Opciones Terapéuticas en Síndromes Mielodisplásico Pau Montesinos Hospital Universitario La Fe....

Opciones Terapéuticas en Opciones Terapéuticas en

Síndromes MielodisplásicoSíndromes Mielodisplásico

Pau MontesinosPau Montesinos

Hospital Universitario La Fe.Hospital Universitario La Fe.

ValenciaValencia

2

Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDGuíaGuía

• Qué tratamosQué tratamos

• Quién tratamosQuién tratamos

• Algoritmo terapéuticoAlgoritmo terapéutico

• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de Alto RiesgoAlto Riesgo

– QT intensivaQT intensiva

– Auto-TPHAuto-TPH

– Alo-TPHAlo-TPH

– Nuevos tratamientosNuevos tratamientos

• Tratamiento en SMD de Tratamiento en SMD de bajo riesgobajo riesgo

– Tratamiento de Tratamiento de soportesoporte

– Factores de Factores de crecimientocrecimiento

– InmunosupresiónInmunosupresión


3

FisiopatologíaFisiopatología

With Permission of J Maciejewski,M.D. Taussig Cancer Center/ Cleveland Clinic Foundation

SMDLMA

Stem cell dysfunction

Stem cell dysfunction Célula madre

Apoptosis

Angigénesis

Cambios epigenéticos

Disfunción inmune

Environmentaldirect toxicity

Daño DNAMutaciones

4

• Grupo de enfermedades clonales Grupo de enfermedades clonales Citopenias Citopenias

• Diagnóstico y clasificación (FAB, WHO)Diagnóstico y clasificación (FAB, WHO)

• Historia natural de la enfermedad variableHistoria natural de la enfermedad variable

– Indolente (bajo riesgo) Indolente (bajo riesgo) muerte por otras causas (QoL) muerte por otras causas (QoL)

– Agresiva (alto riesgo) Agresiva (alto riesgo) muerte por SMD/LMA muerte por SMD/LMA

• Necesidad índices pronósticos (IPSS, IPE, WPSS)Necesidad índices pronósticos (IPSS, IPE, WPSS)

• Objetivos del tratamiento de la enfermedad variablesObjetivos del tratamiento de la enfermedad variables

Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDQué tratamos?Qué tratamos?

5

Objetivos comunesObjetivos comunes

• Seleccionar el mejor tratamiento según el Seleccionar el mejor tratamiento según el pacientepaciente

• Minimizar la toxicidadMinimizar la toxicidad

• Mejorar las citopenias para disminuir:Mejorar las citopenias para disminuir:– TransfusionesTransfusiones– InfeccionesInfecciones

• Mejorar la calidad de vidaMejorar la calidad de vida

• Alargar la supervivenciaAlargar la supervivencia

6

From Greenberg P, et al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndrom Blood 1997:89:2079-88. Copyright American Society of Hematology, used with Permission.

Classificación FABClassificación FAB

years

per

cent

Survival

125 pts

294 pts

126 pts

208 pts

61 pts

RARS

RA

CMML

RAEB

RAEB-T

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18

7

Clasificación IPSSClasificación IPSS

Low 267 pts

Int-1 314 pts

Int-2 179 pts

High 56 pts

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

A

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

pe

rce

nt

Survival

Low 235 pts

Int-1 295 pts

Int-2 171 pts

High 58 pts

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

00 1 2 3 4 5 6 7 8 9101112131415161718

years

pe

rce

nt

AML EvolutionB

From Greenberg P, et. al. International Scoring System for Evaluating Prognosis in Myelodysplastic Syndrome Blood 1997:89:2079-88. Copyright American Society of Hematology, used with Permission.

8

Malcovati L, et al. J Clin Oncol. 2005;23:7594-603.

Transfusion-independent

Transfusion-dependent

*Excluding del 5q alone

1,00,90,80,70,60,50,40,30,20,1

0 20 40 60 80 100 120

Good*

Time (months)

Intermediate

20 40 60 80 100 120

Poor

0 20 40 60 80 100 120

Cu

mu

lati

ve s

urv

ival

0

Dependencia transfusional y SGDependencia transfusional y SG(según citogenética)(según citogenética)

9

• Mediana de edad a la presentación 70 añosMediana de edad a la presentación 70 años

• Neoplasia hematológica más frecuente en ancianosNeoplasia hematológica más frecuente en ancianos

• Pacientes “frágiles“:Pacientes “frágiles“:

– Estado general Estado general predice respuesta a la quimioterapia predice respuesta a la quimioterapia intensivaintensiva

– Diferentes “Scores” Diferentes “Scores” muerte por toxicidad muerte por toxicidad

• Objetivo = no ser peores que la enfermedadObjetivo = no ser peores que la enfermedad

Tratamiento de los SMDTratamiento de los SMDA quién tratamos?A quién tratamos?

Performance status / ComorbilidadSuperv. Global

ECOG Baja

Charlson comorbidity index (CCI) Baja

Hematopoietic cell transplantation comorbidity index (HCT-CI) Baja

Estado general y Pronóstico tras QT intensiva Estado general y Pronóstico tras QT intensiva en pacientes mayores de 60-70 años con en pacientes mayores de 60-70 años con

SMD/LMASMD/LMA

Tasa de RC

Baja

Baja

ND

No. Ptes

998

133

177

Kantarjian H, et al. Cancer 2006; 106:1090-1198.Etienne A, et al. Cancer 2007; 109:1376-1383.Giles FJ, et al. Br J Haematol 2007; 136:624-627.

SG tras QT intensivaSG tras QT intensivaen LMA/SMD según HCT-CI en LMA/SMD según HCT-CI

GilesFJ, et al. Br J Haematol 2007; 136:624-627.

12

Algoritmo Terapéutico: No existeAlgoritmo Terapéutico: No existeBasado en riesgo (IPSS), cariotipo y edad/comorbilidadesBasado en riesgo (IPSS), cariotipo y edad/comorbilidades

you

ng

er

AG

E

old

erN

o

C

OM

OR

BID

ITIE

S

yes

Low int-1 int-2 high

A

B

C

D

A: Transfusion; growth factors;

immunosuppressionB: 5-Aza,decitabine;

As2O3C: ChemotherapyD: Transplantation 1. myeloablative 2. NMA

1

2

13








– Alo-TPHAlo-TPH







14

• SMD de alto riesgo LMA QT SMD de alto riesgo LMA QT

• Alcanzar una RC = mejoría en el pronósticoAlcanzar una RC = mejoría en el pronóstico

• Tratamiento intensivo = beneficios en SG solo en Tratamiento intensivo = beneficios en SG solo en pacientes de alto riesgo (sobre todo en “jóvenes”) pacientes de alto riesgo (sobre todo en “jóvenes”)

• En “jóvenes” con SMD de alto riesgo En “jóvenes” con SMD de alto riesgo Resultados Resultados similares a QT en LMA (teniendo en cuenta la similares a QT en LMA (teniendo en cuenta la citogenética)citogenética)

SMD-AR: Quimoterapia IntensivaSMD-AR: Quimoterapia IntensivaRazones y objetivosRazones y objetivos

Impacto de la RC sobre la SG tras QT Impacto de la RC sobre la SG tras QT intensiva en SMDintensiva en SMD

Beran M, et al. Cancer 2001; 92:1999-2015.

16

Copyright © American Society of Clinical Oncology

Kuendgen, A. et al. J Clin Oncol; 24:5358-5365 2006

SG en pacientes con SMD según edadSG en pacientes con SMD según edad

Global

IPSS bajo-Int1

IPSS Int2-alto

IPSS Int2-alto (<50 años)

17

SMD-AR: QT intensivaSMD-AR: QT intensiva Resultados con Agentes ClásicosResultados con Agentes Clásicos

18

SMD-AR: QT intensivaSMD-AR: QT intensiva Resultados con Nuevos RegímenesResultados con Nuevos Regímenes

19

Supervivencia con diferentes regímenes de QTSupervivencia con diferentes regímenes de QT

Estey E, et al. Blood 2001. 98:3575-83.

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 50 100 150 200 260 310 360 410 460 520

Weeks

Sur

viva

l Pro

babi

lity

CR Rates in HR-MDS

Rx Pts CRIA 101 58%FA 116 48%TA 90 54%

P < 0.01

20

SMD-AR: QT intensivaSMD-AR: QT intensiva Resultados con PrimingResultados con Priming

21

FLAG-IDA: Duración de la remisión (No. = 66)FLAG-IDA: Duración de la remisión (No. = 66)

0

0,2

0,4

0,6

0,8

1

0 24 48 72

Porb

abilit

y

Months

15% at 3 yr

Sanz GF, et al. ASH 2005 (abstract).

22

SMD-AR: QT intensivaSMD-AR: QT intensiva Resultados con Moduladores de MDRResultados con Moduladores de MDR

SMD-AR: Quinina en combinación con QT SMD-AR: Quinina en combinación con QT intensivaintensiva

Wattel E, et al. Br J Haematol 1998; 102:1015-1024.

PGP-positivoPGP-positivo PGP-negativoPGP-negativo

24

• Tasas de RC con 3+7 solo superadas por QT con Tasas de RC con 3+7 solo superadas por QT con primingpriming

• A largo plazo los resultados son similares (pobres)A largo plazo los resultados son similares (pobres)

• Necesidad de una terapia post-remisión eficaz Necesidad de una terapia post-remisión eficaz papel del TPHpapel del TPH

• Alo-TPH: inmunoterapia. Muy pocos pacientes: Alo-TPH: inmunoterapia. Muy pocos pacientes: RIC?RIC?

SMD-AR: Quimoterapia IntensivaSMD-AR: Quimoterapia IntensivaResumenResumen

25

SMD-AR: SMD-AR: Alo-TPHAlo-TPH

26

SMD-AR: SMD-AR: Auto-TPHAuto-TPH

28

• <60-65 años<60-65 años

• Blastos >10%, IPSS int-2 y altoBlastos >10%, IPSS int-2 y alto

• Buen estado físico (HCT-CI bajo)Buen estado físico (HCT-CI bajo)

• Donante HLA-idénticoDonante HLA-idéntico

• Si mayores de 55-60 años y/o no donante de Si mayores de 55-60 años y/o no donante de progenitores adecuado progenitores adecuado QT+/- Auto-TPH solo si QT+/- Auto-TPH solo si cariotipo normal o intermediocariotipo normal o intermedio

SMD-AR: Terapias IntensivasSMD-AR: Terapias IntensivasPacientes candidatos

29

Supervivencia en SMD antes Supervivencia en SMD antes (1980s) y después (1990s) del uso (1980s) y después (1990s) del uso

de QT intensiva de QT intensiva

With Permission of E Estey, MD

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

0.00 50 100 150 200 260 310 360 410 460 520

Weeks

Su

rviv

al P

rob

abil

ity

Era Total Fail1980s 162 1551990s 307 246

30








– Alo-TPHAlo-TPH







31

• En pacientes no candidatos a QT intensiva y TPH En pacientes no candidatos a QT intensiva y TPH

• ENSAYOS CLÍNICOS+++ENSAYOS CLÍNICOS+++

• Agentes hipometilantes: azacitidina es el único Agentes hipometilantes: azacitidina es el único fármaco que ha demostrado una mejoría en la fármaco que ha demostrado una mejoría en la supervivenciasupervivencia

SMD-AR: Nuevos TratamientosSMD-AR: Nuevos Tratamientos

32

* Minimum duration of supportive care = 4 months unless transform to AML; death or pltsš 20 x 109/L at week 8 or later

QOL – Quality of Life AssessmentM = Bone Marrow Aza C – Azacitidine S.C.

MM M

0 5729 113

1) Supportive Care*

QOL QOL QOL

+RA

RARS

RAEB

RAEB-T

CMML

Stratify

Randomize

2) Aza C75mg/m2/d x 7 days q28 x 4

ExitCriteria

No Continue untilEndpoint +

Yes Aza C(dose as per arm #2)

ASSESS

Response- Continue Rx

No Response- Off Study

Day

CALGB 9221CALGB 9221A Randomized Phase III Controlled Trial of SubcutaneousA Randomized Phase III Controlled Trial of Subcutaneous

Azacitidine in Myelodysplastic SyndromesAzacitidine in Myelodysplastic Syndromes

Silverman L. The Oncologist 2001. 6 (S5): 8-14.Silverman L, et al. J Clin Oncol 2002. 18:2414-26.Kornblith AB, et al. J Clin Oncol 2002. 18:2427-39

33

Respuestas a 5-AZARespuestas a 5-AZA

SCSC AZAAZA CrossoverCrossover

No. EvaluadosNo. Evaluados 9292 9999 4949

RC 0 (0%) 7 (7%)* 5 (10%)

RP 0 (0%) 15 (16%) ** 2 ( 4%)

Mejoría 5 (5%) 38 (37%) ** 16 (36%)

Total 5 (5%) 60 (60%) ** 23 (47%)

P - valueP - value * < 0.01* < 0.01 **<0.001**<0.001

Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGBJ Clin Oncol 2002. 18:2414-26. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

34

Tiempo a Transformación en LMATiempo a Transformación en LMA

P=.001P=.001

Pro

bab

ilit

y o

f P

rob

abil

ity

of

Rem

ain

ing

Eve

nt-

Fre

eR

emai

nin

g E

ven

t-F

ree

0.00.0

0.20.2

0.40.4

0.60.6

0.80.8

1.01.0

00 66 1212 1818 2424 3030 3636 4242 4848 5454

AzacitidinaAzacitidinaSoporteSoporte

MonthsMonths

++++++

++

++

++++

++++++ ++ ++ ++++

++++++

++++

++++++++++++

++

++++ ++++++ ++++++++++++++++++

++++++++++

++++++++

++++++

p=0.007Silverman L, et al. Randomized Controlled Trial of Azacitidine in Patients with MDS: A Study of the CALGBJ Clin Oncol 2002. 18:2414-26. Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

35

SupervivenciaSupervivencia

0 12 24 30 42 546 18 36 48

Pro

bab

ilit

y o

f S

urv

ival

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Months

AzacitidinaSoporte

p=0.1

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

bab

ilit

y o

f S

urv

ival

Months from 6-month Landmark

AzacitidinaCrossed before 6 monthsDid not cross before 6 months

0 10 20 30 40 505 15 25 35 45

p=0.03


36

Supervivencia según FABSupervivencia según FAB

0 10 20 30 40 50

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Pro

bab

ilit

y o

f S

urv

ival

Months

Aza/blastos<10%Soporte/blastos<10%Aza/Blastos>10%Soporte/blastos>10%


37

* Higher Scores = Better Functioning

** Lower Scores = Symptom Improvement

Impacto en Calidad de VidaEORTC Fatigue, Dyspnea & Physical Functioning of Crossover

Pacientes en Rama de Soporte con Crossover a AZA (N=30)

Kornblith et al., Impact of Azacytidine on QOL of Patients with MDS TreatedKornblith et al., Impact of Azacytidine on QOL of Patients with MDS Treatedin a Randomized Phase III Trial: a CALGB Studyin a Randomized Phase III Trial: a CALGB StudyJ Clin Oncol 2002; 20: 2441-52. 2002; 20: 2441-52.Reprinted with permission from the American Society of Clinical Oncology.

Physical Function*p = .018

Supportive Care Crossover AZATime (days)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

0 107 250

Fatigue **p = .0031

Dyspnea **p = .0003

EO

RT

C

38

0.0090.009

0.020.02

0.00010.0001

P-ValueP-ValueAZA vs AZA vs

CCRCCR

4444441212PRPR

363688111717CRCR

40401212552929Overall Overall (CR+PR)(CR+PR)

Std Std Chemo Chemo

N=25N=25 (%) (%)

LDAC LDAC N=49N=49 (%) (%)

Best Best SC SC

Only Only N=105N=105

(%)(%)

AZA AZA N=17N=17

99 (%) (%)ResponseResponse

CCR RegimensCCR Regimens

Azacitidine Treatment Prolongs Overall Survival in Higher-Risk MDS (Blasts <30%) Patients

Compared with Conventional Care Regimens: Results of the AZA-001 Phase III Study

Azacitidine Treatment Prolongs Overall Survival in Higher-Risk MDS (Blasts <30%) Patients

Compared with Conventional Care Regimens: Results of the AZA-001 Phase III Study

39

Median Overall Survival Time Median Overall Survival Time AZA vs CCR Regimens – ITT PopulationAZA vs CCR Regimens – ITT Population

0.690.69

0.600.60

0.550.55

Hazard Hazard RatioRatio

24.424.4AzacitidineAzacitidineN=179N=179

0.190.198.78.715.715.7Std ChemoStd ChemoN=25N=25

0.020.029.19.115.315.3LDACLDACN=49N=49

0.00030.000312.912.911.511.5BSC OnlyBSC OnlyN=105N=105

Log-Log-rank P rank P

K-M OS K-M OS Time mosTime mos

K-M OS K-M OS Time mosTime mosTreatmentTreatment

DifferencesDifferences

40Supervivencia: Azacitidina vs Mejor tratamiento Supervivencia: Azacitidina vs Mejor tratamiento

estándar estándar Análisis por ITAnálisis por IT

Log-Rank p=0.0001Log-Rank p=0.0001HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77]HR = 0.58 [95% CI: 0.43, 0.77] Deaths: AZA = 82, CCR = 113 Deaths: AZA = 82, CCR = 113

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Time (months) from RandomizationTime (months) from Randomization

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

Pro

po

rtio

n S

urv

ivin

gP

rop

ort

ion

Su

rviv

ing

CCRCCRAZAAZA

Difference: 9.4 monthsDifference: 9.4 months

24.4 months24.4 months

15 months15 months

50.8%50.8%

26.2%26.2%

41

• Manejo ambulatorio (inyecciones SC, ciclos Manejo ambulatorio (inyecciones SC, ciclos semanales cada 28 días) semanales cada 28 días)

• Mejor pauta terapéutica: indicios de que 75 mg/m2 Mejor pauta terapéutica: indicios de que 75 mg/m2 cada 5 días = cada 7 días (mejor manejo)cada 5 días = cada 7 días (mejor manejo)

• Duración del tratamiento: mínimo 6 ciclos, Duración del tratamiento: mínimo 6 ciclos, máximo???máximo???

• Toxicidad: neutropenia, trombopenia (ajustar dosis, Toxicidad: neutropenia, trombopenia (ajustar dosis, espaciar ciclos), estreñimiento, eritema…espaciar ciclos), estreñimiento, eritema…

SMD-AR: AzacitidinaSMD-AR: AzacitidinaToxicidad y ManejoToxicidad y Manejo

42

Médula ósea (MGG)Médula ósea (MGG)

43

Evolución: primeros 4 ciclosEvolución: primeros 4 ciclos

0

2

4

6

8

10

12

14

16

Día0

7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112

Leucocitos (x109/L) Neutrófilos (x109/L) Blastos SP (%)

Hemoglobina (g/dL) Plaquetas x 10 (x109/L) VCM (x10fL)

C1 C2 C3 C4 C5

Neutropenia grado IV

44

SMD-AR: SMD-AR: Otras terapiasOtras terapias

45

SMD-AR: SMD-AR: Otras terapiasOtras terapias

46








– Alo-TPHAlo-TPH







47

• Es todavía el estándar en los SMD de bajo riesgo Es todavía el estándar en los SMD de bajo riesgo

• Transfusiones a demanda (intentar mantener Hb Transfusiones a demanda (intentar mantener Hb >9-10 gr/dL)>9-10 gr/dL)

• Quelación de hierro (¿indicación?)Quelación de hierro (¿indicación?)

• AntibióticosAntibióticos

• Observación / Cuidados (importante!!)Observación / Cuidados (importante!!)

Tratamiento en SMD de bajo riesgoTratamiento en SMD de bajo riesgoSoporteSoporte

Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoEPO +/- G-CSF

Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoEPO +/- G-CSF

• Indicación según factores de respuesta:Indicación según factores de respuesta:

• Niveles de EPO < 200 – 500 U/L, bajos requerimientos Niveles de EPO < 200 – 500 U/L, bajos requerimientos transfusionales (< 2 por mes)transfusionales (< 2 por mes)

• Blastos <5%Blastos <5%

• Citogenética normalCitogenética normal

• Tasa de respuestas eritroides:Tasa de respuestas eritroides:

• EPO: 20%EPO: 20%

• EPO + G-CSF: 40% (sinergia en ARS)EPO + G-CSF: 40% (sinergia en ARS)

• Duración de la respuesta: 20 – 50% al añoDuración de la respuesta: 20 – 50% al año

• Disfunción inmunológica como patogenia de los Disfunción inmunológica como patogenia de los SMD: (clon HPN, oligoclonalidad de Linfocitos T, SMD: (clon HPN, oligoclonalidad de Linfocitos T, autoreactividad y apoptosis, bajo nº de NK)autoreactividad y apoptosis, bajo nº de NK)

• Tratamiento según factores de respuesta:Tratamiento según factores de respuesta:

• Blastos<5%, AMO/BMO hipocelularBlastos<5%, AMO/BMO hipocelular

• Edad < 60 añosEdad < 60 años

• Citogenética normalCitogenética normal

• DR15?DR15?

• Tasa de respuesta: 30 – 40%Tasa de respuesta: 30 – 40%

• Duración de la respuesta: 75% al añoDuración de la respuesta: 75% al año

Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoATG / CsA

Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoATG / CsA

50








– Alo-TPHAlo-TPH







51

Objetivo principal: respuesta hematológica (criterios del IWG)Objetivos secundarios: seguridad, respuesta citogenética, correlaciones biológicas

MDS-001: estudio fase I/II de lenalidomida MDS-001: estudio fase I/II de lenalidomida en SMDen SMD

List A, et al. N Engl J Med. 2005;352:549-57.

Elegibilidad• Todas las clases FAB • Hb < 10 g/dl o

transfusión de hematíes

≥ 4 U/8 semanas• RAN > 500/l• Plaquetas > 10.000/l

Elegibilidad• Todas las clases FAB • Hb < 10 g/dl o

transfusión de hematíes

≥ 4 U/8 semanas• RAN > 500/l• Plaquetas > 10.000/l

Semana 0 4 8 12 16

Sí Continuar

No Abandonarel estudio

RREEGG IISSTTRROO

RREEGG IISSTTRROO

RREESSPPUUEESSTTAA

RREESSPPUUEESSTTAA

Lenalidomida, oral• 25 mg una vez al día• 10 mg una vez al día• 10 mg durante 21 días

de cada ciclo de 28 días

Lenalidomida, oral• 25 mg una vez al día• 10 mg una vez al día• 10 mg durante 21 días

de cada ciclo de 28 días

FAB = French-American-British; IWG = International Working Group; RAN = recuento absoluto de neutrófilos.

Reducción de dosis10 mg al día 5 mg al día

5 mg a días alternos

52

Ensayo MDS-001: ResultadosEnsayo MDS-001: Resultados

• Alta tasa de respuesta eritroide mayor Alta tasa de respuesta eritroide mayor (independencia transfusional, 83%) y citogenética (independencia transfusional, 83%) y citogenética (completa, 75%) en pacientes con deleción 5q(completa, 75%) en pacientes con deleción 5q

• Menor tasa de respuesta eritroide mayor y Menor tasa de respuesta eritroide mayor y citogenética en otros SMDcitogenética en otros SMD

• Toxicidad más frecuente: neutropenia y Toxicidad más frecuente: neutropenia y trombopeniatrombopenia

• Diferente mecanismo de acción:Diferente mecanismo de acción:

– Del 5q: citotoxicidad/supresión clonalDel 5q: citotoxicidad/supresión clonal

– No del 5q: estimulación eritropoyesisNo del 5q: estimulación eritropoyesis

53

Desarrollo de Ensayos clínicos con Desarrollo de Ensayos clínicos con LenalidomidaLenalidomida

54

MDS-003: tasa de independencia MDS-003: tasa de independencia transfusional según citogenéticatransfusional según citogenética

Complejidad*Complejidad* nn

(N = 147)(N = 147)††

Pacientes con Pacientes con independencia independencia transfusionaltransfusional

n (%)n (%)

del 5q aisladadel 5q aislada

del 5q + 1 anomalíadel 5q + 1 anomalía

Cariotipo de alto Cariotipo de alto riesgo riesgo

110110

2525

1212

79 (72)79 (72)

12 (48)12 (48)

8 (67)8 (67)

*p = 0,068.†Excluyendo 1 paciente cuyas características citogenéticas se definieron solamente mediante FISH.

List A, et al. NEJM. 2006;355:1456-65.

55

0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 1000

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Tiempo (semanas)

Pac

ien

tes

sin

tra

nsf

usi

on

es (

%)

Mediana de seguimiento: 104 semanasMediana de duración de

independencia transfusional: > 74 semanasLímites: 8,6–89+ semanasEn curso: 53 pacientes

*Pacientes que continuaban con la independencia transfusional en la fecha de corte o en el momento de abandonar el estudio.

Censurado*

MDS-003: MDS-003: duración del periodo sin transfusionesduración del periodo sin transfusiones

n = 99

Fecha de corte: 15 julio 2005.

List A, et al. NEJM. 2006;355:1456-65.

• TalidomidaTalidomida Lenalidomida Lenalidomida efecto efecto inmunomodulador + antiangiogénicoinmunomodulador + antiangiogénico

• En SMD síndrome 5q- En SMD síndrome 5q- Tratamiento con Tratamiento con toxicidad, pero ratio riesgo/benefico muy ventajosatoxicidad, pero ratio riesgo/benefico muy ventajosa

• Acción sobre el resto de SMD?Acción sobre el resto de SMD?

• Del 5q- = alteración genética aislada o Del 5q- = alteración genética aislada o acompañada más frecuente en SMDacompañada más frecuente en SMD

Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoNuevos tratamientos: IMIDs

Tratamiento en SMD de bajoTratamiento en SMD de bajo riesgoriesgoNuevos tratamientos: IMIDs

57

Anomalías cromosómicas más frecuentes Anomalías cromosómicas más frecuentes en SMD en SMD

02468

10121416

n = 2,072 Buen pronóstico (SG ≥ 24 meses)Pronóstico intermedio (SG 12–24 meses)

Mal pronóstico (SG ≤ 12 meses)

Pac

ien

tes

(%)

Haase D, et al. Blood. 2005;106:232a.SG = supervivencia global.

Pronóstico intermedio o malo

58

• Manejo ambulatorio (vía oral, controles Manejo ambulatorio (vía oral, controles semanales/quincenales los primeros 2 meses) semanales/quincenales los primeros 2 meses)

• Mejor pauta terapéutica: iniciar con 10 mg, pero la Mejor pauta terapéutica: iniciar con 10 mg, pero la mayoría acaban con 5/24h o 5/48h por necesidad de mayoría acaban con 5/24h o 5/48h por necesidad de ajuste de dosisajuste de dosis

• Duración del tratamiento: mínimo 4-6 ciclos, Duración del tratamiento: mínimo 4-6 ciclos, ¿¿¿máximo???¿¿¿máximo???

• Toxicidad: neutropenia, trombopenia (interrumpir y Toxicidad: neutropenia, trombopenia (interrumpir y ajustar dosis, uso de G-CSF), estreñimiento/diarrea, ajustar dosis, uso de G-CSF), estreñimiento/diarrea, neuropatía, rash cutáneo, TVP (rara, asociar neuropatía, rash cutáneo, TVP (rara, asociar profilaxis si riesgo trombótico).profilaxis si riesgo trombótico).

SMD con del 5q31: LenalidomidaSMD con del 5q31: LenalidomidaToxicidad y ManejoToxicidad y Manejo

59

Médula ósea (MGG)Médula ósea (MGG)

60

Embolia pulmonarEmbolia pulmonar

61

EvoluciónEvolución

0

5

10

15

20

25

30

Día0

7 14 21 28 35 42 49 56 63 70 77 84 91 98 105 112

Leucocitos (x109/L) Neutrófilos (x109/L)

Hemoglobina (g/dL) Plaquetas x 10 (x109/L)

Inicio de Lena

TEP y retirada de Lena

2 UCH 2 UCH

Independencia transfusional

62

Ensayos Clínicos en La FeEnsayos Clínicos en La Fe

• SMDs/LMAs 5q- o -5SMDs/LMAs 5q- o -5

• LMA 5q- o -5LMA 5q- o -5

• AZA + EPO en SMD IPSS low-int-1AZA + EPO en SMD IPSS low-int-1

• ICL-670 en sobrecarga férrica asociada a ICL-670 en sobrecarga férrica asociada a transfusionestransfusiones

• Registro europeo de SMDRegistro europeo de SMD

• Registro español de SMDRegistro español de SMD

63

Lena-LMA-5Lena-LMA-5

• Código de Protocolo: LENA-LMA-5 Código de Protocolo: LENA-LMA-5

• Título del estudio: Título del estudio: ESTUDIO PILOTO FASE ESTUDIO PILOTO FASE II, MULTICÉNTRICO, NO ALEATORIZADO, II, MULTICÉNTRICO, NO ALEATORIZADO, PARA VALORAR LA EFICACIA Y LA PARA VALORAR LA EFICACIA Y LA SEGURIDAD DE LENALIDOMIDA EN SEGURIDAD DE LENALIDOMIDA EN INDUCCIÓN Y POST-INDUCCIÓN EN INDUCCIÓN Y POST-INDUCCIÓN EN PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE PACIENTES CON LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA DE NOVO (LMA) CON LA AGUDA DE NOVO (LMA) CON LA ANOMALÍA CITOGENÉTICA MONOSOMÍA ANOMALÍA CITOGENÉTICA MONOSOMÍA 5 O DELECIÓN 5q.5 O DELECIÓN 5q.

64

INDUCCIÓNINDUCCIÓN

Visita 1: Día 1

Visita 2: Día 28

Visita 3: Día 56

Visita 4: Día 85

Visita 7: Día 169

Visita 6: Día 141

Visita 5: Día 113

HG + BQ semanal

HG + BQ bisemanal

AMO

AMO

AMO

AMO

Evaluación de la respuesta

Inicio de lenalidomida 10 mg/día

Discontinuación precoz del ensayo si:

•Progresión de la enfermedad (Tabla 6)

•Toxicidad intolerable / acontecimientos adversos graves

•Recaída hematológica (Tabla 6)

•Retirada del consentimiento

Criterios de respuesta para continuar en la fase de extensión

•Respuesta de algún tipo si LMA en actividad al inicio del ensayo (Tabla 6)

•Remisión completa mantenida si LMA en RC1 al inicio del ensayo (Tabla 6)

Aumento de dosis hasta 25 mg/día si:

•Progresión de la enfermedad si LMA en actividad al inicio del ensayo, o recaída si LMA en RC1 al inicio del ensayo (Tabla 6)

65

• Estudio LENA-LMAs/SMDs-5 : estudio fase II, multicéntrico, no aleatorizado, para valorar la eficacia y la seguridad de lenalidomida en pacientes con leucemia mieloide aguda secundaria (LMAs) o síndrome mielodisplásico secundario (SMDs) con la anomalía citogenética monosomía 5 o deleción 5q.

En Fase de Diseño En Fase de Diseño

66

• Objetivo: Evaluar la eficacia de lenalidomida en pacientes con LMAs o SMDs con la anomalía citogenética deleción 5q (del(5q)) o monosomía 5 (-5).

• Diseño: Ensayo clínico fase II, no aleatorizado• Pacientes: 30 (15-20 centros)• Tratamiento: lenalidomida oral 10 mg/día/21 días

durante 6 meses fase de extensión de 12 meses si respuesta

• Promotor: PETHEMA (patrocinio: Celgene)

Estudio LENA-LMAs/SMDs-5Estudio LENA-LMAs/SMDs-5

67

Visita 1: Día 1

Visita 2: Día 28

Visita 3: Día 56

Visita 4: Día 85

Visita 7: Día 169

Visita 6: Día 141

Visita 5: Día 113

HG + BQ semanal

HG + BQ bisemanal

AMO

AMO

AMO

AMO

Evaluación de la respuesta

Inicio de lenalidomida 10 mg/día/21 días

Discontinuación precoz del ensayo

•Progresión de la enfermedad (Tabla 5)

•Toxicidad intolerable / acontecimientos adversos graves

•Recaída eritroide (Tabla 5)

•Retirada del consentimiento

Criterios de respuesta para continuar en la fase de extensión

•Respuesta eritroide mayor o menor en SMDs (Tabla 5)

•Remisión completa o parcial, o mejoría hematológica en LMAs o AREB-t (Tabla 5)

•Remisión hematológica parcial o completa en SMDs (Tabla 5)

68

SIMIDISSIMIDIS

• Código de Protocolo: SimidisCódigo de Protocolo: Simidis

• Título del estudio: Título del estudio: Estudio multicéntrico, no Estudio multicéntrico, no aleatorizado, abierto, para valorar la eficacia aleatorizado, abierto, para valorar la eficacia y la seguridad de la combinación de y la seguridad de la combinación de azacitidina y eritropoyetina beta en pacientes azacitidina y eritropoyetina beta en pacientes con síndromes mielodisplásicos (SMDs) con síndromes mielodisplásicos (SMDs) dependientes de transfusión de hematíes, de dependientes de transfusión de hematíes, de riesgo bajo o intermedio-1.riesgo bajo o intermedio-1.

69

• Muchas gracias por su atención….Muchas gracias por su atención….

ConclusionesConclusiones

Opciones Terapéuticas en Síndromes Mielodisplásico Pau Montesinos Hospital Universitario La Fe....

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