Patogenesis, Diagnosis Dan Penatalaksanaan Osteoartritis

Tinjauan Pustaka

PATOGENESIS, DIAGNOSIS DAN

PENATALAKSANAAN OSTEOPOROSIS

Muhammad Mukti

Pembimbing:

Dr. Radiyati Umi Partan, SpPD, M.Kes

PESERTA PROGRAM PENDIDIKAN DOKTER SPESIALIS 1

ILMU PENYAKIT DALAM FK UNSRI/RSMH

PALEMBANG

2011

ii

DAFTAR ISI

HALAMAN JUDUL ...………………………………………………………........ i

DAFTAR ISI ..........…………………………………………………………......... ii

DAFTAR TABEL ................................................................................................... iv

DAFTAR GAMBAR .............................................................................................. v

BAB I. PENDAHULUAN................................................................................ 1

BAB II. PATOGENESIS OSTEOPOROSIS ....................................................

2.1. Definisi ...........................................................................................

2.2. Epidemiologi ..................................................................................

2.3. Patogenesis Pembentukan Tulang .................................................

2.4. Patogenesis Osteoporosis ...............................................................

2.4.1. Peran Estrogen ....................................................................

2.4.2. Patogenesis Osteoporosis Tipe I .........................................

2.4.3. Patogenesis Osteoporosis Tipe II ........................................

3

3

4

5

9

10

11

17

BAB III. DIAGNOSIS OSTEOPOROSIS ..........................................................

3.1. Gejala Klinik ..................................................................................

3.2. Pemeriksaan Penunjang..................................................................

3.2.1. Pemeriksaan Laboratorium Berupa Penanda Biokimiawi..

3.2.2. Pemeriksaan Radiologi ......................................................

3.2.3. Pemeriksaan Densitas Massa Tulang..................................

3.3 Diagnosis Banding .........................................................................

20

20

22

22

24

24

29

BAB IV. PENATALAKSANAAN OSTEOPOROSIS .......................................

4.1. Non Farmakologi ...........................................................................

4.1.1. Edukasi dan Pencegahan ...................................................

4.1.2. Latihan dan Program Rehabilitasi ......................................

4.2. Farmakologi ...................................................................................

4.2.1. Bisfosfonat..........................................................................

31

33

33

34

35

35

iii

4.2.2. Raloksifen ..........................................................................

4.2.3. Estrogen .............................................................................

4.2.4. Kalsitonin ...........................................................................

4.2.5. Strontium ...........................................................................

4.2.6. Vitamin D ..........................................................................

4.2.7. Kalsitriol ............................................................................

4.2.8. Kalsium ..............................................................................

4.2.9. Fitoestrogen .......................................................................

4.2.10. Hormon paratiroid ..............................................................

4.2.11. Monoklonal Antibodi RANK-Ligand ................................

4.3. Pembedahan ...................................................................................

37

38

39

39

40

40

40

41

41

42

43

BAB. V. RINGKASAN....................................................................................... 44

DAFTAR PUSTAKA .........……………………………………………………… vi

iv

DAFTAR TABEL

Tabel Halaman

1. Definisi osteoporosis berdasarkan kriteria WHO .......................................... 3

2. Estimasi jumlah lokasi fraktur osteoporosis pada pria dan wanita

umur ≥ 50 tahun pada 2000, menurut regio WHO.........................................

5

3. Karakteristik Osteoporosis Tipe I dan II ....................................................... 10

4. Efek estrogen terhadap berbagai sel tulang ................................................... 11

5. Faktor risiko osteoporosis .............................................................................. 20

6. Penanda biokimia tulang ................................................................................ 23

7. Bagian-bagian tulang yang diukur (Region of Interest, ROI) ........................ 26

8. T-score dan Z-score ....................................................................................... 27

9. Klasifikasi diagnostik osteoporosis (WHO study group 1994) ..................... 28

10. Tindakan berdasarkan hasil T-score .............................................................. 31

11. Generasi Bisfosfonat ...................................................................................... 36

12. Kebutuhan asupan kalsium ............................................................................ 41

13. Efikasi anti fraktur dari beberapa agen terapeutik ......................................... 42

v

DAFTAR GAMBAR

Gambar Halaman

1. Proses proliferasi dan diferensiasi sel osteoblas menjadi osteosit ................. 7

2. Tahapan remodelling tulang selama proses pembentukan tulang.................. 8

3. Stuktur mikrografi tulang normal dan osteoporosis ...................................... 9

4. Patogenesis osteoporosis pasca menopause .................................................. 12

5. Efek estrogen dan sitokin terhadap pengaturan pembentukan osteoklas,

aktivitas, dan proses apoptosisnya .................................................................

14

6. Peranan RANK dan RANK-Ligand dalam aktivasi sel osteoklas dan

peran OPG menghambat proses tersebut .......................................................

15

7. Proses pembentukan dan aktivasi sel osteoklas, atas pengaruh

RANK-L beserta faktor-faktor yang berpengaruh terhadap ekspresi

RANK-L .......................................................................................................

16

8. Mekanisme terjadinya osteoporosis akibat glukokortikoid ........................... 18

9. Patogenesis osteoporosis tipe II dan fraktur .................................................. 19

10. Algoritma managemen osteoporosis akibat glukokortikoid pada pria dan

wanita .............................................................................................................

32

1

BAB I

PENDAHULUAN

Osteoporosis merupakan satu penyakit metabolik tulang sistemik yang

ditandai oleh menurunnya densitas massa tulang, oleh karena berkurangnya matriks

dan mineral tulang disertai dengan kerusakan mikro arsitektur dari jaringan tulang,

dengan akibat menurunnya kekuatan tulang, sehingga terjadi kecenderungan tulang

mudah patah. Pada tahun 2001, National Institute of Health (NIH) mengajukan

definisi baru osteoporosis sebagai penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh

compromised bone strength sehingga tulang mudah patah. Menurunnya massa tulang

dan memburuknya arsitektur jaringan tulang ini, berhubungan erat dengan proses

remodeling tulang yaitu terjadi abnormalitas bone turnover. Pada osteoporosis akan

terjadi abnormalitas bone turnover, yaitu terjadinya proses penyerapan atau resorpsi

tulang (bone resorption) lebih banyak dari pada proses pembentukan atau formasi

tulang (bone formation). 1-5

Pembentukan dan penyerapan tulang berada dalam keseimbangan pada

individu berusia sekitar 30 - 40 tahun. Keseimbangan ini mulai terganggu dan lebih

berat ke arah penyerapan tulang ketika wanita mencapai menopause dan pria

mencapai usia 60 tahun. Penelitian Roeshadi di Jawa Timur mendapatkan bahwa

puncak massa tulang dicapai pada usia 30-34 tahun dan rata-rata kehilangan massa

tulang pasca menopause adalah 1,4% per tahun. Berbagai fraktur yang berhubungan

dengan osteoporosis adalah kompresi vertebral, fraktur colles dan fraktur kolum

femoris. Prevalensi fraktur kompresi vertebral adalah 20% pada wanita kaukasus

pasca menopause, sedangkan fraktur kolum femoris meningkat secara bermakna pada

wanita diatas 50 tahun atau laki-laki di atas 60 tahun.3,6

Osteoporosis menyebabkan lebih dari 8,9 juta kasus fraktur setiap tahun di

dunia, dimana 4,5 juta kasus terjadi di Amerika dan Eropa. Saat ini diperkirakan ada

sekitar 0,3 juta fraktur panggul pertahun di Amerika Serikat dan 1,7 juta di Eropa.

Hampir semua peristiwa ini dikaitkan dengan osteoporosis, baik primer atau

2

sekunder. Rasio perempuan dan laki-laki pada fraktur pinggul 2:1. Insiden fraktur

pergelangan tangan di Inggris dan Amerika berkisar 400-800 per 100.000 perempuan.

Fraktur kompresi tulang belakang jauh lebih sulit untuk diperkirakan karena sering

tanpa gejala. Diperkirakan lebih dari satu juta wanita postmenopause Amerika akan

mengalami patah tulang tulang belakang dalam perjalanan satu tahun.2,5

Tinjauan pustaka ini dibuat untuk membahas patogenesis, diagnosis dan

penatalaksanaan osteoporosis yang sering dijumpai pada proses yang telah lanjut.

Diharapkan dapat menambah wawasan pengetahuan kita semua dalam menegakkan

diagnosis secara dini dan penatalaksanaan osteoporosis yang tepat.

3

BAB II

PATOGENESIS OSTEOPOROSIS

2.1 Definisi

Secara harfiah kata osteo berarti tulang dan kata porosis berarti berlubang atau

dalam istilah populer adalah tulang keropos. Menurut International Consensus

Definition tahun 1993, Osteoporosis adalah penyakit skeletal sistemik yang ditandai

dengan massa tulang yang rendah dan kerusakan mikroarsitektur jaringan tulang

sehingga terjadi kerapuhan tulang dan peningkatan kerentanan patah tulang. Pada

tahun 2001, National Institute of Health (NIH) mengajukan definisi baru osteoporosis

sebagai penyakit tulang sistemik yang ditandai oleh Compromised bone strength

sehingga tulang mudah patah. Secara operasional osteoporosis didefinisikan

berdasarkan penilaian bone mineral density (BMD). Berdasarkan kriteria WHO,

osteoporosis adalah nilai BMD berada pada 2,5 standar deviasi (SD) atau di bawah

nilai rata-rata dewasa muda yang sehat (T score < -2,5 SD). 1-4,7,8

Tabel 1. Definisi osteoporosis berdasarkan kriteria WHO 2,8

Definisi Kriteria

Normal BMD berada pada -1 SD dari nilai rata-rata dewasa

muda

Low bone mass

(osteopenia)

BMD berada pada -1,0 dan -2,5 SD lebih rendah dari

nilai rata-rata dewasa muda

Osteoporosis BMD berada pada -2,5 SD lebih rendah dari nilai

rata-rata dewasa muda

Osteoporosis berat Seperti definisi osteoporosis diatas dengan satu atau

lebih fraktur.

BMD : Bone Mineral Density, SD : Standart Deviation.

4

2.2 Epidemiologi

Osteoporosis merupakan masalah kesehatan utama global yang menyebabkan

lebih dari 200 juta patah tulang osteoporosis di seluruh dunia setiap tahun, termasuk

1,6 juta fraktur panggul. Di Amerika Serikat pada tahun 2005, ada sekitar dua juta

patah tulang diperkirakan terkait osteoporosis, termasuk sekitar 547.000 patah tulang

belakang, 297.000 patah tulang pinggul (hip), 397.000 patah tulang pergelangan

tangan, 135.000 patah tulang panggul (pelvic), dan 675.000 patah tulang di tempat

lain. Jumlah seluruh patah tulang di Amerika Serikat diproyeksikan mencapai lebih

dari 3 juta tahun 2025. Meskipun hanya sekitar seperempat sampai sepertiga dari

patah tulang belakang yang terbukti secara klinis, ini dapat menyebabkan hilangnya

tinggi badan, kyphosis, penyakit paru restriktif, distensi perut dan meningkatkan

angka kematian. Fraktur pinggul (hip) adalah fraktur paling banyak yang terkait

dengan osteoporosis. Sekitar 50% dari pasien yang patah tulang pinggul kehilangan

kemampuan untuk berjalan secara mandiri, sekitar 24% wanita dan 30% pria

meninggal dalam satu tahun pertama.9

Osteoporosis menyebabkan lebih dari 8,9 juta kasus fraktur setiap tahun di

dunia, dimana 4,5 juta kasus terjadi di Amerika dan Eropa. Saat ini diperkirakan ada

sekitar 0,3 juta fraktur panggul pertahun di Amerika Serikat dan 1,7 juta di Eropa.

Hampir semua peristiwa ini dikaitkan dengan osteoporosis, baik primer atau

sekunder. Rasio wanita dan pria pada fraktur pinggul 2:1. Insiden fraktur pergelangan

tangan di Inggris dan Amerika berkisar 400-800 per 100.000 wanita. Fraktur

kompresi tulang belakang jauh lebih sulit untuk diperkirakan karena sering tanpa

gejala. Diperkirakan lebih dari satu juta wanita pasca menopause Amerika akan

mengalami patah tulang tulang belakang dalam perjalanan satu tahun. Diperkirakan

40% wanita dan 13% pria berusia 50 tahun dan lebih tua akan mengalami patah

tulang osteoporosis pada kehidupan mereka. Ada kecenderungan angka kematian di

masa depan akan meningkat menjadi 47% untuk wanita dan 22% untuk pria. 2,5,10

5

Tabel 2. Estimasi jumlah lokasi fraktur osteoporosis pada pria dan wanita umur ≥ 50

tahun pada 2000, menurut regio WHO.2

Perkiraan jumlah lokasi fraktur (ribuan) Semua fraktur

osteoporosis

Regio

WHO

Panggul Vertebra Proksimal

Humerus

Lengan

Bawah

Jumlah %

Afrika 8 12 6 16 75 0,8

Amerika 311 214 111 248 1.406 15,7

Asia

Tenggara

221 253 121 306 1.562 17,4

Erofa 620 490 250 574 3.119 34,8

Mediterania

Timur

35 43 21 52 261 12,9

Pasifik

Barata

432 405 197 464 2.536 28,6

Total 1.672 1.416 706 1.660 8.959 100

Sumber : O Johnell & J A Kanis, unpublished data, 2006.

a Termasuk Australia, China, Japan, New Zealand and Republik Korea.

2.3 Patogenesis Pembentukan Tulang

Tulang merupakan jaringan ikat khusus yang mengalami mineralisasi, sebagai

menopang tubuh untuk berdiri yang bersama tulang rawan membentuk sistem

kerangka, yang mempunyai tiga fungsi utama, yaitu fungsi mekanis sebagai

dukungan dan lokasi insersi otot untuk bergerak, fungsi pelindung bagi organ-organ

vital dan sumsum tulang, dan terakhir fungsi metabolisme sebagai cadangan kalsium

dan fosfat yang digunakan untuk pemeliharaan homeostasis serum, yang penting

untuk kehidupan.11

Tulang manusia terdiri atas 80% tulang kortikular dan 20 % tulang trabekular.

Tulang kortikal dan tulang trabekular terbuat dari sel-sel yang sama dan elemen

matriks yang sama, tetapi ada perbedaan struktural dan fungsional. Perbedaan

struktural utama secara kuantitatif adalah 80% sampai 90% dari volume tulang

6

kortikular adalah kalsifikasi, sedangkan hanya 15% sampai 25% dari volume

trabekular adalah kalsifikasi (sisanya adalah sumsum tulang, pembuluh darah, dan

jaringan ikat). Fungsi utama tulang kortikal berfungsi sebagai mekanik (alat gerak)

dan pelindung, sedangkan tulang trabekular sebagai fungsi metabolik dan juga

berperan dalam proses biomekanik tulang, terutama tulang belakang.10,11

Remodeling adalah proses dimana terjadi turn-over dari tulang yang

memungkinkan pemeliharaan bentuk, kualitas dan jumlah kerangka. Proses ini

ditandai oleh aktivasi yang terkoordinasi dari osteoklas dan osteoblas, yang terjadi

dalam unit multiseluler tulang (bone multicellular units/BMUs) dimana terjadi

peristiwa aktivasi proses resorpsi dan formasi yang berurutan dan terus menerus.10

Osteoblas adalah sel yang bertanggung jawab terhadap proses formasi tulang,

yaitu berfungsi dalam sintesis matriks tulang yang disebut osteoid, yaitu komponen

protein dari jaringan tulang. Osteoklas adalah sel tulang yang bertanggung jawab

terhadap proses resorbsi tulang. Osteoklas merupakan sel raksasa yang berinti banyak

dan berasal dari sel hemopoetik mononuklear. 1,5,10,12

Pada proses pembentukan tulang, osteoblast mulai bekerja. Untuk diferensiasi

dan maturasi osteoblas membutuhan faktor pertumbuhan lokal, seperti fibroblast

grow factor (FGF), bone morphogenetic proteins (BMPs) dan Wnt protein. Selain itu,

juga dibutuhkan faktor trankripsi, yaitu core binding factor-1 atau Runx2 atau Osterix

(Osx). Prekursor osteoblas ini akan berproliferasi dan berdiferensisi membentuk

preosteoblas dan kemudian akan menjadi osteoblas matur. Osteoblas selalu tampak

melapisi matrik tulang (osteoid) yang diproduksinya sebelum dikalsifikasi, proses

kalsifikasi ini membutuhkan waktu 10 hari. Membran osteoblas kaya akan alkali

fosfatase dan memiliki reseptor untuk hormon paratiroid dan prostaglandin tetapi

tidak memiliki reseptor untuk kalsitonin. Selain itu osteoblas juga mengekspresikan

reseptor estrogen, vitamin D3 dan berbagai sitokin, seperti colony stimulating factor

1 (CSF1), receptor activator nuclear factor ligand (RANKL) dan osteoprotegerin

(OPG). RANKL berperan pada maturasi prekursor osteoklas karena prekursor

7

osteoklas memiliki reseptor RANK pada permukaannya. Sedangkan efek RANKL

akan dihambat oleh OPG. 1,5,10,12

Osteosit merupakan sel berbentuk stelat yang mempunyai juluran sitoplasma

(prosesus) yang sangat panjang yang akan berhubungan dengan prosesus osteosit

yang lain dan juga dengan bone linning cells. Didalam matriks, osteosit terletak di

dalam rongga yang disebut lakuna, sedangkan prosesusnya terletak dalam di dalam

terowongan yang di sebut kanalikuli. 1,5,10,12

Gambar 1. Proses proliferasi dan diferensiasi sel osteoblas menjadi osteosit. 11

Setelah pertumbuhan terhenti dan puncak massa tulang sudah tercapai, maka

proses pembentukan tulang akan dilanjutkan pada permukaan endosteal. Tulang

mengalami proses resorpsi dan formasi secara terus menerus yang disebut sebagai

remodelling tulang. Proses remodeling tulang merupakan proses mengganti tulang

8

yang sudah tua atau rusak, diawali dengan resorpsi tulang oleh osteoklas dan diikuti

oleh formasi tulang oleh osteoblas. Proses remodeling diawali dengan pengaktifan

osteoklas oleh sitokin tertentu. Osteoklas akan meninggalkan rongga yang disebut

lakuna howship pada tulang trabekular atau rongga kerucut (cutting cone) pada tulang

kortikal. Setelah resorpsi selesai, maka osteoblas akan melakukan formasi tulang

pada rongga yang ditinggalkan osteoklas dengan membentuk matriks tulang yang di

sebut osteoid, yang dilanjutkan dengan mineralisasi primer dalam waktu singkat

kemudian dilanjutkan dengan mineralisasi sekunder dalam waktu yang lebih lama

dan proses yang lebih lambat sehingga tulang menjadi keras. 1,5,11,12

Gambar 2. Tahapan remodelling tulang selama proses pembentukan tulang.10

Pada dewasa muda yang normal, sekitar 30% dari total massa kerangka

diperbaharui setiap tahun (half life = 20 bulan). Dalam setiap unit remodeling,

resorpsi tulang oleh osteoklas berlangsung sekitar 3 hari, dengan masa pemulihan 14

hari dan pembentukan tulang 70 hari (total = 87 hari). Tingkat pembentukan tulang

linier adalah 0.5 mm/day. Selama proses ini, sekitar 0.01 mm tulang diperbaharui

9

dalam satu unit remodeling. Secara teoritis, dengan deposisi matriks dan kalsifikasi

seimbang, serta keseimbangan antara aktivitas osteoklas dan osteoblas, jumlah tulang

yang dibentuk di tiap unit remodeling sama dengan jumlah tulang yang sebelumnya

diresorpsi. Dengan demikian, total massa kerangka tetap konstan. Homeostasis

kerangka ini bergantung pada aktifitas remodeling normal. Tingkat aktivasi unit

remodeling baru, hanya akan menentukan tingkat turnover. 11

2.4 Patogenesis Osteoporosis

Dalam proses pembentukan tulang, hal yang sangat penting adalah koordinasi

yang baik antara osteoklas, osteoblas, dan sel-sel endotel. Selama sistem ini berada

dalam keseimbangan, formasi dan resorpsi tulang akan selalu seimbang. Pada usia

reproduksi, di mana fungsi ovarium masih baik, terdapat keseimbangan antara proses

formasi tulang (osteoblas) dan laju proses resorpsi tulang (osteoklas) sehingga tidak

timbul pengeroposan tulang.

Osteoporosis terjadi akibat adanya gangguan keseimbangan antara proses

resorpsi tulang dan formasi tulang, dimana secara seluler disebabkan oleh karena

jumlah dan aktivitas sel osteoklas (sel resorpsi tulang) melebihi dari jumlah dan

aktivitas sel osteoblas (sel formasi tulang). Keadaan ini mengakibatkan penurunan

massa tulang.

Gambar. 3. Stuktur mikrografi tulang normal dan osteoporosis.

13

Normal bone Osteoporotic bone

10

Osteoporosis dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu osteoporosis primer

(involusional) dan osteoporosis sekunder. Osteoporosis primer adalah osteoporosis

yang tidak diketahui penyebabnya. Osteoporosis sekunder adalah osteoporosis yang

diketahui penyebabnya. Osteoporosis primer dibagi 2, yaitu osteoporosis tipe I

(dahulu disebut osteoporosis pasca menopause) dan osteoporosis tipe II (dahulu

disebut osteoporosis senilis). Pada tahun 1990-an, Riggs dan Melton mengemukakan

bahwa estrogen menjadi faktor yang sangat berperan pada timbulnya osteoporosis

primer baik pada pasca menopause maupun senilis. 1,3,4

Tabel 3. Karakteristik osteoporosis Tipe I dan II 1,3

Karakteristik Tipe I Tipe II

Umur (tahun) 50-75 >70

Wanita : pria 6:1 2:1

Tipe kerusakan tulang Terutama trabekular Trabekular dan kortikal

Bone turnover Tinggi Rendah

Lokasi fraktur terbanyak Vertebra, radius distal Vertebra, kolum femoris

Fungsi paratiroid Menurun Meningkat

Efek estrogen Terutama skeletal Ekstra skletal

Etiologi utama Defisiensi estrogen Penuaan, defisiensi estrogen

2.4.1 Peran Estrogen

Estrogen manusia dapat dibagi menjadi 3 kelompok, yaitu estron (E1), 17

estradiol (E2) dan Estriol (E3). Saat ini terdapat struktur lain yang dikenal sebagai

anti estrogen, tetapi pada organ non reproduksi bersifat estrogenik, struktur ini

disebut selective estrogen receptor modulators (SERMs). Estrogen utama yang

dihasilkan oleh ovarium adalah estradiol. Saat ini telah ditemukan 2 macam reseptor

estrogen (ER), yaitu reseptor estrogen alfa (ER) dan reseptor estrogen beta (ER).

Pada tulang reseptor estrogen ini didstribusikan di berbagai sel, termasuk osteoblas,

11

osteosit, osteoklas dan kondrosit. Ekspresi ER dan ER meningkat bersamaan

dengan diferensiasi dan maturasi osteoblas.1

Estrogen merupakan regulator pertumbuhan dan homeostasis tulang yang

penting. Estrogen memegang peran yang sangat penting dalam metabolisme tulang,

mempengaruhi aktivitas sel osteoblas maupun osteoklas, termasuk menjaga

keseimbangan kerja dari kedua sel tersebut. Efek tak langsung estrogen terhadap

tulang berhubungan dengan homeostasis kalsium yang meliputi absorpsi kalsium di

usus, modulasi 1,25(OH)2 vitamin D, eksresi kalsium di ginjal dan sekresi hormon

paratiroid.1

Tabel 4. Efek estrogen terhadap berbagai sel tulang. 1

Osteoblas Osteosit Osteoklas Kondrosit

Proliferasi osteoblas

Sintesis DNA

Apoptosis osteosit

Ekspresi ER

c-fos, c-jun,

TGF-

Pertumbuhan

endokondral

selama pubertas,

Mempercepat

penutupan

lempeng epifisis

Alkaki fosfatase

Kolagen tipe 1

TRAP,

cathepsin B, D

Mineralisasi tulang

Sintesis IGF-1

Apoptosis

osteoklas

Sintesis TGF-

Sintesis BMP-6

formasi

osteoklas

Sintesis TNF-

Sintesis OPG

Aksi PTH

Ekspresi ER

Apoptosis osteoblas

2.4.2 Patogenesis osteoporosis Tipe I

Setelah menopause, terjadi penurunan produksi estrogen oleh ovarium, maka

resorpsi tulang akan meningkat, terutama dekade awal pasca menopause, sehingga

insiden fraktur meningkat, terutama fraktur vertebra dan fraktur radius distal.

Penurunan densitas tulang, terutama tulang trabekular dapat dicegah dengan terapi

12

sulih estrogen. Estrogen juga berperan dalam menurunkan produksi berbagai sitokin

oleh bone marraw stromal cells dan sel-sel mononuklear seperti interleukin-1 (IL-1),

interleukin-6 (IL-6) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF-) yang berperan

meningkatkan kerja osteoklas. Dengan demikian penurunan kadar estrogen akibat

menopause akan meningkatkan produksi berbagai sitokin tersebut, sehingga aktifitas

osteoklas meningkat.1

Gambar 4. Patogenesis osteoporosis pasca menopause.1

Menopause

Estrogen

Reabsorpsi

kalsium di ginjal

Absorpsi

kalsium Osteoklas Sel endotel Osteoblast Bone marrow

stromal cells &

sel mononuklear

Hipokalsemia NO TGF- IL-1, TNF-,

IL-6, M-CSF

PTH diferensiasi dan

maturasi osteoklas

Osteoporosis

resopsi tulang

13

Dalam keadaan normal estrogen dalam sirkulasi mencapai sel osteoblas, dan

beraktivitas melalui reseptor yang terdapat di dalam sitosol sel tersebut,

mengakibatkan menurunnya sekresi sitokin seperti : IL-1, IL-6 dan TNF-,

merupakan sitokin yang berfungsi dalam penyerapan tulang. Di lain pihak estrogen

meningkatkan sekresi transforming growth factor (TGF-), yang merupakan satu-

satunya faktor pertumbuhan (growth factor) yang merupakan mediator untuk menarik

sel osteoblas ke tempat lubang tulang yang telah diserap oleh sel osteoklas. Sel

osteoblas merupakan sel target utama dari estrogen, untuk melepaskan beberapa

faktor pertumbuhan dan sitokin seperti tersebut diatas, walaupun secara tidak

langsung maupun secara langsung juga berpengaruh pada sel osteoklas.14

Seperti dikemukakan diatas bahwa sel osteoblas memiliki reseptor estrogen

alfa dan beta di dalam sitosol. Dalam diferensiasinya sel osteoblas mengekspresikan

reseptor beta (ER) 10 kali lipat dari reseptor estrogen alfa (ER).15

Didalam percobaan binatang defisiensi estrogen menyebabkan terjadinya

osteoklastogenesis dan terjadi kehilangan tulang. Dengan defisiensi estrogen ini akan

terjadi meningkatnya produksi dari IL-1, IL-6, dan TNF- yang lebih lanjut akan

diproduksi M-CSF dan RANK-L. Selanjutnya RANK-L menginduksi aktivitas JNK1

dan osteoclastogenic activator protein-1, faktor transkripsi c-Fos dan c-Jun. Akan

tetapi dengan pemberian estrogen terjadi pembentukan tulang kembali, dan

didapatkan penurunan produksi dari IL-1, IL-6, dan TNF-, begitu juga selanjutnya

akan terjadi penurunan produksi M-CSF dan RANK-Ligand (RANK-L). Di sisi lain

estrogen akan merangsang ekspresi dari OPG dan TGF- pada sel osteoblas dan sel

stroma, yang lebih lanjut akan menghambat resorpsi tulang dan meningkatkan

apoptosis dari sel osteoklas (lihat gambar 5).12,16,17

14

Gambar 5. Efek estrogen dan sitokin terhadap pengaturan pembentukan osteoklas, aktivitas,

dan proses apoptosisnya. Efek estrogen sebagai stimulasi ditandai dengan E(+), sedangkan

efek inhibisi dengan tanda E(-)16

Jadi estrogen mempunyai efek terhadap sel osteoklas, bisa memberikan

pengaruh secara langsung maupun tidak langsung. Secara tidak langsung estrogen

mempengaruhi proses deferensiasi, aktivasi, maupun apoptosi dari osteoklas. Dalam

deferensiasi dan aktivasinya estrogen menekan ekspresi RANK-L, M-CSF dari sel

stroma osteoblas, dan mencegah terjadinya ikatan kompleks antara RANK-L dan

RANK, dengan memproduksi reseptor OPG, yang berkompetisi dengan RANK.16,17

RANK-L yang merupakan salah satu famili dari TNF disebut juga: OPG-L,

TNF-related activation induced cytokine (TRANCE), ODF dan memiliki reseptor

RANK yang merupakan kunci pengaturan remodeling tulang dan sangat esensial

dalam perkembangan dan aktivasi dari osteoklas. Selanjutnya RANK-L berikatan

dengan RANK pada permukaan sel osteoklas progenitor untuk merangsang

E (+)

E (+) E (+)

E ()

(+)

E ()

E () E () E ()

E ()

E ()

E ()

Stimulatory factors

Inhibitor factors

RANKL

TNF-

IL-1

TNF-

TNF-

GM-CSF PGE2 IL-6

RANKL

TGF-

TGF- M-CSF

Monocytes

Osteoclast precursors

T cells B cells

Aktive Osteoclast

RANKL

Differentiation and activation

Osteoclast apoptosis

TGF- TGF- RANKL

OPG

Stromal cells/ osteoblast

TGF-

15

diferensiasi sel tersebut. Selain itu sel stroma osteoblas juga mensekresi suatu

substansi yang larut dan mengambang, yang berfungsi sebagai reseptor dan dapat

juga mengikat RANK-L yang disebut OPG. OPG dapat beraksi sangat poten sebagai

penghambat pembentukan osteoklas dengan cara berikatan dengan RANK-L,

sehingga mencegah interaksi antara RANK-L dengan RANK pada progenitor

osteoklas (gambar 6).18,19

Gambar 6. Peranan RANK dan RANK-Ligand dalam aktivasi sel osteoklas dan peran

OPG menghambat proses tersebut.19

Ketiganya yaitu RANK-L, RANK, dan OPG merupakan molekul esensial

yang merupakan protein superfamili dari TNF-TNFR. RANK dan RANK-L

merupakan protein yang menyerupai molekul sitokin yang berikatan pada membran

(membrane-bound cytokine-like molecules). Sedangkan OPG yang sangat poten

sebagai penghambat proses osteoklastogenesis dan resorpsi tulang baik in vitro

Osteoclast precursor Mature osteoclast

INHIBITION

DIFFERENTIATION

RANKL

RANKL

RANKL

RANKL

RANK

OPG “decoy receptor”

RANK

DIFFERENTIATION

OPG

M-CSF

Osteoblast/Stromal cells

16

maupun in vivo, melalui kemampuannya sebagai reseptor umpan (decoy receptor)

yang dapat berikatan dengan RANK-L, sehingga dihambat terjadinya interaksi antara

RANKL dan RANK.20

Dalam implikasinya RANK-L merangsang terjadinya fusi dari sel prekursor

yang mononukler menjadi sel multinuklear, kemudian memacu untuk berdiferensiasi

menjadi sel osteoklas dewasa, perlengketannya pada permukaan tulang, dan

aktivitasnya menyerap tulang, dan bahkan lebih lanjut mempertahankan kehidupan

osteoklas dengan cara memperlambat terjadinya apoptosis. RANK-L diekspresi

paling banyak oleh osteoblas dan sel lapisan mesenkim. Selain itu diekspresi juga

oleh sel periosteal, kondrosit, sel endotelial, dan juga oleh sel T aktif. (gambar 7).

RANKL diekspresi oleh osteoblas/sel stroma, sel primitif mesenkim yang

mengelilingi tulang rawan anlagen dan hipertrofik kondrosit. Ekspresi RANKL bisa

diregulasi oleh faktor-faktor resorpsi tulang seperti Glukokortikoid, vitamin D3, IL1,

IL6, IL11, IL17, TNF-, PGE2, atau PTH.21

Gambar 7. Proses pembentukan dan aktivasi sel osteoklas, atas pengaruh RANK-L

beserta faktor-faktor yang berpengaruh terhadap ekspresi RANK-L21

17

2.4.3 Patogenesis osteoporosis Tipe II

Sampai saat ini belum diketahui secara pasti penyebab penurunan fungsi

osteoblas pada orang tua, diduga akibat penurunan kadar estrogen dan IGF-1.

Defisiensi kalsium dan vitamin D sering didapatkan pada orang tua, hal ini dapat

disebabkan oleh asupan kalsium dan vitamin D yang kurang, anoreksia, malabsorpsi

dan paparan sinar matahari yang rendah. Akibat defisiensi kalsium dapat

menyebabkan timbulnya hiperparatiroidime sekunder yang persisten sehingga akan

meningkatkan proses resorpsi tulang dan kehilangan massa tulang. Aspek nutrisi

yang lain adalah defisiensi protein yang akan menyebabkan penurunan sintesis IGF-1.

Defisiensi vitamin K juga akan menyebabkan osteoporosis karena akan meningkatkan

karboksilasi protein tulang, misalnya osteokalsin.1

Aktivitas osteoklas ditandai dengan terjadinya pengeluaran hidroksiprolin dan

piridinolincrosslink melalui kencing, serta asam fosfat dalam plasma. Hormon

paratiroid dan 1,25 (OH)2 vitamin D3 mengaktifkan osteoklas sedangkan kalsitonin

dan estradiol menghambat kerja osteoklas. Resopsi tulang menyebabkan mobilisasi

kalsium dan hal ini menyebabkan berkurangnya sekresi hormon paratiroid akibatnya

pembentukkan 1,25 (OH)2 vitamin D3 serta absorpsi kalsium oleh usus berkurang.20

Defisiensi estrogen juga merupakan masalah yang penting sebagai salah satu

penyebab osteoporosis pada orang tua, baik pria maupun wanita. Begitu juga dengan

kadar testosteron pada pria. Penurunan kadar estradiol di bawah 40 pMol/L pada pria

akan menyebabkan osteoporosis. Dengan bertambahnya usia, kadar testosteron akan

menurun sedangkan kadar sex hormone binding globulin (SHBG) akan meningkat.

Peningkatan SHBG ini akan meningkatkan pengikatan estrogen dan progesteron

membentuk komplek yang inaktif. Penurunan hormon pertumbuhan (GH) dan IGF-1,

juga berperan terhadap peningkatan resopsi tulang. 1

Osteoporosis dapat terjadi pada penggunaan glukokortikoid dalam jangka

yang lama. Sekitar 30-50% pasien dengan terapi glukokortikoid yang berlebihan akan

terjadi keropos tulang. Meskipun dosis harian glukokortikoid telah digunakan untuk

18

menilai risiko kehilangan massa tulang, kumulatif dosis kumulatif (dalam gram/

tahun) lebih prediktif untuk tujuan ini. Pasien dengan dosis kumulatif tinggi ( > 30 g

prednison per tahun), memiliki insiden osteoporosis yang sangat tinggi (78%) dan

patah tulang (53%). Mekanisme terjadinya osteoporosis akibat glukokortikoid dapat

di lihat pada gambar 8 di bawah ini.22

Gambar 8. Mekanisme terjadinya osteoporosis akibat glukokortikoid.

Osteoporosis hasil dari ketidakseimbangan antara aktivitas osteoblas dan osteoklas. BMP-2:

bone morphogenic protein-2; Cbfa1: core binding factor a1; Bcl-2: B-cell leukemia/

lymphoma-2 apoptosis regulator; Bax: BCL-2-associated X protein; IGF-I: insulin-like

growth factor-I; IGFBP: IGF binding protein; IGFBP-rPs: IGFBP-related proteins; HGF:

hepatocyte growth factor; RANKL: receptor activator of the nuclear factor-κB ligand ; CSF-

1: colony-stimulating factor-1; OPG: osteoprotegerin; PGE2: Prostaglandin E 2; PGHS-2:

prostaglandin synthase-2.22

GLUCOCORTICOIDS

Muscle strength

LH, FSH,Te, E2

GI Ca++ absorption

Urinary Ca++ excretion

Proliferation

Differentiation

BPM-2

Cbfa1

Apoptosis

Bcl-2

Bax

Matrix formation

Collagen I

-1 Integrin

Collagenase 3

Osteocalcin

Cell recruitment

Differentiation

Binding to bone surface

Growth factors

IGF-I

IGF-II receptor

IGFBPs-3,4,5

IGFBPs-rPs

HGF

Osteonectin

Cytokines

RANKL

CFS-1

OPG

Prostanoids

PGE2

PGHS-2 Bone formation

Bone resorption

Osteoblast

Osteoclast

Osseous local factors

BONE LOSS

19

Faktor lain yang ikut berperan terhadap kehilangan massa tulang pada oarang

tua adalah faktor genetik dan lingkungan (merokok, alkohol, obat-obatan, imobilisasi

lama). Risiko fraktur yang juga harus diperhatikan adalah risiko terjatuh lebih tinggi

pada orang tua lebih dibandingkan pada orang muda.1

Gambar 9. Patogenesis osteoporosis tipe II dan fraktur1

Usia lanjut

Hiperparatiroidisme

sekunder

reabsorpsi Ca

di ginjal

Fraktur

Gangguan fungsi osteoblast

sekresi estrogen aktifitas fisik sekresi GH

dan IGH-1

risiko terjatuh

( kekuatan otot,

aktifitas otot, medikasi,

gangguan keseimbangan,

gangguan penglihatan,

dan lain-lain.

Osteoporosis

turn over tulang

Defisiensi vit D,

aktifitas 1- hidroksilase,

resistensi thd vit D.

absorpsi Ca

di usus

20

BAB III

DIAGNOSIS OSTEOPOROSIS

Hingga saat ini deteksi dini osteoporosis merupakan hal yang sangat sulit

dilakukan. Osteoporosis merupakan penyakit yang hening (silent), kadang-kadang

tidak memberikan tanda-tanda atau gejala sebelum patah tulang terjadi. Diagnosis

penyakit osteoporosis terkadang baru diketahui setelah terjadinya patah tulang

punggung, tulang pinggul, tulang pergelangan tangan atau patah tulang lainnya pada

orang tua, baik pria atau wanita. Biasanya massa tulang yang sudah berkurang 30-

40% baru dapat dideteksi dengan pemeriksaan X-ray konvensional.3

3.1 Gejala Klinik

Gejala klinik dapat ditemukan dengan anamnesis dan pemeriksaan fisik.

Pengenalan terhadap faktor risiko osteoporosis akan sangat membantu dalam

pendekatan diagnosis osteoporosis. Adapun faktor risiko terjadinya osteoporosis

dapat dilihat pada tabel 5 di bawah ini.

Tabel 5. Faktor risiko osteoporosis. 1,3

Umur

setiap peningkatan umur 1 dekade berhubungan dengan peningkatan

risiko 1,4-1,8

Genetik

etnis Kaukasus/oriental > orang hitam/Polinesia, gender perempuan >

laki-laki, riwayat keluarga

Lingkungan

makanan, defisiensi kalsium, aktivitas fisik dan pembebanan mekanik,

obatobatan seperti kortikosteroid, anti konvulsan, heparin, merokok,

alkohol, jatuh/trauma

Hormon endogen dan penyakit kronik

defisiensi estrogen, defisiendi androgen, gastrektomi, sirosis,

tirotoksikosis, hiperkortisolisme

Sifat fisik tulang

densitas tulang, ukuran dan geometri tulang, mikroarsitektur tulang,

komposisi tulang

21

Seorang dokter harus waspada terhadap kemungkinan osteoporosis bila

didapatkan : 1) patah tulang akibat trauma yang ringan, 2) tubuh makin pendek,

kifosis dorsal bertambah, nyeri tulang, 3) secara kebetulan ditemukan gambaran

radiologik yang khas. Evaluasi klinis terhadap penderita osteoporosis diarahkan pada

identifikasi faktor risiko. 1,3

Beberapa hal yang harus diperhatikan pada anamnesis faktor risiko osteoporosis : 3

1. Riwayat fraktur akibat trauma minimal, penurunan tinggi badan atau peningkatan

kifosis torakal.

2. Penyakit-penyakit yang dapat menjadi predisposisi osteoporosis :

a. Penyakit endokrin, misalnya sindroma cushing, diabetes melitus, penyakit

tiroid, penyakit Adison, hiperparatiroidisme, hipogonadisme, menopause dini

atau operasi ovarium yang menyebabkan menopause dini.

b. Penyakit ginjal, misalnya gagal ginjal, riwayat transplantasi ginjal, riwayat

urolithiasis (hiperkalsiuria).

c. Penyakit hati, misalnya sirosis bilier primer, transplantasi hati.

d. Kemungkinan defisiensi vitamin D, terutama pada orang-orang yang jarang

terpajan dengan sinar matahari.

e. Penyakit hematologik, misalnya multiple myeloma, anemia sideroblastik,

talasemia.

f. Penyakit syaraf, dalam hal ini berbagai obat anti epileptik, seperti dilantin dan

fenobarbital, ternyata dalam menurunkan densitas massa tulang.

g. Penyakit gastrointestinal, misalnya sindroma malabsorpsi, penyakit kolon

inflamatif, reseksi usus.

h. Penyakit rematik, misalnya reumatoid arthritis, spondilosis ankilosis, penyakit

Reiter.

3. Riwayat penggunaan obat-obatan yang dapat menebabkan osteoporosis, seperti

kortikosteroid jangka panjang > 3 bulan, obat anti epilepsi, siklosporin, litium.

4. Riwayat menopause dan riwayat kehamilan.

22

5. Anamnesis asupan gizi, terutama asupan kalsium.

6. Kebiasaan-kebiasaan buruk yang dapat menjadi faktor risiko osteoporosis, seperti

merokok, minum alkohol, kurang olahraga.

7. Riwayat terjatuh dan bagaimana penderita berusaha mengurangi faktor risiko ini.

8. Riwayat kelainan payudara, genitalia dan penyakit vaskules yang mungkin akan

mempengaruhi keputusan pemberian terapi pengganti hormonal.

Pada pemeriksaan fisik, tinggi badan dan berat badan harus diukur pada setiap

pasien osteoporosis. Demikian juga dengan gaya berjalan pasien, deformitas tulang,

leg-length inequality, nyeri spinal dan jaringan parut pada leher (bekas operasi

tiroid). 1,3,4

Hipokalsemia ditandai oleh iritasi muskuloskeletal, yang berupa tetani.

Biasanya didapatkan aduksi jempol tangan, fleksi sendi metakarpalpalangeal dan

ekstensi sendi-sendi interpalangeal. 1,3,4

3.2 Pemeriksaan Penunjang

3.2.1 Pemeriksaan laboratorium berupa penanda biokimiawi tulang

Penentuan massa tulang secara radiologis penting untuk menentukan

diagnosis osteoporosis, akan tetapi tidak memberikan gambaran tentang proses

dinamis penyerapan dan pembentukan tulang, yang dapat menunjukkan derajat

kecepatan kehilangan tulang. Biopsi tulang dan parameter biokimiawi dapat

memberikan gambaran ini dengan jelas, tetapi biopsi tulang merupakan prosedur

yang invasif, sehingga sulit untuk dilaksanakan secara rutin, baik untuk uji saring

maupun untuk pemantauan pengobatan. Sehingga satu satunya pilihan untuk

menentukan bone turnover adalah parameter atau penanda biokimiawi.1,3,4

Penanda biokimia tulang untuk proses pergantian tulang (biochemical bone

marker) dibedakan untuk proses formasi dan resorpsi tulang (tabel 6). Indikasi

analisis penanda tulang yang utama adalah wanita berusia dengan risiko osteoporosis,

23

masa perimenopause sampai senilis, mendampingi pengukuran BMD. Juga

dianjurkan pada semua orang dengan sangkaan osteoporosis karena pengobatan

kortikosteroid yang lama, merokok, konsumsi alkohol, kecenderungan fraktur karena

trauma ringan, riwayat keluarga dan artritis reumatoid.

Tabel 6. Penanda biokimia tulang.1,3

Penanda Formasi Penanda Resorpsi

Serum

Bone specific alkaline phosphatase

(BSAP)

Cross-link C-telopeptide of type 1

collagen (ICTP)

Osteokalsin (OC) Tartrate-resistent acid phosphatase

(TRAP)

Carboxy-terminal propeptide of type 1

collagen (P1PC)

Amino-terminal propeptide of type 1

collagen (P1NP)

Urin

Hidroksiprolin (HYD)

Pyridinoline (PYD)

Deoxypyridinoline (DPD)

N- telopeptide of collagen cross-link

(NTx)

C-telopeptide of collagen cross-link

(CTx)

The Expert Committee of the Committee of Scientific Advisors of the

Tnternational Osteoporosis Foundation, merekomendasikan pada osteoporosis pasca

menopause dengan terapi sulih hormon atau bisfosfonat, dengan mengukur 1 atau 2

parameter, masing-masing proses formasi dan resorpsi tulang, yaitu osteocalsin,

BSAP, P1NP untuk formasi tulang, serta -Cross Laps (CTx) dan U-DPD untuk

resorpsi tulang. Pengambilan spesimen darah sebaiknya dilakukan pagi hari setelah

24

puasa semalam dan sebaiknya disertai koreksi kreatinin. Dianjurkan pemeriksaan

dilakukan sebelum memulai terapi, lalu pemeriksaan penanda resorpsi tulang

dilakukan 3/6 bulan dan penanda formasi 6 bulan kemudian.3

Penelitian akhir-akhir ini membuktikan bahwa kadar interleukin-6 dan

RANK-ligand yang tinggi dalam serum merupakan faktor risiko terhadap kejadian

osteoporosis pada wanita pascamenopause defisiensi estrogen. Akan tetapi sayangnya

pemeriksaan dari kedua komponen tersebut belum dapat dilakukan secara rutin di

laboratorium. 23

3.2.2 Pemeriksaan radiologi

Pemeriksaan radiologi untuk menilai densitas tulang sangat tidak sensitif.

Nilai diagnostik pemeriksaan radiologi biasa untuk menilai osteoporosis dini, kurang

memuaskan, karena pemeriksaan ini baru dapat mendeteksi osteoporosis setelah

penurunan densitas massa tulang lebih dari 30%. Gambaran radiologi yang khas pada

osteoporosis adalah penipisan kortek dan daerah trabekular yang lebih lusen. Hal ini

akan terlihat akan tampak terlihat pada tulang-tulang vertebra yang memberikan

gambaran picture-frame vertebra. Pada tulang-tulang vertebra, pemeriksaan radiologi

anteoposterio dan lateral sangat baik untuk mencari adanya fraktur kompresi, fraktur

baji atau fraktur bikonkaf. 1,3,4

3.2.3 Pemeriksaan densitas massa tulang

Densitometri tulang merupakan pemeriksaan yang akurat dan presisi untuk

menilai densitas massa tulang, sehingga dapat digunakan untuk menilai faktor

prognosis, prediksi fraktur dan diagnosis osteoporosis. Berbagai metode yang dapat

digunakan untuk menilai massa tulang adalah single photon absorptiometry (SPA),

dual photon absorptiometry (DPA), X-ray Absorptiometry (ada dua jenis, yaitu Single

X-ray Absorptiometry = SXA dan Dual Energy X-ray Absorptiometry = DEXA) dan

quantitative computer tomography (QCT).

25

Indikasi pemeriksaan densitrometri tulang menurut International Society of Clinical

Densitometry (ISCD) 2007 adalah 1,3,24,25

Wanita usia ≥ 65 tahun tanpa memperhatikan faktor risiko klinik.

Pria ≥ 70 tahun, tanpa memperhatikan faktor risiko klinik.

Wanita muda postmenopause dan pria usia 50-69 tahun berdasarkan memiliki

profil faktor risiko klinis.

Wanita perimenopause dengan faktor risiko patah tulang seperti berat badan

rendah, riwayat patah tulang dengan trauma ringan atau obat berisiko tinggi.

Orang dewasa yang memiliki patah tulang setelah usia 50 tahun.

Orang dewasa dengan kondisi (misalnya, rheumatoid arthritis) atau konsumsi obat

(misalnya, glukokortikoid, dosis harian prednisone ≥ 5 mg atau setara selama ≥ 3

bulan) yang berhubungan dengan massa tulang yang rendah atau keropos tulang.

Siapapun yang dipertimbangkan akan mendapat terapi farmakologis untuk

osteoporosis.

Menghentikan estrogen pada wanita postmenopause harus dipertimbangkan untuk

pengujian kepadatan tulang.

Sebagai monitor terhadap terapi osteoporosis yang diberikan.

Pemeriksaan X-ray absorptiometry

Pesawat X-ray absorptiometry menggunakan radiasi sinar X yang sangat

rendah. Selain itu keuntungan lain densitometer X-ray absorptiometry dibandingkan

DPA (Dual Photon Absorptiometry) dapat mengukur dari banyak lokasi, misalnya

pengukuran vertebral dari anterior dan lateral, sehingga pengaruh bagian belakang

corpus dapat dihindarkan, sehingga presisi pengukuran lebih tajam. Ada dua jenis X-

ray absorptiometry yaitu : SXA (Single X-ray Absorptiometry) dan DEXA (Dual

26

Energy X-ray Absorptiometry). Saat ini gold standard pemeriksaan osteoporosis pada

laki-laki maupun osteoporosis pascamenopause pada wanita adalah DEXA, yang

digunakan untuk pemeriksaan vertebra, collum femur, radius distal, atau seluruh

tubuh. 1,3,4

Bagian tulang seperti tulang punggung (vertebralis) dan pinggul (Hip)

dikelilingi oleh jaringan lunak yang tebal seperti jaringan lemak, otot, pembuluh

darah, dan organ-organ dalam perut. Jaringan-jaringan ini membatasi penggunaan

SPA (Single Photon Absorptiometry) atau SXA, oleh karena dengan system ini tidak

dapat menembus jaringan lunak tersebut, akan tetapi hanya dapat digunakan untuk

tulang yang berada dekat kulit. DEXA atau absorptiometri X-ray energy ganda

memungkinkan kita untuk mengukur baik massa tulang di permukaan maupun bagian

yang lebih dalam. 1,3,4

Tabel 7. Bagian-bagian tulang yang diukur (Region of Interest, ROI) 1,3,4,24

Bagian-bagian tulang yang diukur (Region of Interest, ROI) :

1. Tulang belakang (L1-L4)

2. Panggul

- Femoral neck

- Total femoral neck

- Trokanter

3. Lengan bawah (33% radius), bila:

- Tulang belakang dan/atau panggul tidak dapat diukur

- Hiperparatiroidisme

- Sangat obese

Dari ketiga lokasi tersebut, maka nilai T-score yang terendah yang digunakan untuk

diagnosis osteoporosis

Dalam pemeriksaan massa tulang dengan densitometer DEXA kita akan

mendapatkan informasi beberapa hal tentang densitas mineral tulang antara lain: 1

Densitas mineral tulang pada area tertentu dalam satuan gram/cm2.

Kandungan mineral tulang dalam satuan gram.

27

Perbandingan hasil densitas mineral tulang dengan nilai normal rata-rata densitas

mineral tulang pada orang seusia dan dewasa muda etnis yang sama, yang

dinyatakan dalam persentase.

Perbandingan hasil densitas mineral tulang dengan nilai normal rata-rata densitas

mineral tulang pada orang seusia dan dewasa muda etnis yang sama, yang

dinyatakan dalam skore standar deviasi (Z-score atau T-score).

T score hanya digunakan untuk wanita post atau perimenopause dan laki-laki

diatas 50 tahun, sedangkan Z score digunakan pada wanita premenopause dan

laki-laki dibawah 50 tahun.

Tabel 8. T-score dan Z-score. 1,3,4

Ada empat kategori diagnosis massa tulang (densitas tulang) berdasarkan T-score

adalah sebagai berikut :1

1. Normal: nilai densitas atau kandungan mineral tulang tidak lebih dari 1 standar

deviasi di bawah rata-rata orang dewasa, atau kira-kira 10% di bawah rata-rata

orang dewasa atau lebih tinggi (T-score lebih besar atau sama dengan -1 SD).

T-score =

Z-score =

BMD pasien – BMD rata-rata orang dewasa muda

1 SD BMD rata-rata orang dewasa muda

1 SD BMD rata-rata orang seusia pasien

BMD pasien – BMD rata-rata orang seusia pasien

Z-score yang rendah (< -2,0) mencurigakan kearah kemungkinan osteoporosis

sekunder, walaupun tidak ada data pendukung. Selain itu setiap penderita harus

dianggap menderita osteoporosis sekunder sampai terbukti tidak ada penyebab

oeteoporosis sekunder.

28

2. Osteopenia (massa tulang rendah): nilai densitas atau kandungan mineral tulang

lebih dari 1 standar deviasi di bawah rata-rata orang dewasa, tapi tidak lebih dari

2,5 standar deviasi di bawah rata-rata orang dewasa, atau 10-25% di bawah rata-

rata (T-score antara -1 SD sampai -2,5 SD).

3. Osteoporosis: nilai densitas atau kandungan mineral tulang lebih dari 2,5 standar

deviasi di bawah nilai rata-rata orang dewasa, atau 25% di bawah rata-rata atau

kurang (T-score di bawah -2,5 SD).

4. Osteoporosis lanjut: nilai densitas atau kandungan mineral tulang lebih dari 2,5

standar deviasi di bawah rata-rata orang dewasa, atau 25% di bawah rata-rata ini

atau lebih, dan disertai adanya satu atau lebih patah tulang osteoporosis (T-score di

bawah -2,5 SD dengan adanya satu atau lebih patah tulang osteoporosis).

Tabel 9. Klasifikasi diagnostik osteoporosis (WHO study group 1994)1,3,24,25

Klasifikasi T-score

Normal -1 atau lebih besar

Low bone mass (osteopenia) Antara -1 dan -2,5

Osteoporosis -2,5 atau kurang (tanpa fraktur)

Osteoporosis berat -2,5 atau kurang dan fraktur fragilitas

Setelah menerima diagnosis osteoporosis atau massa tulang yang rendah, kita

harus memonitor massa tulang yang berkurang atau bertambah seiring dengan waktu.

Pengukuran massa tulang ini penting secara klinis untuk mendiagnosis dan

mengendalikan/pengobatan osteoporosis.1

29

3.3 Diagnosis banding

Beberapa penyakit dapat menyebabkan terjadinya penurunan densitas massa

tulang dan patah tulang. Oleh karena itu, bila terdapat penderita dengan penurunan

densitas massa tulang dan atau patah tulang harus dicari penyakit yang mendasarinya.

Beberapa penyakit yang menyebabkan penurunan densitas massa tulang dapat

dijadikan diagnosis banding. Anamnesis dan pemeriksaan fisik berdasarkan gejala

klinik masih sangat dibutuhkan untuk menegakkan diagnosis osteoporosis, termasuk

penyakit yang mendasari terjadinya osteoporosis (osteoporosis sekunder).

Pemeriksaan penunjang, seperti laboratorium sangat membantu dalam menyingkirkan

diagnosis banding penyakit/kondisi penyebab sekunder osteoporosis. Adapun

beberapa penyakit atau kondisi kronis yang sering menyebabkan osteoporosis adalah

sebagai berikut :10,13

1. Sindroma Cushing atau disebut dengan hiperkortisolism.

Sindroma cushing adalah suatu keadaan gangguan hormonal yang disebabkan

kadar hormon kortisol yang tinggi dalam jaringan tubuh untuk waktu yang lama.

Dari anamnesis, pada sindroma cushing didapatkan riwayat pemakaian

glukokortikoid atau steroid dalam jangka waktu lama, seperti pada penderita asma,

reumatoid arthitis, lupus dan penyakit inflamasi lain. Dari pemeriksaan didapatkan

obesitas, muka bulat (moon’s face), peningkatan lemak pada lingkar leher, striae

pink pada abdomen, paha, panggul, lengan dan dada. Pemeriksaan penunjang

untuk menegakkan diagnosis adalah pemeriksaan kadar free cortisol urine 24 jam

(sindroma cushing bila kadar kortisol > 50-100 g/hari), pengukuran midnight

plasma cortisol dan late-night salivary cortisol (sindroma cushing bila kadar

kortisol plasma > 50 nmol/L), dexamethasone suppression test, dan pemeriksaan

serum ACTH.22

2. Multiple myeloma.

Multiple myeloma (MM) ditandai oleh lesi litik tulang, penimbunan sel plasma

dalam sumsum tulang, dan adanya protein monoklonal dalam serum dan urine.

30

MM harus difikirkan pada pasien diatas 40 tahun dengan anemia yang sulit

diketahui penyebabnya, disfungsi ginjal atau adanya lesi tulang (hanya < 2%

pasien berusia < 40 tahun). Pasien MM biasanya datang dengan gejala anemia,

nyeri tulang, fraktur patologik, tendensi perdarahan, dan atau neuropati perifer.

Kelainan ini akibat dari tekanan massa tumor atau sekresi protein atau sitokin oleh

sel tumor, atau sel-sel dari produk tumor. Diagnostik MM ditegakkan mulai dari

trias klasik (sel plasma, biasanya > 10% + M protein + lesi litik). Pemeriksaan

laboratorium untuk menegakkan diagnosis MM adalah albumin-globulin,

elektroforesis protein serum, protein Bence-Jones urine, hiperkalsemia,

peningkatan ureum-kreatinin dan sel plasma abnormal tampak dalam film darah

pada 15% pasien.26

3. Hiperparatiroid

Hiperparatiroidisme terdapat dalam dua bentuk : primer dan sekunder. Bentuk

primer adalah karena fungsi yang berlebihan dari kelenjar paratiroid, biasanya

adalah adenoma. Hiperparatiroidisme primer mempunyai konsentrasi serum

hormon paratiroid tinggi, serum kalsium tinggi, dan serum ion kalsium tinggi.

Hiperparatiroidisme sekunder adalah produksi hormon paratiroid yang berlebihan

karena rangsangan produksi yang tidak normal. Hiperparatiroidisme sekunder

adalah hiperplasia kompensatorik keempat kelenjar yang bertujuan untuk

mengoreksi penurunan kadar kalsium serum. Kebanyakan pasien dengan

hiperparatiroidisme adalah asimtomatik. Manifestasinya terutama pada ginjal dan

tulang. Kelainan pada ginjal terutama nefrolitiasis yang rekuren, obstruksi traktus

urinarius, infeksi, gagal fungsi ginjal. Nefrolitiasis juga menyebabkan penurunan

fungsi ginjal dan retensi fosfat. Pemeriksaan laboratorium : peningkatan kadar

serum hormon paratiroid, serum kalsium tinggi, fosfat rendah, fosfatase alkali

tinggi, kalsium dan fosfat urin tinggi, 25 hidroksivitamin D rendah, test fungsi

ginjal. Pada rontgen : tulang menjadi tipis, ada dekalsifikasi, cystic-cystic dalam

tulang.

31

BAB IV

PENATALAKSANAAN OSTEOPOROSIS

Dewasa ini telah ada upaya untuk memperluas pedoman diagnosis dan

penatalaksanaan osteoporosis dalam rangka meningkatkan kualitas hidup, mencegah

terjadinya komplikasi serta menurunkan angka kesakitan dan angka kematian akibat

osteoporosis. Penatalaksanaan osteoporosis meliputi tindakan pencegahan dan

pengobatan yang dilakukan secara dini, dengan demikian akan mencegah komplikasi

fraktur fragilitas tulang. Tindakan yang dapat dilakukan berdasarkan T-score dapat

dilihat pada tabel di bawah ini.1,7

Tabel 10. Tindakan berdasarkan hasil T-score1

T-score Risiko

fraktur Tindakan

+1 Sangat

rendah

- Tidak ada terapi

- Ulang densitometri bila ada indikasi.

0 s/d +1 Rendah - Tidak ada terapi

- Ulang densitometri setelah 5 tahun

-1 s/d 0 Rendah - Tidak ada terapi


-1 s/d -2,5 Sedang - Tindakan pencegahan osteoporosis


-1 s/d -2,5

dengan terapi steroid

selama ≥ 3 bulan

Sedang - Tindakan pengobatan osteoporosis

- Tindakan pencegahan dilanjutkan


< -2,5

tanpa fraktur

Tinggi - Tindakan pengobatan osteoporosis


- Ulang densitometri dalam 1-2 tahun

< -2,5

dengan fraktur

Sangat

tinggi

- Tindakan pengobatan osteoporosis


- Tindakan bedah atas indikasi

- Ulang densitometri dalam 6 bulan - 1 tahun

Pencegahan didefinisikan sebagai pencegahan primer, yaitu, pencegahan

kehilangan massa tulang pada wanita di awal pasca menopause tanpa ditetapkan

menderita osteoporosis (dengan T-score BMD antara -1 dan -2,5). Pengobatan

32

didefinisikan sebagai upaya mengurangi risiko patah tulang pada wanita pasca

menopause yang ditetapkan menderita osteoporosis (BMD T-score di bawah -2,5

dengan atau tanpa riwayat fraktur sebelumnya). Biasanya, risiko fraktur fragilitas

jauh lebih tinggi pada pengobatan populasi wanita tua di akhir pascamenopause yang

memungkinkan penilaian dari efikasi anti-fraktur.7

Penggunaan glukokortikoid jangka lama (≥ 3 bulan) merupakan salah satu

faktor presdiposisi terjadinya osteoporosis yang harus diwaspadai dan ditatalaksana

dengan baik dan tepat. Algoritma managemen osteoporosis akibat glukokortikoid

dapat dilihat di bawah ini (gambar 9).

Sumber : Compston JE et al. Royal College of Physicians Guidelines, London 2002.

Gambar 9. Algoritma managemen osteoporosis akibat glukokortikoid pada pria dan

wanita.

Management of glucocorticoid-induce osteoporosis in men and women Fragility fracture Defined as a fracture occurring on minimal trauma after age 40 years and includes forarm, spin, hip, ribs and pelvis.

1) concider treatment depending on age and fracture probability

2) treaments listed in

alphabetical order. Vitamin D and calcium are generally regarded as adjuncts to treatment. HRT: oestrogen in postmenopausal women and testosteron in man. (L) indicates that the agent is licensed for glucocorticoid-induced osteporosis

DEVELOPED BY The Bone and Tooth Society The National Osteoporosis Society Royal College of Physicians PACE APROVED JUNE 2003

Commitment or exposure to oral

glucocorticoid for ≥ 3 months

Measure BMD

(DXA scan, hip + spine)

Previous fragility fracture

or incident fracture during

glucocorticoid therapy

No previous

fragility fracture

Age < 65 years Age ≥ 65 years

Investigations

(see over page)

T score above 0

General measures

Advise treatment : (2)

Alendronate (L)

Alfacalcidol

Calcitonin

Calcitriol

Clodronate

Cyclic etidronate (L)

HRT

Pamidronate

Risedronate (L)

T score -1.5

or lower (1)

T score between

0 and -1,5

General measures Reassure

General measures

Repeat BMD not

indicated unless

very high dose of

glucocorticoids

required

Repeat BMD in

1 – 3 yr. If

glucocorticoids

continued

33

4.1 Non Farmakologi

4.1.1 Edukasi dan Pencegahan

Osteoporosis dapat menyerang siapa saja, termasuk individu-individu yang

yang sangat hati-hati dengan gaya hidupnya, mereka makan dengan benar,

berolahraga secara teratur, tidak merokok, tidak mengkonsumsi alkohol atau hanya

dengan jumlah yang sedikit dan tidak memiliki penyakit, kondisi atau menggunakan

obat yang mungkin merupakan predisposisi osteoporosis. Pasien osteoporosis yang

gaya hidup mereka tidak menentu harus konseling tentang semua kegiatan mereka

dalam kehidupan sehari-hari agar memungkinkan untuk memperlambat

perkembangan keropos tulang. 7

Pasien dengan patah tulang belakang sangat membutuhkan petunjuk khusus

mengenai perubahan dalam aktivitas hidup sehari-hari, seperti belajar membungkuk,

mengangkat dan sebagainya sehingga tidak menambah stres dan ketegangan pada

tulang belakang. Saran serupa juga harus diberikan kepada mereka dengan massa

tulang yang sangat rendah tetapi belum retak. 7

Hal-hal yang harus diperhatikan dalam edukasi dan pencegahan, sebagai berikut :3

1. Anjurkan penderita untuk melakukan aktifitas fisik yang teratur untuk

memelihara kekuatan, kelenturan dan keseimbangan sistem neuromuskular serta

kebugaran, sehingga dapat mencegah risiko terjatuh. Berbagai latihan yang dapat

dilakukan meliputi berjalan 30-60 menit per hari, bersepeda maupun berenang.

2. Jaga asupan kalsium 1000-1500 mg/hari, baik melalui makanan sehari-hari

maupun suplementasi.

3. Hindari merokok dan minum alkohol.

4. Diagnosis dini dan terapi yang tepat terhadap defisiensi testesteron pada laki-laki

dan menopause awal pada perempuan.

5. Kenali berbagai penyakit dan obat-obatan yang dapat menimbulkan osteoporosis.

6. Hindari mengangkat barang yang berat pada penderita yang sudah pasti

osteoporosis.

34

7. Hindari berbagai hal yang dapat membuat penderita terjatuh, seperti lantai licin,

obat-obat sedatif atau obat anti hipertensi yang dapat menimbulkan hipotensi

orthostatik.

8. Hindari defisiensi vitamin D, terutama pada orang yang kurang terpajan sinar

matahari atau penderita dengan fotosensitifitas, misalnya SLE (Systemic Lupus

Erythematosus). Bila di duga ada defisiensi vitamin D, maka kadar 25(OH)D

serum harus diperiksa. Bila kadar 25(OH)D serum menurun, maka suplementasi

vitamin D 400 IU/hari atau 800 IU/hari pada orang tua harus diberikan. Pada

penderita dengan gagal ginjal, suplementasi 12,5(OH)2D harus dipertimbangkan.

9. Hindari peningkatan ekskresi kalsium lewat ginjal dengan membatasi asupan

natrium sampai 3 gram/hari untuk meningkatkan resorpsi kalsium di tubulus

ginjal. Bila ekskresi kalsium > 300 mg/hari, berikan diuretik tiazid dosis rendah

(HCT 25 mg/hari).

10. Pada penderita yang memerlukan glukokortikoid dosis tinggi dan jangka

panjang, usahakan pemberian glokokortikoid pada dosis serendah mungkin dan

sesingkat mungkin.

11. Pada penderita artritis reumatoid dan artritis inflamasi lainnya, sangat penting

mengatasi aktifitas penyakitnya, karena hal ini akan mengurangi nyeri dan

penurunan densitas massa tulang akibat artritis inflamasi yang aktif.

4.1.2 Latihan dan program rehabilitasi

Latihan dan program rehabilitasi sangat penting bagi penderita osteoporosis

karena dengan latihan teratur penderita akan lebih lincah, tangkas dan kuat otot-

ototnya sehingga tidak mudah jatuh. Selain itu latihan juga akan mencegah

perburukan osteoporosis karena terdapat rangsangan biofisikoelektrokimikal yang

akan meningkatkan remodelling tulang.26

Pada penderita yang belum mengalami osteoporosis, maka sifat latihan adalah

pembebanan terhadap tulang, sedangkan pada penderita yang sudah osteoporosis,

35

maka latihan dimulai dengan tanpa beban, kemudian ditingkatkan secara bertahap

sehingga mencapai latihan dengan pembebanan yang adekuat.3,27

Latihan (olahraga) merupakan bagian yang sangat penting pada pencegahan

maupun pengobatan osteoporosis. Program olahraga bagi penderita osteoporosis

sangat berbeda dengan olahraga untuk pencegahan osteoporosis. Gerakan-gerakan

tertentu yang dapat meningkatkan risiko patah tulang harus dihindari. Jenis olahraga

yang baik adalah dengan pembebanan dan ditambah latihan kekuatan otot yang

disesuaikan dengan usia dan keadaan individu masing-masing. Dosis olahraga harus

tepat karena terlalu ringan kurang bermanfaat, sedangkan terlalu berat pada wanita

dapat menimbulkan gangguan pola haid yang justru akan menurunkan densitas

tulang. Jadi olahraga sebagai bagian dari pola hidup sehat dapat menghambat

kehilangan mineral tulang, membantu mempertahankan postur tubuh dan

meningkatkan kebugaran secara umum untuk mengurangi risiko jatuh. 3,27

4.2 Farmakologi

Secara teoritis osteoporosis dapat diobati dengan cara menghambat kerja

osteoklas dan atau meningkatkan kerja osteoblas. Akan tetapi saat ini obat-obat yang

beredar pada umumnya bersifat anti resorpsi. Yang termasuk obat anti resorpsi

misalnya: estrogen, kalsitonin, bisfosfonat. Sedangkan Kalsium dan Vitamin D tidak

mempunyai efek anti resorpsi maupun stimulator tulang, tetapi diperlukan untuk

optimalisasi meneralisasi osteoid setelah proses pembentukan tulang oleh sel

osteoblas. 3,27

4.2.1 Bisfosfonat

Bisfosfonat merupakan obat yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis.

Bisfosfonat merupakan analog pirofosfat yang terdiri dari 2 asam fosfonat yang diikat

satu sama lain oleh atom karbon. Bisfosfonat dapat mengurangi resorpsi tulang oleh

sel osteoklas dengan cara berikatan dengan permukaan tulang dan menghambat kerja

36

osteoklas dengan cara mengurangi produksi proton dan enzim lisosomal di bawah

osteoklas. 3,27

Pemberian bisfosfonat secara oral akan diabsorpsi di usus halus dan

absorpsinya sangat buruk (kurang dari 55 dari dosis yang diminum). Absorpsi juga

akan terhambat bila diberikan bersama-sama dengan kalsium, kation divalen lainnya,

dan berbagai minuman lain kecuali air. Idealnya diminum pada pagi hari dalam

keadaan perut kosong. Setelah itu penderita tidak diperkenankan makan apapun

minimal selama 30 menit, dan selama itu penderita harus dalam posisi tegak, tidak

boleh berbaring. Sekitar 20-50% bisfosfonat yang diabsorpsi, akan melekat pada

permukaan tulang setelah 12-24 jam. Setelah berikatan dengan tulang dan beraksi

terhadap osteoklas, bisfosfonat akan tetap berada di dalam tulang selama berbulan-

bulan bahkan bertahun-tahun, tetapi tidak aktif lagi. Bisfosfonat yang tidak melekat

pada tulang, tidak akan mengalami metabolism di dalam tubuh dan akan diekresikan

dalam bentuk utuh melalui ginjal, sehingga harus hati-hati pemberiannya pada

penderita gagal ginjal. Efek samping bisfosfonat adalah refluks esofagitis,

osteonekrosis jaw, hipokalsemia dan atrial fibrilasi. Oleh sebab itu, penderita yang

memperoleh bisfosfonat harus diperhatikan asupan kalsiumnya. 3,27-29

Tabel 11. Generasi Bisfosfonat 3,27

Modifikasi kimia Contoh R1 R2 Potensi anti

resorpsi relatif

Generasi I

Alkil pendek atau

rantai samping halida

Etidronat

Klodronat

OH

Cl

CH3

Cl

1

10

Generasi II

Grup amino terminal

Tiludronat

Pamidronat

Alendronat

H

OH

OH

CH2-S-fenil-Cl

CH2- CH2NH2

(CH2)3NH2

10

100

100-1.000

Generasi III

Rantai samping

siklik

Risedronat

Ibandronat

Zoledronat

OH

OH

OH

CH2-S-piridin

CH2CH2N(CH3)(pentil)

CH2-imidazol

1.000-10.000

1.000-10.000

10.000

37

Jenis bisfosfosnat yang dapat digunakan untuk terapi osteoporosis: 3,27,28

1. Risedronat, merupakan aminobisfosfonat generasi ketiga yang sangat poten. Untuk

mengatasi penyakit paget diperlukan dosis 30 mg/hari selama 2 bulan, sedangkan

untuk osteoporosis diperlukan dosis 35 mg/minggu atau 5 mg/hari secara kontinyu

atau 75 mg 2 hari berturut-turut sebulan sekali atau 150 mg sebulan sekali. Kontra

indikasi pemberian risedronat adalah hipokalsemia, ibu hamil, menyusui dan

gangguan ginjal (creatinine clearance < 30 ml/menit).

2. Alendronat, merupakan aminobisfosfonat yang poten. Untuk terapi osteoporosis

dapat diberikan dosis 10 mg/hari setiap hari secara kontinyu, karena tidak

mengganggu mineralisasi tulang. Saat ini dikembangkan dosis 70 mg seminggu

sekali. Untuk pencegahan osteoporosis pada wanita pasca menopause dan

osteoporosis induce glukkortikoid diberikan dosis 5 mg/dl. Untuk penyakit paget

diberikan dosis 40 mg/hari selama 6 bulan. Alendronat tidak direkomendasikan

pada penderita gangguan ginjal (creatinine clearance < 35 ml/menit).

3. Ibandronat, juga merupakan bisfosfonat generasi ketiga. Pemberian peroral untuk

terapi osteoporosis dapat diberikan 2,5 mg/hari atau 150 mg sebulan sekali.

Ibandronat juga dapat diberikan intravena dengan dosis 3 mg, 3 bulan sekali.

Kontra indikasi pemberian ibandronat adalah hipokalsemia.

4. Zoledronat, bisfosfonst terkuat yang ada saat ini. Sediaan yang ada adalah sediaan

intravena yang harus diberikan per drip selama 15 menit untuk dosis 5 mg. Untuk

pengobatan osteoporosis cukup diberikan 5 mg setahun sekali, sedangkan untuk

pengobatan hiperkalsemia akibat keganasan dapat diberikan 4 mg per drip setiap

3-4 minggu sekali tergantung responnya. Kontra indikasi pemberian zoledronat

adalah hipokalsemia, ibu hamil dan menyusui.

4.2.2 Raloksifen

Raloksifen golongan preparat anti estrogen yang mempunyai efek seperti

estrogen di tulang dan lipid, tetapi tidak menyebabkan perangsangan terhadap

38

endometrium dan payudara. Golongan Raloksifen yang disebut juga selective

estrogen receptor modulators (SERM). Golongan ini bekerja pada reseptor estrogen-

sehingga tidak menyebabkan perdarahan dan kejadian keganasan payudara.

Mekanisme kerja Raloksifen terhadap tulang diduga melibatkan TGF3 yang

dihasilkan oleh osteoblas yang berfungsi menghambat diferensiasi sel osteoklas.

Dosis yang direkomendasikan untuk pengobatan osteoporosis adalah 60

mg/hari. Pemberian raloksifen peroral akan diabsorpsi dengan baik dan akan di

metabolisme di hati. Raloksifen dapat menyebabkan kecacatan janin, sehingga tidak

boleh diberikan pada wanita hamil atau berencana untuk hamil.

Efek samping

raloksifen dapat meningkatkan kejadian deep venous thrombosis (DVT), rasa panas

dan kram pada kaki.1,3,9,27

4.2.3 Estrogen

Mekanisme estrogen sebagai anti resorpsi, mempengaruhi aktivitas sel

osteoblas maupun sel osteoklas, telah dibicarakan diatas. Pemberian terapi estrogen

dalam pencegahan dan pengobatan osteoporosis dikenal sebagai Terapi Sulih Hormon

(TSH). Estrogen sangat baik diabsorbsi melalui kulit, mukosa vagina, dan saluran

cerna. Efek samping estrogen meliputi nyeri payudara (mastalgia), retensi cairan,

peningkatan berat badan, tromboemboli, dan pada pemakaian jangka panjang dapat

meningkatkan risiko kanker payudara. Kontraindikasi absolut penggunaan estrogen

adalah : kanker payudara, kanker endometrium, hiperplasi endometrium, perdarahan

uterus disfungsional, hipertensi, penyakit tromboemboli, karsinoma ovarium, dan

penyakit hati yang berat. Di beberapa negara, saat ini TSH hanya direkomendasikan

untuk gejala klimakterium dengan dosis sekecilnya dan waktu sesingkatnya. TSH

tidak direkomendasikan lagi sebagai terapi pilihan pertama untuk osteoporosis. 3,4,28

Beberapa preparat estrogen yang dapat dipakai dengan dosis untuk anti

resorpsi, adalah estrogen terkonyugasi 0,625 mg/hari, 17-estradiol oral 1-2 mg/hari,

17-estradiol perkutan 1,5 mg/hari, dan 17-estradiol subkutan 25-50 mg setiap 6

39

bulan. Kombinasi estrogen dengan progesteron akan menurunkan risiko kanker

endometrium dan harus diberikan pada setiap wanita yang mendapatkan TSH, kecuali

yang telah menjalani histerektomi.4

Pada wanita pasca menopause, dosis estrogen terkonyugasi 0,3125 – 1,25

mg/hari, dikombinasi dengan medroksiprogesteron asetat 2,5 – 10 mg/hari, setiap hari

secara kontinyu. Pada wanita pra menopause, estrogen terkonyugasi diberikan pada

hari 1 s/d 25 siklus haid sedangkan medroksiprogesteron asetat diberikan hari 15 – 25

siklus haid, kemudian kedua obat tersebut dihentikan pada hari 26 s/d 28 siklus haid,

sehingga penderita mengalami haid. Hari 29 dianggap sebagai 1 siklus berikutnya dan

pemberian obat dapat diulang pemberiannya seperti semula. 3,27

4.2.4 Kalsitonin

Kalsitonin obat yang telah direkomendasikan oleh FDA untuk pengobatan

penyakit-penyakit yang meningkatkan resorpsi tulang. Dosis yang dianjurkan untuk

pemberian intra nasal adalah 200 IU pre hari. Kadar puncak dalam plasma akan

tercapai dalam waktu 20-30 menit dan akan dimetabolisme dengan cepat di ginjal.

Efek samping kalsitonin berupa kemerahan dan nyeri pada tempat injeksi serta

rhinorrhea (dengan kalsitonin nasal spray). 3, 9,27

4.2.5 Strontium ranelat

Strontium ranelat merupakan obat osteoporosis kerja ganda, yaitu

meningkatkan kerja osteoblas dan menghambat kerja osteoklas. Dosis strontium

ranelat adalah 2 mg/hari yang dilarutkan dalam air dan diberikan pada malam hari

sebelum tidur atau 2 jam sebelum makan atau 2 jam setelah makan. Efek samping

strontium ranelat adalah dispepsia dan diare. Strontium ranelate harus diberikan

secara hati-hati pada pasien dengan riwayat tromboemboli vena. 3,27,28

40

4.2.6 Vitamin D

Vitamin D berperan untuk meningkatkan absorpsi kalsium di usus. Lebih dari

90% vitamin D disintesis dalam tubuh, prekursornya ada di bawah kulit oleh paparan

sinar ultraviolet. Vitamin D dapat berupa alfacalcidol (25 OH vitamin D3) dan

calcitriol (1,25 (OH)2 Vitamin D3), kedua dapat digunakan untuk pengobatan

osteoporosis.8 Kadar vitamin D dalam darah diukur dengan cara mengukur kadar 25

OH vitamin D3. Pada penelitian didapatkan suplementasi 500 IU kalsiferol dan 500

mg kalsium peroral selama 18 bulan ternyata mampu menurunkan fraktur non spinal

sampai 50% (Dawson-Hughes, 1997). Pada pemberian vitamin D dosis tinggi (50.000

IU) dapat berkembang menjadi hiperkalsiuria dan hiperkalsemia. 3,9,27

4.2.7 Kalsitriol

Saat ini kalsitriol tidak diindikasikan sebagai pilihan pertama pengobatan

osteoporosis pasca menopause. Kalsitriol diindikasikan bila terdapat hipokalsemia

yang tidak menunjukkan perbaikan dengan pemberian kalsium peroral. Kalsitriol juga

diindikasikan untuk mencegah hiperparatiroidisme sekunder, baik akibat

hipokalsemia maupun gagal ginjal terminal. Dosis kalsitriol untuk pengobatan

osteoporosis adalah 0,25g, 1-2 kali per hari. 3,27

4.2.8 Kalsium

Kalsium sebagai mono terapi ternyata tidak cukup untuk mencegah fraktur

pada penderita osteoporosis. Preparat kalsium terbaik adalah kalsium karbonat,

karena mengandung kalsium elemental 400 mg/gram, disusul kalsium fosfat yang

mengandung kalsium elemental 230 mg/gram, kalsium sitrat yang mengandung

kalsium elemental 211 mg/gram, kalsium laktat yang mengandung kalsium elemental

130 mg/gram dan kalsium glukonat yang mengandung kalsium elemental 90

mg/gram. Pemberian kalsium dapat meningkatkan risiko hiperkalsiuria dan batu

ginjal. 3,9,27

41

Tabel 12. Kebutuhan asupan kalsium.9

Umur Jumlah Calsium*

9 – 18 tahun

Wanita menyusui 1.300 mg

9 – 50 tahun 1.000 mg

50 tahun 1.200 mg

*calsium dapat dinaikkan sampai 2.500 mg per hari

4.2.9 Fitoestrogen

Fitoestrogen adalah fitokimia yang memiliki aktifitas estrogenik. Ada banyak

senyawa fitoestrogen, tetapi yang telah diteliti adalah isoflavin dan lignans. Isoflavon

yang berefek estrogenik antara lain genistein, daidzein dan glikosidanya yang banyak

ditemukan pada golongan kacang-kacangan (Leguminosae) seperti soy bean dan red

clover. Fitoestrogen terdapat banyak dalam kacang kedelai, daun semanggi. Sampai

saat ini belum ada uji klinis bahwa fitoestrogen dapat mencegah maupun mengobati

osteoporosis (Alekel, 2000; Potter 1998).22

Dosis efektif isoflavon 20-60 mg/hari,

dengan lama terapi 6 sampai 24 bulan. Seperti obat osteoporosis yang lain dianjurkan

pemberiannya bersama kalsium dan vitamin D.3

4.2.10 Hormon paratiroid

Pemberian hormon paratiroid (PTH) secara intermitten dapat menyebabkan

peningkatan jumlah dan aktivitas osteoblas, sehingga terjadi peningkatan massa

tulang dan perbaikan mikroarsitektur tulang. Teriparatide terbukti menurunkan risiko

fraktur vertebra dan non vertebra. Dosis yang direkomendasikan adalah 20g/hari

subkutan selama 18-24 bulan. Kontra indikasi teriparatide adalah hiperkalsemia,

penyakit tulang metabolik selain osteoporosis primer, misalnya hiperparatiroid dan

penyakit paget, peningkatan alkali fosfatase yang tidak diketahui penyebabnya atau

pasien yang mendapat terapi radiasi.29

42

4.2.11 Monoklonal antibodi RANK-Ligand

Seperti diketahui terjadinya osteoporosis akibat dari jumlah dan aktivitas sel

osteoklas menyerap tulang. Dalam hal ini secara biomolekuler RANK-L sangat

berperan. RANK-L akan bereaksi dengan reseptor RANK pada osteoklas dan

membentuk RANK-RANKL kompleks, yang lebih lanjut akan mengakibatkan

meningkatnya deferensiasi dan aktivitas osteoklas. Untuk mencegah terjadinya reaksi

tersebut digunakanlah monoklonal antibodi (MAbs) dari RANK-L yang dikenal

dengan : denosumab. Besarnya dosis yang digunakan untuk pengobatan osteoporosis

pada wanita pascamenopause adalah 60 mg subkutan setiap 6 bulan sekali. Kontra

indikasi denosumab adalah pada wanita dengan hipokalemia atau hipersensitif

terhadap formula denosumab. Obat ini tidak direkomendasikan untuk wanita hamil

dan anak usia 18 tahun. Efek samping, termasuk infeksi kulit, sellulitis dan

hipokalsemia.3,28

Table 13. Efikasi anti fraktur dari beberapa agen terapeutik.30

No. Agen terapeutik Dosis per hari

Peningkatan BMD dalam persen Efikasi anti fraktur

dalam persen

Vertebra Non

vertebra

Total

tubuh Vertebra

Non

vertebra

1. Latihan fisik

> 5 jam/mgg 2,3 (P)

1-3 (D)

5,3 (P) 1-3 TS TS

2. Calsium dan

vitamin D

1-1,5 g

800 IU

1-5 1-5 1-5 TS 30

3. Estrogen (TSH) 0,625 mg 2-4 - - 75 50

4. Kalsitonin 100-200 IU 1,2 - - 36 TS

5. Kalsitriol 0,25 g 1-2 - - TS TS

6. Etidronat 400 mg 4,8 2 - 30-40 30-40

7. Alendronat 10mg/hari

70mg/minggu

10 5 - 50-59 27-63

8. Residronat 2,5 mg /5 mg 10 5 - 60 30

9. Raloksifen 60 mg 2,4 2,4 2 50 40

10. PTH 20-40g 13 3 8 65-69 54

11. Flouride 50-75mg 10,8 - 8 TE TE

P : pre pubertas atau pubertas, D : Dewasa, TS : tidak signifikan, TE : Tidak efektif.

43

4.3 Pembedahan

Pembedahan pada pasien osteoporosis dilakukan bila terjadi fraktur, terutama

fraktur panggul. Beberapa prinsip yang harus diperhatikan pada terapi bedah

penderita osteoporosis adalah 3,27

1. Penderita osteoporosis usia lanjut dengan fraktur, bila diperlukan tindakan bedah,

sebaiknya segera dlakukan. Sehingga dapat menghindari imobilisasi lama dan

komplikasi fraktur yang lebih lanjut.

2. Tujuan terapi bedah adalah untuk mendapatkan fiksasi yang stabil, sehingga

mobilisasi penderita dapat dilakukan sedini mungkin.

3. Asupan kalsium harus tetap diperhatikan pada penderita yang menjalani tindakan

bedah, sehingga mineralisasi kalus menjadi sempurna.

4. Walaupun telah dilakukan tindakan bedah, pengobatan medikamentosa

osteoporosis dengan bisfosfonst atau raloksifen atau terapi pengganti hormonal,

maupun kalsitonin tetap harus diberikan.

Pada fraktur korpus vertebra, dapat dilakukan vertebroplasti atau kifoplasti.

Verteboplasti adalah tindakan penyuntikan semen tulang ke dalam korpus vertebra

yang mengalami fraktur, sedangkan kifoplasti adalah tindakan penyuntikan semen

tulang ke dalam balon yang sebelumnya sudah dikembangkan di dalam korpus

vertebra yang kolaps akibat fraktur. 3,27

44

BAB V

RINGKASAN

Osteoporosis merupakan satu penyakit metabolik tulang sistemik yang

ditandai oleh menurunnya densitas massa tulang, oleh karena berkurangnya matriks

dan mineral tulang disertai dengan kerusakan mikro arsitektur dari jaringan tulang,

sehingga terjadi kecenderungan tulang mudah patah. Berdasarkan kriteria WHO,

osteoporosis adalah nilai BMD berada pada 2,5 standart deviasi (SD) atau di bawah

nilai rata-rata dewasa muda yang sehat (T score < -2,5 SD).

Osteoporosis dibagi menjadi 2 kelompok, yaitu osteoporosis primer

(involusional) dan osteoporosis sekunder. Osteoporosis primer dibagi 2, yaitu

osteoporosis tipe I (osteoporosis pasca menopause) dan osteoporosis tipe II

(osteoporosis senilis).

Sel yang bertanggung jawab untuk formasi tulang disebut osteoblas,

sedangkan osteoklas bertanggung jawab untuk resorpsi tulang. Pada osteoporosis

akan terjadi abnormalitas bone turnover, yaitu terjadinya proses resorpsi tulang lebih

banyak dari pada proses formasi tulang. Keadaan ini mengakibatkan penurunan

massa tulang sehingga terjadi osteoporosis. Pemeriksaan densitometri dengan Dual

Energy X-ray Absorptiometry merupakan gold standard untuk diagnosis

osteoporosis.

Penatalaksanaan osteoporosis meliputi upaya pencegahan dan pengobatan

yang berupa pendekatan non farmakologi (edukasi dan latihan/rehabilitasi),

farmakologi (bisfosfonat, estrogen dan lain-lain) dan tindakan bedah bila terjadi

fraktur. Tujuan pengobatan osteoporosis untuk meningkatkan kualitas hidup,

mencegah terjadinya komplikasi serta menurunkan angka kesakitan dan kematian.

vi

DAFTAR PUSTAKA

1. Setiyohadi B. Osteoporosis. Dalam: Buku ajar ilmu penyakit dalam, Jilid II, Edisi

IV, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran

Universitas Indonesia, Jakarta, 2006; 1259-73.

2. WHO. Scientific group the assesssment of osteoporosis at primary healht care

level. Summary Meeting Report, Brussels, Belgium, 5-7 May 2004. WHO, 2007.

3. PEROSI. Panduan diagnosis dan penatalaksanaan osteoporosis. Pengurus Besar

Perhimpunan Osteoporosis Indonesia. 2010.

4. Setiyohadi B. Diagnosis dan penatalaksanaan osteoporosis. Dalam: Kumpulan

makalah temu ilmiah reumatologi 2009; 117-24.

5. Rosen C. Chapter 11: The epidemiology and pathogenesis of osteoporosis. In:

Arnold A. editor. Disease of bone and mineral metabolisme. Updated January

2011. Available from: http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid11/

parathyroidframe11.htm

6. Manolagas SC, Kousteni S, Jilka RL. Sex steroids and bone. The Endocrine

Society 2002.

7. Fuleihan GE, Baddoura R, Awada H, et al. Lebanese guidelines for osteoporosis

assessment and treatment. Beirut, Lebanon. 2002.

8. Raef H, Al-Bugami M, Balharith S, et al. Updated recommendations for the

diagnosis and management of osteoporosis: a local perspective. Ann Saudi Med

[Epub ahead of print] [cited 2011 Mar 18]. Available from: http://www.

saudiannals.net/preprintarticle.asp?id=77502

9. Ackerman KE, and Meryl S. LeBoff MS. Chapter 13: Osteoporosis: Prevention

and treatment. In: Arnold A. editor. Disease of bone and mineral metabolisme.

Updated November 2008. Available from: http://www.endotext.org/parathyroid/

parathyroid13/parathyroidframe13.htm

10. Stevenson JC and Marsh MS. An atlas of osteoporosis. Third Edition. Informa

UK Ltd, 2007.

http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid11/%20parathyroidframe11.htm

http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid11/%20parathyroidframe11.htm

http://www.endotext.org/parathyroid/%20parathyroid13/parathyroidframe13.htm

http://www.endotext.org/parathyroid/%20parathyroid13/parathyroidframe13.htm

vii

11. Roland Baron R. Chapter 1: Anatomy and ultrasturcture of bone histologenesis,

growth and remodelling. In: Arnold A. editor. Disease of bone and mineral

metabolisme. Updated May 2008. Available from: http://www.endotext.org/

parathyroid/parathyroid1/parathyroidframe1.htm

12. Setiyohadi B. Peran osteoblas pada remodeling tulang. Dalam: Kumpulan

makalah temu ilmiah reumatologi 2010; 32-7.

13. National Osteoporosis Foundation. Clinician’s guide to prevention and treatment

of osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2010.

14. Waters KM, Rickard DJ, Gebhart JB, et al. Potential roles of estrogen reseptor-

and - in the regulation of human oteoblast functions and gene expression. The

menopause at the millenium. The Proceding of the 9th International Menopause

Society World Congress on Menopause. 1999 October 17-21; Yokohama, Japan.

15. Monroe DG, Secreto FJ, Spelsberg TC. Overview of estrogen action in

osteoblasts: Role of the ligand the receptor and the co-regulators. J Musculoskel

Neuron Interact 2003; 3(4):357-62.

16. Bell, Norman H. RANK ligand and the regulation of skletal remodeling. J Clin

Invest 2003;(111):1120-22.

17. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, et al. Estrogen stimulate gene expression

and protein production of osteoprotegerin in human osteoblastic cell.

Endocrinology 1999;140 (9) : 4367-8.

18. Jilka L. Cell biology of osteoclast and osteoblast and the hormones and cytokines

that control their development and activity. The 1st Joint Meeting of the

International Bone and Mineral Society and the European Calcified Tissue

Society; 2001 June 1-5; Madrid, Spain.

19. Aubin JE, Bonnelye E. Osteoprotegerin and its ligand a new paradigm for

regulation of osteogenesis and bone resorption. Available from:

http://www.medscape.com/viewarticle/408911.com/content/8/1/201.

20. Manolagas SC. Birth and death of bone cells basic regulatory mechanisms and

implications for the pathogenesis and treatment of osteoporosis. Endocrine

Reviews 2000;21(2):115-37.

http://www.endotext.org/

http://www.medscape.com/viewarticle/408911.com/content/8/1/201

viii

21. Jones DH, Kong YY, Penninger JM. Role of RANKL and RANK in bone loss

and arthritis. Ann Rheum Dis 2002;2:1132-9.

22. Alesci S and Ilias I. Chapter 7: Glucocorticoid-induced osteoporosis. In: Arnold

A. editor. Disease of bone and mineral metabolisme. Updated October 2007.

Available from: http://www.endotext.org/adrenal/adrenal7/adrenalframe7.htm

23. Siki Kawiyana. Interleukin-6 dan RANK-ligand yang tinggi sebagai faktor risiko

terhadap kejadian osteoporosis pada wanita pascamenopause defisiensi estrogen.

Doktoral (Disertasi). Denpasar: Program Doktor Program Studi Ilmu Kedokteran

Program Pascasarjana Universitas Udayana; 2009.

24. Hamijoyo L. Indikasi dan interpretasi test densitrometri tulang. Dalam: Hot

topic’s on rheumatology. Himpunan makalah reumatologi klinik Bandung. 2010:

147-50.

25. Lewiecki EM. Chapter 12: Osteoporosis: clinical evaluation. In: Arnold A.

editor. Disease of bone and mineral metabolisme. Updated November 2010.

Available from: http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid12/parathyroid

frame12.htm

26. Syahrir M. Mieloma multipel dan penyakit gamopati lain. Dalam: Buku ajar ilmu

penyakit dalam, Jilid II, Edisi IV, Pusat Penerbitan Departemen Ilmu Penyakit

Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Indonesia, Jakarta, 2006; 739-44.

27. Setiyohadi B. Penatalaksanaan osteoporosis. Dalam: Kumpulan makalah temu

ilmiah reumatologi 2010; 82-9.

28. National Osteoporosis Guideline Group. Osteoporosis clinical guideline for

prevention and treatment. Executive summary. Updated July 2010.

29. Suryana BPP. Strategi dan panduan penatalaksanaan osteoporosis. Dalam: Hot

topic’s on rheumatology. Himpunan makalah reumatologi klinik Bandung. 2010:

137-46.

30. Kansra U. Osteoporosis, medical management. Journal Indian Academy of

Clinical Medicine 2002; 3(2): 128-40.

http://www.endotext.org/adrenal/adrenal7/adrenalframe7.htm

http://www.endotext.org/parathyroid/parathyroid12/parathyroid

Patogenesis, Diagnosis Dan Penatalaksanaan Osteoartritis

Documents

Transcript of Patogenesis, Diagnosis Dan Penatalaksanaan Osteoartritis