Nye antikoagulanter

Hva vet vi fra før?

Hva viser studiene?

Presentasjonen bygger stort sett på arbeid og etterarbeid med

utgangspunkt i en kommentarartikkel i Tidsskriftet nr 4 2013

http://tidsskriftet.no/article/2973472

Nye antikoagulantia – bør vi ha litt kaldt

vann i blodet?

Roar Dyrkorn, Avd. for klinisk farmakologi

Pål-Didrik Hoff Roland, legemiddelrådgiver, RELIS Midt-Norge

Bør vi skynde oss langsomt?

• De nye antikoagulasjonsmidlene, faktor II-hemmeren dabigatran (Pradaxa®) og faktor X-hemmerne rivaroksaban (Xarelto®) og apiksaban (Eliquis®), representerer et nytt behandlingsprinsipp.

• De er etterlengtede alternativer til 50-åringen warfarin (Marevan ®), som fram til nå har hatt en enerådende stilling i dette terapisegmentet.

• Markedsføringen av de nye midlene har – slik vi ser det – hatt hovedfokus på tre antatte fordeler i forhold til warfarin:

• standardisert dosering («one size fits all»)

• fravær av interaksjonsproblemer

• og frihet fra INR-monitorering.

• Er det slik, og er dette fordelaktig?

Hva vet vi fra før?

Fenotype= haplotype + ikke genetiske faktorer

Bengtson

TDM 2004

n = 1733 prøver av 829 pasienter (A. Reimers 2004)

0

10

20

30

40

50

60

70

0 200 400 600 800 1000

daily dose (mg)

se

rum

co

nc

en

tra

tio

n (

µm

ol/L

)

Serumkonsentrasjon

av lamotrigin fordelt på dose

Fig. 1 Cox proportional hazards model for survival to post atrial-fibrillation stroke for patients at moderate or high risk of stroke

CHADS 2 ≥ 2 by level of warfarin control.

Christopher Ll. Morgan , Phil McEwan , Andrzej Tukiendorf , Paul A. Robinson , Andreas Clemens , Jonathan M. Plumb

Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control

http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2008.09.016

6,108 patients with NVAF were identified. 2,235 (36.6%) of these patients had five or more INR readings and

of these 486 (21.7%) had CHADS2 score > or = 2. There was significant improvement in time to stroke event

in those patients with INR control of greater than 70% of time in therapeutic range (2.0 to 3.0) compared with

the non-warfarin treatment group. Overall survival was significantly improved for all warfarin treated groups

with INR control of greater than 40% of time in range.

Thrombosis Research Volume 124, Issue 1 2009 37 - 41

Vanlig INR målsetting er 2 - 3

Store randomiserte studier

RE-LY Pradaxa® Dabigatran

N=18113 Connolly SJ, Ezekowitz MD et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med 2009; 361(12): 1139-51.

ROCKET-AF Xarelto® Rivaroksaban

N=14264 Patel MR, Mahaffey KW et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation.

N Engl J Med 2011; 365(10): 883-91.

ARISTOTLE Eliquis® Apiksaban

N=18201 Granger CB, Alexander JH et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med. 2011; 365(11): 981-92.

AVERROES Apiksaban (vs. ASA) Eliquis®

N=5599 Connolly SJ, Eikelboom J et al. Apixaban in patients with atrial fibrillation.

N Engl J Med 2011; 364(9): 806-17.

Va

VIIIa

Virkesteder i koagulasjonskaskaden

XII XII

a

XI XIa

VII

a

VII

II IIa

IX IXa

X Xa

Fibrinogen

Fibrin

Warfarin

Rivaroksaban

Apiksaban

Dabigatran

T.F.

Blødning Blodpropp

Warfarinpasienter: 2<INR<3

RE-LY: 64% ROCKET AF: 55% ARISTOTLE: 62% Median 67% Median: 58% Median: 66%

TTR = Tid i terapeutisk område

(skravert)

Hvordan ser da +46% ut?

Pradaxa® - blødningsprofil versus warfarin

www.pradaxa.no/om_pradaxar/effekt_og_sikkerhet/

RE-LY

Wallentin L, Yusuf S et al. Efficacy and safety of dabigatran compared with

warfarin at different levels of international normalised ratio control for stroke

prevention in atrial fibrillation: an analysis of the RE-LY trial. Lancet 2010;

376(9745): 97583.

ARISTOTLE

Wallentin L, Lopes RD, Alexander J, et al. Efficacy and safety of apixaban

compared with warfarin at different levels of INR control for stroke prevention in

atrial fibrillation. European Society of Cardiology, Update in Clinical Trial Session,

Paris, 2011.

RE-LY – Dabigatran (Pradaxa®)

RE

-LY

: S

lag

og

em

bo

li

RE

-LY

: B

lød

nin

ger

Sla

g o

g e

mbo

li (

AR

IST

OT

LE

)

Morgan CL, McEwan P et al. Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: observing outcomes associated with

varying levels of INR control. Thromb Res 2009; 124(1): 37-41.

Serumkonsentrasjon av

lamotrigin fordelt på dose

Engage

RE-LY

Aristotle

Rocket AF

TT

R:

2<

INR

<3

Warfarin: Bivirkninger & dødsfall

Data fra Reseptregisteret og Statens legemiddelverk

Indikasjoner • Pradaxa (dabigatran) 110 mg og 150 mg: Indikasjoner:

• 110 mg og 150 mg: Forebygging av slag og systemisk embolisme hos voksne med ikke-klaffeassosiert

atrieflimmer med én eller flere av følgende risikofaktorer; tidligere slag, TIA, eller systemisk emboli, venstre

ventrikkel ejeksjonsfraksjon <40%, symptomatisk hjertesvikt ≥NYHA klasse 2, alder ≥75 år, alder ≥65 år og

én av følgende: Diabetes, koronarsykdom eller hypertensjon. 75 mg og 110 mg: Primær forebygging av

venøs tromboembolisk sykdom (VTE) hos voksne som har gjennomgått elektiv total hofteprotesekirurgi eller

total kneprotesekirurgi.

• Xarelto (rivaroksaban)

• 2,5 mg: Administrert sammen med acetylsalisylsyre (ASA) alene, eller sammen med ASA og klopidogrel

eller tiklopidin, er indisert til forebygging av aterotrombotiske hendelser hos voksne pasienter etter

hendelser med akutt koronarsyndrom med forhøyede verdier av biomarkører for hjertet. 10 mg:

Forebygging av venøs tromboembolisme (VTE) hos voksne som gjennomgår elektiv hofte- eller

kneprotesekirurgi. 15 mg og 20 mg: Forebygging av slag og systemisk emboli hos voksne med ikke-

klaffeassosiert atrieflimmer med én eller flere risikofaktorer, slik som kongestiv hjertesvikt, hypertensjon,

alder ≥75 år, diabetes mellitus, tidligere slag eller forbigående iskemisk anfall. Behandling av dyp

venetrombose (DVT) og lungeemboli (LE), og forebygging av tilbakevendende DVT og LE hos voksne. For

LE-pasienter som er hemodynamisk ustabile, se Forsiktighetsregler.

• Eliquis (apixaban)

• Tabletter 2,5 mg: Forebygging av venøs tromboembolisk sykdom (VTE) hos voksne pasienter som har

gjennomgått elektiv hofte- eller kneprotesekirurgi. Tabletter 2,5 og 5 mg: Forebygging av slag og systemisk

embolisme hos voksne pasienter med ikke-valvulær atrieflimmer (NVAF) med én eller flere risikofaktorer,

slik som tidligere slag eller transitorisk iskemisk anfall (TIA), alder ≥75 år, hypertensjon, diabetes mellitus,

symptomatisk hjertesvikt (NYHA klasse ≥II).

Kilde: www.felleskatalogen.no (14.11.2013)

• Standardisert dosering: ”One size fits all” – Dabigatran, rivaroksaban og apiksaban har alle halveringstider som er langt

kortere enn warfarin (T ½ 40t), hhv 12, 5-13 og 12 timer

– Noe som betyr at en relativt kortvarig forglemmelse – i motsetning til slik det er

for warfarin – kan være ensbetydende med terapisvikt.

• Fravær av interkasjoner ?:

– De nye midlene unntatt dabigatran er substrater for cytokrom P-450-enzymet

som kalles CYP3A4 og alle tre er substrater for den cellulære effluks-pumpen P-

glykoprotein (5).

– Dette betyr at både dabigatran, rivaroksaban og apiksaban er sårbare for både

potensielt farlige effektøkninger og effektreduksjoner i nærvær av hemmere eller

induktorer

Ensymet CYP3A4

INDUKTORER

• Tegretol ® Karbamazepin®

• Johannesurt

• Epinat® = Fenytoin

• Fenemal® = Fenobarbital

• Rifampicin

HEMMERE (de viktigste!)

• Cardizem ® = diltiazem

• Verakard ® = verapamil

• Abboticin ® = Ery-Max ® =

erytromycin,

• Klacid ® = klaritromycin

• Diflucan ®= flukonazol2,

• Flere konazoler = soppmedisiner

• Anti-Hiv-medisiner

• Grapefrukt-juice

Hemmere hemmer også P-gp

Induktorer induserer også P-gp

ABC transporters Efflukspumpen P-glycoprotein

http://images.medscape.com/

Hva er P-gp?

P-glycoprotein 1 (P-gp)

er en transmembran

efflukspumpe som blant

annet finnes i

enterocytter i

tynntarmen, hepatocytter,

i de proksimale tubulære

cellene i nyrene og i

blod/hjernebarrieren.

P-gp vil alltid pumpe

kroppsfremmede

substanser i den retning

som beskytter kroppen,

dvs ut til tarm, ut i urin

og tilbake til blodet i

blod/hjernebarrieren

Clinical relevance of drug efflux pumps in the gut Shingen Misaka, Fabian Müller, Martin F Fromm

Institute of Experimental & Clinical Pharmacology & Toxicology, Friedrich-Alexander-Universität

Erlangen-Nürnberg, Erlangen, Germany

P-glycoprotein (P-gp), BCRP and MRP2 are the three major intestinal drug efflux pumps.

Efflux pump function reduces absorption of orally administered drugs.

Modification of intestinal P-gp function causes drug–drug interactions.

Inhibition of intestinal P-gp increases bioavailability of certain drugs.

Current Opinion in Pharmacology

Volume 13, Issue 6 , December 2013, Pages 847–852

Fra apotekenes info- kampanje NB2013

• Antidot?

– Ingen av de nye antikoagulajonsmidlene har tilgjengelige antidot

– WARFARIN: i tillegg til Vitamin K forskes det på bruk av fersk frosset plasma,

protrombin complex konsentrat (PCC)

– FDA har utpekt substansen r-antidot = andexanat alfa som

gjennombruddsterapi, noe som sannsynligvis vil framskynde

godkjenningsprosessen. Andexanat alfa kan binde seg direkte til faktor 10A

hemmerne rivaroxaban og apixaban

Ebrigt J/Mousa S A, Clin Appl Thromb Hemost. 2014 Aug 12

• Nyrefunksjon:

– De aktive substansene uskilles i varierende grad via nyrene:

– Dabigatran (Pradaxa®) 85 %

– Rivaroksaban (Xarelto®) 33%

– Apixaban (Eliquis®) 25%

– Edoxaban 50 %

– Alle de tre nye midlene er altså mer eller mindre avhengig av god

nyrefunksjon og derfor må alle potensielle pasienter bl.a. få utredet

nyrefunksjonen ved kreatinin og GFR.

–

NYREFUNKSJON

26.05.2015

Proteinbinding

Normal proteinbinding

Serumkonsentrasjons-

analyse; fritt + bundet

Eldre med redusert

albuminnivå; redusert

proteinbinding

Fritt

Bundet

American Heart Association: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Mar 19.. [Epub ahead of print]

• Frihet fra INR- monitorering:

– Fravær av regelmessige kontroller/monitorering kan føre til mangelfull

etterlevelse og økt forekomst av terapisvikt

– Mange av de eldre warfarinbrukerne er multimorbide (hypertensjon,hjertesvikt,

diabetes m.m.) noe som tilsier mange årlige kontroller hos fastlegen, uavhengig

av warfarin bruk

• Etterlevelse?:

– Vi mangler så langt data om etterlevelse ved terapi med de nye

antikoagulasjonsmidlene, men fra andre studier med profylaktisk medisinering,

som for eksempel med statiner og antihypertensiva, vet vi at halvparten eller

flere av pasientene spontant slutter å ta sine medisiner i løpet av relativt kort tid

hvis de ikke stimuleres jevnlig

Hov I, Bjartnes M, Slørdal L et al. Tas legemidler som foreskrevet? Tidsskr Nor Legeforen 2012; 132: 418-22.

Fig. 1 Cox proportional hazards model for survival to post atrial-fibrillation stroke for patients at moderate or high risk of stroke

CHADS 2 ≥ 2 by level of warfarin control.

Christopher Ll. Morgan , Phil McEwan , Andrzej Tukiendorf , Paul A. Robinson , Andreas Clemens , Jonathan M. Plumb

Warfarin treatment in patients with atrial fibrillation: Observing outcomes associated with varying levels of INR control

http://dx.doi.org/10.1016/j.thromres.2008.09.016

6,108 patients with NVAF were identified. 2,235 (36.6%) of these patients had five or more INR readings and

of these 486 (21.7%) had CHADS2 score > or = 2. There was significant improvement in time to stroke event

in those patients with INR control of greater than 70% of time in therapeutic range (2.0 to 3.0) compared with

the non-warfarin treatment group. Overall survival was significantly improved for all warfarin treated groups

with INR control of greater than 40% of time in range.

Thrombosis Research Volume 124, Issue 1 2009 37 - 41

Vanlig INR mål 2 - 3

• Plasmakonsentrasjonen av dabigatran ble målt hos 9183 av

de over 18113 pasienten som var med i multisenterstudien

RELY og blant disse fant man:

– 112 slag/systemisk emboli (1,3 %)

– 323 alvorlige blødninger (3,8 %)

• Plasmakonsentrasjonen av dabigatran varierte med mer enn

5 gangen

New York Times. Unsealed Court Documents in Pradaxa Case:

http://www.nytimes.com/interactive/2014/02/05/business/pradaxa-doc-viewer.html

Viktigste risikofaktorer:

– Høy alder, 65 % økning av plasmakonsentrasjonen ved alder

> 75 år i forhold til de som var < 65 år

– Nedsatt nyrefunksjon, CrCl 50 -80 ml/min ga økning i

plasmakonsentrasjonen på snitt 47 % mot de med CrCl på >

80 ml/min

– Å være kvinne økte plasmakonsentrasjonen med 30 % i snitt

i forhold til menn

– Vekt , spesielt < 50 kg , plasmakonsentrasjonen økt med hhv

21 % og 53 % ved vekt 50-80kg og over 100 kg

Dette visste Boehringer Ingelheim i 2009, men det ble først publisert i 2013.

Major bleeding event (left) and ischemic stroke/systemic embolic event (right)

versus trough dabigatran plasma concentration in atrial fibrillation patients by

age (65, 75, and 85 years). Covariates include sex, prior stroke, and diabetes.

Conc. ¼ concentration.

Journal of the American College of Cardiology Vol. 63, No. 4, 2014

2014 by the American College of Cardiology Foundation

Reilly PA, Lehr T et al. The effect of dabigatran plasma concentrations and patient characteristics on the

frequency of ischemic stroke and major bleeding in atrial fibrillation patients: the RE-LY Trial (Randomized

Evaluation of Long-Term Anticoagulation Therapy). J Am Coll Cardiol 2014; 63(4): 321-8.

Do

se

ell

er

seru

mk

on

sen

trasjo

n?

Begge dabigatrandoseringer varierte med >5x

Alvorlig blødning

Slag/emboli

British Medical Journal BMJ 2014; 349 doi: http://dx.doi.org/10.1136/bmj.g4517 (Published 23 July 2014)

Thomas J Moore, senior scientist1,

Michael R Cohen, president 1,

Donald R Mattison, chief medical officer23 1Institute for Safe Medication Practices, 200 Lakeside Drive, Suite 200, Horsham, PA 19044, USA 2Risk Sciences International, Ottawa, ON, Canada

3University of Ottawa, Ottawa

• Most absolute differences between dabigatran and warfarin were less

than 1% a year.

• For example, compared with warfarin 150 mg dabigatran reduced

ischaemic strokes by 0.28% (1.2% v 0.92%) and major bleeds by

0.25% (3.36% v 3.11%) but increased the number of myocardial

infarctions by 0.21% (0.53% v 0.74%).

• Because of the large sample size most of these small differences were

statistically significant. However, with a largely unblinded trial in 951

centres spread across 44 countries, it was not clear whether differences

of a fraction of 1% a year were clinically relevant.

Serumkonsentrasjonsmålinger?

• Det foreligger nå metoder for serumkonsentrasjonsmålinger av

dabigatran, rivaroksaban, apixaban (og edoxaban kommer)

• De ligger nesten i samme måleområde: 5 – 500 ng/ml

• Kan sannsynligvis settes opp i samme metode

• Vår avdeling har analysene under utvikling

• St. Olavs Hospital og Diakonhjemmet har: – Dabigatran, 100-400 nmol/L (50-200 ng/ml) fastende prøve 12- 24 timer

– Rivaroksaban, 50-400 nmol/L (20-200 ng/ml) fastende

– Apiksaban , 50-400 nmol/L (25-200 ng/ml), fastende

Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 6, Number 5, october 2014

The British Society of Haematology

og

The International Society of Thrombosis and Haemostasis

• Foreslår 8 grunner for serumkonsentrasjonsmålinger:

1. Overdose

2. Eldre, spesielt de med komorbiditet

3. Ved skifte av OAK

4. Kroppsvekt i ytterkant

5. Nedsatt nyre eller leverfunksjon

6. Risiko for interaksjoner

7. Kontroll av etterlevelse

8. For å måle antikoagulasjonsaktivitet f. eks. før kirurgi

Therapeutic Drug Monitoring, Vol. 6, Number 5, october 2014

NOAKs vs warfarin Bivirkninger & dødsfall

2013 og 2014

Data fra Reseptregisteret og Statens legemiddelverk

Brukere

2014 (2013)

Meldinger

totalt

2013

Dødelige

2013

Meldinger

totalt

2014

Dødelige

2014

Rivaroksaban

20809 (13424) 107 9 103 14

Dabigatran

15363 (13878) 64 10 49 9

Apiksaban

8647 (2260) 4 1 28 7

Warfarin

77768 (87979) 47 21 57 33

Sum 122579 222 41 237 63

Det store flertall er over 75 år og dør av blødning!

Flere studier viser nå at dabigatran/Pradaxa ® har

større risiko for blødning enn warfarin/Marevan®

ved alder over 75 år, mest mage/tarm blødninger

• N Engl J Med 2009 Sep 17;361(12):1139

• Circulation 2011 May 31;123(21):2363, J Am Geriatr Soc 2014

May;62(5):857

• Gastroenterology 2013 Jul;145(1):105, Am J Cardiol 2014 Mar

15;113(6):1066

• JAMA Intern Med 2015 Jan 1;175(1):18

Hva må du ta stilling til? Dosering?

Kjønn, alder, vekt, nyrefunksjon

Interaksjoner?

P-glykoprotein og CYP3A4

Monitorering?

Serumkonsentrasjonsbestemmelse (initialt eller rutinemessig)

Pasientoppfølging

Etterlevelse?

Kort halveringstid (nye har virketid 1-2 døgn)

Antidot (kun for warfarin - foreløpig)

Profylaktisk behandling (ingen stimulering)

RELIS

Alle bivirkninger bør meldes: www.relis.no/meldeskjema

Alle spørsmål er interessante: www.relis.no/spm

American Heart Association: Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2015 Mar 19.. [Epub ahead of print]

Large phase III trials have consistently demonstrated that

benefit-to-risk profile of the NOACs for treatment of VTE

and for stroke prevention in AF is more favorable than that

of warfarin.

Because of the stringent inclusion and exclusion

criteria inherent to such trials, however, it remains uncertain

whether the findings apply to real-world patient populations.

Real-World Data, s 7

De nye perorale antikoagulasjonsmidlene er kontraindiserte ved mekaniske hjerteventiler og kontraindiserte eller skal brukes med forsiktighet ved nedsatt nyrefunksjon og ved mistanke om blødning/økt blødningsrisiko og/eller leversykdom. Det anbefales derfor å analysere kreatinin og eGFR, samt hemoglobin, trombocytter, ALAT og bilirubin før oppstart og ved eventuelle komplikasjoner/bivirkninger. Ved norske sykehus er det for tiden ingen laboratorieanalyse som kan måle effekten av de nye antikoagulasjonsmidlene. Den enkelte lege må derfor følge opp pasientene og eventuelt endre doseringen i takt med endringer i pasientens kliniske situasjon (alder, interagerende legemidler, nyrefunksjon).

IS-2050

26.05.2015 Avd. for klinisk farmakologi

www.stolav.no/farma

”Never give up”

Nok en gang takk for oppmerksomheten !