YS, Choi D, Lim HK. Venous

thrombosis after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. AJR

Am J Roentgenol 2011; 197: 1474-1480.

128.Lertpipopmetha K, Auewarakul CU. High incidence of hepatitis B infection-

associated cirrhosis and hepatocellular carcinoma in the Southeast Asian

patients with portal vein thrombosis. BMC Gastroenterol 2011; 11: 66.


119

129.Wang Y, Zhang HH, Chen YH, Xie XW, Liao WJ, Qin LL, Sun XY, Fei R,

Wang XY, Wei L, Chen HS, Mei MH. Correlation between interleukin-28B

genetic polymorphisms and primary hepatocellular carcinoma. Zhonghua Yu

Fang Yi Xue Za Zhi 2012; 46: 527-532

130.Amitrano L, Guardascione MA, Martino R, Manguso F, Menchise A, Balzano

A. Hypoxic hepatitis occurring in cirrhosis after variceal bleeding: still a lethal

disease. J Clin Gastroenterol 2012; 46: 608-612

131.Villa E, Cammà C, Marietta M, Luongo M, Critelli R, Colopi S,et al..

Enoxaparin Prevents Portal Vein Thrombosis and Liver Decompensation in

Patients With Advanced Cirrhosis. Gastroenterology 2012; 143: 1253-1260

132.Newman CB. Does the Nocebo Effect Explain Statin Muscle Complaints?

2017http://www.medscape.com/viewarticle/876404

133.Quigley E. Prucalopride: Safety, Efficacy and Potentioal Applications. Ther

Adv Gastroenterol. 2012; 5:2330

134.Camilieri M, Beyens G, Kerstens R, Robinson P, Vandeplassche L. Safety

assessment of prucalopride în elderly patients with constipation: a double-

blind, placebo – controlled study. Neurogastroenterol Motil 2009; 21: 1256-

1262.

135.American Academy of Pain Management. 23rd Annual Meeting. Poster

abstract 10. September 21, 2012

136.Brian L, Levenick J, Crowell M. Chronic Constipation. Ther Adv

Gastroenterol 2012;5: 233-247.

137.Lembo AJ, Schneier HA, Shiff SJ, Kurtz CB, Mc Dougally JE, Jia XW, et al.

Two randomized trials of Linaclotide for chronic constipation. N Engl J Med

2011; 365: 527-536.

138.Levenstein S. - The very model of a modern etiology: A biopsychosocial view

of peptic ulcer. Psychosomatic Medicine 2000, 62, 176 – 185

139.Orsini N. at all. Combined effects of obesity and phisical activity in predicting

mortality among men. Journal of Internal Medicine 2008; 264: 442-451

140.Markoff B., Amsterdam A. Impact of obesity on hospitalized patients. Mt

Sinai J. Med. 2008; 75 :454-459

http://www.medscape.com/viewarticle/876404


120

141.Ayers S., Kronenfelt J. Chronic illness and health-seeking information on the

internet. Health 2007, 11(3):327-347.

142.White R., Horvitz E. Cyberchondria: Studies of the escalation of medical

concerns in web search. THOIS: 2009, 23 (4).

Patologia digestivă cronică · TEZĂ DE ABILITARE Patologia digestivă cronică - abordare...

Documents

Transcript of Patologia digestivă cronică · TEZĂ DE ABILITARE Patologia digestivă cronică - abordare...