1

SAŽETAK OPISA SVOJSTAVA LIJEKA 1. NAZIV LIJEKA VIMOVO 500 mg/20 mg tablete s prilagođenim oslobađanjem 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV Svaka tableta s prilagođenim oslobađanjem sadrži 500 mg naproksena i 20 mg esomeprazola (u obliku magnezijevog trihidrata). Pomoćne tvari s poznatim djelovanjem: VIMOVO sadrži vrlo male količine metilparahidroksibenzoata (0,02 mg) i propilparahidroksibenzoata (0,01 mg); te su količine tako male da ne djeluju kao konzervans (vidjeti dijelove 4.4 i 6.1). Za cjeloviti popis pomoćnih tvari vidjeti dio 6.1. 3. FARMACEUTSKI OBLIK Tableta s prilagođenim oslobađanjem koja sadrži želučanootporni naproksen i filmom obloženi esomeprazol. Ovalna, bikonveksna, žuta tableta s oznakom „500-20“ otisnutom crnom tintom. 4. KLINIČKI PODACI 4.1 Terapijske indikacije VIMOVO je indiciran kod odraslih za simptomatsko liječenje osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa u bolesnika s povećanim rizikom od nastajanja vrijedova u želucu i/ili dvanaesniku uslijed djelovanja nesteroidnih protuupalnih lijekova (nesteroidni antireumatici, NSAR), a u kojih se liječenje nižim dozama naproksena i drugim NSAR-ima smatra nedostatnim. 4.2 Doziranje i način primjene Doziranje Preporučena doza je 1 tableta (500 mg/20 mg) dvaput dnevno. Nuspojave naproksena mogu se umanjiti primjenom najniže učinkovite doze kroz najkraće vremensko razdoblje (vidjeti dio 4.4). U bolesnika koji se još nisu liječili NSAR-om treba razmotriti primjenu niže dnevne doze naproksena ili NSAR-a. U tu su svrhu dostupni lijekovi koji ne sadrže fiksnu kombinaciju djelatnih tvari. Ako ukupna dnevna doza od 1000 mg naproksena (500 mg dvaput dnevno) nije primjerena, treba odabrati lijek s nižom dozom naproksena ili drugi NSAR koji ne sadrži fiksnu kombinaciju. Liječenjem treba u svakog bolesnika postići individualno postavljene ciljeve. Liječenje treba redovito kontrolirati i prekinuti ako izostaju povoljni učinci ili se stanje pogorša. Zbog odgođenog oslobađanja naproksena iz želučanootpornog oblika lijeka (3-5 sati), VIMOVO nije namijenjen za brzo ublažavanje akutne boli (poput zubobolje). Ipak, egzarcerbacije osteoartritisa, reumatoidnog artritisa i ankilozantnog spondilitisa se mogu liječiti lijekom VIMOVO. Posebne populacije Bolesnici s oštećenjem bubrega Bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem bubrega VIMOVO treba davati uz oprez i pažljivo kontrolirati bubrežnu funkciju. Uputno je razmotriti smanjenje ukupne dnevne doze naproksena

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

2

(vidjeti dijelove 4.4 i 4.5). Ako ukupna dnevna doza od 1000 mg naproksena (500 mg dvaput dnevno) nije primjerena, treba odabrati lijek s nižom dozom naproksena ili drugi NSAR koji ne sadrži fiksnu kombinaciju. Osim toga, treba ponovno procijeniti potrebu za nastavkom primjene gastroprotektivnih lijekova. VIMOVO je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem bubrežne funkcije (klirens kreatinina <30 ml/min) jer je u bolesnika s teškom bubrežnom insuficijencijom i u bolesnika na dijalizi opažena akumulacija metabolita naproksena (vidjeti dijelove 4.3 i 4.4). Bolesnici s oštećenjem jetre Bolesnicima s blagim do umjerenim oštećenjem jetre VIMOVO treba davati uz oprez i pažljivo kontrolirati jetrenu funkciju. Potrebno je razmotriti smanjenje ukupne dnevne doze naproksena (vidjeti dijelove 4.4 i5.2). Ako ukupna dnevna doza od 1000 mg naproksena (500 mg dvaput dnevno) nije primjerena, treba odabrati lijek s nižom dozom naproksena ili drugi NSAR koji ne sadrži fiksnu kombinaciju. Osim toga, treba ponovno procijeniti potrebu za nastavkom primjene gastroprotektivnih lijekova. VIMOVO je kontraindiciran u bolesnika s teškim oštećenjem jetre (vidjeti dijelove 4.3 i 5.2). Stariji bolesnici (>65 godina) U starijih je bolesnika povećan rizik od ozbiljnih posljedica nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 5.2). Ako ukupna dnevna doza od 1000 mg naproksena (500 mg dvaput dnevno) nije primjerena (npr. u starijih osoba s oštećenom bubrežnom funkcijom ili malom tjelesnom masom), treba odabrati lijek s nižom dozom naproksena ili drugi NSAR koji ne sadrži fiksnu kombinaciju. Osim toga, treba ponovno procijeniti potrebu za nastavkom primjene gastroprotektivnih lijekova. Pedijatrijska populacija Sigurnost i djelotvornost lijeka VIMOVO u djece u dobi od 0 do 18 godina nisu još ustanovljene. Nema podataka o primjeni u djece. Način primjene VIMOVO tablete moraju se progutati cijele uz čašu vode, a nikako lomiti, žvakati niti zdrobiti. Preporučuje se uzeti tablete VIMOVO barem 30 minuta prije obroka (vidjeti dio 5.2) 4.3 Kontraindikacije preosjetljivost na djelatne tvari ili neku od pomoćnih tvari navedenih u dijelu 6.1 ili na supstituirane benzimidazole. anamneza astme, urtikarije ili reakcija alergijskog tipa izazvanih primjenom acetilsalicilne kiseline ili drugih NSAR-a (vidjeti dio 4.4) treće tromjesečje trudnoće (vidjeti dio 4.6) teško oštećenje jetre (npr. Child-Pugh stadij C) teško zatajivanje srca teško oštećenje bubrega aktivni želučani vrijed (vidjeti dio 4.4, učinci na probavni sustav, Naproksen) krvarenje u probavnom sustavu, cerebrovaskularno krvarenje ili drugi poremećaji krvarenja (vidjeti dio 4.4, Hematološki učinci)

VIMOVO se ne smije primjenjivati istodobno ni s atazanavirom, niti nelfinavirom (vidjeti dijelove 4.4 i 4.5).

4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri uporabi Općenito Kombinaciju lijeka VIMOVO i NSAR-a uključujući i selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2 treba izbjegavati zbog kumulativnog rizika od induciranja ozbiljnih štetnih događaja povezanih s NSAR-ima. VIMOVO se može primjenjivati uz niske dozeacetilsalicilne kiseline (također vidjeti dio 4.5).

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

3

Nuspojave se mogu umanjiti korištenjem najmanje učinkovite doze kroz najkraće vremensko razdoblje potrebno za kontrolu simptoma (vidjeti dio 4.2 te rizike za probavni i kardiovaskularni sustav u daljnjem tekstu). Kako bi se spriječilo prekomjerno liječenje, liječnik koji propisuje lijek mora u odgovarajućim kliničkim intervalima, koji se temelje na individualnim rizicima i ovise o obilježjima i težini osnovne bolesti koja se liječi, procijeniti je li moguće postići dostatnu kontrolu boli nižom dozom NSAR-a koji ne sadrže fiksne kombinacije. Ako ukupna dnevna doza od 1000 mg naproksena (500 mg dvaput dnevno) nije primjerena, treba odabrati lijek s nižom dozom naproksena ili drugi NSAR koji ne sadrži fiksnu kombinaciju. Osim toga, treba ponovno procijeniti potrebu za nastavkom primjene gastroprotektivnih lijekova. Čimbenici rizika za komplikacije u probavnom sustavu povezane s primjenom NSAR-a obuhvaćaju visoku životnu dob, istodobnu primjenu antikoagulanasa, kortikosteroida ili drugih NSAR-a uključujući niske doze acetilsalicilne kiseline, iscrpljujuće bolesti srca i krvnih žila, infekcija bakterijom Helicobacter pylori te prethodna pojava vrijedova na želucu i/ili dvanaesniku i krvarenja u gornjem dijelu probavnog sustava. U bolesnika koji boluju od neke od sljedećih bolesti naproksen treba primijeniti samo nakon stroge procjene omjera koristi i rizika liječenja: inducibilne porfirije sustavnog eritematoznog lupusa i mješovite bolesti vezivnoga tkiva jer su opisani rijetki

slučajevi aseptičnog meningitisa u tih bolesnika. Bolesnici na dugoročnoj terapiji (naročito oni koji se liječe dulje od godine dana) zahtijevaju redovitu kontrolu. VIMOVO sadrži vrlo male količine metil- i propilparahidroksibenzoata, koje mogu prouzročiti alergijske reakcije (čak i odgođene). (Vidjeti dijelove 2 i 6.1). Stariji bolesnici Naproksen: U starijih je bolesnika povećana učestalost nuspojava, naročito krvarenja u probavnom sustavu, vrijedova i perforacija, koji mogu biti smrtonosni (vidjeti dijelove 4.2 i 5.2). Esomeprazolska sastavnica lijeka VIMOVO umanjuje pojavnost vrijedova u starijoj populaciji. Učinci na probavni sustav: Naproksen: Krvarenje, vrijed ili perforacija u probavnom sustavu, koji mogu biti smrtonosni, zabilježeni su kod primjene svih NSAR-a u bilo kojem dijelu liječenja, sa ili bez upozoravajućih simptoma ili prethodne anamneze ozbiljnih događaja u probavnom sustavu. Rizik od krvarenja, vrijeda ili perforacije u probavnom sustavu kod primjene NSAR-a veći je pri višoj dozi NSAR-a te u bolesnika s anamnezom vrijeda, naročito ukoliko je došlo do komplikacije uz krvarenje ili perforaciju (vidjeti dio 4.3) i u starijih bolesnika. Ovi bi bolesnici trebali započeti liječenje najmanjom dostupnom dozom. U ovih bolesnika treba razmotriti kombinirano liječenje zaštitnim lijekovima (npr. mizoprostolom ili inhibitorima protonske pumpe). To vrijedi i za bolesnike koji istodobno primaju nisku dozu acetilsalicilne kiselineili druge lijekove koji bi mogli povećati rizik za probavni sustav (vidjeti dolje i dio 4.5). Esomeprazol, sastavnica lijeka VIMOVO, inhibitor je protonske pumpe. Bolesnici (osobito stariji) s anamnezom toksičnih učinaka na probavni sustav moraju liječniku prijaviti sve neuobičajene abdominalne simptome (posebice želučanocrijevno krvarenje), naročito u početnom razdoblju liječenja. Potreban je oprez u bolesnika koji primaju NSAR istodobno s lijekovima koji bi mogli povećati rizik ulceracije ili krvarenja, poput oralnih kortikosteroida, antikoagulanasa poput varfarina, selektivnih

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

4

inhibitora ponovne pohrane serotonina i antitrombocitnih lijekova poput acetilsalicilne kiseline (za informacije o primjeni lijeka VIMOVO s niskom dozom acetilsalicilne kiseline, vidjeti dio 4.5). U kliničkim ispitivanjima lijeka VIMOVO nisu ispitivane komplikacije vrijeda, poput krvarenja, perforacije i opstrukcije. Ako dođe do krvarenja ili ulceracije u probavnom sustavu tijekom primjene lijeka VIMOVO, liječenje treba prekinuti (vidjeti dio 4.3). NSAR-e treba primjenjivati uz oprez bolesnicima s anamnezom želučanocrijevnih bolesti (ulcerativni kolitis, Crohnova bolest) jer može doći do pogoršanja tih bolesti (vidjeti dio 4.8- Nuspojave). Esomeprazol: Treba isključiti malignost kod pojave bilo kojeg upozoravajućeg simptoma (npr. značajni i nenamjerni gubitak težine, opetovano povraćanje, disfagija, hematemeza ili melena) kao i kod sumnje na želučani vrijed i dijagnoze želučanog vrijeda, jer bi liječenje esomeprazolom moglo olakšati simptome i odgoditi postavljanje dijagnoze. Dispepsija se još uvijek može pojaviti, unatoč tome što je u kombiniranoj tableti dodan esomeprazol (vidjeti dio 5.1). Liječenje inhibitorima protonske pumpe može blago povećati rizik od infekcija probavnog sustava, npr. bakterijama Salmonella i Campylobacter (vidjeti dio 5.1). Kao i svi lijekovi koji blokiraju kiselinu, esomeprazol može dovesti do smanjene apsorpcije vitamina B12 (cijankobalamina) uslijed hipo- ili aklorhidrije. Ovo treba uzeti u obzir kod dugoročnog liječenja bolesnika sa smanjenim tjelesnim zalihama ili čimbenicima rizika za smanjenu apsorpciju vitamina B12. Učinci na srčano i moždano krvožilje Naproksen: Potrebno je na odgovarajući način nadzirati i savjetovati bolesnike s anamnezom hipertenzije i/ili blagog do umjerenog kongestivnog zatajivanja srca, jer su kod primjene NSAR-a u takvih bolesnika zabilježeni slučajevi zadržavanja tekućine i edema. Podaci iz kliničkih ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju da primjena koksiba i nekih NSAR-a (posebice u visokim dozama i u dugoročnoj terapiji) može biti povezana s malim povećanjem rizika od nastanka arterijskog trombotičkog događaja (npr. infarkta miokarda ili moždanog udara). Iako podaci upućuju da je uporaba naproksena (1000 mg dnevno) možda vezana uz niži rizik, on se ipak ne može sasvim isključiti. Bolesnike s nekontroliranom hipertenzijom, kongestivnim zatajivanjem srca, utvrđenom ishemijskom srčanom bolešću, bolešću perifernih arterija i/ili cerebrovaskularnom bolešću treba liječiti naproksenom samo nakon pažljivog razmatranja. Na sličan način treba razmotriti uvođenje dugoročnog liječenja u bolesnika u kojih postoje čimbenici rizika za nastup kardiovaskularnih događaja (npr. hipertenzija, hiperlipidemija, šećerna bolest, pušenje). Učinci na bubrege Naproksen: Dugotrajna primjena NSAR-a prouzročila je bubrežnu papilarnu nekrozu i druga bubrežna oštećenja. Bubrežna je toksičnost zabilježena i u bolesnika u kojih bubrežni prostaglandini imaju kompenzacijsku ulogu u održavanju bubrežne perfuzije. U ovih bi bolesnika uporaba NSAR-a mogla izazvati o dozi ovisno smanjenje stvaranja prostaglandina te, sekundarno, smanjiti optok krvi u bubrezima, što bi moglo potaknuti manifestnu bubrežnu dekompenzaciju. Rizik od nastanka ovakve reakcije najizraženiji je u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, hipovolemijom, zatajivanjem srca, poremećajem funkcije jetre, nedostatkom soli, u bolesnika koji primaju diuretike, inhibitore angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitore), antagoniste receptora angiotenzina II, te u starijih bolesnika. Prekid liječenja NSAR-om obično vodi oporavku do stanja prije liječenja (vidjeti daljnji tekst i dijelove 4.2 i 4.5).

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

5

Primjena u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom Budući da se naproksen i njegovi metaboliti u najvećoj mjeri (95%) izlučuju u urinu putem glomerularne filtracije, potreban je veliki oprez pri uporabi ovog lijeka u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom, uz obaveznu kontrolu serumskog kreatinina i/ili klirensa kreatinina. VIMOVO je kontraindiciran kod bolesnika s osnovnom razinom klirensa kreatinina nižom od 30 ml/min (vidjeti dio 4.3). Hemodijaliza ne snižava koncentraciju naproksena u plazmi zbog visokog stupnja vezanja na bjelančevine. Određenim bi bolesnicima trebalo izvršiti procjenu bubrežne funkcije prije i tijekom liječenja VIMOVO tabletama. To se posebice odnosi na bolesnike s kompromitiranim protokom krvi kroz bubrege zbog pomanjkanja izvanstaničnog volumena, ciroze jetre, ograničenja natrija, kongestivnog zatajivanja srca i postojeće bolesti bubrega. U ovu se skupinu mogu pribrojiti i neki stariji bolesnici u kojih se može očekivati oštećenje bubrežne funkcije te bolesnici koji uzimaju diuretike, ACE-inhibitore ili antagoniste receptora angiotenzina II. U ovih bolesnika treba razmotriti smanjenje dnevne doze kako bi se izbjegla mogućnost prekomjernog nakupljanja metabolita naproksena. Učinci na jetru U bolesnika koji uzimaju NSAR može doći do granično povećanih rezultata jednog ili više testova jetrene funkcije. Abnormalnosti jetrene funkcije mogu biti i posljedica preosjetljivosti, prije nego izravne toksičnosti. Zabilježeni su rijetki slučajevi teških jetrenih nuspojava, uključujući žuticu i fatalni fulminantni hepatitis, nekrozu i zatajivanje jetre, od kojih su neke imale i smrtni ishod. Hepatorenalni sindrom Upotreba NSAR-a se može povezati s akutnim zatajenjem bubrega kod bolesnika s izraženom hepatocirozom. Ovi bolesnici često istovremeno pate od koagulopatije povezane s neodgovarajućom sintezom faktora zgrušavanja. Antitrombocitni učinci povezani s naproksenom mogu dodatno povećati rizik od jakog krvarenja kod ovih bolesnika. Hematološki učinci Naproksen: Bolesnike koji pate od poremećaja zgrušavanja krvi ili primaju lijekove koji bi mogli ometati hemostazu, mora se pomno nadzirati ako im se daju lijekovi koji sadrže naproksen. Bolesnici s visokim rizikom od krvarenja i oni na cjelovitoj antikoagulantnoj terapiji (npr. derivatima dikumarola) mogu imati povećan rizik od krvarenja ako im se istodobno daju lijekovi koji sadrže naproksen (vidjeti dio 4.5). Naproksen smanjuje agregaciju trombocita i produljuje vrijeme krvarenja, što treba uzeti u obzir kod određivanja vremena krvarenja. Ako tijekom liječenja lijekom VIMOVO u bolesnika nastupi aktivno i klinički značajno krvarenje iz bilo kojeg izvora, liječenje se mora prekinuti. Učinci na oči Naproksen: Dođe li do promjene ili smetnji vida, preporučuje se obaviti oftalmološki pregled jer su u istraživanjima NSAR-a na životinjama zabilježene nuspojave na očima. Učinci na kožu Naproksen: Uz primjenu NSAR-a zabilježeni su vrlo rijetki slučajevi ozbiljnih kožnih reakcija, uključujući eksfolijativni dermatitis, Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. Neke od tih nuspojava imale su smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Čini se kako su bolesnici najizloženiji ovim reakcijama u ranoj fazi liječenja, pa je u većini slučajeva reakcija započela u prvom mjesecu liječenja. Liječenje lijekom VIMOVO mora se prekinuti na prvi znak kožnog osipa, lezija na sluznici ili bilo koji drugi znak preosjetljivosti.

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

6

Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije Naproksen: reakcije preosjetljivosti mogu se pojaviti u podložnih pojedinaca. Anafilaktičke (anafilaktoidne) reakcije mogu se javiti i u bolesnika koji su imali reakciju preosjetljivosti prilikom prethodnog izlaganja acetilsalicilnoj kiselini, drugim NSAR-ima ili lijekovima koji sadrže naproksen, kao i u onih koji nisu imali takvu reakciju. One mogu nastupiti i u osoba s anamnezom angioedema, bronhospastičnih reakcija (npr. astmom), rinitisa i nazalnih polipa. Postojeća astma Naproksen: Primjena acetilsalicilne kiselineu bolesnika s astmom osjetljivom na acetilsalicilnu kiselinuvezana je uz izraziti bronhospazam, koji može završiti smrću. Budući da je u takvih bolesnika osjetljivih na acetilsalicilnu kiselinuzabilježena križna reaktivnost između acetilsalicilne kiseline i drugih NSAR-a, a koja uključuje i bronhospazam, VIMOVO se ne smije davati bolesnicima s ovim oblikom osjetljivosti na acetilsalicilnu kiselinu (vidjeti dio 4.3), a bolesnicima s postojećom astmom treba ga davati uz oprez. Upala Naproksen: Antipiretičko i protuupalno djelovanje naproksena može smanjiti vrućicu i druge znakove upale te tako umanjiti njihov značaj kao dijagnostičkih znakova. Plodnost žena Kao i svi lijekovi koji inhibiraju ciklooksigenazu i sintezu prostaglandina, VIMOVO može ometati plodnost u žena i ne preporučuje se ženama koje nastoje zanijeti. Treba razmotriti prekid liječenja lijekom VIMOVO u žena koje imaju teškoća sa začećem ili se podvrgavaju pretragama zbog neplodnosti (vidjeti dio 4.6). Kombinirana primjena s drugim lijekovima: Ne preporučuje se istovremeno uzimanje atazanavira s inhibitorima protonske pumpe (vidjeti dio 4.5). Ako se procijeni da je ova kombinacija lijekova neizbježna, preporučuje se strogi klinički nadzor (npr. virusnog opterećenja) i povećanje doze atazanavira na 400 mg uz 100 mg ritonavira. Dnevna doza esomeprazola ne smije prelaziti 20 mg pa se stoga VIMOVO ne smije uzimati istodobno s atazanavirom (vidjeti dio 4.3). Esomeprazol je inhibitor izoenzima CYP2C19. Na početku i na kraju liječenja esomeprazolom treba razmotriti mogućnost interakcije s lijekovima koji se metaboliziraju putem CYP2C19. Opažena je interakcija između klopidogrela i esomeprazola (vidjeti dio 4.5). Nije utvrđen klinički značaj te interakcije. Kao mjeru opreza, treba izbjegavati istodobno uzimanje esomeprazola i klopidogrela. Hipomagnezijemija Teška hipomagnezijemija prijavljena je u bolesnika koji su liječeni inhibitorima protonske pumpe, poput esomeprazola, najmanje 3 mjeseca, a u većini slučajeva godinu dana. Mogu nastupiti ozbiljne manifestacije hipomagnezijemije, kao što su umor, tetanija, delirij, konvulzije, omaglica i ventrikularna aritmija, no one mogu započeti podmuklo te ih se može previdjeti. U većine bolesnika hipomagnezijemija se poboljšala nakon nadomještanja magnezija i prekida primjene inhibitora protonske pumpe. U bolesnika za koje se očekuje dugotrajno liječenje ili onih koji uz inhibitore protonske pumpe uzimaju digoksin ili lijekove koji mogu izazvati hipomagnezijemiju (npr. diuretike), zdravstveni djelatnici moraju razmotriti određivanje razina magnezija prije početka liječenja inhibitorom protonske pumpe i periodički tijekom liječenja. Prijelomi kostiju Inhibitori protonske pumpe, osobito ako se primjenjuju u visokim dozama i dugotrajno (> 1 godine), mogu umjereno povećati rizik od prijeloma kuka, zapešća i kralješnice, pretežno u starijih osoba i kada su prisutni drugi poznati faktori rizika. Opservacijska ispitivanja ukazuju na to da inhibitori protonske pumpe mogu povećati ukupan rizik od prijeloma za 10-40%. Taj porast može djelomično biti posljedica drugih faktora rizika. Skrb bolesnika s rizikom za osteoporozu mora se odvijati sukladno važećim kliničkim smjernicama uz adekvatan unos vitamina D i kalcija.

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

7

4.5 Interakcije s drugim lijekovima i drugi oblici interakcija Kontraindikacije za istodobnu primjenu (vidjeti dio 4.3) Antiretrovirusni lijekovi Zabilježena je interakcija između omeprazola, racemata D+S omeprazola (esomeprazol) i nekih antiretrovirusnih lijekova. Nisu uvijek poznati klinički značaj i mehanizmi u podlozi ovih interakcija. Povišenje želučanog pH tijekom terapije omeprazolom može promijeniti apsorpciju antiretrovirusnoga lijeka. Ostali mogući mehanizmi interakcije su putem CYP2C19. Zabilježene su niže serumske razine nekih antiretrovirusnih lijekova poput atazanavira i nelfinavira kod istodobne primjene omeprazola. Istodobno uzimanje omeprazola (40 mg jednom dnevno) i atazanavira 300 mg/ritonavira 100 mg u zdravih je dobrovoljaca dovelo je do značajnog smanjenja izloženosti atazanaviru (otprilike 75%-tno smanjenje AUC, Cmax i Cmin). Povećanje doze atanazavira na 400 mg nije kompenziralo učinak omeprazola na izloženost atanazaviru. Istodobna primjena omeprazola (40 mg četiri puta dnevno) smanjila je srednjii AUC, Cmax i Cmin nefinavira za 36-39%, dok su srednje vrijednosti AUC, Cmax i Cmin farmakološki aktivnog metabolita M8 snižene za 75-92%. Zabilježene su povećane serumske razine i drugih antiretrovirusnih lijekova, poput sakvinavira. Postoje i neki antiretrovirusni lijekovi kod kojih nisu zabilježene promjene serumskih razina pri istodobnoj primjeni omeprazola. Nisu provedena ispitivanja interakcije između lijeka VIMOVO i atazanavira. Međutim, zbog sličnih farmakodinamičkih i farmakokinetičkih svojstava omeprazola i esomeprazola, istodobna primjena atazanavira i nelfinavira s esomeprazolom se ne preporučuje, a istodobna primjena s lijekom VIMOVO je kontraindicirana (vidjeti dio 4.3). Oprez kod istodobne primjene Drugi analgetici, uključujući selektivne inhibitore ciklooksigenaze-2: Treba izbjegavati istodobno uzimanje dvaju ili više NSAR-a jer se može povećati rizik od nuspojava, osobito vrijedova i krvarenja u probavnom sustavu. Ne preporučuje se istodobno uzimanje lijeka VIMOVO i drugih NSAR-a, osim niske doze acetilsalicilne kiseline (< 325 mg/dan) (vidjeti dio 4.4). Acetilsalicilna kiselinaVIMOVO se smije koristiti istodobno s liječenjem niskom dozom acetilsalicilne kiseline (< 325 mg/dan). U kliničkim ispitivanjima nije bilo povećane pojave želučanih vrijedova u bolesnika koji su istodobno uzimali VIMOVO i nisku dozu acetilsalicilne kiseline, u odnosu na bolesnike koji su uzimali samo VIMOVO (vidjeti dio 5.1). Međutim, istodobno uzimanje acetilsalicilne kiseline i lijeka VIMOVO još uvijek može uvećati rizik od ozbiljnih nuspojava (vidjeti dijelove 4.4 i 4.8). Takrolimus Kao i kod svih NSAR-a, postoji rizik od nefrotoksičnosti kad se naproksen primjenjuje istodobno s takrolimusom. Prijavljeno je da istodobna primjena s esomeprazolom povisuje serumske razine takrolimusa. Tijekom liječenja lijekom Vimovo, potrebno je pojačati praćenje koncentracije takrolimusa kao i bubrežne funkcije (klirensa kreatinina), te ukoliko je potrebno prilagoditi dozu takrolimusa. Cikosporin Kao i kod svih NSAR-a, preporučuje se poseban oprez kod istodobne primjene s ciklosporinom zbog povećanog rizika od nefrotoksičnosti. Diuretici Klinička ispitivanja i praćenje nakon stavljanja lijeka na tržište pokazala su kako NSAR-i u nekih bolesnika mogu umanjiti natrijuretski učinak furosemida i tijazida. Taj se učinak pripisuje inhibiciji bubrežne sinteze prostaglandina. Kod istodobne primjene NSAR-a, bolesnike treba pažljivo pratiti kako bi se uočili znakovi bubrežnog zatajivanja te kako bi se provjerila učinkovitost diuretika (vidjeti dio 4.4).

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

8

Selektivni inhibitori ponovne pohrane serotonina Istodobno uzimanje NSAR-a, uključujući selektivne inhibitore COX-2, i selektivnih inhibitora ponovne pohrane serotonina povećava rizik od krvarenja u probavnom sustavu (vidjeti dio 4.4). Kortikosteroidi Postoji povećan rizik od krvarenja u probavnom sustavu kad se kortikosteroidi kombiniraju NSAR-ima, uključujući selektivne inhibitore COX-2. Potreban je oprez kad se NSAR-i primjenjuju istodobno s kortikosteroidima (vidjeti dio 4.4). ACE-inhibitori/Antagonisti receptora angiotenzina II Izvješća ukazuju na to da NSAR-i mogu umanjiti antihipertenzivni učinak ACE-inhibitora i antagonista receptora angiotenzina II. NSAR-i mogu također povećati rizik od bubrežnog oštećenja vezanog uz uporabu ACE-inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II. Kombinaciju NSAR-a i ACE-inhibitora ili antagonista receptora angiotenzina II treba davati uz oprez starijim bolesnicima, bolesnicima s deplecijom volumena te bolesnicima s oštećenom bubrežnom funkcijom (vidjeti dio 4.4). Digoksin NSAR-i mogu povećati razine srčanih glikozida u plazmi kad se primjenjuju uz srčane glikozide poput digoksina. Litij NSAR-i povećavaju razinu litija u plazmi i smanjuju bubrežni klirens litija. Ovi se učinci pripisuju inhibiciji bubrežne sinteze prostaglandina NSAR-ima. Stoga je potrebno je pažljivo pratiti bolesnike koji istodobno uzimaju NSAR i litij kako bi se uočili znakovi litijske toksičnosti. Metotreksat Kada se davao zajedno s inhibitorima protonske pumpe, prijavljene su povišene razine metotreksata kod nekih bolesnika. Prijavljeno je smanjenje tubularne sekrecije prilikom primjene NSAR-a na životinjskom modelu. Ovo bi moglo ukazivati na to da bi i esomeprazol i naproksen mogli pojačavati toksičnost metotreksata. Klinički značaj će vjerojatnije biti veći kod bolesnika koji primaju visoke doze metotreksata te kod bolesnika s bubrežnom disfunkcijom. Potreban je oprez prilikom primjene lijeka VIMOVO istodobno s metotreksatom. Kod primjene visokih doza metotreksata preporučuje se privremeni prestanak primjene lijeka VIMOVO. Sulfonilureje, hidantoini Naproksen se u velikoj mjeri veže na albumin u plazmi. Stoga postoji teoretska mogućnost interakcije s drugim lijekovima koji se vežu na albumin, poput sulfonilureja i hidantoina. Potrebno je pratiti bolesnike koji istodobno primaju naproksen i hidantoin, sulfonamid ili sulfonilureju, kako bi im se po potrebi mogla prilagoditi doza. Klopidogrel Rezultati ispitivanja na zdravim ispitanicima su pokazali farmakokinetičku (PK)/farmakodinamičku (PD) interakciju između klopidogrela (udarna doza od 300 mg/doza održavanja od 75 mg) i esomeprazola (40 mg dnevno kroz usta) što je rezultiralo smanjenom izloženošću aktivnom metabolitu klopidogrela za prosječno 40%, te smanjenom maksimalnom inhibicijom agregacije trombocita (inducirane ADP-om) za prosječno 14%. U ispitivanju na zdravim ispitanicima, izloženost aktivnom metabolitu klopidogrela je bila smanjena za gotovo 40% kada se kombinacija fiksnih doza esomeprazola od 20 mg i acetilsalicilne kiseline od 81 mg davala s klopidogrelom, u usporedbi sa samim klopidogrelom. Ipak, maksimalne razine inhibicije agregacije trombocita (inducirane ADP-om) kod ovih ispitanika su bile jednake u obje skupine. Klinička ispitivanja interakcija između klopidogrela i kombinacije fiksnih doza naproksena+esomeprazola (VIMOVO) nisu provedena.

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

9

Nedosljedni podaci o kliničkim implikacijama PK/PD interakcije esomeprazola vezani uz velike kardiovaskularne događaje su bili prijavljeni i iz opservacijskih i kliničkih ispitivanja. Kao mjera opreza, istodobna primjena lijeka Vimovo i klopidogrela se treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4). Antikoagulansi i inhibitori agregacije trombocita NSAR-i mogu poboljšati učinak antikoagulansa (npr. varfarina, dikumarola), heparina i inhibitora agregacije trombocita (vidjeti dio 4.4). Istodobna primjena 40 mg esomeprazola u bolesnika na terapiji varfarinom pokazala je da je vrijeme zgrušavanja bilo unutar prihvatljivih granica usprkos blagom povećanju najniže plazmatske koncentracije manje snažnog R-izomera varfarina. Ipak, u razdoblju nakon stavljanja lijeka na tržište zabilježeni su slučajevi klinični značajnog povećanja INR-a kod istodobne primjene s varfarinom. Potrebno je pomno nadzirati bolesnike kod započinjanja i prestanka liječenja varfarinom ili drugim derivatima kumarina. Blokatori beta receptora Naproksen i drugi NSAR-i mogu umanjiti antihipertenzivni učinak propranolola i drugih beta-blokatora. Probenecid Istodobna primjena probenecida povisuje razinu aniona naproksena u plazmi i značajno produljuje njegov poluvijek u plazmi. Lijekovi čija apsorpcija ovisi o želučanom pH Smanjeno lučenje želučane kiseline tijekom liječenja esomeprazolom i drugim inhibitorima protonske pumpe može dovesti do smanjene ili povećane apsorpcije onih lijekova na čiji mehanizam apsorpcije utječe kiselost želučanog sadržaja. Kao i sa drugim lijekovima koji smanjuju želučanu kiselost, tijekom liječenja esomeprazolom može doći do smanjenja apsorpcije lijekova poput ketokonazola, itrakonazola, posakonazola i erlotiniba, dok se apsorpcija lijekova poput digoksina može povećati. Treba izbjegavati usporednu primjenu sa posakonazolom i erlotinibom. Usporedna primjena s omeprazolom (20 mg dnevno) i digoksinom kod zdravih dobrovoljaca je povećala biodostupnost digoksina za 10 % (i do 30% u 2 od deset ispitanika). Ostale informacije o interakcijama s drugim lijekovima U ispitivanjima u kojima se ocjenjivala kombinirana primjena esomeprazola s naproksenom (neselektivni NSAR) ili rofekoksibom (NSAR selektivan za COX-2) nisu utvrđene klinički značajne interakcije. Kao što je slučaj i kod drugih NSAR-a, kombinirana primjena s kolestiraminom može odgoditi apsorpciju naproksena. U zdravih dobrovoljaca kombinirana primjena 40 mg esomeprazola s cisapridom povećala je površinu ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) za 32% i produljila vrijeme poluraspada (t1/2) za 31%, ali nije rezultirala značajnim povećanjem vršne razine cisaprida u plazmi. Nešto dulji QTc interval, opažen kod samostalne primjene cisaprida, nije bio dodatno produljen kod kombinirane primjene cisaprida i esomeprazola (vidjeti dio 4.4). Pokazalo se da esomeprazol nema klinički značajnih učinaka na farmakokinetiku amoksicilina i kinidina. Esomeprazol inhibira CYP2C19, glavni enzim metaboličkog puta esomeprazola. Esomeprazol se metabolizira još i putem enzima CYP3A4. Uz ova dva enzima zabilježena su sljedeća opažanja: Istodobna primjena 30 mg esomeprazola uzrokovala je 45% manji klirens supstrata CYP2C19 diazepama. Nije vjerojatno da je ova interakcija klinički značajna. Istodobna primjena 40 mg esomeprazola za 13% je povećala najnižu plazmatsku razinu fenitoina u bolesnika s epilepsijom. Istodobna primjena esomeprazola i kombiniranog inhibitora enzima CYP2C19 i CYP3A4 poput vorikonazola može dovesti do više nego dvostrukog povećanja izloženosti esomeprazolu.

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

10

Istodobna primjena esomeprazola i inhibitora CYP3A4, klaritomicina (500 mg dvaput dnevno) udvostručila je izloženost (AUC) esomeprazolu. Niti u jednom od ovih slučajeva nije potrebno prilagođavati dozu esomeprazola. Lijekovi za koje je poznato da induciraju CYP2C19 ili CYP3A4 ili oba (poput rifampicina i gospine trave) mogu uzrokovati smanjenje serumskih razina esomeprazola putem povećanja metabolizma esomeprazola. Omeprazol, poput esomeprazola, djeluje kao inhibitor CYP2C19. Omeprazol, primijenjen u dozama od 40 mg kod zdravih dobrovoljaca u križnoj studiji, je povećao Cmax i AUC cilostazola za 18% i 26%, te Cmax i AUC jednog od njegovih aktivnih metabolita za 29% i 69%. Podaci iz istraživanja na životinjama ukazuju da NSAR-i mogu povećati rizik od konvulzija vezanih uz kinolonske antibiotike. Bolesnici koji uzimaju kinolone mogli bi imati povećan rizik za nastup konvulzija. Interakcije lijeka s laboratorijskim testovima Naproksen može umanjiti agregaciju trombocita i produljiti vrijeme krvarenja. Ovaj učinak treba uzeti u obzir kod određivanja vremena krvarenja. Primjena naproksena može prouzročiti povećanje vrijednosti 17-ketogenih steroida u urinu zbog interakcije između lijeka i/ili njegovih metabolita s m-di-nitrobenzenom, koji se koristi u tom testu. Iako se čini da to ne utječe na mjerenja 17-hidroksi-kortikosteroida (Porter-Silberov test), preporučuje se privremeni prekid primjene naproksena 72 sata prije provođenja ispitivanja funkcije nadbubrežnih žlijezda ako će se koristiti Porter-Silberov test. Naproksen može ometati određene urinarne testove za određivanje 5-hidroksiindoloctene kiseline (5HIAA). 4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje Trudnoća Naproksen: Inhibicija sinteze prostaglandina može se negativno odraziti na trudnoću i/ili razvoj embrija/fetusa. Podaci iz epidemioloških studija ukazuju na povećan rizik od pobačaja, srčanih malformacija i gastroshize nakon uporabe inhibitora sinteze prostaglandina u ranoj trudnoći. Apsolutni rizik od kardiovarskularnih malformacija povećao se s manje od 1% do otprilike 1,5%. Smatra se da rizik raste usporedno s dozom i trajanjem liječenja. Kod životinja se pokazalo kako primjena inhibitora sinteze prostaglandina uzrokuje povećani gubitak ploda prije i poslije implantacije i povećanu embriofetalnu smrtnost. Nadalje, kod životinja kojima je primijenjen inhibitor sinteze prostaglandina tijekom organogeneze zabilježena je povećana incidencija različitih deformiteta, uključujući i one na srcu i krvnim žilama (vidjeti dio 5.3). VIMOVO se ne smije uzimati kod žena koje pokušavaju zanijeti ili tijekom prvog i drugog tromjesečja trudnoće, osim akopotencijalna korist za bolesnika nadmašuje potencijalni rizik za fetus. Ako VIMOVO uzimaju žene koje nastoje začeti, ili su u prvom ili drugom tromjesečju trudnoće, liječenje treba biti što je moguće kraće. U trećem tromjesečju trudnoće svaki inhibitor sinteze prostaglandina može u ploda izazvati: kardiopulmonarnu toksičnost (s preuranjenim zatvaranjem arterijskog duktusa i plućnom hipertenzijom) poremećaj funkcije bubrega, koji može napredovati prema zatajivanju bubrega i oligo- hidroamniozi, a u majke i novorođenčeta na kraju trudnoće: moguće produljeno vrijeme krvarenja, antiagregacijski učinak do kojeg može doći i kod

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

11

vrlo niskih doza inhibiciju kontrakcija maternice, što dovodi do odgođenog ili produljenog poroda. Stoga je lijek VIMOVO kontraindiciran u trećem tromjesečju trudnoće. Esomeprazol: Podaci o primjeni esomeprazola trudnicama su ograničeni. Podaci iz epidemioloških istraživanja na većem broju trudnoća izloženih racemičnim smjesama omeprazola, ne upućuju na malformacijske ni fetotoksične učinke. Istraživanja esomeprazola na životinjama ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na razvoj embrija/fetusa. Istraživanja o primjeni racemične smjese životinjama također ne ukazuju na izravne niti neizravne štetne učinke na trudnoću, porod ni postnatalni razvoj. Dojenje Naproksen se u malim količinama izlučuje u majčino mlijeko. Nije poznato izlučuje li se esomeprazol u majčino mlijeko. Objavljeni prikaz slučaja o primjeni racemične smjese omeprazola ukazuje na to da se ona izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama (doza prilagođena tjelesnoj masi < 7%). VIMOVO se ne smije primjenjivati tijekom dojenja. Plodnost Uporaba NSAR-a poput naproksena može oslabiti plodnost žene. Ne preporučuje se uporaba lijeka VIMOVO u žena koje nastoje začeti (vidjeti dio 4.4). 4.7 Utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima VIMOVO ima mali utjecaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa strojevima, temeljem toga neke nuspojave zabilježene uz primjenu lijeka VIMOVO (npr. omaglica) mogu umanjiti sposobnost reakcije. 4.8 Nuspojave Sažetak sigurnosnog profila Esomeprazol s trenutačnim oslobađanjem uključen je u formulaciju kako bi se smanjila incidencija nuspojava u probavnom sustavu koje izaziva naproksen. Pokazalo se kako VIMOVO značajno smanjuje pojavu želučanih vrijedova i nuspojava u gornjem dijelu probavnog sustava povezanih s primjenom NSAR-a, u usporedbi s naproksenom primijenjenim samostalno (vidjeti dio 5.1). Tijekom primjene lijeka VIMOVO u cjelokupnoj studijskoj populaciji (n=1157) nisu zabilježeni novi nalazi o sigurnosti primjene, u usporedbi s dobro poznatim sigurnosnim profilima pojedinačnih djelatnih tvari naproksena i esomeprazola. Tablični prikaz nuspojava Nuspojave su razvrstane prema učestalosti i organskim sustavima. Kategorije učestalosti definirane su na sljedeći način: vrlo često (>1/10), često (>1/100 i <1/10), manje često (>1/1.000 i <1/100), rijetko (>1/10.000 i <1/1,000), vrlo rijetko (<1/10.000), nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka). VIMOVO U bolesnika liječenih lijekom VIMOVO u kliničkim ispitivanjima zabilježene su sljedeće nuspojave

Vrlo Često Često Manje često Rijetko Infekcije i infestacije

infekcija divertikulitis

Poremećaji krvi i limfnog sustava

eozinofilija, leukopenija

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

12

Vrlo Često Često Manje često Rijetko Poremećaji metabolizma i prehrane

poremećaj teka retencija tekućine, hiperkalijemija, hiperuricemija

Psihijatrijski poremećaji

tjeskoba, depresija, nesanica

zbunjenost, abnormalni snovi

Poremećaji živčanog sustava

omaglica, glavobolja, poremećaj okusa

parestezija, sinkopa

somnolencija, tremor

Poremećaji uha i labirinta

tinitus, vrtoglavica

Srčani poremećaji

aritmija, palpitacije

infarkt miokarda, tahikardija

Krvožilni poremećaji

hipertenzija

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

astma, bronhospazam, dispneja

Probavni poremećaji

dispepsija bol u abdomenu, opstipacija, proljev, ezofagitis, nadutost, ulkusi želuca/dvanaesnika*, gastritis, mučnina, povraćanje

suha usta, podrigavanje, krvarenje u probavnom sustavu, stomatitis

glositis, hematemeza, rektalno krvarenje

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

kožni osipi dermatitis, hiperhidroza, pruritus, urtikarija

alopecija, ekhimoze

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

artralgija mialgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

proteinurija, zatajivanje bubrega

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

menstrualni poremećaj

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

edem astenija, umor, vrućica

Pretrage abnormal rezultati testova jetrene funkcije, povišene razine kreatinina u serumu

*ustanovljeno tijekom redovite rutinske endoskopije

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

13

Naproksen Sljedeće su nuspojave zabilježene u bolesnika koji su uzimali naproksen u kliničkim ispitivanjima i nakon stavljanja lijeka na tržište.

Često Manje često/Rijetko Infekcije i infestacije divertikulitis aseptički meningitis, infekcija, sepsa Poremećaji krvi i limfnog sustava

agranulocitoza, aplastična anemija, eozinofilija, granulocitopenija, hemolitička anemija, leukopenija, limfadenopatija, pancitopenija, trombocitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

anafilaktičke reakcije, anafilaktoidne reakcije, reakcije preosjetljivosti

Poremećaji metabolizma i prehrane

poremećaj teka, zadržavanje tekućine, hiperglikemija, hiperkalijemija, hiperuricemija, hipoglikemija, promjene tjelesne mase

Psihijatrijski poremećaji depresija, nesanica agitiranost, tjeskoba, zbunjenost, abormalni snovi, halucinacije, nervoza

Poremećaji živčanog sustava

omaglica, pospanost, glavobolja, ošamućenost, vrtoglavica

poremećaj kognitivne funkcije, koma, konvulzije, nemogućnost koncentracije, optički neuritis, parestezija, sinkopa, tremor

Poremećaji oka smetnje vida zamagljen vid, konjunktivitis, zamućenje rožnice, papiloedem, papilitis

Poremećaji uha i labirinta tinitus, smetnje sluha oštećenje sluha Srčani poremećaji palpitacije aritmija, kongestivno zatajivanje

srca, infarkt miokarda, tahikardija Krvožilni poremećaji hipertenzija, hipotenzija, vaskulitis Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

dispneja astma,bronhospazam, eozinofilni pneumonitis, pneumonija, plućni edem, respiratorna depresija

Poremećaji probavnog sustava

dispepsija, bol u abdomenu, mučnina, povraćanje, proljev, opstipacija, žgaravica, želučani vrijedovi, stomatitis

suha usta, ezofagitis, želučani vrijedovi, gastritis, glositis, podrigivanje, nadutost, vrijedovi želuca/dvanaesnika, krvarenje i/ili perforacija u probavnom sustavu, melena, hematemeza, pankreatitis, kolitis, egzacerbacija crijevnih upalnih bolesti (ulcerativni kolitis, Crohnova bolest), nepeptični vrijed u probavnom sustavu, rektalno krvarenje, ulcerativni stomatitis

Poremećaji jetre i žuči kolestaza, hepatitis, žutica, zatajivanje jetre

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

14

Često Manje često/Rijetko Poremećaji kože i potkožnog tkiva

pruritus, ekhimoze, purpura, osip kože

alopecija, egzantem, urtikarija, bulozne reakcije uključujući Stevens-Johnsonov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN), multiformni eritem, nodozni eritem, fiksna erupcija izazvana lijekom, lichen planus, sustavni eritematozni lupus, fotosenzitivni dermatitis, reakcije fotoosjetljivosti, uključujući rijetke slučajeve nalik na kasnu kožnu porfiriju (pseudoporfirija), eksfolijativni dermatitis, angioneurotski edem, pustularna reakcija

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

mišićna slabost, mialgija

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

glomerularni nefritis, hematurija, intersticijski nefritis, nefrotski sindrom, oligourija/poliurija, proteinurija, zatajivanje bubrega , bubrežna papilarna nekroza, tubularna nekroza

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

neplodnost, menstrualni poremećaji

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

umor, edem, znojenje, žeđ astenija, malaksalost, vrućica

Pretrage abnormal rezultati testova jetrene funkcije, produljeno vrijeme krvarenja, povišene razine kreatinina u serumu

Esomeprazol: Sljedeće su nuspojave prepoznate ili pretpostavljene u programu kliničkih ispitivanja želučano otpornih tableta esomeprazola i iz primjene nakon stavljanja lijeka na tržište. Niti za jednu nuspojavu nije utvrđeno da bi bila povezana s dozom.

Često Manje često

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

Poremećaji krvi i limfnog sustava

leukopenija, trombocitopenija

agranulocitoza, pancitopenija

Poremećaji imunološkog sustava

reakcije preosjetljivosti npr. vrućica, angioedem i anafilaktičke reakcije/šoka

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

15

Često Manje često

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

Poremećaji metabolizma i prehrane

periferni edem

hiponatrijemija hipomagnezijemija; teška hipomagnezijemija može rezultirati hipokalcijemijom; hipomagnezijemija može također biti povezana s hipokalijemijom.

Psihijatrijski poremećaji

insomnija agitacija, zbunjenost, depresija

agresija, halucinacije

Poremećaji živčanog sustava

glavobolja omaglica, parestezije, pospanost

poremećaj okusa

Poremećaji oka

zamagljen vid

Poremećaji uha i labirinta

vrtoglavica

Poremećaji dišnog sustava, prsišta i sredoprsja

bronhospazam

Poremećaji probavnog sustava

bol u abdomenu, proljev, nadutost, mučnina/ povraćanje, opstipacija

suhoća usta stomatitis, kandidijaza u probavnom sustavu

mikroskopski kolitis

Poremećaji jetre i žuči

povišenje razine jetrenih enzima

hepatitis sa ili bez žutice

zatajivanje jetre, hepatička encefalopatija u bolesnika s postojećom bolešću jetre

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

dermatitis, pruritus, urtikarija, osip

alopecija, fotoosjetljivost

multiformni eritem, Stevens-Johnsonov sindrom, toksična epidermalna nekroliza (TEN)

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

16

Često Manje često

Rijetko Vrlo rijetko Nepoznato

Poremećaji mišićno-koštanog sustava i vezivnog tkiva

prijelomi kuka, zapešća ili kralješnice

artralgija, mialgija

mišićna slabost

Poremećaji bubrega i mokraćnog sustava

intersticijski nefritis

Poremećaji reproduktivnog sustava i dojki

ginekomastija

Opći poremećaji i reakcije na mjestu primjene

malaksalost, pojačano znojenje

Opis odabranih nuspojava Naproksen Podaci iz kliničkih ispitivanja i epidemiološki podaci ukazuju da primjena koksiba i nekih NSAR-a (posebice u visokim dozama i u dugoročnoj terapiji) može biti povezana s malim povećanjem rizika od nastanka arterijskog trombotičkog događaja (npr. infarkta miokarda ili moždanog udara). Iako podaci upućuju da je uporaba naproksena (1000 mg dnevno) možda vezana uz niži rizik, on se ipak ne može sasvim isključiti. Uz primjenu NSAR-a zabilježeni su edem, hipertenzija i zatajivanje srca. Najčešće zabilježene nuspojave odnose se na probavni sustav. Može doći do stvaranja želučanih vrijedova, perforacije ili krvarenja u probavnom sustavu, koji mogu biti smrtonosni, osobito u starijih osoba (vidjeti dio 4.4). Nakon primjene su zabilježeni mučnina, povraćanje, proljev, nadutost, opstipacija, dispepsija, bol u abdomenu, melena, hematemeza, ulcerativni stomatitis te pogoršanje kolitisa i Crohnove bolesti (vidjeti dio 4.4). Manje često zabilježen je gastritis. Formulacija lijeka VIMOVO razvijena je s esomeprazolom kako bi se smanjila pojavnost nuspojava u probavnom sustavu koje uzrokuje naproksen. U usporedbi s naproksenom primijenjenim samostalno, utvrđeno je da ovaj lijek značajno smanjuje pojavu vrijedova u želucu i/ili dvanaesniku i nuspojava u gornjem dijelu probavnog sustava vezanih uz primjenu NSAR-a. Nakon dobivanja odobrenja lijeka, važno je prijavljivanje sumnji na njegove nuspojave. Time se omogućuje kontinuirano praćenje omjera koristi i rizika lijeka. Od zdravstvenih djelatnika se traži da prijave svaku sumnju na nuspojavu lijeka putem nacionalnog sustava prijave nuspojava Agenciji za lijekove i medicinske proizvode (HALMED),Odsjek za farmakovigilanciju, Roberta Frangeša Mihanovića 9, 10 000 Zagreb, Republika Hrvatska, fax: + 385 (0)1 4884 119, website: www.halmed.hr, e-mail: nuspojave@halmed.hr. 4.9 Predoziranje Nema kliničkih podataka o predoziranju lijekom VIMOVO. Pretpostavlja se kako bi učinci predoziranja lijekom VIMOVO prvenstveno odražavali učinke predoziranja naproksenom.

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

17

Simptomi Povezani s predoziranjem naproksenom Značajno predoziranje naproksenom mogle bi obilježiti letargija, omaglica, pospanost, bol u epigastriju, nelagoda u abdomenu, žgaravica, probavne smetnje, mučnina, prolazne promjene jetrene funkcije, hipoprotrombinemija, bubrežna disfunkcija, metabolička acidoza, apneja, dezorijentacija ili povraćanje. Može doći i do krvarenja u probavnom sustavu. Mogu nastupiti hipertenzija, akutno zatajivanje bubrega, respiratorna depresija i koma, no rijetko. Anafilaktoidne reakcije zabilježene su nakon uzimanja terapijskih doza NSAR-a, a moguće su i nakon predoziranja. U nekoliko bolesnika nastupile su konvulzije, ali nije jasno jesu li povezane s primjenom lijeka. Nije poznata doza lijeka koja ugrožava život. Povezani s predoziranjem esomeprazolom Simptomi opisani kod namjernog predoziranja esomeprazolom (ograničeno iskustvo s dozama većim od 240 mg/dan) prolazne su prirode. Pojedinačne doze od 80 mg esomeprazola nisu uzrokovale simptome. Liječenje Vezano uz naproksen Nakon predoziranja NSAR-om bolesnicima treba pružiti simptomatsko i potporno liječenje, posebice s obzirom na učinke na probavni sustav i oštećenje bubrega. Nema specifičnog protulijeka. Hemodijaliza ne smanjuje plazmatsku koncentraciju naproksena zbog njegovog visokog vezanja na bjelančevine. Emeza (povraćanje) i/ili primjena aktivnog ugljena (60 do 100 g u odraslih, 1 do 2 g/kg u djece) i/ili osmotskog laksativa preporučuju se u bolesnika pregledanih unutar 4 sata nakon ingestije ili nakon velikog predoziranja. Prisilna diureza, alkalinizacija urina ili hemoperfuzija vjerojatno neće koristiti zbog visokog vezanja na bjelančevine. Vezano uz esomeprazol Nije poznat specifični protulijek. Esomeprazol se u velikoj mjeri veže na bjelančevine u plazmi te se stoga teško može ukloniti dijalizom. U svakom slučaju predoziranja liječenje treba biti simptomatsko i treba poduzeti opće potporne mjere. 5. FARMAKOLOŠKA SVOJSTVA 5.1 Farmakodinamička svojstva Farmakoterapijska skupina: derivati propionske kiseline; naproksen i esomeprazol ATK oznaka: M01AE52 Mehanizam djelovanja Lijek VIMOVO razvijen je u obliku tablete sa slijednim oslobađanjem, koja je kombinacija esopremazolmagnezija u sloju s trenutačnim oslobađanjem, i jezgre naproksena, obložene želučanootpornom ovojnicom, s odgođenim oslobađanjem. Stoga se esomeprazol oslobađa u želucu prije oslobađanja naproksena u tankom crijevu. Želučanootporna ovojnica sprječava oslobađanje naproksena ako je pH vrijednost niža od 5, što pruža zaštitu protiv moguće lokalne želučane toksičnosti naproksena. Zbog odgođenog oslobađanja naproksena VIMOVO nije namijenjen primjeni kod stanja akutne boli, niti je ispitivan u toj indikaciji. Naproksen je nesteroidni protuupalni lijek (NSAR) koji ima analgetička i antipiretička svojstva. Mehanizam djelovanja aniona naproksena, kao ni drugih NSAR-a, nije u potpunosti razjašnjen, ali može biti povezan s inhibicijom sinteze prostaglandina. Esomeprazol je S-enantiomer omeprazola koji smanjuje izlučivanje želučane kiseline pomoću specifičnog ciljanog mehanizma djelovanja. Esomeprazol je slaba baza koja se u izrazito kiselom

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

18

okruženju sekretornih kanalića obložnih stanica koncentrira i pretvara u aktivni oblik te koči djelovanje enzima H+K+ATP-aze - kiselinske crpke, a ujedno sprječava bazalno i stimulirano izlučivanje želučane kiseline. Farmakodinamička svojstva Učinak na izlučivanje želučane kiseline Optimalan učinak (održavanje visokog pH u želucu) je postignut formulacijom lijeka VIMOVO koja sadrži 20 mg esomeprazola. U zdravih je dobrovoljaca nakon 9 dana primjene lijeka VIMOVO dvaput dnevno vrijednost unutarželučanog pH održana iznad 4 tijekom prosječno 17,1 sati (SD 3,1). Odgovarajuća vrijednost kod lijeka NEXIUM 20 mg iznosila je 13,6 sati (SD 2,4). Drugi učinci vezani uz kočenje kiseline Tijekom liječenja antisekretornim lijekovima dolazi do povišenja serumskih razina gastrina zbog smanjenog izlučivanja želučane kiseline. Također se povećava kromogranin A (CgA) zbog smanjene želučane kiselosti. Povišene razine CgA mogu interferirati s pretragama za neuroendokrine tumore. Literaturni podaci ukazuju da bi liječenje inhibitorima protonske pumpe trebalo prekinuti barem 5 dana prije mjerenja CgA. Ukoliko se razine CgA i gastrina ne normaliziraju nakon 5 dana, mjerenja treba ponoviti 14 dana nakon prestanka liječenja esomeprazolom. Tijekom dugotrajnog liječenja esomeprazolom u nekih je bolesnika uočen povećan broj stanica nalik na enterokromafine stanice, što bi mogla biti posljedica povišene koncentracije gastrina u serumu. Smatra se da ovi nalazi nemaju kliničko značenje. Tijekom dugotrajnog liječenja antisekretornim lijekovima zabilježena je nešto učestalija pojava glandularnih cista u želucu. Ove su promjene fiziološka posljedica izrazitog kočenja lučenja kiseline, benigne su prirode i doimaju se reverzibilnima. Kao posljedica smanjene želučane kiselosti bilo kojeg uzroka, uključujući inhibitore protonske pumpe, u želucu dolazi do povećanja broja bakterija inače normalno prisutnih u gastrointestinalnom traktu. Liječenje inhibitorima protonske pumpe može dovesti do blago povećanog rizika od gastrointestinalnih infekcija kao što su Salmonella i Campylobacter, te, kod hospitaliziranih bolesnika, moguće također Clostridium difficile. Klinička djelotvornost i sigurnost primjene Zbrojivši sudionike svih kliničkih ispitivanja, 491 bolesnik uzimao je lijek VIMOVO tijekom 6 mjeseci, a 135 bolesnika tijekom 12 mjeseci. U dva randomizirana, dvostruko slijepa ispitivanja s aktivnom kontrolom pojavnost vrijedova želuca i dvanaesnika tijekom 6-mjesečnog liječenja bila je značajno niža nakon uzimanja lijeka VIMOVO, u usporedbi s uzimanjem želučanootpornog naproksena u dozi od 500 mg dvaput dnevno (bez esomeprazola ili drugih inhibitora protonske pumpe). Sudionici su a priori bili izloženi riziku za razvoj vrijedova povezanih s uzimanjem NSAR-a, zbog visoke životne dobi ili anamneze prijašnjih vrijedova želuca ili dvanaesnika. Iz ovih su ispitivanja isključeni bolesnici u kojih je utvrđena zaraza bakterijom H. pylori. Učestalost želučanih vrijedova pri uzimanju lijeka VIMOVO iznosila je 5,6%, dok je kod želučanootpornog naproksena učestalost bila 23,7% (6-mjesečni podaci iz dvaju endoskopskih ispitivanja). VIMOVO je također značajno smanjio pojavnost vrijedova dvanaesnika u odnosu na želučanootporni naproksen (0,7 naprama 5,4%) (6-mjesečni podaci iz dvaju endoskopskih ispitivanja). U ovim je kliničkim ispitivanjima VIMOVO značajno smanjio i pojavnost unaprijed definiranih nuspojava u gornjem dijelu probavnog sustava vezanih uz primjenu NSAR-a, u odnosu na želučanootporni naproksen (53,3% naprama 70,4% (udruženi podaci)). U klinička ispitivanja lijeka VIMOVO uključeni su samo bolesnici s rizikom za razvoj vrijedova želuca i dvanaesnika uslijed uzimanja NSAR-a; primjerice, bolesnici stariji od 50 godina ili oni koji su prethodno imali nekomplicirani vrijed; bila je dozvoljena istodobna uporaba niske dozeacetilsalicilne kiseline. Analiza podskupina potvrdila je isti trend zabilježen i u sveukupnoj populaciji, vezan uz učinkovitost lijeka VIMOVO u sprječavanju nastanka vrijedova u probavnom sustavu. U bolesnika na

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

19

terapiji niskim dozama aspirina, incidencija vrijedova želuca i dvanaesnika iznosila je 4.0% (95% CI 1,1-10,0%) u skupini liječenoj lijekom VIMOVO (n=99) naprama 32,4% (95% CI 23,4-42,3%) u skupini koja je primala samo želučanootporni naproksen (n=102). U starijih bolesnika u dobi > 60 godina, pojavnost vrijedova želuca i dvanaesnika iznosila je 3,3% (95% CI 1,3-6,7%) u skupini koja je primala VIMOVO (n=212), u odnosu na 30,1% (95% CI 24,0-36,9%) u skupini koja je uzimala samo želučanootporni naproksen (n=209). Prema mjerenjima simptoma dispepsije, u dva je klinička ispitivanja VIMOVO prouzročio manje nelagode u gornjem dijelu abdomena tijekom šestomjesečnog razdoblja nego sam želučanootporni naproksen. Zbog nuspojava je ispitivanje prerano prekinuo značajno manji udio bolesnika koji su uzimali VIMOVO u odnosu na bolesnike koji su uzimali samo želučanootporni naproksen (7,9% naprama 12,5%); pritom je 4,0%, odnosno 12,0% ispitivanje prekinulo zbog nuspojava u gornjem dijelu abdomena, uključujući duodenalne čireve. U dva ispitivanja u bolesnika s osteoartritisom koljena u trajanju od 12 tjedana, lijekom VIMOVO (500 mg/20 mg dvaput dnevno) postignuto je slično poboljšanje u parametrima boli, funkcije, vremena do početka olakšanja boli i prekida liječenja zbog nuspojava u usporedbi s celekoksibom u dozi od 200 mg jednom dnevno. Pedijatrijska populacija Europska agencija za lijekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata ispitivanja lijeka VIMOVO. 5.2 Farmakokinetička svojstva Apsorpcija Naproksen Nakon primjene jedne doze vrijeme do postizanja vršne koncentracije u plazmi iznosi 3 do 5 sati, no unos hrane rezultira dodatnim produljenjem, do 8 sati ili dulje. U stanju dinamičke ravnoteže postignutom uzimanjem lijeka VIMOVO dvaput dnevno, vršne koncentracije naproksena u plazmi postižu se unutar medijana od 3 sata nakon jutarnje i večernje doze. Dokazana je bioekvivalencija lijeka VIMOVO i želučanootpornog naproksena, i to kako na osnovu površine ispod krivulje plazmatske koncentracije i vremena (AUC), tako i na osnovu maksimalne koncentracije naproksena u plazmi (Cmax). Naproksen se brzo i potpuno apsorbira iz probavnog sustava uz bioraspoloživost in vivo od 95%. Razine naproksena u stanju dinamičke ravnoteže postižu se za 4 do 5 dana. Esomeprazol Nakon primjene lijeka VIMOVO dvaput dnevno, esomeprazol se brzo apsorbira i postiže vršnu koncentraciju u plazmi unutar medijana od 0,5-0,75 sati nakon jutarnje i večernje doze, i prvog dana primjene i u stanju dinamičke ravnoteže. Nakon ponovljenog doziranja lijeka VIMOVO dvaput dnevno, Cmax je bio 2-3 puta viša, a AUC 4-5 puta veći u usporedbi s prvim danom doziranja. Ovo je vjerojatno dijelom rezultat pojačane apsorpcije uslijed farmakodinamičkog učinka esomeprazola s povišenim želučanim pH, koji uzrokuje smanjenu razgradnju esomeprazola kiselinom u želucu. Smanjenje metabolizma prvog prolaza i sustavnog klirensa esomeprazola kod ponovljenih doza također doprinosi višim plazmatskim koncentracijama u stanju dinamičke ravnoteže (vidjeti Linearnost/nelinearnost). Iako je raspon AUC-a u stanju dinamičke ravnoteže lijeka NEXIUM 20 mg primijenjenog jednom dnevno usporediv s rasponom kod lijeka VIMOVO primijenjenog dvaput dnevno (292,0 - 2279,0 ng/ml u odnosu na 189,0 – 2931,0 ng/ml), srednja izloženost bila 60% viša kod lijeka VIMOVO (CI: 1,28 – 1,93). To je očekivano, zbog različite ukupne doze esomeprazola koja se primijeni u lijekovima VIMOVO ili NEXIUM (40 mg u odnosu na 20 mg). Cmax je bila 60% viša (CI: 1,27 – 2,02) kod lijeka VIMOVO, što se očekivalo za formulaciju s trenutačnim oslobađanjem.

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

20

Primjena uz hranu Primjena lijeka VIMOVO uz hranu nema učinak na opseg apsorpcije naproksena, ali značajno odgađa apsorpciju i do 8 sati te smanjuje vršnu koncentraciju u plazmi za otprilike 12%. Primjena lijeka VIMOVO uz hranu ne odgađa apsorpciju esomeprazola, ali značajno umanjuje opseg apsorpcije, što dovodi do smanjenja AUC za 52% i smanjenja vršne koncentracije u plazmi za 75%. Primjena lijeka VIMOVO 30 minuta prije unosa hrane utječe samo minimalno ili nimalo na opseg i vrijeme do apsorpcije naproksena i nema značajan učinak na stopu ni opseg apsorpcije esomeprazola u usporedbi s primjenom natašte (vidjeti dio 4.2). Raspodjela Naproksen Naproksen ima volumen raspodjele od 0,16 l/kg. U terapijskim razinama više od 99% naproksena se veže na albumin. Anion naproksena ustanovljen je u mlijeku dojilja u koncentraciji koja iznosi približno 1% maksimalne plazmatske koncentracije naproksena (vidjeti dio 4.6). Esomeprazol Prividni volumen raspodjele u stanju dinamičke ravnoteže u zdravih ispitanika iznosi otprilike 0,22 l/kg tjelesne mase. Esomeprazol se 97% veže na bjelančevine u plazmi. BiotransformacijaNaproksen U jetri se 30% naproksena sustavom citokroma P450 (CYP), a prvenstveno putem izoenzima CYP2C9, metabolizira u 6–0–dezmetilnaproksen. Ni osnovni spoj ni njegovi metaboliti ne potiču metabolitičke enzime. I naproksen i 6-0-dezmetilnaproksen se dalje metaboliziraju do pripadajućih acilglukuronidnih konjugiranih metabolita. Esomeprazol Esomeprazol se u potpunosti metabolizira sustavom CYP. Glavnina metabolizma esomeprazola ovisi o polimorfnom CYP2C19, koji je odgovoran za stvaranje hidroksi- i dezmetilnih metabolita esomeprazola. Ostatak ovisi o drugom specifičnom izoobliku, CYP3A4, odgovornom za stvaranje esomeprazolsulfona, glavnog metabolita u plazmi. Glavni metaboliti esomeprazola ne utječu na izlučivanje želučane kiseline. Eliminacija Naproksen Nakon primjene lijeka VIMOVO dvaput dnevno, srednje vrijeme polueliminacije naproksena iznosi otprilike 9 sati nakon jutarnje i 15 sati nakon večernje doze, te se ne mijenja kod ponovljenog doziranja. Klirens naproksena iznosi 0,13 ml/min/kg. Otprilike 95% naproksena iz bilo koje doze izlučuje se u urinu, prvenstveno kao naproksen (<1%), 6-0-dezmetilnaproksen (<1%) ili njihovi konjugati (66% do 92%). Male količine, 3% primijenjene doze ili manje, izlučuju se u fecesu. U bolesnika sa zatajenjem bubrega može doći do nakupljanja metabolita (vidjeti dio 4.4). Esomeprazol Nakon primjene lijeka VIMOVO dvaput dnevno, srednje vrijeme polueliminacije esomeprazola prvog dana je otprilike 1 sat i nakon jutarnje doze i nakon večernje doze, dok je u stanju dinamičke ravnoteže vrijeme polueliminacije nešto dulje (1,2-1,5 sati). Ukupni plazmatski klirens esomeprazola iznosi oko 17 l/h nakon pojedinačne doze i oko 9 l/h nakon ponovljene primjene. Gotovo 80% peroralne doze esomeprazola izlučuje se u urinu u obliku metabolita, a ostatak u fecesu. U urinu se pojavi manje od 1% osnovnog spoja. Linearnost/nelinearnost Naproxen

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

21

Pri dozama većim od 500 mg/dan povišenje plazmatske koncentracije je manje od proporcionalnog uslijed pojačanog klirensa uzrokovanog zasićenjem vezanja na bjelančevine u plazmi pri višim dozama (prosječni Css u vrijeme najniže koncentracije iznosi 36,5 mg/l nakon dnevne doze naproksena od 500 mg, 49,2 mg/l nakon dnevne doze od 1000 mg i 56,4 mg/l nakon dnevne doze od 1500 mg). Površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme esomeprazola povećava se s opetovanom primjenom lijeka VIMOVO. Povećanje je ovisno o dozi i rezultira nelinearnim odnosom doze i AUC-a nakon višekratne primjene. Ova ovisnost o vremenu i dozi dijelom je rezultat smanjenog metabolizma prvog prolaza i sustavnog klirensa, vjerojatno uzrokovanih inhibicijom enzima CYPC19 esomeprazolom i/ili njegovim sulfonskim metabolitom. Pojačana apsorpcija esomeprazola nakon višekratne primjene lijeka VIMOVO vjerojatno također doprinosi ovisnosti o vremenu i dozi (vidjeti Apsorpcija). Posebne populacije Oštećenje bubrega Nije utvrđena farmakokinetika lijeka VIMOVO u bolesnika s oštećenjem bubrega. Naproksen: Nije utvrđena farmakokinetika naproksena u bolesnika s oštećenjem bubrega. Budući da se naproksen, njegovi metaboliti i konjugati prvenstveno izlučuju putem bubrega, u bolesnika s bubrežnom insuficijencijom postoji mogućnost nakupljanja metabolita naproksena. U bolesnika s teškim oštećenjem bubrega eliminacija naproksena je smanjena. VIMOVO je kontraindiciran kod bolesnika s teškim oštećenjem bubrega (klirens kreatinina <30 ml/min) (vidjeti dio 4.3). Esomeprazol: Nisu provedena ispitivanja esomeprazola u bolesnika sa smanjenom bubrežnom funkcijom. Budući da su bubrezi odgovorni za izlučivanje metabolita esomeprazola, ali ne i za eliminaciju osnovnog spoja, ne očekuje se promjena u metabolizmu esomeprazola u bolesnika s oštećenom bubrežnom funkcijom. Oštećenje jetre Nije utvrđena farmakokinetika lijeka VIMOVO u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom. Naproksen: Nije utvrđena farmakokinetika naproksena u bolesnika s oštećenom jetrenom funkcijom. Kronična alkoholna bolest jetre, a vjerojatno i drugi oblici ciroze smanjuju ukupnu koncentraciju naproksena u plazmi, ali zato povećavaju plazmatsku koncentraciju nevezanog naproksena. Nije poznat značaj ovog nalaza za doziranje komponente naproksena u lijeku VIMOVO, ali je mudro primijenjivati najnižu učinkovitu dozu lijeka. Esomeprazol: Metabolizam esomeprazola u bolesnika s blagim do umjerenim oštećenjem jetre može biti poremećen. U bolesnika s teškim oštećenjem jetre brzina metaboliziranja je smanjena, što vodi udvostručenju površine ispod krivulje koncentracija-vrijeme za esomeprazol. Bolesnici s teškom insuficijencijom jetre ne smiju primati VIMOVO (vidjeti dio 4.3). Stariji Nema specifičnih podataka o farmakokinetici lijeka VIMOVO u bolesnika starijih od 65 godina. Naproksen: Ispitivanja ukazuju da u starijih osoba ukupna koncentracija naproksena u plazmi ostaje nepromijenjena, ali je povećana nevezana plazmatska frakcija naproksena, koja, međutim, čini <1% ukupne koncentracije naproksena. Klinički značaj ove spoznaje ostaje nerazjašnjen, iako je moguće da je u nekih bolesnika starije dobi povećanje koncentracije slobodnog naproksena povezano s povećanom stopom nuspojava u odnosu na primijenjenu dozu. Esomeprazol: Metabolizam esomeprazola nije značajno promijenjen u starijih bolesnika (71-80 godina).

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

22

Slabi metabolizatori CYP2C19 Esomeprazol: Otprilike 3% populacije ima funkcionalni manjak enzima CYP2C19 te ih se naziva slabim metabolizatorima. U ovih se pojedinaca metabolizam esomeprazola vjerojatno katalizira putem CYP3A4. Nakon ponavljane primjene 40 mg esomeprazola jednom na dan, srednja površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme bila je otprilike 100% veća kod slabih metabolizatora nego kod ispitanika koji imaju funkcionalni enzim CYP2C19 (dobri metabolizatori). Srednja vršna koncentracija u plazmi bila je približno 60% veća. Ovi nalazi nemaju posljedica za doziranje lijeka VIMOVO. Spol Esomeprazol: Nakon jednokratne doze od 40 mg esomeprazola srednji AUC je otprilike 30% veći u žena nego u muškaraca. Nakon opetovane primjene jednom dnevno nisu zabilježene razlike između spolova. Ovi nalazi nemaju posljedica za doziranje lijeka VIMOVO. 5.3 Neklinički podaci o sigurnosti primjene Nema dostupnih nekliničkih podataka o kombinaciji djelatnih tvari. Nema poznatih interakcija između naproksena i esomeprazola koje bi upućivale na nove ili sinergističke neželjene farmakološke, farmako/toksikokinetičke, toksične, fizikalne/kemijske interakcije ili slabiju podnošljivost kao rezultat njihove kombinacije. Naproksen Neklinički podaci ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, embriofetalne toksičnosti i plodnosti. Glavni nalazi u istraživanjima toksičnosti ponovljenih doza na životinjama uz peroralnu primjenu visokih doza bili su nadražaj probavnog sustava i oštećenje bubrega, a oboje se pripisuju kočenju sinteze prostaglandina. U peri- i postnatalnim istraživanjima peroralna primjena naproksena gravidnim ženkama štakora u trećem tromjesečju skotnosti dovela je do otežanog okota. Ovo je poznati učinak ovog razreda spojeva. Esomeprazol Neklinička vezna ispitivanja ne otkrivaju posebnu opasnost za ljude na temelju konvencionalnih ispitivanja toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti i toksičnosti vezane za reprodukciju. Ispitivanja karcinogenosti na štakorima uz primjenu racemične smjese ukazala su na hiperplaziju želučanih stanica nalik na enterokromafine stanice i karcinoide. Ovi želučani učinci kod štakora nastali su zbog stalne izrazite hipergastrinemije uslijed smanjenog izlučivanja želučane kiseline, a opažene su nakon dugotrajne primjene inhibitora izlučivanja želučane kiseline štakorima. 6. FARMACEUTSKI PODACI 6.1 Popis pomoćnih tvari Jezgra tablete karmelozanatrij, umrežena magnezijev stearat povidon K90 silicijev dioksid, koloidni, bezvodni Ovojnica karnauba vosak glicerolmonostearat 40-55 hipromeloza željezov oksid, žuti (E172) makrogol 8000 metakrilatna kiselina/etilakrilat kopolimer 1:1 metilparahidroksibenzoat (E218)*

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O

23

polidekstroza polisorbat 80 propilparahidroksibenzoat (E216)* natrijev laurilsulfat titanijev dioksid (E171) trietilcitrat Tinta hipromeloza željezov oksid, crni (E172) propilenglikol *Ovi konzervansi su sastavni dio mješavine za film-ovojnicu i u gotovom lijeku su prisutni u vrlo maloj količini koja nema učinak. 6.2 Inkompatibilnosti Nije primjenjivo 6.3 Rok valjanosti 2 godine 6.4 Posebne mjere pri čuvanju lijeka Čuvati na temperaturi do 30 °C. Plastična bočica: Čuvati u originalnom pakiranju. Čvrsto zatvoriti bočicu radi zaštite lijeka od vlage. 6.5 Vrsta i sadržaj spremnika HDPE bočica sa sredstvom za sušenje od silikagela. Bočice imaju polipropilenski zatvarač siguran za djecu. Vrećica koja sadrži sredstvo za sušenje nije namijenjena konzumaciji. Veličina pakiranja: 60 tableta s prilagođenim oslobađanjem. 6.6 Posebne mjere za zbrinjavanje Nema posebnih zahtjeva. 7. NOSITELJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET AstraZeneca d.o.o., Radnička cesta 80, Zagreb 8. BROJ ODOBRENJA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET UP/I-530-09/11-01/257 9. DATUM PRVOG ODOBRENJA/ DATUM OBNOVE ODOBRENJA 11.06.2012. /- 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA Lipanj, 2014.

H A L M E D

27 - 06 - 2014

O D O B R E N O