� L’evoluzione dell’epidemia da HIV pag 3

� Le resistenze: basi molecolari,virologiche e immunologiche pag 6

� Maraviroc: una rivoluzionecopernicana alla terapia ART pag 9

� Il paziente experienced:dai trial clinici alle linee guida pag15

� Il test del tropismo per la“target therapy” anti-HIV pag19

Supplemento a ReAdfiles Anno 9 Numero 2/2008 Direttore Scientifico: M. Moroni Direttore Responsabile: F. Tacconi

Coordinamento Editoriale: C. Balotta, L. Meroni Editore: © srl

ExpertPanelWorkshop

Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

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Massimo AndreoniDivisione di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera UniversitariaPoliclinico Tor Vergata, Roma

Gioacchino AngaranoDipartimento di Scienze Mediche e del Lavoro, Università degli Studi,Foggia

Andrea AntinoriDipartimento Clinico, III Divisione di Malattie Infettive, IRCCS - INMILazzaro Spallanzani, Roma

Claudia BalottaDipartimento di Scienze Cliniche “L. Sacco”, Sezione di Malattie Infettivee Immunopatologia, Università degli Studi, Milano

Paolo BonfantiI Divisione di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria LuigiSacco, Milano

Stefano BonoraClinica Universitaria di Malattie Infettive, Ospedale Amedeo di Savoia,Torino

Raffaele BrunoDivisione Malattie Infettive e Tropicali, IRCCS Ospedale S. Matteo,Università degli Studi, Pavia

Giampiero CarosiIstituto di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera Spedali Civili,Università degli Studi di Brescia. Presidente SIMIT, Società ItalianaMalattie Infettive e Tropicali

Antonella CastagnaDivisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano

Roberto CaudaIstituto di Clinica delle Malattie Infettive, Università Cattolica del SacroCuore, Roma

Massimo ClementiLaboratorio di Microbiologia e Virologia, Università Vita-Salute SanRaffaele, Istituto Scientifico San Raffaele, Milano

Antonella D'Arminio MonforteClinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera San Paolo,Università degli Studi, Milano

Giovanni Di PerriClinica Universitaria Malattie Infettive, Ospedale Amedeo di Savoia, Torino

Gaetano FiliceDivisione Malattie Infettive e Tropicali, IRCCS Ospedale S. Matteo,Università degli Studi, Pavia

Massimo GalliIstituto di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera UniversitariaLuigi Sacco, Milano

Rosaria IardinoNetwork Persone Sieropositive, Roma

Adriano LazzarinDivisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano

Sergio Lo CaputoUnità Operativa di Malattie Infettive, Ospedale Santa Maria Annunziata,Antella (FI)

Lucia LopalcoDivisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano

Simone MarcotullioAssociazione Nadir Onlus, Roma

Francesco MazzottaUnità Operativa di Malattie Infettive, Ospedale Santa Maria Annunziata,Antella (FI)

Peter MianDivisione di Malattie Infettive, Azienda Sanitaria Ospedale GeneraleRegionale, Bolzano

Mauro MoroniClinica Universitaria di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda OspedaleriaUniversitaria Luigi Sacco, Milano

Cristina MussiniClinica delle Malattie Infettive, Policlinico Universitario, Modena

Paola NastaClinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera SpedaliCivili, Università degli Studi, Brescia

Silvia NozzaDivisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano

Lucia PalmisanoDipartimento del Farmaco, Istituto Superiore di Sanità, Roma

Saverio ParisiDipartimento di Istologia, Microbiologia e Biotecnologie Mediche,Azienda Ospedaliera di Padova

Carlo Federico PernoCattedra di Virologia, Università Tor Vergata, Roma

Massimo PuotiClinica di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera SpedaliCivili, Università degli Studi, Brescia

Giuliano RizzardiniI Divisione di Malattie Infettive, Azienda Ospedaliera Universitaria LuigiSacco, Milano

Stefano RusconiClinica Universitaria di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda OspedaleriaUniversitaria Luigi Sacco, Milano

Giuseppe TambussiDivisione di Malattie Infettive, IRCCS San Raffaele, Milano

Carlo TortiIstituto di Malattie Infettive e Tropicali, Azienda Ospedaliera SpedaliCivili, Università degli Studi, Brescia

Valerio TozziIV Divisione di Malattie Infettive, IRCCS - INMI Lazzaro Spallanzani,Roma

Randal L. TresslerMedical Director Antinfectives, Pfizer, New York, USA

Manoli VourvahisInfectious Diseases, Clinical Pharmacology, Pfizer, New London, USA

Vincenzo VulloI Divisione Universitaria, Dipartimento di Malattie Infettive, Universitàdegli Studi La Sapienza, Roma

Maurizio ZazziDipartimento di Biologia Molecolare, Università degli Studi, Siena

Faculty

possibili comorbidità e delle interazioni farmacologiche,che possono limitare le possibilità terapeutiche dell’in-fezione da HIV. In questo contesto, aumentano gli stra-nieri immigrati che appartengono a fasce di età piùgiovani e per lo più provengono da Paesi ad alta ende-mia per l’infezione da HIV in cui sono diffusi subtipi diHIV-1 non B e dove si riscontra anche la presenza diHIV-2, con implicazioni a livello epidemiologico, dia-gnostico e terapeutico.Certamente “speciali”, per la complessità delle proble-matiche legate alla cura, sono ovviamente i soggettiHIV positivi dediti all’uso/abuso di sostante stupefa-centi ed alcol in quanto la loro assistenza è complicataper il sovrapporsi di fattori di rischio aggiuntivi qualil’alta prevalenza di coinfezione da virus epatitici, laminor aderenza alle terapie antiretrovirali e le interazionifarmacologiche.

Lo scenario attualeI dati aggiornati del rapporto 2007 sull’epidemia diAIDS, presentati dal programma congiunto dell’OMS edelle Nazioni Unite (UNAIDS), stimano che nel 2007

A dieci anni dall’introduzione in clinica della HAART, lamortalità e morbilità AIDS-correlata si sono drastica-mente ridotte ed i più recenti progressi della persona-lizzazione delle strategie terapeutiche hannocontribuito a trasformare l’infezione da HIV in una con-dizione cronica e suscettibile di terapia.Se da una parte il progressivo aumento di età delle per-sone HIV positive è sicuramente un dato rassicurantecirca l’efficacia delle terapie antiretrovirali, dall’altro ri-specchia anche l’affioramento di modalità di contagiodifferenti rispetto a quelle riscontrate all’inizio dell’epi-demia evidenziando, soprattutto, la diffusione dell’in-fezione per via sessuale anche in età non più giovanile,sia etero che omo/bisessuale (figura 1). Il doversi con-frontare con malati in età avanzata pone problematicheaggiuntive, data la naturale immunodepressione legataall’età, che può condizionare una differente risposta allaHAART, ma soprattutto in termini di progressione dimalattia. Problema parimenti importante è quello delle

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L’evoluzionedell’epidemia

da HIV

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da

HIV

L’epidemiologia mo-stra che sono cam-biate le modalità dicontagio ed è in au-mento la diffusionedi HIV anche in etàpiù avanzate

1 Dati epidemiologicidell’HIV in Italia: stimeTotale infezioni HIV dall'iniziodell'epidemia 140-180.000Persone con HIV (AIDS incluso)nel 2007 110-130.000Percentuale donne: 30-35%

1987 Nuove infezioni HIV 14-18.000Principale modalità di trasmissione:uso di droghe per via endovenosa

2007 Nuove infezioni HIV nel 2007 3500-4.000Cittadini extracomunitari >20%Principale modalità di trasmissione:rapporti sessuali

Report Min Sal HIV/AIDS 2007

Uso di terapie antiretrovirali pre-AIDS per categoria ditrasmissione2

Tossicodipendente

Contatti eterosessuali

Omo/bisessuali

Trasfusi/Emofilici

Trasmissione verticale

Altro/Non determinato

SI No Non noto

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

2808 2233 156

1220 4193 119

744 1877 67

29 41 2

35 33 9

180 697 64

Report Min Sal HIV/AIDS 2007

ExpertPanelWorkshop

Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

Aumenta la preva-lenza della farma-coresistenza allaterapia antiretrovi-rale tra i pazientinaïve

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Europa2002/2003(n=1083)

Spagna1997-2006

(n=358)

Francia2003-04(n=323)

Germania2000-05(n=831)

Portogallo2003

(n=178)

UK2004-06(n=239)

USA2003

(n=317)Booth CL, et al.J Antimicrob Chemother. 2007;59:1047-1056.

Wensing AM, et al. 16th IAC, 2006. Abstract TuAB0101.De Mendoza C, et al. 14th CROI, 2007. Abstract 656.

Ross L, et al.HIV Clin Trials. 2007;8:1-8.

Prevalenza della farmacoresistenza alla terapiaantiretrovirale nel paziente naïve3

15

10

5

0

Res

iste

nza

(%)

Tutte le classi di farmaci

9.1%

12.6% 12.3%

8.4%9.0%

7.1%

10.0%

sono 33,2 milioni le persone affette da HIV, 2,5 milioniquelle che hanno appena contratto il virus, e 2,1 milionii malati deceduti per AIDS [1].Nel nostro Paese, dall’inizio dell’epidemia a oggi, sisono registrati 58.400 casi di AIDS; tra questi i decessisono stati 35.300. Negli ultimi anni, grazie agli effettiprolungati della terapia antiretrovirale combinata, lamortalità dovuta a malattie correlate all’AIDS è dimi-nuita: attualmente si stima che 23.000 persone vivonocon una diagnosi di AIDS [2].Stessa situazione si rileva per i sieropositivi, tra i qualisono comprese anche le persone affette da AIDS, sti-mate in oltre 120 mila. Questo numero tende ad au-

è stata salutata dagli addetti ai lavori con grande en-fasi in quanto potenzialmente in grado di configurarsicome valida alternativa ai trattamenti finora disponibili.La necessità di cambiare l’armamentario terapeuticoper controllare l’infezione da HIV nasce, infatti, da duefondamentali fattori: la pressoché inevitabile selezionedi ceppi virali divenuti resistenti ai farmaci finora impie-gati e la frequenza con cui si manifestano effetti colla-terali a medio e lungo termine per le alterazionidell’assetto metabolico e dell’attività mitocondriale inparticolare.Il recente Convegno di Bolzano ha consentito un im-portante momento di approfondimento, per la comu-nità scientifica italiana, sull’impiego di maraviroc nellapratica clinica e sull’aspetto innovativo di questaclasse di farmaci che spinge a riconsiderare l’approc-cio antiretrovirale in un’ottica diversa rispetto al pas-sato, analogamente a quanto è successo dieci anni facon l’arrivo degli inibitori della proteasi.

mentare lievemente, in quanto ogni anno si verificanocirca 3.500-4.000 nuove infezioni che si sommano allagran parte di quelle acquisite negli anni precedenti:l’aumento della sopravvivenza delle persone sieropo-sitive comporta, anche in questo caso, un aumento delnumero di infetti sul territorio nazionale.Inoltre, va tenuto presente che è in atto un cambia-mento delle caratteristiche dei soggetti infetti o amma-lati di AIDS: diminuiscono i tossicodipendenti mentreaumentano gli stranieri e coloro che hanno acquisitol’infezione per via sessuale (sia etero che omo/bises-suale); oltre il 60% dei casi di AIDS si verifica in per-sone che non hanno fatto terapie antiretrovirali primadella diagnosi (figura 2). Quest’ultimo dato è dovutoprevalentemente alla circostanza che sempre più sog-getti (oltre il 50%) scoprono di essere sieropositivi a ri-dosso della diagnosi di malattia conclamata [2].Le cifre pertanto dimostrano che, grazie alle terapie an-tiretrovirali combinate, l’AIDS si è trasformato in unamalattia ad andamento cronico, con conseguente di-minuzione della mortalità; per contro, la diagnosi di sie-ropositività, oltre a essere in aumento, viene effettuatasempre più tardivamente a malattia conclamata.Si aggiunga poi che tra i pazienti-naïve la prevalenza difarmacoresistenze alla terapia antiretrovirale è in au-mento in tutta l’Europa (figura 3); si attesta in Italia at-torno al 10% ed è significativamente più elevata inpazienti con sieroconversione recente [3].

Le nuove sfide della ricercaNe consegue che tuttora la sfida della ricerca farma-cologica sta nella capacità di sviluppare nuovi farmaci- ancor più dotati di meccanismi d’azione innovativi –con l’imprescindibile obiettivo di raggiungere e conso-lidare il successo viro-immunologico con bassa tossi-cità e nel rispetto delle esigenze del paziente (figura 4).In questo contesto, l’avvento di maraviroc – caposti-pite di una nuova classe terapeutica, gli inibitori CCR5,

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da

HIV

la sfida all’HIV èoggi focalizzataalla capacità disviluppare farmaciinnovativi conbassa tossicità

4 La lotta all’AIDS nel periodo2008-20101. Anticipare la ART

2. Test genetici: HLA B5701 _switch NRTI

3. Nuovi antiretrovirali: inibitori CCR5e inibitori integrasi

4. Eventi non-AIDS definenti: cancro,epatopatie e cardiopatie

5. Prevenzione dell’HIV: test, trattamento,condom, programmi pertossicodipendenza

1. Report 2007 UNAIDS/ OMS

2. Report 2007 Ministero della Salute - dati epidemiologici

3. Riva C et al. The estimation of time of infection by an antibody avidity

assay indicates that actual TDR rate may be underestimated in serocon-

verters as defined by epidemiological data. 5th EHDRW Cascais 28-30

March 2007. Abstract 3.

Bibliografia

ad aumentata virulenza, maggiore aggressività e progres-sione di malattia, con bassa conta CD4 (6). Infine, altre va-rianti virali - definite R5/X4 o dual-tropiche - sono in gradodi utilizzare entrambi i corecettori, e sono presenti durantetutto il corso dell’infezione HIV (6) (figura 2).

La disponibilità di farmaci innovativi - forse impropria-mente definiti antiretrovirali, poiché il target degli antago-nisti del CCR5 non è virale bensì è il corecettore dellacellula ospite - apre nuove prospettive legate al fenomenodell’induzione della farmacoreistenza, classicamente do-vuta alla comparsa di mutazioni a livello degli enzimi virali.Infatti, l’emergere di ceppi CCR5 resistenti appare più le-gato a un processo di emergenza di varianti minoritarie,fenomeno che si verifica spontaneamente durante la sto-ria naturale dell’infezione stessa, ma che non esclude deltutto un possibile ruolo farmacologico dovuto alla barrieragenetica del farmaco/classe e alla potenza di questo non-ché alla fitness del virus.

Numerosi studi (7,8) hanno dimostrato un progressivo in-cremento (switch) della prevalenza di ceppi X4/R5 e X4nei pazienti trattati in relazione al grado di fallimento dellaterapia. Inoltre, negli studi MOTIVATE 1 e 2 (9 -11) circa il30% dei pazienti con fallimento terapeutico ha avuto un

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Per farmacoresistenza si intende una ridotta suscettibilitàvirale a un farmaco antivirale misurata in un sistema cul-turale; essa viene generalmente espressa come la con-centrazione di farmaco necessaria per inibire la crescitavirale del 50 o 90% (IC50 o IC90).La resistenza fenotipica virale è associata a specifichemu-tazioni nei geni che codificano le proteine che costitui-scono il bersaglio dei farmaci. Il retrovirus HIV possiedetre geni fondamentali per la sua replicazione: gag, pol edenv. Gag codifica per le proteine del core del virione- p24,p17, p9, p7; da pol derivano la trascrittasi inversa, la pro-teasi e l'integrasi; env codifica per le proteine dell'involu-cro esterno.

Per infettare l’ospite, in seguito al legame con il recettoreCD4, le particelle di HIV devono interagire, attraverso lagp120, con un recettore cellulare: CXCR4 o CCR5.I corecettori sonomolecole appartenenti ai recettori per lechemochine e implicate nei processi infiammatori. Il CCR5è il recettore utilizzato dalle β−chemochine RANTES,MIP-α, MIP-β, LD78α e LD78β; mentre il CXCR4 ha come li-gando naturale la chemochina SDF-1 (Stromal DerivedFactor- 1) (1). Il legame del virus a uno o all'altro di questirecettori permette di dividere i ceppi di HIV in R5-tropici eX4-tropici, i quali utilizzano rispettivamente il CCR5 e ilCXCR4 per entrare nella cellula (2). La selettività nell’usoda parte del virus di un corecettore piuttosto che un altroè dovuta alla sequenza genetica del gene env nella gp120e principalmente nella regione V3 - regione altamente va-riabile e con struttura molto flessibile. Pertanto, piccoledifferenze aminoacidiche e/o conformazionali della re-gione V3,ma anche nelle regioni V1, V2 e C4, permettonoal virus di cambiare tropismo nel corso della malattia (3,4)(figura 1). Infatti, varianti virali R5, prevalente nei pazientinaïve, sono presenti durante il lungo periodo asintomaticodell’infezione (5,6); mentre le varianti X4 emergono tardi-vamente nelle persone infette, e sono spesso associate

La capacità delvirus di cambiaretropismo dipendedall’elevata variabi-lità della regioneV3 della proteinaGP 120

Le resistenze:basi molecolari,virologiche eimmunologiche

ExpertPanelWorkshop

Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

cambio fenotipico; nondimeno, in circa l’8% dei pazientiarruolati si è registrato uno switch durante il periodo cheva dallo screening all’inizio della terapia (figura 3).In relazione a questo ultimo dato, appare probabile chenei pazienti infetti coesistano ceppi virali diversi per feno-tipo (mixed tropic), alcuni quantitativamente inferiori allasoglia di sensibilità del test utilizzato per determinarne iltropismo; questi sarebbero pertanto resi evidenziabili soloin seguito alla pressione selettiva esercitata dal farmaco,piuttosto che dallamutazione del virus CCR5-tropico pre-sente al basale. A sostegno di questa ipotesi, ulteriori datiderivanti dagli stessi trial hanno dimostrato che dopo in-terruzione del trattamento con maraviroc ricomparivano iceppi R5 (Van der Ryst. ICAAC 2007). Pertanto, il ceppoX4 potrebbe essere inteso come un agente opportunisticocapace di emergere su una situazione di immunodefi-cienza determinata dalla sua controparte R5. Resta co-

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Tropismo dell'HIV eprogressione della malattia2

Virus a tropismo X4Virus tropismo R5Virus a doppio tropismo

R5 X4

Conta CD4

HIV RNA

Tempo

Adesione al CD4 Legame con il co-recettore

CCR5/CXCR4R5/X4

gp41

CD4

gp126

V3 loop

membranacellulare

Inibizione della fusioneInibizione del legamecon il recettore CCR5

(es. maraviroc)

Fusione virus-cellula

Fasi del processo d’ingresso del virus HIVe momenti di intervento terapeutico1

Inibizionedel legame

con CD4

Modificato da Moore JP, et al. Proc Nad Acid Sci USA 2005; 100: 10598-10622

Gli inibitori delCCR5 aprono nuoveprospettive per ilcontrollo dell’in-sorgenza della far-macoresistenza

munque incerto se l’emergenza di cloni X4 o dual-tropicisia una causa o una conseguenza della immunocompro-missione. Infine, sono state identificate specifiche muta-zioni associate a una ridotta sensibilità a maraviroc nei

ExpertPanelWorkshop

Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

virus di alcuni pazienti ma per ciascun paziente è stato os-servato un profilo di mutazioni diverso, e pertanto il feno-meno è ancora di difficile inquadramento.

Lo switch fenotipiconon esclude un pos-sibile ruolo dovutoalla potenza e allabarriera geneticadegli inibitori delCCR5 nonchè allafitness del virus

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Lau B, et al. CROI 2006, Denver

Studi Motivate 1 e 2:variazioni del tropismo virale

Fallimento(R5 al basale)

Tutti i pazienti

Braccio MVC

Braccio placebo

Basale

Screenati comeR5 N = 1042

immodificatiR5a X4R5a R5/X4

8%

5%

92%

95%

15%49%

36%

3

variazionetropismo7,6%

variazionetropismo32,8%

Le Proteinadel gene Env

Il gene env codifica per un precursore proteico alta-mente glicosilato, la gp 160.

Questa glicoproteina che risulta composta da 850aminoacidi, viene scissa da una endopeptidasi cel-lulare in due glicoprotiene gp 120 e la proteina tran-smembranacea gp41. La gp 120 svolge un ruoloprioritario nel riconoscimento delle cellule CD4+,

mentre la gp 41 è principalmente coinvolta nella fu-sione del virus con la cellula ospite.

L’involucro del virus è strettamente coinvolto nel tro-pismo per le cellule CD4 che sono altresì altamenteesposte all’attacco del sistema immunitario, e per-tanto costrette a modificarsi con facilità per sfuggireagli effetti neutralizzanti degli anticorpi e delle cellulecitotossiche.Nel riconoscimento del bersaglio cellu-lare sono coinvolte alcune regioni conservate dellagp120. In base alla variabilità genetica del gene env,la gp120 viene divisa in regioni conservate (C) e re-gioni variabili (V). All’interno della terza regione varia-bile esiste una regione iper-variabile (V3 loop) che

costituisce una dei principali epitomi verso cui gli an-ticorpi esplicano la loro azione neutralizzante. I cam-biamenti della sequenza del V3 loop influenzano iltropismo, l’infettività e la formazione di sincizi. Infatti,dal punto di vista evoluzionistico, il virus non puòmodificare alcune regioni dell’env senza perdere lasua efficienza replicativa. Ad esempio, i segmentienv deputati al legame con il recettore CD4 e deico-recettori sono ben nascosti e molto costanti

nella struttura terziaria della gp 120. Pertanto un in-tervento sulla gp 120 può contribuire al controllodella replicazione virale e all’insorgenza di farmaco-

resistenza.

Bibliografia:Tratto dal Manuale di Virologia Medica.Seconda edizione. 2001 Mcgraw-Hill.

Capitolo 18.

Bibliografia1. Berger ER et al. Chemiokine receptors as HIV-1 co-receptors: roles in viral

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9. Lalezari J, et al. 14th Conference on Retroviruses and Opportunistic Infec-

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tions. Los Angeles, USA, 25-28 February 2007; Abstract 104aLB.

12.Westby M et al. 2007 J Virol 81, 2359-2371.

fase non replicativa di HIV. Per questo motivo, gli an-tagonisti corecettoriali sono chiamati inibitori d’in-gresso o inibitori dell’entry.Ciò si traduce nella capacità di maraviroc di eserci-tare il proprio effetto antiretrovirale attraverso un mec-canismo indipendente dalle modalità d’azioneintracellulari degli antiretrovirali di prima e secondagenerazione (N/NtRTI, NNRTI e PI) e di conservare taleattività d’azione, come confermato dalle sperimenta-zioni cliniche, anche in presenza di resistenze sele-zionate da altri antiretrovirali.

Caratteristiche farmacologicheAnche le caratteristiche farmacocinetiche e farmaco-dinamiche di maraviroc sono atipiche rispetto agli altriantiretrovirali: è, infatti, di ineludibile importanza ed in-teresse considerare come il legame che il farmaco in-staura con il co-recettore tenda a permanere pertempi relativamente prolungati, tanto da spostare l’at-tenzione farmacologica, almeno in parte, su un para-metro quale la percentuale e la durata di occupazionerecettoriale piuttosto che sulla concentrazione del far-maco al termine dell’intervallo di somministrazione.La biodisponibilità orale di maraviroc consente la

Maraviroc, il primo di una nuova classe di farmaci, gliinibitori co recettoriali del virus HIV, è entrato nelloscenario della terapia antiretrovirale, segnando unavera e propria rivoluzione copernicana dell’approccioterapeutico all’infezione da HIV: maraviroc non è sem-plicemente un nuovo antiretrovirale, bensì un antire-trovirale nuovo, capace di individuare quale bersaglioterapeutico, non un target virale, ma una struttura mo-lecolare umana della superficie cellulare, necessariaal virus HIV al fine del suo ingresso nelle cellule ber-saglio.A differenza degli inibitori della trascrittasi inversa edegli inibitori delle proteasi, che agiscono all’internodella cellula infettata dal virus, maraviroc agisce al-l’esterno della cellula bersaglio interferendo in una

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Maraviroc:una rivoluzione

copernicana allaterapia ART

Maraviroc agisceall’esterno dellacellula bersaglio,interferendo nellafase non replicativadel virus HIV

Mar

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L’antagonista del co-recettore CCR5 deve agire le-gandosi in modo specifico alla molecola del co-re-cettore CCR5 sulla superficie delle cellule T CD4+

ExpertPanelWorkshop

Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

somministrazione per os: la dose raccomandata è 150mg, 300 mg o 600 mg, due volte al giorno in base alleinterazioni con le terapie antiretrovirali concomitanti econ altri medicinali e può essere assunto con o senzacibo (figura 1).Le concentrazioni plasmatiche mediane di picco dimaraviroc vengono raggiunte a distanza di 2 ore(range 0,5-4 ore) dopo somministrazione singola didosi orali da 300 mg. La farmacocinetica di maravirocper via orale non è proporzionale alla dose nell’ambitodel range posologico.La biodisponibilità assoluta di una dose da 100 mg èdel 23%. Maraviroc si lega per circa l’80% alle pro-teine plasmatiche dell’uomo e presenta un alto volumedi distribuzione: circa 194 L.Il farmaco viene principalmente metabolizzato dal si-stema del citocromo P450- il CYP3A4 è il principaleenzima - in metaboliti che sono essenzialmente inattivinei confronti del virus HIV-1. Questi vengono eliminatiprincipalmente (circa l’80%) con le feci e il rimanentecon l’urine o in forma inalterata.

Risultati dagli studi cliniciMaraviroc è stato studiato in due grandi studi di faseIII, randomizzati in doppio cieco verso placebo in ag-giunta ad una terapia di background ottimizzata (OBT),denominati MOTIVATE 1 e 2 (2-5).L’obiettivo primario di entrambi gli studi era valutare,dopo 48 settimane di trattamento, se l’aggiunta di ma-

Gli studi Motivate 1e 2 confermano ilmantenimento a 48settimane dell’effi-cacia viroimmunolo-gica di maraviroc

pag 10

1Maraviroc: aggiustamento della dose,

in base alle interazioni con le terapie concomitanti

Terapie concomitanti Dose mattutina

150 mg 150 mg

300 mg 300 mg

NO

NO

Dose serale

Potente inibitore del CYP3A4Esempio:Inibitore della proteasi +/- ritonavir(eccetto Tipranavir e Fosamprenavir)Delavirdina, Ketoconazolo,Itraconazolo, Claritromicina,Telitromicina, Nefazadone

Induttore del CYP3A4Esempio:Efavirenz, Rifampicina,Etravirina (TMC-125)

NO inibitori o induttori CYP3A4Esempio:NRTI, Nevirapina, Tipranavir

300 mg 300 mg 300 mg 300 mg

raviroc all’OBT era in grado di determinare un’ulteriorediminuzione della carica virale rispetto al basale versoil gruppo OBT + placebo.I risultati aggregati dei due trial a 48 settimane di trat-tamento hanno confermato il mantenimento dell’atti-vità antiretrovirale di maraviroc sia in termini diefficacia virologica (riduzione della carica virale al disotto delle 400 e 50 copie/mL), sia immunologica (au-mento dei linfociti T a fenotipo CD4+) (figura 2):

� nello studio MOTIVATE 1, rispettivamente il47% e il 42% dei pazienti trattati con maravirocBID e QD hanno riportato una riduzione della vire-mia al di sotto delle 50 copie/mL rispetto al 16%del controllo; a questo è corrisposto un aumentomedio dei linfociti T CD4+ rispettivamente di 133 e122 cellule/mm3 nei bracci BID e QD rispetto aquello di 54 cellule/mm3 riscontrato nel braccio pla-cebo.

� nello studio MOTIVATE 2, il 45% dei pazientisia in trattamento con QD o BID ha raggiunto unaviremia non rilevabile rispetto al 18% del gruppo dicontrollo con una differenza statisticamente signi-ficativa (p>0.0001) a favore del trattamento conmaraviroc.

Da notare che circa il 5% dei fallimenti virologici dovutial passaggio da un tropismo CCR5 a X4 si è osservatonel braccio placebo e il 64% nel braccio del tratta-mento sperimentale (dati cumulativi), senza apprezza-bili differenze fra i soggetti in terapia BID e quelli interapia QD.Per contro, è stato registrato un recupero numerico dilinfociti T CD4+ superiore rispetto al controllo, a di-mostrazione che l’efficacia terapeutica in termini di re-cupero immunologico è indipendente rispetto a quelloottenuto sul versante virologico. Inoltre, nei fallimentivirologici dove il tropismo si è mantenuto CCR5 si èaltresì evidenziato un recupero immunologico supe-riore rispetto ai casi in cui è avvenuto uno switch fe-notipico (figura 3).Infine, dall’analisi dei regimi terapeutici contenuti nel-l’OBT, si evince che maraviroc è altamente efficacenel ridurre la viremia quando nel regime OBT sia con-tenuto almeno un antiretrovirale attivo - a dimostra-zione dell’effetto additivo di maraviroc, così comedimostrato da studi in vitro (6) (figura 4).In riferimento all’utilizzo di enfuvirtide, circa il 40% haricevuto T-20 come parte dell’OBT; tuttavia alcuni deipazienti arruolati aveva una storia pregressa di utilizzodi enfurtivide. L’analisi dimostra che, indipendente-mente dalla dose di maraviroc ricevuta, una percen-tuale maggiore di pazienti precedentemente naïve a

pag 11

Con maraviroc rad-doppia la percen-tuale di pazienti concarica virale non ri-levabile (

ExpertPanelWorkshop

Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

pag 12

MOTIVATE 1 e 2: variazione della conta CD4 dal basale in base ai risultatidel tropismo al fallimento terapeutico3

variazione media CD4(cell/mm3)

Risultato del tropismo, OBT MVC OD+ MVC BID+Basale Fallimento

terapeuticoN=271 OBT OBT

N=477 N=487Fallimento terapeutico* +24 +64 +74

(n=111) (n=92) (n=96)R5 R5 +25 +77 133

(n=89) (n=33) (n=24)R5 D/M o X4 +61 +47 +57

(n=6) (n=35) (n=41)

*Include i pazienti con risultati del tropismo al basale non riportabili/non fenotipizzabilie pazienti con risultati del tropismo al fallimento non riportabili/non fenotipizzabili/mancanti

Motivate 1 e 2 - settimana 48 Lalezari J et al ICAAC 2007

Anche l’incidenza di alterazioni dei valori di laboratorio,di grado 3 e 4, è risultata simile nei due gruppi di tratta-mento; in particolare non è emersa alcuna differenza neiparametri di funzionalità epatica (figura 6). Infine, nonsono state riscontrate variazioni nell’incidenza di neo-plasie maligne, sia da AIDS, sia non correlate ad AIDS.

Prospettive futureDi notevole interesse potranno risultare gli studi attual-mente in corso su pazienti naïve che, in base ai pre-supposti patogenetici che hanno portato allo sviluppodegli inibitori dei co-recettori appaiono come i candi-dati ideali al trattamento con i CCR5 antagonist per ilpredominio di HIV R5 tropici nelle fasi meno avanzatedi infezione.

Superiore recuperoimmunologico conmaraviroc anche neipazienti in falli-mento terapeutico

OBT + placebo (n=209)

Maraviroc BID + OBT (n=426)

MOTIVATE 1 e 2: Percentuale di pazienti con HIV-1 RNA >50 copie/mldopo 48 settimane in funzione del numero di antiretrovirali

nell’OBT attivi sulla base del punteggio GSS24100

50

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32,7%

2%7,4%

31,7%38,6%

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0

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)

0 attivi 1 attivi 2 attivi ≥ 3 attivi

Lalezari J et al ICAAC 2007

Una prima importante verifica di maraviroc non piùnella posizione di farmaco di salvataggio, proviene daidati dello studio MERIT, un trial di confronto di fase III,randomizzato, in doppio cieco verso efavirenz in pa-zienti naïve (7) in cui maraviroc è stato impiegato nellaposizione di terzo farmaco.I risultati a 48 settimane presentati allo IAS di Sidney(9), sebbene non abbiano dimostrato la non inferioritàdi maraviroc vs efavirenz in termini di efficacia virolo-gica (riduzione di carica virale al di sotto di 50copie/mL), hanno evidenziato un’efficacia immunolo-gica dato dall’aumento delle cellule linfocitarie CD4+ di169 cellule/mm3 nel braccio maraviroc vs 142 cel-lule/mm3 nel braccio efavirenz.Nonostante lo screening al basale, il 4% della popola-zione dello studio MERIT aveva virus a tropismo du-plice/misto al basale. L’analisi di efficacia nei pazienticon virus R5, sia allo screening che al basale, ha mo-strato una comparabile valutazione in termini di per-centuale di pazienti con 5.0 x ULN 4.5 2.9(AST)

Alaninaaminotransferasi >5.0 x ULN 2.4 3.4(ALT)

Bilirubina >5.0 x ULN 5.7 5.3totale

Amilasi >2.0 x ULN 5.5 5.8

Lipasi >2.0 x ULN 4.9 6.3

Conta totale

ExpertPanelWorkshop

Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

pag 14

1. Riassunto caratteristiche del prodotto. Consultabile al sito:

www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/celsentri.

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Changes after Administration of Maraviroc or Efavirenz in Combination

with Zidovudine and Lamivudine (Combivir) for 48 Weeks to Treatment-

naive HIV-infected Patients.

9. Saag M et al. IVth International AIDS Society Conference on HIV Treat-

ment and Pathogenesis. Sydney. Abs WESS 104.

Bibliografia

100

90

80

70

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EFV+CBVMVC+CBV

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Studio MERIT: pazienti con HIV-1 RNA < 50 copie/mLalla 48 settimana in rapporto al tropismo7

R5 D/M25 (3.5%) pazientiavevano un virus D/Mal basale

Attività su HIV-1 CCR5-tropico

N= 339 331 11 14

69.3 68.0

54.6

7.1

Heera et ak E, et al. 15th CROI; Boston 2008

(3.3%) che nei soggetti trattati con maraviroc (2.2%) (8).Due ulteriori aspetti relativi all’ambito degli eventi avversisi sono rivelati di costruttivo interesse per quanto riguardale prospettive d’impiego su larga scala di maraviroc ed,in particolare, una sostanziale equivalenza di alterazionirappresentative di tossicità epatica (ipertransaminasemiadi grado 3-4) rispetto ai pazienti in terapia con efavirenz eun’incidenza di neoplasie del tutto nei limiti.La criticità di questi due punti è sostanziata, nel casodi tossicità epatica, da alcuni precedenti in tal sensoavvenuti nel corso dello sviluppo di altri inibitori conlegame co recettoriale.Tali risultati fanno intravedere nuove ipotesi di impiegodi maraviroc sia come componente della triplice tera-pia HAART nel contesto più generale dei pazientinaïve, ma anche come componente di un’iniziale te-rapia a 4 farmaci nei pazienti classificabili come ad-vanced naïve, ovvero quei pazienti che si presentanoall’inizio della terapia con un patrimonio immunitarioresiduo particolarmente ridotto.L’impiego addizionale alla HAART di un farmaco comemaraviroc, in grado di esercitare un effetto terapeuticoagendo su una tappa non replicativa del ciclo di HIV,potrebbe costituire un’interessante prova sperimen-tale in un contesto nel quale non solo mancano le re-lative indicazioni di trattamento dedicate, ma anche,almeno per il momento, le idee su come migliorare leprospettive terapeutiche.Il panorama italiano attuale, che fa registrare un pro-gressivo aumento dei soggetti che giungono al loroprimo trattamento antiretrovilare in condizioni estremedi depauperamento immunitario, con rischio di vitaelevato a breve termine, sollecitano indubbiamente at-tenzione in questa direzione.

Gestire le resistenzeLa resistenza al farmaco - sia essa dovuta a mutazionigeniche primarie o secondarie, a scarsa adesione altrattamento, a intolleranza o tossicità, a interazioni far-macologiche o a difetti di assorbimento che determi-nano livelli sierici di farmaco subottimali - comporta unfallimento terapeutico (figura 1).

Il recente scenario epidemiologico dell’infezione da HIV,caratterizzato dall’emergenza di mutanti resistenti neipazienti naïve ha condizionato una differente imposta-zione della gestione del paziente pluritrattato.Grazie alla disponibilità di nuovi farmaci con meccani-smo d’azione innovativo, in grado di ristabilire il con-trollo della replicazione virale anche nelle linee avanzatedi terapia, l’infezione del paziente pluritrattato e multi-resistente diventa un obiettivo perseguibile.Tuttavia, la presenza e la messa in circolo di ceppi viraliresistenti ai farmaci antiretrovirali restano tra i maggioriproblemi nella gestione della terapia anti-HIV/AIDS. In-fatti, nell’ultimo quinquennio vi è stato un continuo au-mento, specialmente nei pazienti pluri-trattati, delfenomeno della farmacoresistenza che purtroppo puòaltresì interessare i pazienti drug-naïve infettati conceppi virali provenienti da soggetti in trattamento.La terapia farmacologica di per sé non causa lo svi-luppo di mutazioni resistenti ai farmaci; esse si manife-stano spontaneamente e naturalmente anche inassenza di trattamento, e hanno come prima causal’alta percentuale di errore con cui l’HIV replica il suo co-dice genetico. La combinazione di alta percentuale dierrore e di alta velocità di replicazione fa sì che le formemutanti siano costantemente e naturalmente presentiall'interno di popolazioni di HIV.Perlopiù la terapia farmacologica svolge un ruolo di am-plificazione del fenomeno: essa esercita una forte pres-sione selettiva sulla popolazione virale, favorendo iceppi mutanti del virus non sensibili al farmaco. (4)Va infine ricordato che i farmaci della stessa classehanno meccanismi d'azione simili tra loro: ciò rende ine-vitabile che in qualche caso una mutazione - o la strut-tura delle mutazioni (genotipo) - responsabile dellaresistenza a un dato farmaco riduca la sensibilità delvirus a un altro farmaco della stessa classe (resistenzacrociata).

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Il pazienteexperienced:

dai trial clinici allelinee guida

La terapia farmaco-logica esercita unaforte pressione se-lettiva sulla popo-lazione viralefavorendo l’emer-genza di ceppi mu-tanti non sensibili

Ilp

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fattori che contribuisconoal fallimento terapeutico1

Scarsa aderenzaEducazionedel pazienteinadeguata

Resistenza

Sospensionedel trattamento

Farmacocineticasub-ottimale

Interazionifarmacologiche

Farmacogenomica

Effetti collateraliTossicità a breve e

a lungo termine

Fallimentoterapeutico

cambiare la terapia prima che si verifichi l’emergenzadi ulteriori mutazioni di resistenza (10).

Vari studi documentano che l’efficacia di un nuovo tratta-

ExpertPanelWorkshop

Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

La gestione del soggetto portatore di ceppi multiresistentiresta di conseguenza complessa e richiede un’accuratastrategia:

� occorre ricostruire la storia clinica e farmacolo-gica che ha portato ai plurimi fallimenti e correggerliquando possibile prima dell’inizio del prossimo re-gime. La scarsa adesione, anche se facilmente indivi-duabile, è riportata tra le cause più frequenti� altrettanto cruciale è il timing nel prendere atto diun fallimento virologico e nel prescrivere il trattamentoalternativo. In questo ambito svolgono un ruolo fon-damentale i test di resistenza e la tempistica con laquale vengono eseguiti.Infatti, da quanto si apprende dalle ultime linee guida,appare importante in presenza di fallimento terapeu-tico eseguire un test di resistenza tempestivamente, e

I farmaci con mecca-nismo d’azioneinnovativo hanno ra-dicalmente cambiatole prospettive tera-peutiche anche neipazienti falliti

pag 16

Clotet B, et al. Lancet. 2007;369:1169-1178.Hicks CB, et al.Lancet. 2006;368:466-475.Nelson M, et al. JAIDS. 2005;40:404-412.

100

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0POWER(DRV/r)

POWER(DRV/r)

FarmacoControllo

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Paz

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Raggiungimento di HIV RNA < 50 copie/mlcon le nuove combinazioni di farmaci3

analisi ITT*P

mento aumenta con il numero e la percentuale dei linfo-citi CD4+ e la bassa carica virale e che le mutazioni as-sociate a resistenza si accumulano anche nel corso ditassi di replicazione virale contenuti.In particolare, è stato dimostrato che il persistere di untrattamento cART non ottimale comporta un aumentodelle mutazioni e la perdita di 1.25 farmaci attivi (figura 2)proporzionalmente al tempo in cui il paziente è esposto auna soppressione virale incompleta.Se in passato l’obiettivo del trattamento nei pazienti plu-rifalliti si limitava al mantenimento del patrimonio immu-nologico, al contenimento della replicazione virale e allaconservazione della mutazione virale, ipotizzando unceppo virale con minor fitness, ora la gestione del pa-ziente pluritrattato prevede, come obiettivo terapeutico,di ristabilire la soppressione virologica massimale e, aquesto scopo, va disegnato uno schema terapeutico ba-sato su due o più farmaci pienamente attivi (sulla base deltest di resistenza) e sull’uso di una nuova classe di far-maci. Queste considerazioni concorrono nel raccoman-dare il cambiamento precoce di una terapia ARV in corsodi fallimento virologico, affinchè nella nuova associazionesia possible includere almeno due molecole attive.

Cambiano le prospettive terapeuticheIl miglioramento delle possibilità di cura dei soggetti plu-ritrattati ha coinciso con la disponibilità di farmaci inno-vativi, tra questi gli inibitori dell’ingresso del virus.I dati clinici (figura 3) con i più recenti farmaci, alcuni conmeccanismo d’azione innovativo, hanno radicalmentemodificato le prospettive terapeutiche, evidenziato comesia possibile ottenere una soppressione della carica virale(

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Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

salvataggio creando un nuovo paradigma della terapiaantivirale e sono alla base delle raccomandazioni dellelinee guida internazionali e nazionali (figura 5).

In conclusione, l’evidence based medicine ha mostratoche nel regime ART è necessario che ci siano almeno 2farmaci attivi, e che i farmaci con meccanismo di azionenuovo, e quindi privi di resistenze crociate con altri far-maci delle 4 classi attualmente in uso, possono rappre-sentare una risorsa preziosa in un contesto dove leopzioni si vanno riducendo.

Come sottolineatodalle linee guidamaraviroc è un’op-zione preziosa neltrattamento del pa-ziente multiexperien-ced

pag 18

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Bibliografia

Indicazione di trattamento in pazienti con opzioniterapeutiche limitate (Tratto dalle linee guida Ministero della Salute)5

SCELTA

Cambiare il regime più rapidamente possibile.Se necessario ed indicato utilizzare inibitoredell’integrasi o antagonista del CCR5; nellacombinazione includere farmaci ad alta barrieragenetica

Cambiare il regime il più rapidamente possibile ovesia possibile ed indicato utilizzare un inibitoredell’integrasi o un antagonista del CCR5; nellacombinazione includere farmaci ad alta barrieragenetica

Regime di fitness senza NNRTI

SITUAZIONE

PRESENZA DI ALMENO 2 FARMACI ATTIVINELLE 4 CLASSI REGISTRATE

PRESENZA DI UN SOLO FARMACO ATTIVONELLE 4 CLASSI REGISTRATE

NESSUN FARMACO ATTIVO NELLE 4 CLASSI

corecettori. Nei pazienti HIV positivi possono essere pre-senti combinazioni di ceppi virali R5, X4 e R5/X4. In que-sti casi, la popolazione virale è detta a “tropismo misto”.

Sensibilità del testIl test utilizza un singolo ciclo replicativo virale ed ha unasensibilità del 100% nella determinazione delle variantiminoritarie X4 quando presenti nello 0.3% della popola-zione virale.I test di sensibilità alla carica virale dimostrano che il sag-gio raggiunge una percentuale di successo del 95% neicampioni che presentano una viremia di partenza di al-meno ≥1.000 copie/mL.

Qual è la percentuale di pazienti che ospita probabil-mente un virus HIV-1 CCR5-tropico? L’utilizzo del co-recettore CCR5 è prevalente durante tutto il decorsodell’infezione: dall’infezione acuta allo stato di AIDS. Glistudi hanno dimostrato che nell’ 80-90% dei soggetti dinuova diagnosi o mai trattati con farmaci anti-HIV sonopresenti solo ceppi R5.Nel 50-78% dei pazienti trattati continua ad essere isola-bile solo il virus R5. I ceppi virali che utilizzano il corecet-

Lo sviluppo di nuovi farmaci, comemaraviroc, in grado dibloccare il legame del virus con il suo co recettore, ha por-tato allo sviluppo di test diagnostici in grado di identifi-care e distinguere i fenotipi virali R5 e X4.Per selezionare i pazienti eleggibili, negli studi MOTIVATEe MERIT è stato utilizzato un nuovo test automatizzato dinome TrofileTM (4,5), l’unico saggio di determinazione deltropismo HIV-1 clinicamente validato per la selezione deipazienti che possono ottenere una risposta virologica conmaraviroc.Di conseguenza, prima di iniziare il trattamento con ma-raviroc, è necessario eseguire un test del tropismo per ac-certare la presenza di ceppo HIV di tipo R5.

Tropismo del virus HIV-1Tratto dal greco tropos, "giro, direzione" (tropo), la paroladesigna in biologia una reazione di orientamento causatada agenti chimici o fisici. In HIV per “tropismo del core-cettore” si definisce l’interazione di un virus con uno spe-cifico corecettore delle chemochine sulla superficie dellacellula bersaglio (figura 1).Nel test l’intera sequenza del gene env ottenuta per am-plificazione dal virus isolato dal plasma del paziente -viene inserita mediante transfezione di una linea cellularein un vettore retrovirale (pseudovirus) privo di gene env emarcato con un gene luciferasi e viene valutatomisurandol’affinità che lo pseudovirus così prodotto ha di infettareuna linea cellulare CD4+/U87 in cui sono espressi l’uno ol’altro corecettore:� virus CCR5-tropico (R5): penetra nelle cellule CD4+ uti-lizzando solo il corecettore CCR5� virus CXCR4-tropico (X4): penetra nelle cellule CD4+utilizzando solo il corecettore CXCR4� virus a tropismo duplice (R5/X4): può utilizzare sia ilCCR5, sia il CXCR4 per penetrare nelle cellule bersaglioCD4+, anche se potrebbe essere privilegiato uno dei due

Trofiletm è il saggiodi determinazionedel tropismo vali-dato per la sele-zione dei pazienticandidati alla tera-pia con maraviroc

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Il test del tropismoper la “target

therapy” anti-HIV

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Tropismoeimmunità:lanuovafrontieradellaterapiaantiretrovirale

Il test diagnosticodel tropismo aprescenari di targettherapy anti-HIVcon la possibilità diottimizzare i regimiantiretrovirali

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tore CXCR4 tendono a comparire più tardi nel tempo, inconcomitanza con un’accellerata deplezione delle celluleCD4+ e la conseguente accelerata progressione di ma-lattia (figura 2).

Interpretazione dei risultatiIl test TrofileTM è facile da interpretare.I campioni di plasma del paziente vengono analizzatidai laboratori Monogram, che forniscono un refertoentro tre settimane. Il referto indica in modo semplicequale è il corecettore che utilizza il virus del paziente e,in base ai risultati del test, indica con un “si” o con un“no” la possibilità che un CCR5 antagonista si riveli ef-ficace (figura 3).

Monitoraggio del pazienteLe raccomandazioni del gruppo USA del IAS indicanodi controllare la carica plasmatica del virus HIV-1 per4-8 settimane dopo l’inizio della terapia antiretrovirale

Sintesi del test TrofileTM che indicala presenza del virus R51

CD4 CXCR4

CD4 CXCR5

V) Espressione della luciferasi quantificata in Unità Luminose Relative (RLU)VI) Attribuzione del tropismo

IV) Infezione

HIV / vettoredi espressione luciferasi

III) Pseudovirus

II) Transfezione

I) libreria del vettoredi espressione env

envgag lucpol

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Bibliografia

e, successivamente, ogni 3-4 mesi. In caso di rispostasotto-ottimale o d’insuccesso virologico, le linee guida rac-comandano di valutare diversi fattori:� non compliance del paziente: individuare e affrontarele cause, semplificando, se possibile, il regime terapeutico� parametri farmacologici alterati: riconsiderare le rac-comandazioni alimentari e dietetiche, le raccomandazionirelative all’assunzione a digiuno e quelle relative alle tera-pie concomitanti, riconsiderando la situazione clinica e in-troducendo le opportune variazioni quando possibile� interazioni farmacologiche: riconsiderarle, introdu-cendo gli opportuni cambiamenti negli schemi di tratta-mento quando possibile� resistenza del virus ai farmaci: verificare l’esistenza diresistenza mentre è ancora in corso il regime farmacolo-gico che sta dimostrando scarsa efficacia, identificandoun nuovo regime terapeutico.

I dati recenti che dimostrano l’utilità clinica dei CCR5 an-tagonisti, insieme alla disponibilità del test TrofileTM, pos-sono ampliare e incrementare le possibilità del medico dicostruire regimi antiretrovirali ottimali. In conclusione, lamessa a punto di un test diagnostico del tropismo, aprescenari da target therapy nell’area HIV con prospettive ditipo prognostico e clinico.

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Prevalenza di virus R5, X4, e D/Min diverse coorti di studio2

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