Numero 5 GEECVSEN
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Hemorragia cerebral
Isquemia cerebralN.° 5 ABRIL 2009
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-09
(E.C
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Abr
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09 -
812
105
sumarioN.° 5 • ABRIL 2009
2 Editorial
4 Comunicaciones estelares de la International Stroke Conference (San Diego, febrero de 2009)
Sergi Martínez Ramírez
9 ¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?
Jaime Masjuan Vallejo
13 Hemorragia cerebral> ¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención
del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracraneal aguda? Yolanda Silva Blas, Joaquín Serena Leal, María Jiménez Nieto
> Fisiopatología del edema cerebral en la hemorragia cerebral Pilar Delgado Martínez
21 Isquemia cerebral: trombólisis> Influencia del tratamiento previo con antiagregantes en el riesgo
de hemorragia tras tratamiento trombolítico intravenoso en pacientes con isquemia cerebral agudaYolanda Bravo Anguiano, Rosa Prieto Tedejo
> Fisiopatología y relevancia del edema cerebral en pacientes tratados con rt-PAintravenosoManuel Rodríguez-Yáñez, Tomás Sobrino
27 Isquemia cerebral: prevención secundaria> Tratamiento antiagregante tras un infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen
tras los estudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS?Aida Lago Martín
30 Isquemia cerebral: ultrasonografía y pronóstico> Valor pronóstico del doppler transcraneal en la fase aguda del infarto cerebral
Sergio Calleja Puerta
> Foramen oval permeable: relación causal o casualJoaquin Serena Leal, María Jiménez Nieto
38 Isquemia cerebral: nuevos factores de riesgo > “El mal tiempo también es cerebro”: influencia de la meteorología como factor
desencadenante del ictus Jordi Jiménez Conde
43 Isquemia cerebral: fisiopatología> Transformación hemorrágica tras infarto cerebral: fisiopatología y
significado pronósticoBlanca Fuentes
46 Isquemia cerebral: rehabilitación> Nuevas perspectias en la rehabilitación motora de la extremidad superior de
pacientes con secuelas de infarto cerebralEsther Duarte Oller
COMITÉ EDITORIAL
Jaime Masjuan Vallejo
Coordinador del GEECV
Hospital Ramón y Cajal. Madrid
Juan Arenillas Lara
Secretario del GEECV
Servicio de Neurología
Hospital Clínico de Valladolid
Juan Carlos López Fernández
Vocal del GEECV
Servicio de Neurología
Hospital Juan Negrín de Gran Canaria
Sergio Calleja Puerta
Vocal del GEECV
Servicio de Neurología
Hospital Central de Asturias. Oviedo
EDITOR
Joan Martí Fàbregas
Servicio de Neurología
Hospital de la Santa Creu i Sant Pau. Barcelona
© 2007-2009, los autores
© 2007-2009, LUZÁN 5, S. A. de Ediciones
ISSN: 1888-072X
Depósito legal: M.29327-2007
Diseño y producción: LUZÁN 5, S. A. de Ediciones
Imprime: Egraf, S. A. Madrid
El contenido de esta información refleja las conclusiones y los hallazgos propios de los autores, que no son necesariamente los de los editores, y se presenta como un servicio a la profesión médica. Reservados todos los derechos. Ninguna parte de estapublicación puede ser reproducida ni transmitida en ninguna forma o medio alguno, electrónico o mecánico, incluyendo las grabaciones en cualquier sistema de recuperación de almacenaje de información,sin el permiso escrito del titular del copyright.
01_primeras paginas 23/4/09 13:27 Página 1
editorialPues sí. Yo diría que hay espacio para un nuevo número de la revista del Grupo deEnfermedades Vasculares Cerebrales de la Sociedad Española de Neurología. Resul-ta que la mayoría de nosotros creemos tener poco tiempo para asimilar la informa-ción que proporcionan las diferentes revistas de nuestra especialidad. Ya no preten-demos leer las revistas de otras áreas de conocimiento de la Medicina y nos centra-mos en las de Neurología, pero dentro de éstas nos contentamos con “estar al día”de las novedades que se refieren a la enfermedad cerebrovascular, y para ello nos“fiamos” de los que publican unas pocas revistas ante la imposibilidad de leerlastodas. Cada uno tiene sus métodos para intentar abarcar la mayor cantidad de infor-mación útil en el reducido espacio de tiempo.
Ante este panorama de mismatch entre el tiempo necesario y el tiempo disponible,aún creo que hay espacio para este número, y lo digo por varios motivos: en primerlugar, su extensión es razonablemente abarcable; en segundo lugar, su formatocomo editorial permite a los autores cierta libertad adicional, lejos del encorseta-miento a que a menudo les obligan los editores de las revistas; en tercer lugar,muchas de las colaboraciones las realizan los autores del trabajo original que dalugar a la revisión, lo que ciertamente enriquece el comentario.
En este nuevo número de la revista hemos seleccionado fundamentalmente traba-jos que se publicaron en el segundo semestre de 2008. Evidentemente, se ha tendi-do a realzar los trabajos realizados por autores nacionales. No están todos los queson, ya que las limitaciones de extensión hacen imposible que la lista sea exhausti-va, aunque por otra parte esto es un motivo de orgullo, pues permite comprobarque los “neurólogos vasculares” españoles se encuentran especialmente activos y aun nivel suficiente para su aparición frecuente en las revistas de prestigio de laespecialidad.
En este número hemos querido empezar con un resumen de las comunicacionesque tuvieron lugar en la pasada Internacional Stroke Conference, celebrada en SanDiego en febrero de 2009 y con una perspectiva de futuro sobre qué pueden dar desí los ensayos clínicos en marcha. Afortunadamente, la hemorragia cerebral ha sidomotivo de ensayos clínicos recientes, por lo que hemos incluido comentarios sobreel tratamiento con factor VII y la presión arterial, y también comentarios sobre inte-resantes estudios acerca de la fisiopatología, como la del edema cerebral que apa-rece en esta entidad. En relación con la trombólisis, hemos solicitado el comentariode autores sobre la influencia del pretratamiento con antiagregantes en el riesgo dehemorragia y en la fisiopatología y significado del edema cerebral en los pacientesque reciben este tratamiento. Los últimos meses han visto la publicación de diver-sos ensayos con antiagregantes en la fase aguda y en prevención secundaria depacientes con ictus y su significado se analiza en una de las colaboraciones. Encuanto al pronóstico del ictus isquémico, se revisa la aportación de la ultrasonogra-fía y las implicaciones del cortocircuito derecha-izquierda. Se analiza también laimportancia de la meteorología como causante o desencadenante de ictus y la fisio-
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editorial
patología de la transformación hemorrágica del ictus isquémico. Finalmente, seaportan datos sobre el tratamiento rehabilitador, en el que también se han realizadoensayos clínicos recientes.
El coordinador de este número de la revista quiere agradecer la confianzaexpresada por la Junta del Grupo al encargarle la edición del mismo, al patrocinadorpor hacerlo posible, a la editorial Luzán 5 por sus esfuerzos en tener todo a puntoen el momento y forma adecuados y a los autores por la calidad de su trabajo y porceñirse a los plazos previstos. Si conseguimos que el lector encuentre el texto útil yque el tiempo empleado en leerlo haya sido fructífero, habremos conseguidodemostrar que sí, que hay espacio para esta revista.
Joan Martí Fàbregas
Fe de erratas
En la revista Enfermedades Cerebrovasculares N. 4 Julio 2008, los autores del artículo “Manifestaciones vasculares de laenfermedad de Fabry” son:
Maite Mendioroz Iriarte y Olga Maisterra Santos
Unidad NeurovascularHospital Vall d´Hebron. Barcelona
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D
Comunicaciones estelares de la
International Stroke Conference (San Diego, febrero de 2009)
SERGI MARTÍNEZ RAMÍREZ
Servicio de NeurologíaHospital de la Santa Creu i Sant Pau.Barcelona
urante los pasados días 18, 19 y 20 de febrero tuvo lugar la edición
anual de la International Stroke Conference, en el marco de la ciu-
dad estadounidense de San Diego. Sin haber sido una de las gran-
des ocasiones, el congreso deparó, como nos tiene acostumbrados,
un ingente despliegue humano y un enorme volumen de comunica-
ciones científicas. Se presentaron más de 500 pósters y cerca de
200 comunicaciones orales, algunas de ellas de notable interés. Asi-
mismo, se realizaron puestas al día y debates en torno a temas tan
controvertidos como las emergentes técnicas de recanalización
intraarterial, contando con la participación de figuras de renombre
mundial.
A continuación se comentan, de forma sucinta, una selección
de los trabajos que más interés suscitaron y que probablemente
serán la semilla de presentes o futuras publicaciones de impacto.
Aunque no podremos detenernos en ello, cabe también reseñar el
espacio que se reservó al ictus pediátrico, muestra de la sensibili-
dad y esfuerzo que merece un terreno especialmente huérfano de
conocimientos como este.
Isquemia cerebral
Fisiopatología
Publicaciones recientes apuntan que el depósito de Aβ en la
microcirculación cerebral podría contribuir a la disfunción endotelial del
pequeño vaso, y esto ha sido apoyado por el hallazgo de correlaciones
Comunicacionesestelares de la International
Stroke Conference
4
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5
Comunicacionesestelares
entre el citado péptido e infartos lacunares y
grado de leucoaraiosis. El grupo del hospital
Germans Trías i Pujol presentó los resultados
de un estudio prospectivo multicéntrico
español, en el que se evaluaba la hipotética
utilidad de los niveles de Aβ plasmáticos
para diferenciar entre dos subtipos anato-
mopatológicos de enfermedad de pequeño
vaso cerebral (microateromatosis y lipohiali-
nosis), infiriendo a partir de patrones radioló-
gicos concretos por resonancia magnética.
Se constató una asociación independiente
entre los niveles plasmáticos de la fracción
Aβ 1-40 y la enfermedad de pequeño vaso
cerebral (EPVC) por lipohialinosis o “difusa”,
sugiriéndose que el péptido Aβ plasmático
puede ser marcador de daño endotelial y un
nuevo factor de riesgo para la EPVC.
El estudio de las células progenitoras
neurales constituye desde hace unos años
una línea de investigación muy prolífica en
enfermedad cerebrovascular, con resultados
prometedores y probables implicaciones
terapéuticas futuras. Así pues, en este aparta-
do no podían faltar numerosas presentacio-
nes de grupos consolidados, sobre todo en
referencia a los aspectos más básicos. Kon
Chu et al., demostraron la viabilidad de la
extracción y expansión in vitro de un subtipo
celular poco estudiado, las células progenito-
ras de pericito humanas. Después del tras-
plante de estas células a ratones sometidos a
isquemia cerebral se detectó diferenciación a
fenotipo neuronal y migración hacia la zona
del infarto. Además, los ratones trasplantados
mostraron un mejor pronóstico funcional. Rui
Lan Zhang et al., realizaron un elegante traba-
jo con el fin de visualizar la migración de los
neuroblastos en ratones sometidos a oclu-
sión permanente de la ACM. Se documentó
que los neuroblastos utilizan múltiples rutas
migratorias desde la región subventricular
hasta el estriado lesionado y que los atrayen-
tes principales serían moléculas provenientes
de los vasos sanguíneos, dada la disposición
fundamentalmente perivascular que adoptan
los neuroblastos al alcanzar su destino. Otra
comunicación, de J. S. Lee et al., estableció
que la respuesta neurogénica es menor en
animales cuya lesión isquémica afecta la
región subventricular, subrayando así la impli-
cación primordial de esta zona en la regene-
ración neuronal.
Genética
En este apartado cabe hacer mención
especial sobre las aportaciones de los
participantes españoles. El equipo del
laboratorio de investigación neurovascular
del Hospital Vall d’Hebron, liderado por
J. Montaner, presentó dos estudios de
caso-control, uno orientado a la búsqueda
de variantes de riesgo para ictus isquémi-
co mediante el análisis de polimorfismos
de un solo nucleótido (SNP) por técnicas
de Genome-Wide Association (GWA), y el
otro centrado en las variantes de expre-
sión génica que pueden condicionar la
transformación hemorrágica por rt-PA
mediante el estudio del transcriptoma
(tRNA) con microarrays. El primer estudio
halló una fuerte asociación entre una
variante de un canal de potasio (KCNK17)
y un mayor riesgo de ictus, que se mantu-
vo tras el análisis multivariante y que se
asoció específicamente con el subtipo
cardioembólico tras la estratificación por
etiología (OR = 1,55, IC 95%: 1,04-2,32, p =
0,031). El segundo estudio identificó la
expresión diferencial de 13 genes en los
casos de transformación hemorrágica por
rt-PA, relacionados su mayoría con el
metabolismo de la glucosa, la apoptosis y
la actividad de la metaloproteasa-9.
Medidas generales en fase aguda
Un grupo de la Universidad de Virginia
presentó los resultados del ensayo clínico
GRASP (Glucose Regulation in Acute Stroke
Patients). Este estudio piloto fue diseñado
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para evaluar la seguridad y factibilidad de la
infusión de glucosa, potasio e insulina (GIK)
en pacientes con hiperglucemia (> 110 mg/dl)
en la fase aguda de la isquemia cerebral. En
función de la glucemia basal y el pronóstico
estimado, los pacientes fueron aleatorizados
a tres tipos de tratamiento: convencional, GIK
con márgenes amplios de glucemia (70-200
mg/dl) y GIK con control estricto (70-110
mg/dl). A pesar de que el estudio estaba
infrapotenciado para el análisis clínico, los
pacientes con control estricto de glucemia
presentaron mejor pronóstico funcional a los
tres meses, y se postula que el brazo de tra-
tamiento intensivo debe ser el elegido para
futuros ensayos clínicos.
A la espera de resultados de grandes
estudios sobre el manejo de la hipertensión
en fase aguda, P. M. Bath presentó un subes-
tudio del ensayo PRoFESS, analizando la
influencia del tratamiento con telmisartán en
el pronóstico de los pacientes con infarto
cerebral (inicio del tratamiento en las prime-
ras 72 horas de evolución). No se observaron
diferencias significativas entre telmisartán y
placebo respecto a dependencia funcional,
muerte o recurrencia a tres meses, aunque
se argumentó que la presión arterial media
de la muestra quizá no fuera lo suficiente-
mente elevada para observar un efecto clíni-
co en los pacientes tratados. J. G. Morris et
al., presentaron un modesto pero interesan-
te estudio retrospectivo para analizar la
influencia del pretratamiento con IECA o
ARA-II en la gravedad inicial del ictus isqué-
mico. En los análisis multivariantes, el uso
previo de estos fármacos, comparado con
otros hipotensores, fue predictor de ictus
leve (NIHSS < 7), con una OR 1,619 (IC 95%
1,259-2,081, p < 0,001).
Neuroimagen
Muchas son las voces que actualmen-
te señalan la imprecisa definición de
penumbra isquémica como clave en el fra-
caso de los estudios de trombólisis en
pacientes seleccionados a partir de reso-
nancia magnética (RM). Es por ello que se
trabaja en conseguir una mejor y más
homogénea definición por imagen del tejido
cerebral potencialmente rescatable. A tenor
de los trabajos comunicados en el congre-
so, el coeficiente de difusión aparente
(ADC) es tal vez la secuencia de RM que
más potencial esté ganando en este terre-
no. A. Purushotham et al., presentaron dos
trabajos en la misma dirección, apuntando
que el ADC permite definir de forma más
precisa la proporción de tejido en riesgo.
Por un lado, un estudio concluyó que el
ADC logra identificar regiones de oligohe-
mia benigna en el seno de alteraciones de
la perfusión (PWI) que cumplen criterios de
penumbra isquémica. Por otro, el ADC per-
mitió diferenciar, dentro de la lesión en difu-
sión (DWI), aquellas regiones definitivamen-
te lesionadas (core) de las que constituyen
alteraciones reversibles de la DWI.
Una secuencia de RM relativamente
novedosa es el Difusión tensor imaging
(DTI). El grupo del hospital Josep Trueta de
Gerona, en colaboración con otros centros
catalanes, presentó los resultados de un
estudio en el que los valores de DTI a nivel
del tracto corticoespinal se correlacionaban
bien con el déficit motor de las extremida-
des en pacientes con lesión crónica del
territorio de la ACM, lo que les lleva a pos-
tular que el DTI puede ser un futuro marca-
dor subrogado en estudios de intervención.
Tratamiento antitrombótico y trombectomía
En la presente edición de la Internacio-
nal Stroke Conference no se han comunica-
do avances relevantes en cuanto a nuevos
fármacos trombolíticos o a la ampliación de
indicaciones de los ya comercializados. En
referencia al uso de rt-PA endovenoso en
su administración estándar, un grupo de la
Universidad de Texas realizó una interesan-
6
Comunicaciones estelares de laInternational Stroke Conference)
02_CE 22/4/09 09:55 Página 6
7
Comunicacionesestelares
te revisión del tratamiento trombolítico en
pacientes diagnosticados a posteriori de
otras patologías diferentes a la isquemia
cerebral (stroke mimics). En consonancia
con publicaciones y comunicaciones pre-
vias, incluida una de nuestro grupo en la
pasada edición de la European Stroke Con-
ference, estos autores no observaron nin-
guna complicación hemorrágica en su casu-
ística, y el pronóstico funcional al alta fue
excelente (rankin 0-1). Ello permite sumar
evidencias a favor del tratamiento trombolí-
tico en pacientes que plantean dudas diag-
nósticas en fase aguda.
Se está ensayando el uso de inhibido-
res de la glucoproteína IIb/IIIa en combina-
ción con rt-PA endovenoso o intraarterial.
De momento los resultados provienen de
estudios piloto, pero se ha comunicado una
alta tasa de hemorragia intracraneal (HIC) y
un peor pronóstico funcional en los pacien-
tes tratados con este régimen.
R. Nogueira presentó un subanálisis de
los estudios MERCI y MultiMERCI, en el que
destacaba la conocida importancia del
grado de recanalización arterial sobre el
pronóstico del paciente, sin apenas influir el
tiempo transcurrido para su consecución.
Tratamiento de la estenosiscarotídea
En 2006 se publicaron los datos preli-
minares del estudio SPACE, que falló en
demostrar la no inferioridad de la angioplas-
tia carotídea con stent (ACS) respecto a la
endarterectomía (EC) en cuanto a la tasa de
complicaciones en los primeros 30 días. Si
bien ya se comunicó que, tras dos años de
seguimiento, la tasa de eventos clínicos es
similar entre ambas técnicas, los investiga-
dores de este estudio presentaron un análi-
sis de subgrupos en el que identificaron la
edad como el único dato clínico que se
relacionaba con las complicaciones peri-
procedimiento en la ACS, pero no en la EC
(punto de corte = 68 años), manteniéndose
las diferencias estables tras dos años. Se
incidió de nuevo en que la ACS presenta
mayor tasa de reestenosis, pero que la tasa
de eventos sintomáticos es similar entre
ambas técnicas al final del periodo.
Por otro lado, se presentaron los datos
acreditativos de los intervencionistas parti-
cipantes en el ensayo CREST (activo, reclu-
tamiento finalizado), un control de calidad
que se espera aporte credibilidad a sus
resultados y luz a este mal resuelto debate
entre EC y ACS.
Hemorragia intracerebral
Las comunicaciones de mayor interés
se centraron en el terreno del manejo de la
hipertensión en fase aguda y los nuevos
conceptos de neuroimagen.
Tratamiento de la hipertensiónen fase aguda
La presentación de los resultados finales
del estudio piloto ATACH fue un momento
esperado. A. Qureshi confirmó la seguridad y
tolerabilidad de la infusión de nicardipino
durante las primeras 24 horas de evolución
de la HIC, en términos de bajas tasas de cre-
cimiento de hematoma (CH), deterioro neuro-
lógico y mortalidad hospitalaria. Destacó un
mayor, aunque esperable, número de fraca-
sos para mantener en rango la presión arte-
rial (PA) en el grupo de tratamiento intensivo
(110-140 mmHg). Globalmente, estos resulta-
dos vienen a unirse a los obtenidos por el
estudio INTERACT y obligan a esclarecer si,
además de factible y segura, la reducción
agresiva de la PA en fase aguda de la HIC es
útil desde un punto de vista clínico.
En relación con estos resultados, y
desde un punto de vista más fisiopatológi-
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co, T. D. Bornes presentó un ingenioso y
excelente estudio con TC de perfusión para
evaluar si la reducción de PA afecta a la
hemodinámica y/o al metabolismo del teji-
do cerebral que rodea la HIC. A pesar de
que el concepto de isquemia perihemato-
ma quedó ya en entredicho hace tiempo, el
presente estudio vino a demostrar que las
regiones circundantes al hematoma, inclu-
so en pacientes tratados con hipotensores
en fase aguda, no presentan más que un
patrón de oligohemia, así como un discreto
descenso del metabolismo, estimado
mediante la fracción de extracción de oxí-
geno (OEF) y la tasa metabólica cerebral de
oxígeno (CMR02).
Neuroimagen
El spot sign fue objeto de relativa con-
troversia en cuanto a su poder predictivo
de CH. H. Hallevi et al., presentaron un estu-
dio prospectivo en el que analizaron la pre-
sencia de extravasación de contraste (EC)
y/o spot sign en 28 pacientes consecutivos
con HIC de menos de cuatro horas de evo-
lución. Si bien ambos parámetros fueron
altamente predictivos de CH, la EC (fenóme-
no visible de forma más precoz tras la
administración de contraste) alcanzó el
100% en cuanto a sensibilidad, especifici-
dad y valores predictivos negativo y positi-
vo. Además, la concordancia interobserva-
dor fue mayor para la EC que para el spot
sign. Por otro lado, J. E. Delgado-Almandoz,
perteneciente al grupo del Mass General
(Boston), aportó un brillante estudio de
caracterización sistemática del spot sign.
Aunque el estudio se realizó de forma
retrospectiva, se incluyeron hasta 467
pacientes con HIC a los que se había practi-
cado una angio-TC al ingreso y una TC sim-
ple de control dentro de las primeras 48
horas. Los autores identificaron algunos
datos radiológicos en la angio-TC basal alta-
mente relacionados con el CH y la mortali-
dad precoz: la presencia de spot sign de
volumen igual o superior a 0,05 ml, más de
un punto de extravasación de contraste, al
menos 1 spot de localización central, forma
irregular y una atenuación superior a 200
unidades Houndsfield (UH). Además, a partir
del número de spot signs, el diámetro máxi-
mo axial y la atenuación máxima construían
un índice de alto valor pronóstico, siendo
éste peor cuanto mayor era la puntuación.
Hemorragia subaracnoidea
Se presentaron los resultados del estu-
dio Hunt, un análisis prospectivo de los fac-
tores de riesgo para hemorragia subarac-
noidea (HSA) en una amplia población joven
noruega (n = 74.977). Se concluyó que el
tabaquismo y la PA, tanto sistólica como
diastólica, se asocian con un mayor riesgo
de HSA, al contrario que el sobrepeso.
Por último, hay que destacar que
estudios piloto como el comunicado por
J. G. S. Latorre et al., sugieren que el control
agresivo de la hiperglucemia es también
beneficioso en la HSA.
8
Comunicaciones estelares de la International Stroke Conference
1. International Stroke Conference Oral and Poster Presentations Stroke. Published online. 2009.
Bibliografía
02_CE 22/4/09 09:55 Página 8
Ensayos clínicossobre enfermedadvascular cerebral
9
os avances científicos en Medicina vienen dados en una gran mayoría
de las ocasiones por los resultados de ensayos clínicos (EC) multicén-
tricos, aleatorizados y doble ciego. Sin embargo, estos EC tienen un
largo proceder desde que se diseñan, se aprueban, pueden llevarse a
cabo y finalmente se comunican o se publican sus resultados. En pato-
logía cerebrovascular los resultados de algunos EC en los últimos años
han traído bastantes penas y alguna que otra alegría. Sorprendieron los
resultados negativos de algunos estudios como MATCH1, PRoFESS2,
CHARISMA3, factor VII4 y SAINT5. Sin embargo, los resultados positivos
del ECASS-36 o del estudio SPARCL7 calmaron nuestras penas. El objeti-
vo de este trabajo es hacer un breve resumen de algunos de los EC
actualmente en marcha en patología cerebrovascular (www.clinical-
trials.gov) (tabla I).
Fase agudaEstudio ictus (Citicoline in the Treatment of Acute Ischemic Stro-
ke. An International Randomized Multicenter Placebo-Controlled Study).
Hasta la fecha, todos los EC con neuroprotectores en la fase aguda de
un infarto cerebral no han conseguido demostrar eficacia. La citicolina
es un fármaco seguro y ampliamente utilizado en nuestro país desde
hace muchos años. Existe cierta evidencia científica que avala su posi-
ble eficacia como neuroprotector8. Se trata de un EC doble ciego alea-
torizado, de citicolina a dosis de 1 g/12 h (los primeros tres días por vía
intravenosa) durante seis semanas frente a placebo. Actualmente el
estudio está desarrollándose en España, Portugal y Alemania. Los crite-
L
¿Qué pueden dar de sí los
ensayos clínicos sobre
enfermedad vascular cerebral en los próximos años?
JAIME MASJUAN VALLEJO
Servicio de NeurologíaHospital Ramón y Cajal. Madrid
03_EC 22/4/09 09:57 Página 9
10
¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?
rios de inclusión son infartos de la arteria
cerebral media de menos de 24 horas de
evolución, con un NIHSS mayor de siete y
con al menos dos puntos en la escala moto-
ra. Recalcar el hecho interesante de poder
observar su efecto tanto en pacientes trata-
dos con y sin fibrinolisis intravenosa. El
objetivo primario del estudio será probar su
eficacia en la recuperación completa a los
tres meses del ictus. Sus resultados estarán
disponibles en el 2011.
Estudio IMS III (Interventional Mana-
gement of Stroke Trial: A Phase III, Rando-
mized, Multi-Center, Open Label, 900 Sub-
ject Clinical Trial That Will Examine Whether
a Combined Intravenous [IV] and Intra-Arte-
rial [IA] Approach to Recanalization is Supe-
rior to Standard IV rt-PA [Activase®] Alone
When Initiated Within Three Hours of Acute
Ischemic Stroke Onset). El tratamiento
trombolítico con rt-PA intravenoso está ya
ampliamente difundido en las Unidades de
Ictus españolas. A pesar de que todavía
muchos neurólogos siguen viviendo con
angustia su administración por el riesgo de
transformación hemorrágica, sabemos que
esto sólo ocurre en menos del 3% de los
casos. Mucho más frecuente, y por ello
frustrante, es la falta de eficacia del fárma-
co para conseguir la recanalización arterial.
Por ello, este EC intenta demostrar si un
abordaje secuencial con trombólisis intra-
venosa a una dosis inferior a la habitual
seguida de abordaje endovascular (se pue-
den emplear hasta tres opciones diferentes
de intervencionismo) consigue mejores
resultados que el tratamiento convencional
con rt-PA intravenoso. Se van a incluir
pacientes con un ictus moderado-grave
(NIHSS > 10) dentro de las tres primeras
horas. El estudio será abierto, con aleatori-
zación de dos pacientes al tratamiento
secuencial por cada uno que se tratará de
modo convencional (actualmente en des-
arrollo en Estados Unidos).
Estudio DIAS III (A Randomised, Dou-
ble-Blind, Parallel-Group Placebo-Controlled
Phase III Study to Evaluate the Efficacy and
Safety of Desmoteplase in Subjects With
Acute Ischemic Stroke). La estrecha venta-
na terapéutica del tratamiento con altepla-
sa hace que menos de un 10% del total de
los ictus puedan tratarse en la mejor de las
condiciones. El trombolítico desmoteplasa
Tabla I. Resumen de ensayos clínicos en marcha
Nombre Fase Situación Finalizaciónprevista
Estudio Ictus III Reclutando 2011
Estudio IMS III III Reclutando 2011
Estudio DIAS III III Reclutando 2011
Estudio TNK-S2B II Reclutando 2013
Estudio PERFORM III Seguimiento 2010
Estudio TRA2ºP- TIMI 50 III Reclutando 2010
Estudio CLOSE III Reclutando 2012
03_EC 23/4/09 13:23 Página 10
11
Ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral
ha demostrado tener una mayor especifici-
dad por la fibrina y no ser neurotóxico. Este
EC, actualmente en marcha, pretende
demostrar la eficacia de la desmoteplasa
frente a placebo en aquellos pacientes con
un ictus que puntúen entre 4 y 24 en la
NIHSS cuando se administra en un bolo
durante dos minutos entre las tres y las
nueve horas de iniciado el ictus.
Estudio TNK-S2B (Phase 2B Study of
Tenecteplase [TNK] in Acute Ischemic Stro-
ke [TNK-S2B]). EC en marcha en EE.UU. De
un modo aleatorizado pretenden encontrar
la dosis ideal del trombolítico TNK y compa-
rar su eficacia con el tratamiento conven-
cional con alteplasa.
Prevención secundariaEstudio PERFORM (Prevention of
cerebrovascular and cardiovascular events
of ischaemic origin with Terutroban in
patients with a history of ischaemic stroke
or transient ischaemic attack). El terutrobán
es un antiagregante plaquetario que es un
antagonista del receptor del tromboxano.
Este receptor, además de en la membrana
plaquetaria, se encuentra en las células del
músculo liso y también en las células endo-
teliales. Este fármaco permitiría, además de
un efecto antiagregante plaquetario, una
menor expresión de moléculas de adhesión
a nivel endotelial y por consiguiente un
efecto antiaterogénico al evitar la infiltra-
ción de monocitos y macrógagos en la
pared vascular. Este EC es un estudio inter-
nacional, aleatorizado, doble-ciego, en dos
grupos paralelos de comparación de teru-
trobán 30 mg/d frente a AAS 100 mg/d
durante tres años en pacientes que han
sufrido un AIT o ictus isquémico no car-
dioembólico. El objetivo principal del estu-
dio es el tiempo de aparición de un evento
vascular mayor (muerte vascular, ictus,
infarto agudo de miocardio o revasculariza-
ción coronaria). El reclutamiento se finalizó
hace un año, con más de 18.000 pacientes
incluidos en todo el mundo y actualmente
se está finalizando el periodo de segui-
miento. Este EC, además, tiene varios
subestudios encaminados a estudiar otros
parámetros clínicos como la aparición de
demencia, parámetros farmacocinéticos y
ultrasonográficos.
Estudio TRA 2°P-TIMI 50 (A Multi-
center, Randomized, Double-Blind, Placebo-
Controlled Study to Evaluate the Safety and
Efficacy of SCH 530348 in Addition to Stan-
dard of Care in Subjects With a History of
Atherosclerotic Disease: Thrombin Receptor
Antagonist in Secondary Prevention of
Atherothrombotic Ischemic Events [TRA
2°P-TIMI 50]). SCH 530348 es un inhibidor
competitivo de la trombina y potencialmen-
te produce una inhibición de la agregación
plaquetaria sin afectar a los tiempos de
coagulación, ofreciendo el posible beneficio
de disminuir las complicaciones de la atero-
trombosis con menores complicaciones
hemorrágicas. Este EC pretende comprobar
la eficacia y seguridad del SCH 530348 al
añadirlo al tratamiento convencional con
AAS o clopidogrel frente a placebo, en
pacientes con historia conocida de ateros-
clerosis a la hora de prevenir la aparición de
ictus o infarto de miocardio. El objetivo pri-
mario del estudio es el tiempo de aparición
de un evento vascular mayor (muerte vas-
cular, ictus, infarto agudo de miocardio o
revascularización coronaria). El estudio está
actualmente en marcha y pretende incluir
cerca de 20.000 pacientes. Los resultados
estarán disponibles en el 2011.
Estudio CLOSE (Closure of Patent
Foramen Ovale or Anticoagulants Versus
Antiplatelet Therapy to Prevent Stroke Recu-
rrence). El papel del foramen oval permea-
ble (FOP) en la etiología de los ictus de
03_EC 23/4/09 13:23 Página 11
origen indeterminado y, sobre todo, cuál es
el mejor tratamiento para evitar recurren-
cias, sigue siendo un tema controvertido. El
estudio español CODICIA9 ha demostrado
recientemente cómo el FOP con shunt
masivo se asocia a un índice de recurren-
cias muy bajo (3,4%) y que no es un factor
de riesgo independiente para ictus recurren-
te. Sin embargo, los dispositivos intracardia-
cos para el cierre del mismo siguen colocán-
dose en muchos centros. Este estudio pre-
tende comparar la eficacia de la anticoagu-
lación oral o el cierre percutáneo del FOP
frente al tratamiento convencional con AAS.
Se pretende incluir a 900 pacientes con un
tiempo de seguimiento de entre tres y cinco
años. El objetivo primario será el índice de
recurrencias.
12
¿Qué pueden dar de sí los ensayos clínicos sobre enfermedad vascular cerebral en los próximos años?
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Bibliografía
03_EC 22/4/09 09:57 Página 12
13
l crecimiento de la hemorragia cerebral se ha asociado a deterioro neu-
rológico de los pacientes durante la fase aguda y es un factor indepen-
diente de mortalidad y peor evolución funcional a los tres meses1-4. Por
este motivo, en los últimos años, los esfuerzos terapéuticos se han
centrado en conseguir detener dicho crecimiento, básicamente
mediante dos estrategias: la administración de factor VIIa recombinan-
te y el manejo intensivo de la presión arterial.
Factor VIIaEl factor VIIa actúa localmente en zonas de daño tisular y altera-
ción de la pared vascular mediante su unión al factor tisular, lo que
genera pequeñas cantidades de trombina que, a su vez, producen la
activación plaquetaria. A dosis farmacológicas, el factor VIIa recombi-
nante (rFVIIa) potencia la generación de la trombina en la superficie de
las plaquetas activadas, y así se induce la formación de un trombo
estable en el lugar de la lesión vascular, por lo que se consigue la ace-
leración de la coagulación. Su uso está aprobado en el tratamiento de
las complicaciones hemorrágicas en pacientes hemofílicos.
La administración de factor VIIa recombinante en pacientes con
hemorragia cerebral, dentro de las primeras cuatro horas de evolución,
demostró una reducción significativa del crecimiento del hematoma en
un estudio aleatorizado, doble ciego, comparado con placebo5. Los
pacientes fueron aleatorizados para recibir una dosis única de rFVIIa a
dosis de 40 µg/kg, 80 µg/kg o 160 µg/kg, o bien placebo. Se observó una
reducción relativa del 52% del crecimiento del hematoma en los pacien-
E
¿Son útiles el factor VII y el control de la
presión arterial para la prevención del
crecimiento del hematoma en la hemorragiaintracerebral aguda?
YOLANDA SILVA BLAS, JOAQUÍN SERENA LEAL,MARÍA JIMÉNEZ NIETO
Servicio de NeurologíaHospital Universitario Dr. Josep TruetaGerona
Hemorragiacerebral
04_¿son 22/4/09 09:59 Página 13
14
tes tratados con rFVIIa, así como un claro
efecto dosis-dependiente. También se obser-
vó una reducción significativa del volumen
total de la lesión (hematoma + hemorragia
intraventricular + edema). Estas diferencias
se asociaron a una reducción significativa en
la mortalidad y una mejor evolución funcio-
nal a los tres meses en los pacientes trata-
dos con rFVIIa, pero también a un porcentaje
ligeramente mayor de eventos tromboembó-
licos graves (7% vs. 2%).
Tras estos resultados, se crearon gran-
des expectativas sobre la efectividad del tra-
tamiento hemostático en la hemorragia cere-
bral. Sin embargo, en un ensayo fase III reali-
zado posteriormente en el que se compara-
ron dosis de rFVIIa de 20 µg/kg y 80 µg/kg
frente a placebo, la reducción significativa del
crecimiento del hematoma observada en el
grupo que recibió la dosis superior no se aso-
ció a una mejor evolución clínica de los
pacientes6. Como posibles causas de estos
resultados se consideraron la inclusión de
pacientes de edad avanzada y un mayor por-
centaje de pacientes con hemorragia intra-
ventricular en la exploración basal en el
grupo tratado con rFVIIa.
Después de este fracaso, los autores
del estudio han publicado recientemente un
trabajo en el que exploraban la posibilidad
de identificar una subpoblación de pacien-
tes con hemorragia cerebral que pudieran
beneficiarse del tratamiento con rFVIIa7.
Compararon la dosis de 80 µg/kg respecto a
placebo, por el mayor efecto hemostático
de esta dosis. Posteriormente examinaron
cómo determinados límites en el tiempo
hasta el tratamiento, edad y volumen del
hematoma y de la hemorragia intraventricu-
lar (HIV) influían en la respuesta terapéutica
del rFVIIa, así como la exclusión de pacien-
tes con valores bajos en la escala de Glas-
gow o hemorragia infratentorial. Así, obser-
varon que un acortamiento de la ventana
terapéutica a los 150 minutos del inicio de
los síntomas, en lugar de las cuatro horas
del ensayo fase III, confería mayores posibili-
dades de éxito al tratamiento hemostático.
En relación con la edad, se constató que por
debajo de 80 años los pacientes tratados
con rFVIIa presentaban mejor pronóstico
funcional. Sin embargo, ni el volumen del
hematoma ni el de la HIV, por separado,
parecían influir en la eficacia del rFVIIa, así
como tampoco la exclusión de los pacientes
con hemorragia infratentorial. Posteriormen-
te analizaron la eficacia del tratamiento al
combinar estas variables entre sí. De este
modo identificaron un subgrupo de pacien-
tes que se beneficiarían más de la terapia
con rFVIIa (tabla I), aunque de forma aislada
ninguno de estos criterios sería suficiente.
Dadas las limitaciones de los análisis
post hoc, sería necesario comprobar en un
ensayo clínico si el rFVIIa es eficaz en sujetos
más jóvenes, limitando la ventana terapéuti-
ca y probablemente seleccionando aquellos
pacientes con más riesgo de presentar creci-
miento del hematoma, mediante, quizá, la
demostración de extravasación de contraste
en las pruebas de neuroimagen.
Manejo intensivo de lapresión arterial
Actualmente, el manejo de la presión
arterial en pacientes con hemorragia cere-
bral se basa en una serie de recomendacio-
Tabla I. Subpoblación diana tributaria a recibir tratamiento con rFVIIa
Administración del tratamiento < 150 minutos
Edad < 70 años
Volumen HIV < 5 ml
Volumen HIC < 60 ml
HIV: hemorragia intraventricularHIC: hemorragia intracerebral
¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracerebral aguda?
04_¿son 23/4/09 13:25 Página 14
15
Hemorragia cerebral
nes consensuadas a partir de la opinión de
expertos, sin evidencia procedente de ensa-
yos clínicos que definan cuándo debe ini-
ciarse o cuán agresivo debe ser dicho trata-
miento8. La ausencia de estudios randomi-
zados contrasta con el hecho de que hasta
el 90% de los pacientes con hemorragia
intracerebral (HIC) presentan cifras eleva-
das de presión arterial y que también la
hipertensión arterial se ha implicado en
algunos estudios retrospectivos con el cre-
cimiento posterior del hematoma, aunque
también es cierto que en otros trabajos
prospectivos no se ha podido demostrar
esta asociación9-11. Por otro lado, la posibili-
dad de que una reducción brusca y precoz
de la presión arterial pudiera producir
isquemia en las áreas hipoperfundidas alre-
dededor del hematoma, y el hecho de que
los pacientes con hipertensión arterial cró-
nica tienen la curva de autorregulación des-
plazada hacia la derecha y son más vulne-
rables a la hipotensión, son, probablemen-
te, las causas del manejo conservador de la
presión arterial en la fase aguda de la HIC12.
Sin embargo, los resultados del estudio
INTERACT demuestran la seguridad y efica-
cia de la reducción agresiva de la presión
arterial (TA) en pacientes con HIC13. En este
ensayo clínico se aleatorizaron 404 pacien-
tes con HIC de menos de seis horas de evo-
lución para recibir tratamiento intensivo de
la TA y conseguir cifras de TA sistólica (TAS)
de 140 mmHg, o bien seguir el manejo habi-
tual de la TA según las guías, para conseguir
cifras de TAS de 180 mmHg. En el grupo tra-
tado de forma intensiva la reducción de la
TA hasta el objetivo marcado se tenía que
conseguir dentro de la primera hora posta-
leatorización y mantenerlo durante los siete
días siguientes. El grupo de tratamiento
intensivo presentó una reducción significa-
tiva del crecimiento del hematoma a las 24
horas y no se observó un incremento en la
tasa de complicaciones neurológicas (tabla
II). Sin embargo, estos resultados no tuvie-
ron impacto sobre la evolución clínica de
los pacientes en cuanto a morbimortalidad,
que fue similar en ambos grupos (tabla III).
En otro estudio (ATACH) cuyos resul-
tados han sido parcialmente presentados,
se observaron resultados similares al
INTERACT. En este ensayo se utilizó nicar-
dipino como fármaco hipotensor y los
pacientes fueron aleatorizados en tres
brazos con diferentes objetivos de TAS: un
primer brazo en el que la TAS se redujo
hasta cifras entre 200 y 170 mmHg, un
segundo brazo en el que la TAS se redujo
hasta 170-140 mmHg en pacientes que
habían sido tratados satisfactoriamente
en el primer grupo, y un tercero en el que
Tabla II. Resultados INTERACT: variables radiológicas
Tratamiento conservador Intensivo p(n = 172) (n = 174)
Hematoma
Media volumen basal (ml) 12,7 (11,6) 14,2 (14,5)Media volumen 24 h 15,4 (14,7) 15,2 (17,5)Incremento (%)Media 36,3% 13,7% 0,04Incremento absoluto (ml)Media (IC 95%) 2,7 (1,4-4) 0,9 (–0,9-2,7) 0,12Crecimiento relevante* 23% 15% 0,05
*Incremento en el volumen del hematoma > 33% o > 12,5 ml a las 24 horas
04_¿son 22/4/09 09:59 Página 15
el objet ivo fue reducir la TAS hasta
140-110 mmHg en aquellos pacientes
correctamente tratados en el segundo
grupo. Se concluyó que el descenso agre-
sivo de la TA era seguro, sin observarse un
incremento significativo de eventos adver-
sos pero sin presentar diferencias en la
evolución clínica de los pacientes14.
En conclusión, el tratamiento intensivo
de la presión arterial en la fase aguda de la
hemorragia cerebral parece seguro y eficaz
en la reducción del crecimiento del hema-
toma, aunque sin que esto signifique una
mejor evolución clínica para los pacientes,
por el momento, y en espera de los resulta-
dos de los ensayos INTERACT2 y ATACH2.
16
¿Son útiles el factor VII y el control de la presión arterial para la prevención del crecimiento del hematoma en la hemorragia intracerebral aguda?
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Bibliografía
Tabla III. Resultados INTERACT: evolución clínica
Tratamiento conservador Intensivo p(n = 201) (n = 2033)
Morbimortalidad 49% 48% 0,81Mortalidad 13% 10% 0,51Dependencia 36% 37% 0,98DNP* 15% 15% 0,94EAG** 21% 21% 0,96EAs+ 30% 27% 0,4Hipotensión grave++ 2% 1% --
*Deterioro neurológico precoz. **Eventos adversos graves. +Número total de eventos adversos graves.++Hipotensión sintomática que requirió intervención activa (fluidos intravenosos, inotropos o ambos)
04_¿son 22/4/09 09:59 Página 16
17
Hemorragia cerebral
a hemorragia intracerebral (HIC) supone entre el 8% y el 15% de todos
los ictus, y a pesar de los avances diagnósticos y terapéuticos en el
campo de la patología cerebrovascular, el pronóstico de la HIC, hoy en
día, continúa siendo malo, con una alta tasa de mortalidad y morbilidad.
Así, se estima que entre un 35% y un 50% de los pacientes han falleci-
do al final del primer mes de la HIC, sobre todo durante los dos prime-
ros días y sólo aproximadamente un 20% de los pacientes consiguen ser
independientes a los seis meses del evento1.
Pese al pronóstico infausto asociado a la HIC, no existe en la actua-
lidad un tratamiento efectivo para esta enfermedad y aunque hasta la
fecha se han identificado diversas dianas terapéuticas, los resultados de
los ensayos clínicos no han demostrado un beneficio neto respecto al
tratamiento médico conservador que pueda ser aplicable a la mayor
parte de pacientes con HIC2-4.
Aunque antiguamente se consideraba la HIC como un proceso mono-
fásico en el que la mayor parte del daño se producía por el efecto de masa
inicial sobre el parénquima encefálico, desde hace años se conoce que el
sangrado inicial persiste durante las siguientes horas-días, condicionando
un crecimiento del hematoma. Además, el tejido que rodea al hematoma
sufre las consecuencias de una lesión cerebral secundaria que puede
observarse en las secuencias de TC cerebral en forma de anillo hipodenso,
también denominado “edema perihematoma”. Ambos fenómenos se han
asociado con el deterioro neurológico de los pacientes.
Desde el punto de vista molecular, existen una serie de procesos
que se desencadenan tras la HIC y que están en la base de la aparición
del edema perihematoma. Entre ellos, en las fases precoces tiene un
papel muy importante la activación de la cascada de la coagulación, con
L
Fisiopatología del
edema cerebral en la
hemorragia cerebral
PILAR DELGADO MARTÍNEZ
Servicio de NeurologíaLaboratorio de Investigación NeurovascularInstitut de Recerca Vall d´Hebron. Barcelona
04_2 fisiop 22/4/09 10:01 Página 17
18
Fisiopatología del edema cerebralen la hemorragia cerebral
la producción de trombina y otros productos
intermedios que serán responsables de
fenómenos posteriores (inflamación, altera-
ción de la permeabilidad de la barrera
hematoencefálica, activación del sistema
del complemento, producción de metalo-
proteasas, etc.)5.
Además, en los últimos años, muchos
estudios se han centrado en la muerte celu-
lar secundaria a la hemorragia intracerebral.
Los procesos de muerte celular pueden pro-
ducirse por necrosis o apoptosis. La necro-
sis ocurre en el sistema nervioso, en áreas
gravemente afectadas por un colapso bio-
químico, y conduce a la liberación de radica-
les libres y excitotoxinas (glutamato, calcio,
citocinas citotóxicas...). Estos eventos se
siguen de la ruptura de las membranas
nucleares y citoplasmáticas y de la degrada-
ción del ADN (ácido desoxirribonucleico) por
cortes enzimáticos producidos al azar en la
molécula. Dados los mecanismos que parti-
cipan y la rapidez con que se produce dicho
proceso, la muerte celular por necrosis es
muy difícil de prevenir y/o tratar.
Por el contrario, la apoptosis o muerte
celular programada, en el sistema nervioso,
ocurre tanto en patologías crónicas como
agudas. En el caso de las agudas, ocurre en
áreas que no están muy gravemente afecta-
das. Por ejemplo, en la isquemia cerebral
encontramos células necróticas en el core de
la lesión, donde la hipoxia es más importante,
y la apoptosis ocurre en la penumbra isquémi-
ca, donde el grado de hipoxia tisular es
menor6. Los procesos de apoptosis requieren
de la activación de un programa de muerte
celular que concluyen con la activación de la
caspasa-3, el daño al ADN y la muerte celular.
Esta activación se produce mediante un siste-
ma en cascada que puede ser regulado por
señales extracelulares y uno de estos siste-
mas es el sistema del receptor de muerte Fas.
El receptor Fas (también denominado “CD95”
o “Apo-1”), es un miembro de la superfamilia
del factor de necrosis tumoral/factor de creci-
miento nervioso que se localiza en la superfi-
cie celular. El receptor Fas se ha visto implica-
do en el inicio del programa apoptótico en
una gran variedad de enfermedades, como la
esclerosis múltiple, el traumatismo craneal o
el daño cerebral por hipoxia-isquemia7,8. Las
células que expresan el receptor Fas en su
membrana celular son susceptibles de entrar
en la cascada apoptótica cuando el Fas ligan-
do (o Fas-L) se une a ellas.
Tanto el receptor Fas como el Fas-L
existen en forma soluble y en forma unida a
la membrana. Las formas solubles y, en con-
creto el Fas soluble (s-Fas), regulan la muer-
te celular inhibiendo la unión entre Fas y su
ligando en la superficie celular, por lo que se
cree que pueden tener propiedades antia-
poptóticas9.
La mayoría de los estudios encamina-
dos a conocer los mecanismos de muerte
celular en la hemorragia cerebral se han
realizado en modelos experimentales o en
muestras postquirúrgicas o necrópsicas. En
dichos estudios, la presencia de muerte
celular por apoptosis se ha visto tanto en el
seno de la HIC como en el tejido circundan-
te (región perihematoma).
En un estudio recientemente publicado
por nuestro grupo se evaluó el papel del sis-
tema Fas-Fas ligando tras la hemorragia cere-
bral en el hombre. Para ello, se estudiaron
78 pacientes afectos de una hemorragia
cerebral de menos de 24 horas de evolución
desde el inicio de los síntomas. En dichos
pacientes se determinaron los niveles de Fas
soluble en plasma en el momento basal y en
21 de ellos se repitieron las determinaciones
de forma seriada a las 24 horas, 48 horas,
séptimo día y al tercer mes. Los niveles de
Fas soluble eran significativamente más
bajos de forma basal respecto a los controles
sanos y al resto de determinaciones seriadas
(fig. 1) y se relacionaban de forma inversa con
el crecimiento del edema perihematoma
durante el seguimiento. Se analizó también la
presencia del receptor Fas y de su ligando
04_2 fisiop 22/4/09 10:01 Página 18
19
Hemorragia cerebral
(Fas-L) mediante técnicas de Western Blot en
muestras de tejido cerebral de seis pacientes
que habían fallecido por una HIC y en dos
controles. Las regiones estudiadas se locali-
zaron en la región perihematoma, en una
zona remota del mismo hemisferio y en una
zona del hemisferio contralateral. Así, lo que
observamos fue que el contenido de Fas-L
fue superior en la región del perihematoma y
que no existía expresión de receptor Fas en
los controles. No existieron diferencias signi-
ficativas en la expresión del receptor en las
distintas muestras del tejido cerebral de los
casos (fig. 2).
Fig. 1. Diagramas de cajas
de los niveles de Fas solu-
ble en pacientes y controles
sanos *p < 0,05.
Fig. 2. Medias y SEM de Fas-L y Fas receptor en cada área estudiada; “pH” indica área perihematoma, “I”
indica área en el hemisferio ipsilateral y “C” indica área en el hemisferio contralateral *p < 0,05.
04_2 fisiop 23/4/09 13:39 Página 19
Los resultados de este estudio sugieren
la existencia de mecanismos de apoptosis
mediada por el sistema Fas en la región del
perihematoma.
La importancia de estos resultados
reside en que recientemente se ha mostra-
do beneficiosa la inhibición del sistema Fas
en modelos experimentales en otras enfer-
medades del sistema nervioso. Como ejem-
plos, la administración subaracnoidea de
Fas soluble en un modelo de daño espinal
mostró un aumento en la supervivencia
neuronal y oligodendroglial10. La inhibición
del Fas-L también ha resultado beneficiosa
en modelos de isquemia cerebral11.
Por lo tanto, nuestros resultados abrirí-
an la puerta a aplicaciones terapéuticas del
Fas soluble en la hemorragia intracerebral.
20
Fisiopatología del edema cerebralen la hemorragia cerebral
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Bibliografía
04_2 fisiop 22/4/09 10:01 Página 20
21
l tratamiento trombolítico con rt-PA es el único aprobado para su uso
en la fase aguda de la isquemia cerebral aguda1. A pesar de que han
pasado más de diez años desde su aprobación, su uso sigue estando
limitado por el miedo a una hemorragia intracraneal sintomática (HICS).
La frecuencia de esta complicación varía en los diferentes ensayos clí-
nicos desde un 6,4% hasta un 19,5%, siendo en el registro SITS-MOST
de un 1,7%2. Hay que tener en cuenta que se han utilizado diferentes
definiciones de HICS, siendo actualmente la más aceptada el desarrollo
de HIC del tipo parenquimatoso (PH) dentro de las primeras 36 horas
tras el tratamiento y asociada a un incremento en la puntuación NIHSS
de 4 puntos o más.
Hay muchos trabajos que han estudiado los posibles predictores
de HIC tras trombólisis endovenosa con rt-Pa y se ha demostrado aso-
ciación con factores clínicos (gravedad del ictus, edad, hiperglucemia y
diabetes), radiológicos (signos precoces de infarto) y bioquímicos (fac-
tores implicados en la coagulación)3-9.
Revisión de la literatura
El uso de antiagregantes plaquetarios (AG) en pacientes con pato-
logía cerebrovascular aguda es muy frecuente dada la comorbilidad
vascular, llegando hasta un tercio de los pacientes10. Debido a su
acción sobre la función plaquetaria, sería esperable que puedan favore-
E
Influencia del tratamiento previo con
antiagregantes en el riesgo de
hemorragia tras tratamiento trombolítico
intravenoso en pacientes con isquemia cerebral aguda
YOLANDA BRAVO ANGUIANO
Servicio de Neurología. Unidad de IctusHospital General Yagüe. Burgos
ROSA PRIETO TEDEJO
Servicio de Neurología Hospital General Yagüe. Burgos
Isquemia cerebral:trombólisis
05-1 isq 22/4/09 10:02 Página 21
22
Influencia del tratamiento previo con antiagregantes enel riesgo de hemorragia tras tratamiento trombolíticointravenoso en pacientes con isquemia cerebral aguda
cer el desarrollo de una transformación
hemorrágica, sin que ello esté suficiente-
mente aclarado. Se ha demostrado que el
uso de aspirina en la prevención de eventos
vasculares incrementa ligeramente el ries-
go de hemorragia cerebral, pero éste se ve
compensado por los beneficios11-15. Por
otro lado, varios estudios sobre isquemia
cerebral aguda muestran un beneficio del
uso previo de aspirina en la gravedad del
ictus16 y menos recurrencias después de su
administración en la primeras horas, todo
ello sin un incremento significativo de las
hemorragias cerebrales17,18. Un estudio
reciente analiza los predictores de hemo-
rragia precoz en pacientes con isquemia
cerebral aguda y no encuentra asociación
entre la toma previa de AG y el riesgo de
hemorragia cerebral sintomática o no, ni
con el pronóstico a largo plazo19.
El efecto previo de los AG en pacien-
tes que reciben trombólisis no está aclara-
do y en la literatura se han publicado
resultados dispares. En los ensayos NINDS
y ECASS I no se encontró asociación entre
el tratamiento AG previo y la HICS tras
rt-PA1,3. En el ensayo ECASS II se observó
una interacción entre el rt-PA y la toma de
aspirina previa, incrementando el riesgo
de HIC tipo PH; un 18,9% de los pacientes
tratados con aspirina tuvieron una HIC,
comparado con un 6,2% de los que no la
habían tomado4.
Fuera de ensayos cl ínicos hay
muchos trabajos que han estudiado los
predictores de hemorragia en el tratamien-
to trombolítico endovenoso y han analiza-
do también el antecedente de tratamiento
AG. Tanne et al., encontraron asociación
entre el uso previo de antiagregantes dis-
tintos de aspirina y el desarrollo de HICS,
pero esta asociación desaparecía al anali-
zar de forma conjunta factores clínicos,
radiológicos y de laboratorio7. Otros auto-
res no han encontrado asociación con el
uso de antiagregantes previos8,20-22.
Existen algunos trabajos recientes que
estudian específicamente la influencia del
tratamiento AG. En el estudio de Schmulling
et al., no se encontró asociación entre el
uso de aspirina previo a la trombólisis y la
HIC. Se analizó el efecto de la aspirina pre-
via a la trombólisis en 300 pacientes conse-
cutivos, la mayoría de los cuales recibieron
además heparina a dosis bajas y terapéuti-
cas. El porcentaje de HIC fue de un 20%,
siendo un 8,7% de ellas tipo PH y sintomáti-
cas en un 4,3%. No encontraron diferencias
entre los grupos pretratados con aspirina y
los que no. La única variable asociada a la
HICS fue la puntuación NIHSS inicial23.
Uyttenboogaart et al., publicaron los
resultados de un estudio sobre la seguri-
dad del tratamiento AG previo a trombóli-
sis dentro de las tres primeras horas y en
una ventana hasta las cuatro horas y
media. Se estudiaron 301 pacientes, de los
que un 29,6% estaban tomando AG. Se
produjo una HICS en un 6% de los pacien-
tes, un 13,5% del grupo de los antiagrega-
dos frente a un 2,8% de los no antiagrega-
dos (p = 0,003). Tras regresión logística, el
antecedente AG junto con la puntuación
NIHSS basal y la glucemia al ingreso fueron
predictores independientes de HICS. Debe
tenerse en cuenta que el grupo en trata-
miento AG era de mayor edad y que se
administró trombolítico también en una
ventana mayor de tres horas. Se encontró
además que el antecedente de toma pre-
via de AG se asociaba también a un mejor
pronóstico funcional a los tres meses
medido como puntuación 0-2 en la escala
de Rankin. Los autores mantienen la hipó-
tesis de que esto podría deberse al efecto
del AG previniendo la reoclusión tras la
recanalización24.
Un estudio multicéntrico español
analizó los datos de 605 pacientes trata-
dos con rt-PA endovenoso, de los que un
22,6% estaban previamente tratados con
AG, la mayoría con aspirina. Se observó
05-1 isq 22/4/09 10:02 Página 22
una tasa de cualquier tipo de hemorragia
intracraneal en un 19,7% de los pacientes,
sin diferencias entre ambos grupos. Tam-
bién se encontró una mayor frecuencia de
hemorragia sintomática tipo PH en el
grupo en tratamiento AG, pero la diferen-
cia no fue estadísticamente significativa
(6,6% vs. 3,6%). Tras regresión logística
sólo el valor del TTPa basal se demostró
como factor predictivo independiente25.
En el análisis del registro SITS-MOST, publi-
cado recientemente con datos de 6.483
pacientes, el antecedente de tratamiento
con AG no se asoció a HICS, aunque sí a
mayor mortalidad y dependencia a los tres
meses26.
Otro aspecto que se debe tener en
cuenta es la capacidad de los AG para
evitar la reoclusión arterial tras la recana-
lización, lo que sí se ha demostrado en
estudios sobre el infarto agudo de
miocardio26-28. Esta complicación puede
ocurrir hasta en un tercio de los pacientes
con isquemia cerebral aguda y se asocia a
deterioro neurológico29, pero no se dispo-
ne de suficientes datos sobre este tema.
Aunque en la actualidad el uso de anti-
trombóticos en las primeras 24 horas tras
la trombólisis endovenosa no está permi-
tido, se están realizando ensayos clínicos
con AG en combinación con rt-PA cuyos
resultados podrían aclarar su potencial
beneficio
(http://www.strokecenter.org/trials/).
Conclusiones
Basándonos en los datos de los que
disponemos, el tratamiento previo con AG
no debe suponer una contraindicación para
la administración de tratamiento trombolíti-
co. No está suficientemente demostrado
que aumenten el riesgo de una HICS ni que
se asocien a un peor pronóstico funcional.
Son necesarios estudios con un mayor
número de pacientes y en los que se ten-
gan en cuenta las dosis y los diferentes AG
utilizados.
23
Isquemia cerebral: trombólisis
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05-1 isq 22/4/09 10:02 Página 24
25
l tratamiento trombolítico con rt-PA intravenoso en el ictus isquémico
ha resultado eficaz y ha conseguido una recanalización parcial o com-
pleta en más del 50% de los casos. Sin embargo, la reperfusión cerebral
precoz no garantiza una buena respuesta clínica, y hasta en un tercio
de los pacientes en los que se produce recanalización no existe mejo-
ría clínica o se produce un deterioro neurológico1. Dentro de las causas
que se han postulado como responsables del deterioro neurológico se
incluyen la reoclusión del vaso, la formación de edema o la transforma-
ción hemorrágica2. Una de las razones de este efecto deletéreo de la
administración del rt-PA está asociada a la neurotoxicidad del fármaco
sobre la unión neurovascular. En modelos animales el rt-PA produce
una disrupción de la barrera hematoencefálica (BHE), siendo responsa-
ble de la formación de edema y favoreciendo el desarrollo de hemorra-
gias3. A pesar de los avances que se han producido en el manejo de la
fase aguda del ictus, el desarrollo de edema sigue siendo una compli-
cación importante y constituye la causa más frecuente de mortalidad
en los pacientes con infartos extensos4.
La formación de edema cerebral que se produce tras el ictus isqué-
mico se debe a una serie de procesos que afectan a la microvasculatura
cerebral y provocan la disrupción de la BHE y la alteración del tono vascu-
lar. En los pacientes tratados con rt-PA en los que se produce recanaliza-
ción se liberan grandes cantidades de radicales libres de oxígeno, como el
peróxido de hidrógeno, radicales hidroxilo y anión superóxido como resul-
tado de la reperfusión que se produce tras la isquemia5. Los radicales
libres de oxígeno alteran la respuesta vascular al CO2, con lo que estimu-
lan la liberación de sustancias vasodilatadores dependientes del endotelio
e incrementan la agregación plaquetaria y la permeabilidad de la BHE6. La
disrupción de la BHE produce una extravasación de albúmina y otras
E
Fisiopatología y relevancia del
edema cerebral en pacientes tratados con
rt-PA intravenoso
MANUEL RODRÍGUEZ-YÁÑEZ,TOMÁS SOBRINO
Servicio de NeurologíaHospital Clínico Universitario Santiago deCompostela. La Coruña
Isquemia cerebral:trombólisis
05_2 fis 22/4/09 10:04 Página 25
26
Fisiopatología y relevancia deledema cerebral en pacientes tratados con rt-PA intravenoso
moléculas de alto peso molecular que condu-
cirán a la formación de edema. Además de
estos efectos sobre la BHE, el anión superóxi-
do reacciona con el óxido nítrico formando el
radical peroxinitrito, que ocasiona un daño
tisular retardado y desencadena mecanismos
inflamatorios y de apoptosis. La generación
de radicales libres produce un incremento
del calcio intracelular que activa diversos
genes proinflamatorios. Como resultado se
produce un aumento de citocinas inflamato-
rias que estimulan la expresión de moléculas
de adhesión celular. Estas moléculas interac-
cionan con los neutrófilos y facilitan su
migración a través de la pared vascular. Las
moléculas inflamatorias inducen la liberación
de metaloproteasas de matriz (MMP), que
producen una disrupción del endotelio y
favorecen el desarrollo de edema7. El riesgo
de edema y transformación hemorrágica es
mayor cuando se administra rt-PA, ya que se
ha demostrado que incrementa la liberación
de MMP-93.
Otra molécula que es liberada en la fase
aguda del ictus y es responsable del incre-
mento en la permeabilidad de la BHE es la
endotelina-1 (ET-1). En modelos de isquemia
cerebral se produce una liberación de ET-1
que es responsable del acúmulo de agua y la
formación de edema8. Recientemente se ha
demostrado que de los pacientes tratados
con rt-PA, los que presentan cifras más ele-
vadas de ET-1, MMP-9 y fibronectina celular
antes de la administración del fármaco, des-
arrollan con más frecuencia edema cerebral
maligno9. En los modelos de regresión logís-
tica solamente los niveles elevados de ET-1
se asociaron al desarrollo de edema cere-
bral, encontrándose que cifras por encima
de 5,5 fmol/ml incrementan en 187 veces el
riesgo de edema cerebral maligno y predicen
el desarrollo de edema cerebral grave con
una sensibilidad del 95% y una especificidad
del 94%. La ET-1, por tanto, parece ser un
marcador de gran utilidad que nos puede
ayudar a predecir el riesgo de desarrollo de
edema maligno en los pacientes tratados
con trombólisis intravenosa.
El tratamiento trombolítico en el ictus
isquémico agudo es eficaz, pero no está
exento de complicaciones, por lo que es
importante realizar una correcta selección
de los pacientes. Los marcadores molecula-
res pueden ser una herramienta eficaz para
identificar a los pacientes que presentan
más riesgo de desarrollar edema cerebral,
que puede verse agravado por la adminis-
tración del tratamiento trombolítico.
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Bibliografía
05_2 fis 22/4/09 10:04 Página 26
27
l ictus isquémico es una enfermedad heterogénea cuyo principal trata-
miento es el de los factores de riesgo que lo provocan; la recurrencia
es alta y está bien establecido el papel de los antiplaquetarios en la
prevención secundaria.
Si atendemos a los resultados crudos de la literatura, parece claro
que tanto el clopidogrel1 como la asociación aspirina (AAS)-
dipiridamol2 son superiores a la aspirina sola en la prevención secun-
daria del ictus isquémico no cardioembólico.
También parece claro, tras el estudio MATCH3, reforzado por el
CHARISMA4, que en la prevención secundaria del ictus isquémico no
tiene cabida la asociación de AAS y clopidogrel, por aumentar el riesgo
hemorrágico.
Sin embargo, al analizar los datos con mayor profundidad, obser-
vamos que los resultados del ESPS 2, que mostró la superioridad de
AAS-dipiridamol frente a AAS solo y de dipiridamol frente a placebo,
tuvieron detractores, tanto por la cantidad de AAS empleado, nunca
ensayado en los pacientes con ictus, como por la revisión Cochrane5,
que no encontró beneficio en el dipiridamol como antiagregante aisla-
do. Posteriormente se puso en marcha el estudio ESPRIT6, con resulta-
dos que favorecían claramente la asociación de AAS y dipiridamol. Este
estudio nació originariamente con tres brazos, anticoagulación oral,
AAS solo o AAS-dipiridamol. Por tanto, aunque aleatorizado, fue un
estudio abierto, no doble ciego, con los sesgos que, a pesar del rigor de
los ensayistas, este hecho puede comportar. Un metaanálisis indirecto7
aportó mejores resultados en los pacientes con ictus isquémico con la
asociación AAS-dipiridamol que con clopidogrel. Tras estas premisas se
diseñó un ambicioso estudio, factorial 2 x 2, el estudio ProFESS8, para
comparar directamente clopidogrel y AAS-dipiridamol, así como un
E
Tratamiento antiagregante tras un
infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen
tras los estudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS?
AIDA LAGO MARTÍN
Servicio de NeurologíaUnidad de IctusHospital Universitario La FeValencia
Isquemia cerebral:prevención secundaria
06_trat 22/4/09 10:05 Página 27
28
Tratamiento antiagregante tras un infarto cerebral. ¿Cuál es el mejor régimen tras losestudios ESPRIT, FASTER y PRoFESS?
ARA-2, el telmisartán, en un ensayo aleato-
rizado, doble ciego, donde se siguieron
durante 2,5 años más de 20.000 pacientes
con ictus isquémico. Partieron de la base de
que la asociación de dipiridamol y AAS era
superior al clopidogrel, por tanto eligieron
un diseño estadístico de no inferioridad,
que no consiguieron demostrar. Sus conclu-
siones fueron que, aunque el ensayo no
cumplió el margen predefinido de no infe-
rioridad, las tasas de recurrencia fueron
similares en las dos ramas de tratamiento.
Además, en este estudio llama la atención
la alta tasa de abandonos prematuros,
29,1% en el brazo de AAS + dipiridamol y
22,6% en el de clopidogrel.
Al elegir entre distintos antiplaqueta-
rios para el tratamiento tras el ictus isqué-
mico no cardioembólico valoramos las
comparaciones estadísticas de los distintos
ensayos clínicos, teniendo muy en cuenta el
rigor y la bondad de dichos ensayos. Aun-
que el clopidogrel tenga un efecto discreta-
mente mejor que el AAS, si recordamos el
estudio CAPRIE1, no llegó a ser significativo
en el grupo de pacientes con ictus. En el
estudio ProFESS8 compararon directamente
AAS-dipiridamol y clopidogrel, pero no
lograron demostrar la premisa establecida
por ellos mismos de no inferioridad. ¿No
ganará tras estos ensayos de nuevo la aspi-
rina, como aventuran Kent y Thaler9?
Por otro lado, y más allá de los meta-
análisis “clásicos”, han surgido las compara-
ciones entre fármacos que nunca han sido
estudiados directamente entre ellos7. La
posibilidad de estudiar de forma virtual fár-
macos sin comparación directa entre sí y los
diseños factoriales 2 x 2 para optimizar
recursos hacen cada vez más difícil la inter-
pretación de los ensayos para el lector, sin
una más que buena base estadística.
También sabemos que, salvo excepcio-
nes, los ensayos “negativos” tienen menor
repercusión. ¿Por qué un ensayo serio,
publicado en JAMA en 200310, con más de
1.000 pacientes en cada brazo, de raza
negra, aleatorizado y doble ciego, tratados
con ticlopidina o aspirina, con mejor resul-
tado en el brazo de la aspirina ha sido cita-
do únicamente 72 veces hasta enero de
2009, mientras que el ESPRIT, con poco
número más de pacientes en cada brazo y
no doble ciego, publicado tres años des-
pués, ha sido citado 200 veces?
Además, tenemos que recordar que en
nuestro país no está comercializada la aso-
ciación de aspirina y dipiridamol; sólo se
pueden combinar los dos fármacos de
forma independiente, sabiendo que el dipiri-
damol que existe en el mercado no es de
liberación lenta. Recordemos también que
en España está comercializado el triflusal,
un antiplaquetario que ha demostrado una
eficacia similar a la aspirina pero con menor
riesgo hemorrágico11.
Por último, y a pesar de que no se con-
cluyó el estudio FASTER12, que administra-
ba en fase aguda del ictus isquémico aspiri-
na y clopidogrel con dosis de carga o place-
bo además de simvastatina o placebo por la
dificultad en la recolección de pacientes,
podemos intuir que, muy probablemente, la
asociación de AAS y clopidogrel sea eficaz
en la fase aguda del ictus isquémico y que,
como O’ Donnell et al.13 declaran, es peren-
torio un ensayo con la doble asociación
quizá los tres primeros meses tras el ictus
agudo.
Como conclusión: en el momento
actual, y a la espera de antiagregantes más
eficaces, tanto la aspirina como el clopido-
grel como el triflusal y como la asociación
AAS dipiridamol son efectivos para la pre-
vención secundaria del ictus isquémico no
cardioembólico. La elección de un fármaco
u otro dependerá del peculio, de las parti-
cularidades de cada paciente y de la dispo-
nibilidad de los fármacos en cada país. Muy
probablemente la asociación aspirina-clopi-
dogrel tenga cabida en la fase aguda del
ictus isquémico.
06_trat 22/4/09 10:05 Página 28
29
Isquemia cerebral:prevención secundaria
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Bibliografía
06_trat 22/4/09 10:05 Página 29
30
lo largo de los últimos 25 años el doppler transcraneal (DTC) ha consegui-
do hacerse un hueco en el arsenal diagnóstico del neurólogo vascular,
convirtiéndose en un auténtico “estetoscopio del cerebro” y en una
extensión de la exploración neurológica. Al tratarse del único método
diagnóstico no invasivo capaz de evaluar el flujo sanguíneo cerebral en
tiempo real, añade una preciosa información fisiológica a la imagen
estructural. La posibilidad, sugerida por varios estudios, de que la exposi-
ción del coágulo a los ultrasonidos potencie la acción fibrinolítica del tPA,
incrementando significativamente la tasa de recanalizaciones1, ha abierto
esperanzadoras perspectivas y ha avivado aún más el interés por esta
técnica. Sin embargo, su destacado papel como herramienta diagnóstica
y sus posibilidades terapéuticas no deben oscurecer un tercer aspecto,
habitualmente menos resaltado: la información proporcionada por el DTC
es capaz de predecir, de modo muy preciso, el pronóstico del ictus.
En un reciente metaanálisis publicado por Stolz et al.2 se analizan
los resultados de 25 estudios, con una cohorte total de 1.813 pacien-
tes, que han evaluado la capacidad pronóstica del estudio ultrasono-
gráfico precoz en pacientes con tratamiento trombolítico intravenoso,
intraarterial y en pacientes no fibrinolisados. Los endpoints explorados
incluyen parámetros tales como mortalidad, mejoría clínica, pronóstico
funcional y recanalización vascular, obteniéndose datos tan robustos
como los siguientes:
A
Valor pronóstico del
doppler transcraneal en la fase aguda del infarto cerebral
SERGIO CALLEJA PUERTA
Servicio de Neurología Hospital Universitario Central de Asturias
Isquemia cerebral:ultrasonografía y
pronóstico
07 1 v pron 22/4/09 10:07 Página 30
• Comparado con un vaso permeable,
la oclusión del tronco de la ACM
entraña una odds ratio (OR) para
mortalidad de 6,15 y la oclusión de
una rama de la ACM de 2,13.
• La oclusión de una rama de la ACM
acarrea una mayor probabilidad de
mejoría clínica que la oclusión del
tronco principal, con una OR de 8,64.
• Una oclusión de la ACM en el
momento inicial entraña un peor pro-
nóstico que una ACM permeable, con
una OR de 1,94, y este riesgo es
mucho mayor en oclusiones del tron-
co de ACM (OR 16,43) que en oclu-
siones de rama (OR 1,93).
• La recanalización arterial en las pri-
meras seis horas conlleva una proba-
bilidad significativamente mayor de
independencia funcional a los tres
meses, con una OR de 6,07.
Analizados en detalle, se trata de
resultados biológicamente plausibles y
esperables, cuya importancia reside en la
confirmación del DTC como excelente auxi-
liar del análisis clínico que permitiría la
categorización de los pacientes en función
de su evolución esperable.
El DTC fue introducido en la práctica
clínica en el año 19823 y, desde el principio,
diversos grupos de investigadores centra-
ron su atención en sus posibilidades como
técnica auxiliar en el estudio de la patología
cerebrovascular aguda4, estableciendo su
rentabilidad diagnóstica en comparación
con los estudios angiográficos5,6 y aventu-
rando sus posibilidades pronósticas7. Sería,
sin embargo, el cambio de era impulsado
por la aprobación del tratamiento trombolí-
tico el que situaría al DTC en una posición
de privilegio para evaluar los fenómenos
hemodinámicos acontecidos en la fase
aguda del ictus isquémico. Los años
siguientes se establecieron protocolos diag-
nósticos8 y criterios de interpretación bien
contrastados9, a la par que las posibilidades
terapéuticas en el ictus agudo se ampliaban
con las técnicas intervencionistas farmaco-
lógicas y mecánicas. Este último hecho
hizo, si cabe, más relevante la información
en tiempo real aportada por la ultrasono-
grafía, ya que su papel pronóstico no se
limitaría en lo sucesivo a marcar un destino
indefectible, sino que permitiría identificar a
los pacientes ideales para el intervencionis-
mo y modificar así la historia natural de su
enfermedad.
El trabajo de Stozl et al., más que
ahondar en la fiabilidad del DTC con respec-
to a otras técnicas, enfatiza una vez más la
importancia del conocimiento del estado
vascular en el ictus agudo. La posibilidad de
llevar a cabo una monitorización en tiempo
real del estado de la arteria durante la infu-
sión del fibrinolítico es de incalculable valor
para auxiliar al clínico en la toma de deci-
siones, sobre todo cuando se está plantean-
do un tratamiento intraarterial, minimizan-
do así la necesidad de realizar arteriografías
diagnósticas. Y, en cualquier caso, la identi-
ficación precoz de los pacientes con mayor
riesgo potencial de deterioro o de recurren-
cia isquémica permite implementar las
medidas de tratamiento médico o profilaxis
secundaria más agresivas.
Como es bien sabido, la principal limi-
tación del DTC es la ausencia de ventana
acústica, limitación que puede ser paliada
en parte mediante el uso de agentes de
contraste. En estas condiciones, en más del
90% de los pacientes con ictus agudo se
puede obtener una señal suficiente. Siendo
este hecho indudable, no debe olvidarse
que otros estudios vasculares, como la RM
con secuencias angiográficas, tienen con
frecuencia dificultades para ser realizados
en la fase aguda del ictus debido a con-
traindicaciones, artefactos de movimiento o
al estado clínico de los pacientes, cuyos
parámetros vitales no pueden ser adecua-
damente monitorizados durante el estudio.
31
Isquemia cerebral:ultrasonografía y pronóstico
07 1 v pron 22/4/09 10:07 Página 31
32
Valor pronóstico del dopplertranscraneal en la fase aguda del infarto cerebral
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Bibliografía
07 1 v pron 22/4/09 10:07 Página 32
33
Isquemia cerebral:ultrasonografía y
pronóstico
l foramen oval permeable (FOP) es un hallazgo común y generalmente
inocuo, presente en un 25% de autopsias de estudios poblacionales sin
patología cardiovascular y en un 40-50% de estudios ETE o DTC en
pacientes jóvenes (< 55 años) que han sufrido un ictus criptogénico
(IC)1-3. Esto sugiere que la embolia paradójica podría ser la causa del IC.
Debido a ello, algunos profesionales recomiendan la oclusión del FOP
en estos pacientes, especialmente si son jóvenes. Sin embargo, el
beneficio de la oclusión percutánea del FOP en pacientes con IC no ha
sido demostrada, continúa siendo controvertida y discutida. En primer
lugar, en un paciente con un IC y un FOP no está claro si el FOP está
relacionado causalmente con el ictus o es un hallazgo incidental dada
su elevada prevalencia en la población general. En segundo lugar, el
riesgo de recurrencia es relativamente bajo en pacientes con IC y FOP,
y oscila según los diversos estudios entre el 0% y el 12% anual con una
media del 2% en el metaanálisis de los mismos4.
Mientras que el riesgo de recurrencia parece ser más elevado en
algunos pacientes con determinadas características como la presencia de
ASA, en otros sin dichas características resulta ser inferior. Actualmente
no son bien conocidos qué hallazgos son marcadores de IC asociado al
FOP ni cómo dichos marcadores predicen el riesgo de recurrencia5. De
hecho, los estudios publicados son contradictorios en sus resultados y en
relación con la identificación de predictores causales de IC y de recurren-
cia. Los resultados de dichos estudios están limitados por el extremada-
mente bajo poder estadístico relacionado con el análisis de factores pre-
dictores de recurrencia. Por otro lado, muchos de los estudios publicados
no han sido adecuadamente controlados por otros mecanismos de ictus.
Si tenemos en cuenta el bajo riesgo de recurrencia anual (2% global), la
existencia en muchos pacientes de otros factores de riesgo de ictus
E
Foramen oval permeable:relación causal o casual
JOAQUIN SERENA LEAL, MARÍA JIMÉNEZ NIETO
Servicio de NeurologíaUnidad de IctusHospital Universitario Dr. Josep Trueta Institut d´Investigació Biomèdica Gerona
7-2 foramel oval 22/4/09 10:09 Página 33
34
Foramen oval permeable:relación causal o casual
(edad, hipertensión, diabetes) que pueden
poner en duda si la recurrencia es debida al
FOP o a dichos factores y el hecho de que la
oclusión percutánea del FOP se asocia con
un riesgo nada despreciable de complicacio-
nes (1,5%), parece lógico obviar este procedi-
miento hasta que seamos capaces de identi-
ficar grupos de riesgo elevado con un IC aso-
ciado causalmente al FOP.
En esta línea, el estudio CODICIA, pros-
pectivo, resultado de la inclusión de casi
500 pacientes con la colaboración de diver-
sos centros de nuestro país, no sólo detec-
ta una baja tasa de recurrencia, sino que
muestra que el IC asociado a FOP tiene un
comportamiento menos severo que el IC
sin FOP o asociado a factores de riesgo vas-
cular clásicos (menor volumen de infarto y
discapacidad funcional)6.
FOP e IC: riesgo o coincidencia
Es sorprendente lo escasos que son
los estudios diseñados para intentar aclarar
la relación causal entre IC y FOP. Aunque en
un paciente concreto es imposible determi-
nar con cierto gado de certeza la relación
causal FOP-IC, es posible calcular el riesgo
relativo asociado al mismo conociendo el
riesgo de asociar un FOP en el IC, en ictus
no criptogénico y en controles sanos. Si la
prevalencia de FOP en población sana es de
un 25%, la prevalencia en IC es de un 40%
(OR = 2) y la proporción de pacientes con
FOP e IC en los que el FOP estaría asociado
causalmente es del 50%, el FOP será inci-
dental en el otro 50% (fig. 1)7. Estas cifras
pueden resultar llamativas para algunos clí-
nicos, que presumen que la existencia de
un FOP en el IC tiene una relación causal.
De hecho, muchos estudios habitual-
mente realizados con ETE encuentran una
relación causal IC-FOP más estrecha debido
a la baja prevalencia de FOP en el grupo
control (inferior al 25% detectado en estu-
dios autópsicos o en estudios con DTC),
mientras que la prevalencia de FOP en el
grupo de IC tiende a ser mayor del 40%.
La heterogeneidad en los resultados
entre estudios no es sorprendente si consi-
deramos que existen numerosos factores
que pueden afectar al grado de asociación
entre IC y FOP, y por tanto a la probabilidad
Figura 1. IC y FOP asumiendo que el 40% de los IC y el 25% de la población general presentan un FOP.
7-2 foramel oval 23/4/09 13:41 Página 34
de que la detección de un FOP en el con-
texto de un IC sea realmente causal. La pro-
babilidad de asociación causal disminuye
en pacientes con otros factores de riesgo
vascular y especialmente con la edad,
como puede apreciarse en el metaanálisis
de estudios caso-control4.
La misma asociación observamos en
los pocos estudios prospectivos que anali-
zan el riesgo de recurrencia (CODICIA6,
PICSS2 y PFO/ASA3). La presencia de FOP es
más probable en pacientes jóvenes con IC
(mayor cuanto más jóvenes, incluso en el
grupo de menos de 55 años) que no pre-
sentan hipertensión arterial, diabetes, disli-
pemia o tabaquismo. El estudio CODICIA y
el PICSS muestran adicionalmente que la
presencia de un FOP se asocia positivamen-
te con menor gravedad del ictus.
En definitiva, mientras que la probabili-
dad de que la presencia de un FOP esté
causalmente relacionada con un IC es ele-
vada entre pacientes bien seleccionados de
menos de 55 años, otros pacientes, incluso
en este mismo grupo de edad, presentan
una elevada probabilidad de que la relación
FOP-IC sea incidental en vez de causal (por
ejemplo en un paciente joven que se
encuentre en el rango superior en este
grupo de edad y/o si presenta factores clá-
sicos de riesgo vascular –hipertensión, disli-
pemia, DM, tabaquismo– y/o si no presen-
tan rasgos morfológicos/fisiológicos de bajo
riesgo en el FOP).
Factores predictoresde recurrencia
Pocos estudios han intentado identifi-
car de forma prospectiva los factores de
riesgo de recurrencia de ictus en pacientes
con IC y FOP (tabla I). El más extenso, el
estudio francés PFO/ASA, que incluía 581
pacientes con IC, 267 con FOP, concluía que
en pacientes con FOP aislado no existía un
incremento de riesgo de recurrencia, mien-
tras que la asociación FOP/ASA, indepen-
dientemente del tamaño del FOP, multipli-
caba por cuatro el riesgo de recurrencia (el
15,2% frente al 4,2%); sin embargo estos
resultados tienen una potencia mínima al
35
Isquemia cerebral:ultrasonografía y pronóstico
Tabla I. Riesgo anual de recurrencia en pacientes con IC con y sin FOP.Estudios prospectivos
n (%) FOP + FOP - OR (IC 95%) Seguimiento Tratamiento OR (meses) (IC 95%)
AAS Sintrom®
De Castro et al., 2000 60 (46,3) 3,7 4,5 0,74 (0,30-1,81) 31 (4-58) No evaluado ---La Sapienza Study
Subgrupo FOP de bajo riesgo 1,4Subgrupo FOP de alto riesgo 4,2
Mass JL, 2001 581 (37) 1,5 1,8 0,90 (0,46-1,82) 37,8 (9,7) 1,6 --- ---(French PFO/ASA Study)
PFO+ASA subgroup 3,8
Homma S, 2003 265 (39) 7,15 6,4 2,98 (1,17-7,58) 24 9 4,8 0,52 (0,16-1,67)(PICSS-Cryptogenic patients) 1,14 (0,60-2,17)
CODICIA Study(Spanish multicentre study) 486 (41,2) 2,5 3,2 0,87 (0,39-1,93) 24,3 (13,7) 3,5 3,2 0,87 (0,39-1,93)
7-2 foramel oval 22/4/09 10:09 Página 35
basarse en tan sólo 51 pacientes con esta
anomalía y 6 recurrencias. En este estudio
la edad avanzada se asociaba con un incre-
mento de riesgo. Ni el estudio PICSS ni el
CODICIA han confirmado el resultado princi-
pal del estudio francés. No había diferencias
significativas en el riesgo de recurrencia
entre pacientes con FOP aislado y pacien-
tes con FOP/ASA. El estudio CODICIA no
encontró diferencias significativas en recu-
rrencias entre shunt masivo y no masivo. En
el caso del estudio PICSS, no sólo no exis-
tieron diferencias, sino que se detectó una
tendencia a mayor riesgo de recurrencia en
pacientes con FOP de pequeño tamaño en
comparación con FOP de mayor tamaño
(aunque sin significación estadística, el ries-
go a dos años en pacientes sin FOP, con
FOP pequeño y grande, fue 15,4%, 18,5% y
9,5%; p = 0,1).
Tratamiento de pacientes con FOP
Aún no se ha establecido el tratamien-
to más adecuado en prevención secundaria
en pacientes con FOP. Entre las opciones
utilizadas, con una enorme variabilidad
entre centros y países, se encuentran el
tratamiento médico (antiagregantes o anti-
coagulantes) y la oclusión percutánea del
FOP. El único ensayo clínico randomizado
ha sido el PICSS2, que no fue diseñado
específicamente para evaluar tratamiento y
recurrencia en FOP sino que constituyó un
subestudio del ensayo clínico WARSS que
comparaba warfarina con AAS en ictus no
cardioembólicos. El estudio PICSS no
encontró diferencias significativas entre
ambos brazos de tratamiento. Junto al
estudio PICSS, el estudio CODICIA es el
único que aporta información en relación
con la eficacia terapéutica, en este caso
entre anticoagulantes y antiagregación, y
encuentra una tasa de recurrencia idéntica
con un tratamiento u otro (tabla I)6.
Tanto el tratamiento médico como la
oclusión percutánea del FOP conllevan ries-
gos específicos. El tratamiento antitrombó-
tico indefinido se asocia con un incremento
del riesgo de complicaciones gástricas y
hemorrágicas. La oclusión del FOP se aso-
cia con las complicaciones específicas de la
colocación del sistema de oclusión, como la
fractura de los elementos que lo constitu-
yen, la embolización del sistema o la forma-
ción de trombos. Complicaciones mayores
debidas a la implantación de los sistemas
de oclusión incluyen muerte, hemorragias
graves, taponamiento cardiaco y embolis-
mo pulmonar fatal, que se presentan en un
1,5% de los pacientes tratados8. Otras com-
plicaciones menos graves, como la rotura
del sistema, la formación de trombos o la
fibrilación auricular, son aun más frecuen-
tes. Por tanto, es evidente que la selección
meticulosa del paciente es crítica, dado que
el riesgo del tratamiento puede superar los
beneficios potenciales del mismo.
RecomendacionesLa incertidumbre actual es absoluta, lo
que lleva a la enorme variación en la actitud
terapéutica y a la falta de consenso entre pro-
fesionales, desde la consideración del FOP
como un epifenómeno hasta la indicación sis-
temática de oclusión percutánea del FOP.
En el caso de la Academia Americana
de Neurología, destaca la ausencia de reco-
mendaciones en sus guías de tratamiento
en ictus en pacientes con FOP y ASA
(2004)5. De hecho, la única recomendación
con un nivel de evidencia tipo A es que el
riesgo de recurrencia en pacientes con IC y
FOP es el mismo que el de pacientes con IC.
Esta afirmación no significa que no exista un
riesgo asociado al FOP ni que la oclusión del
FOP no pueda ser eficaz en prevención
36
Foramen oval permeable:relación causal o casual
7-2 foramel oval 22/4/09 10:09 Página 36
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Bibliografía
Isquemia cerebral:ultrasonografía y pronóstico
37
secundaria. En relación con el tratamiento
que se debe seguir, las guías constatan que
no existe evidencia suficiente que determi-
ne la superioridad de AAS o anticoagulación
en prevención secundaria (nivel de eviden-
cia U), aunque el riesgo de complicaciones
hemorrágicas es mayor con anticoagulantes
(nivel de evidencia C). La evidencia en rela-
ción con el tratamiento quirúrgico o la oclu-
sión percutánea del FOP es igualmente insu-
ficiente (nivel de evidencia U)5.
Todas las guías insisten en la necesidad
de caracterizar la historia natural de pacien-
tes con FOP y dirigir la investigación a la
detección de aquellos marcadores funciona-
les o anatómicos que identificarían grupos
de especial riesgo. La heterogeneidad en el
riesgo de recurrencia en pacientes concre-
tos dificulta la indicación homogénea de un
tratamiento determinado. En primer lugar,
dado que el descubrimiento de un FOP en el
contexto de un IC puede ser incidental y no
causal, la oclusión del mismo no estaría dis-
minuyendo el riesgo de recurrencia (incluso
lo podría estar aumentando debido a las
complicaciones asociadas a la implantación
del sistema de oclusión). En segundo lugar,
incluso en pacientes en los que el ictus esté
relacionado con la presencia del FOP, la pre-
sencia de determinados marcadores de ries-
go de recurrencia afectarían la probabilidad
de recurrencia en un paciente concreto,
haciendo que el riesgo de recurrencia
(moderado, en general, en pacientes jóve-
nes) sea especialmente bajo en pacientes
sin dichos factores de riesgo (tamaño, diá-
metro, subtipo de ictus, etc.).
El mercado potencial de la oclusión
percutánea es considerable, estimándose
en 2.000 millones de dólares en Estados
Unidos. Mientras que la oclusión percutá-
nea podría ser beneficiosa en prevención
secundaria en subgrupos de alto riesgo,
pacientes con bajo riesgo o sin riesgo aso-
ciado a la presencia de FOP se beneficiarían
de un estudio etiológico más extenso en
busca de otras causas potenciales de ictus,
evitando el coste y comorbilidad de trata-
mientos más agresivos.
Para decidir cuál es la mejor opción
terapéutica es vital conocer la historia natu-
ral del paciente con FOP, especialmente de
aquellos que han sufrido un primer ictus
isquémico. Hasta ahora, el conocimiento de
esta evolución natural es muy escaso, inclu-
yendo si el riesgo de recurrencia se modifi-
ca por determinadas terapias como la oclu-
sión percutánea del FOP.
7-2 foramel oval 22/4/09 10:09 Página 37
38
l ictus es un evento con una alta incidencia1,2 y una elevada mortalidad
y morbilidad3. Conocer los momentos, las épocas de mayor incidencia,
así como las circunstancias o desencadenantes que determinan cuán-
do ocurrirá un ictus pueden ayudar a entender este proceso y a dise-
ñar estrategias para combatirlo.
La incidencia del ictus presenta diferentes perfiles, que varían
según la hora del día4,5, el día de la semana6,7 y según la estación del
año. La mayoría de estudios coinciden en encontrar una mayor inciden-
cia en invierno y menor en verano7-9. Las condiciones meteorológicas
pueden ejercer a su vez un papel significativo en esta variación diaria y
estacional. Diversos autores apoyan esta asociación10,11, sin embargo
existen pocos estudios y escaso acuerdo en la forma en que influye. Se
ha sugerido un aumento en la incidencia de ictus isquémicos con las
bajas temperaturas12,14, con humedad baja14, con aumentos de hume-
dad15 y con presiones atmosféricas medias13. Las hemorragias se han
descrito asociadas a días fríos con presiones atmosféricas altas10 o con
temperaturas moderadas13. También hay autores que sostienen que no
existe ninguna relación entre ictus y meteorología16.
El objetivo de este estudio fue analizar el posible efecto de las
condiciones meteorológicas diarias sobre la incidencia diaria y estacio-
nal de los subtipos de ictus. Para ello se recogieron los datos de 1.286
ictus atendidos consecutivamente durante tres años (2001-2003) del
área de referencia del Hospital del Mar, clasificándolos en hemorragias
(HIC) (n = 243) y en ictus isquémicos (II) (n = 1043). Estos últimos se
dividieron en ictus no lacunares (INL) (n = 732) e ictus lacunares (IL)
(n = 311). Se registraron posteriormente los datos meteorológicos dia-
rios recogidos en el “Observatori Fabra” de Barcelona para este perio-
do: presión atmosférica, humedad relativa, temperaturas máxima, míni-
ma y media y la variación de estos datos respecto al día previo.
E
“El mal tiempo también es cerebro”: influencia de
la meteorología como factor
desencadenante del ictus
JORDI JIMÉNEZ CONDE
Grup d’ Investigació CerebrovascularServicio de Neurología Institut Municipal d’Investigació MèdicaHospital del Mar. Barcelona
Isquemia cerebral:nuevos factores
de riesgo
8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 38
Al correlacionar la incidencia diaria
de ictus con los datos meteorológicos
para los días correspondientes se halla
que el número de ictus en global se aso-
ciaba muy débilmente con la presión
atmosférica, pero que la asociación se
hacía más marcada con la variación de
presión atmosférica respecto al día previo.
Analizando por subtipos se observa que
los INL se presentaban con mayor fre-
cuencia los días en que la presión atmos-
férica bajaba respecto al día previo, mien-
tras que las hemorragias lo hacían cuando
esta presión subía (tabla I) (fig. 1).
Esta asociación explicaba también que
los días más fríos hubiese más ictus isqué-
micos (tal y como aparecía en el análisis
univariado), dado que al introducir ambas
variables en el análisis multivariado desapa-
recía el efecto de la temperatura y se man-
tenía el de la variación de presión (tabla II).
Por otro lado, se encontró que en las
estaciones de invierno y otoño había más
ictus en global. Pero, nuevamente, esta
asociación fue explicada en el modelo
ajustado a través de la variación de pre-
sión atmosférica respecto al día previo.
Así, la mayor inestabilidad climatológica
durante estas estaciones (con más subi-
das y bajadas de presión atmosférica
entre uno y otro día) era la que provocaba
el aumento de isquémicos INL y gran
parte de las hemorragias (tabla III).
La forma en que las variaciones de pre-
sión actúa desencadenando un ictus no se
conoce. Sin embargo se ha descrito también
un aumento de infartos de miocardio con
descensos de presión atmosférica17, lo que
sugiere un posible mecanismo común sub-
yacente. Las variaciones de presión atmos-
férica podrían influir en la pared de los
vasos, así como en la función de su endote-
lio a través de procesos inflamatorios endó-
genos. Se ha descrito una variación estacio-
nal en los niveles de proteína C reactiva y de
fibrinógeno, con un pico en invierno respec-
39
Isquemia cerebral:nuevos factores de riesgo
Tabla I. Análisis univariado. Correlación Rho of Spearman entre la incidencia diaria de los subtipos de ictus y las variables meteorológicas
IT HIC II INL IL(1286) (243) (1043) (732) (311)
Presión atmosférica (PA) (hPa) – 0,072** – 0,004 – 0,069** – 0,085*** – 0,004Variaciones de PA (hPa)* 0,127*** 0,065** 0,107*** 0,113*** – 0,003Bajadas de PA* 0,162*** – 0,066 – 0,157*** – 0,169*** – 0,003Subidas de PA* 0,130*** 0,105*** 0,072 0,076** – 0,014Humedad (%) – 0,017 – 0,034 0,025 0,023 0,013Variación de humedad* (%) – 0,004 – 0,015 0,008 0,006 0,017Temperatura máxima (Tmáx) (oC) – 0,101*** – 0,033 – 0,144*** – 0,135*** – 0,043Variación de Tmáx (oC)* 0,065 0,017 0,035 0,049 – 0,008Temperatura minima (Tmín) (oC) – 0,112*** – 0,037 – 0,150*** – 0,149*** – 0,036Variación de Tmín (oC)* – 0,004 0,001 – 0,016 0,000 – 0,039Temperatura media (Tme) (oC) – 0,109*** – 0,035 – 0,151*** – 0,145*** – 0,041Variación de Tme (oC)* 0,043 0,012 0,023 0,034 – 0,013
IT: ictus totales; II: ictus isquémicos; INL: ictus no lacunares; HIC: hemorragias intracraneales;IL: ictus lacunares; PA: presión atmosférica.*: Variación respecto al día previo.**: p < 0,05.***: p < 0,01.
8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 39
40
“El mal tiempo también es cerebro”:influencia de la meteorología como factor desencadenante del ictus
to al verano18,19. Sería muy útil un estudio
que analizase las variaciones diarias de dife-
rentes marcadores inflamatorios en función
de las condiciones meteorológicas. Por otro
lado, se ha sugerido también que los frag-
mentos de protrombina, así como el com-
plejo trombina-antitrombina, están activa-
dos en condiciones hipobáricas20,21, siendo
Fig. 1. Gráfico del efecto suavizado de la variación de presión atmosférica (AP variation) sobre
la incidencia de los subtipos de ictus (smooth effect) (A: ictus global; B: ictus no lacunares; C:
hemorragias intracraneales; D: ictus lacunares).
8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 40
41
Isquemia cerebral:nuevos factores de riesgo
Tabla II. Regresión logística para la incidencia diaria de ictus no lacunares y hemorragias intracraneales
Incidencia de ictus no lacunares (INL)
OR IC 95%Inferior Superior
Bajadas de PA 2,177* 1,337 3,544Temperatura media 0,970 0,934 1,008Humedad 0,998 0,983 1,014
Incidencia de hemorragias intracraneales (HIC)
OR IC 95%Inferior Superior
Subidas de PA 1,907* 1,018 3,573Temperatura media 0,985 0,951 1,021Humedad 0,995 0,979 1,011
PA: presión atmosférica * p < 0,05
Tabla III. Media estacional de la incidencia diaria de ictus en global y de subtipos de ictus,y modelo multivariado log-linear de Poison
IT INL HIC IL
Anual* (1,280) (0,728) (0,242) (0,309)
Otoño* 1,374 0,797 0,224 0,354Invierno* 1,535 0,869 0,353 0,313Primavera* 1,179 0,709 0,222 0,247Verano* 1,117 0,589 0,199 0,329
Estacionalidad (p) < 0,001 < 0,001 0,002 0,744
MODELO LOG-LINEAR DE POISSON***
IT INL HIC IL
RR p RR p RR p RR p
Estacionalidad - 0,299 - 0,625 - 0,005 - 0,155**Variaciones PA 1,032 0,003 1,033 0,024 1,039 0,124 1,029 0,209**Bajadas de PA 0,956 0,002 0,940 0,001 0,973 0,431 0,989 0,727**Subidas de PA 1,018 0,218 1,005 0,786 1,073 0,027 1,004 0,889Temperatura 0,992 0,253 0,983 0,058 1,030 0,051 0,987 0,322
IT: ictus totaless; INL: ictus no lacunares; HIC: hemorragias intracraneales; IL: ictus lacunares; PA: presión atmosférica*: media de casos/día**: variaciones de PA, bajadas de PA, y subidas de PA, se han incluido de forma separada en el análisis multivariado.***: variable de ajuste temporal incluida en el análisis.
8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 41
42
“El mal tiempo también es cerebro”:influencia de la meteorología como factor desencadenante del ictus
ésta otra posible vía que participe en este
fenómeno.
En conclusión, el presente estudio
describe cómo el tiempo meteorológico
puede influir en la incidencia del ictus, con-
tribuyendo a explicar algunas discordan-
cias en resultados de estudios previos. Es
posible que exista un mecanismo subya-
cente, compartido con otras patologías que
varían su incidencia o recurrencia según el
tiempo, y que debería ser tratado en estu-
dios futuros.
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Bibliografía
8 malos tiempos 22/4/09 10:12 Página 42
Isquemia cerebral:fisiopatología
43
na de las complicaciones más temidas del infarto cerebral es la trans-
formación hemorrágica aunque su papel en el pronóstico de los
pacientes es discutido, ya que aunque unos autores señalan que sólo
la transformación hemorrágica sintomática se asocia a peor
evolución1, otros apuntan a que es la cuantía de la misma lo que deter-
mina el pronóstico de los pacientes2.
En los últimos años, con el desarrollo del tratamiento fibrinolítico
en el infarto cerebral agudo, ha crecido el interés por conocer mejor
tanto la fisiopatología de la transformación hemorrágica como los facto-
res predictores de la misma. La alteración temprana de la barrera hema-
toencefálica que tiene lugar en el infarto cerebral junto con el efecto
inflamatorio secundario a la llegada de componentes plasmáticos al teji-
do cerebral sería el principal mecanismo fisiopatológico del desarrollo
de la transformación hemorrágica3-4. En este sentido, se han publicado
diversos trabajos orientados a la búsqueda de posibles marcadores de
laboratorio como la proteína S1005, la metaloproteinasa-96,7, o la fibro-
nectina celular7, etc., que traducen disfunción de la barrera hematoen-
cefálica, pero ninguno de ellos es útil en la actualidad para realizar una
aproximación pronóstica del posible desarrollo de transformación
hemorrágica, bien porque no han sido validados o porque el tiempo
necesario para su procesado en laboratorio no permite su aplicación en
la toma de decisión de tratamiento fibrinolítico3. Por otra parte, también
se han identificado signos radiológicos, tanto en TC craneal como en
secuencias de difusión de resonancia magnética, que podrían estar aso-
ciados a una mayor frecuencia de transformación hemorrágica en
pacientes tratados con tratamiento fibrinolítico3.
U
Transformación hemorrágicatras infarto cerebral: fisiopatología y
significado pronóstico
BLANCA FUENTES
Servicio de NeurologíaUnidad de IctusHospital Universitario La PazMadrid
9_transformacio n 22/4/09 10:14 Página 43
44
Transformación hemorrágica tras infarto cerebral:fisiopatología y significado pronóstico
Una revisión sistemática publicada en
el año 2004 y que incluyó estudios obser-
vacionales y ensayos clínicos mostró una
frecuencia general de transformación
hemorrágica en pacientes sin tratamiento
fibrinolítico o antitrombótico del 8,5%, aun-
que sólo en el 1,5% fue transformación
hemorrágica sintomática o hematoma
parenquimatoso. En los pacientes tratados
con fármacos trombolíticos o antitrombóti-
cos la frecuencia fue mayor. Aunque existía
heterogeniedad en las definiciones de
transformación hemorrágica y en el análisis
de factores de riesgo, esta revisión encon-
tró una mayor asociación de transforma-
ción hemorrágica con las siguientes varia-
bles: infartos de gran tamaño con efecto de
masa, hipodensidad precoz en la TC y la
edad superior a 70 años, aunque sin rela-
ción con hipertensión arterial o con el ori-
gen cardioembólico8.
Aunque actualmente la mayoría de
los estudios se centran en la búsqueda de
factores predictores de transformación
hemorrágica en pacientes tratados con
trombólisis, el artículo recientemente
publicado por Paciaroni et al., analiza de
forma específica la frecuencia de transfor-
mación hemorrágica precoz del infarto
cerebral, los posibles factores predictores
y su impacto en la evolución clínica en una
amplia serie de pacientes consecutivos
tratados o no con trombólisis9. Se trata de
un estudio prospectivo y multicéntrico con
inclusión de 1.125 pacientes consecutivos.
La frecuencia de transformación hemorrá-
gica observada fue del 8,7% (5,5% infartos
hemorrágicos y 3,2% hematomas paren-
quimatosos), aunque sólo el desarrollo de
hematoma parenquimatoso se asoció de
forma independiente a muerte o depen-
dencia a los tres meses. Así, en el grupo
con este tipo de transformación hemorrá-
gica, la frecuencia de muerte o dependen-
cia fue superior al 90%, lo que contrasta
con el 38% de los pacientes sin transfor-
mación hemorrágica. Los factores que
estuvieron asociados a un mayor riesgo de
hematoma parenquimatoso fueron el
mayor tamaño del infarto, el origen car-
dioembólico o de otras causas (no atero-
trombótico ni lacunar), la hiperglucemia en
admisión y el tratamiento trombolítico. A
diferencia de otros estudios, no observa-
ron una asociación significativa entre
transformación hemorrágica y presión
arterial elevada, aunque el grupo de
pacientes con hematoma parenquimatoso
presentó valores de presión arterial sistóli-
ca mayores que los que no tuvieron nin-
gún tipo de transformación hemorrágica.
En conclusión, la transformación
hemorrágica del infarto cerebral es una
complicación que aparece en aproxima-
damente el 9% de los pacientes con infar-
to cerebral y que tiene una importante
repercusión en el pronóst ico de los
pacientes cuando se produce en forma de
hematoma parenquimatoso. Aunque las
investigaciones actuales están orientadas
a la búsqueda de datos de laboratorio que
pudiesen ser utilizados como “biomarca-
dores” en la predicción de transformación
hemorrágica, en el momento actual sólo
disponemos de factores clínicos como el
tamaño del infarto, el origen cardioembó-
lico, la presencia de hiperglucemia en
admisión y la administración de trata-
miento trombolítico que podrían predecir
el desarrollo de esta complicación.
9_transformacio n 22/4/09 10:14 Página 44
45
Isquemia cerebral:fisiopatología
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Bibliografía
9_transformacio n 22/4/09 10:14 Página 45
L
Nuevas perspectivas en la rehabilitaciónmotora de la extremidad superior de pacientes
con secuelas de infarto cerebral
ESTHER DUARTE OLLER
Servicio de Medicina Física y RehabilitaciónHospital del Mar i l´Esperanza, IMAS Barcelona
os déficit de la extremidad superior (ES) son secuelas muy frecuentes
después del ictus y están presentes en la fase aguda en el 87% de los
supervivientes. La parálisis, la espasticidad, las apraxias, los trastornos
sensitivos y la negligencia, entre otros, son fenómenos frecuentes en
el síndrome de neurona motora superior. Su presencia puede limitar
la actividad y la participación, así como provocar dolor y afectar la
calidad de vida del paciente1.
En condiciones de normalidad, la complejidad funcional de la ES
es notable. La mano no sólo es un instrumento de prensión, sino que
también tiene una función sensorial (por ejemplo reconocimiento de
objetos) y emocional, ya que es un medio de expresión gestual que
permite comunicar sentimientos y necesidades. Tras sufrir un ictus no
siempre es posible la recuperación de todas las funciones perdidas,
siendo la funcionalidad de la ES uno de los retos más difíciles del pro-
grama rehabilitador.
Dentro del equipo multidisciplinar de rehabilitación (RHB), el fisio-
terapeuta y el terapeuta ocupacional son los profesionales imprescin-
dibles que tratan las alteraciones de la función motora y favorecen la
conservación o adquisición de la máxima autonomía o independencia
del paciente en el entorno. Entre los objetivos de la RHB destacan la
reeducación en las actividades de la vida diaria (AVD) básicas (alimen-
tación, higiene, vestido, baño...) y las AVD instrumentales (teléfono,
ordenador, timbre...), así como la adaptación de ayudas técnicas y
adaptaciones personales y del entorno2.
Entre los principios generales de la RHB del ictus destacan la pre-
cocidad y la intensidad adecuada del tratamiento. El aprendizaje y la
práctica repetida favorecen la recuperación neuronal y la reorganiza-
ción cortical. Estos mecanismos de aprendizaje motor están operati-
Isquemia cerebral:rehabilitación
46
10-NUEVAS 22/4/09 10:16 Página 46
47
Isquemia cerebral:rehabilitación
vos durante la fase de recuperación espon-
tánea e interaccionan con la RHB. A las téc-
nicas más clásicas de RHB se han añadido
en los últimos años nuevas y prometedoras
intervenciones que pretenden optimizar los
mecanismos de aprendizaje motor. Cabe
destacar el aprendizaje motor orientado a
tareas, la estimulación neuromuscular, las
técnicas interactivas, la robótica y la reali-
dad virtual. Todas ellas permiten abordar el
tratamiento de la ES con la intensidad ade-
cuada y con la participación activa del
paciente3.
Terapia de restriccióndel lado sano
La terapia de restricción del lado sano
(TRLS) como técnica de RHB de la ES en el
ictus merece especial atención dada la cali-
dad de la evidencia científica sobre su efica-
cia. Experiencias iniciales en supervivientes a
un ictus de más de un año de evolución habí-
an demostrado la eficacia de un programa de
reeducación intensiva orientada a tareas
junto con la restricción del movimiento de la
ES sana4. La restricción del brazo puede con-
seguirse tanto con un vendaje inmovilizador
tipo charpa o cabestrillo como mediante un
mitón o guante que impida el uso de la ES
sana. Se recomienda la aplicación sólo unas
horas al día y la indicación simultánea de
terapia de la extremidad afecta orientada a
tareas.
En noviembre de 2006, Steven L. Wolf
publica los resultados del ensayo clínico
randomizado EXCITE (Extremity Constraint
Induced Therapy Evaluation)5. Se trata de
un estudio multicéntrico realizado en siete
centros académicos americanos, con 222
pacientes entre los tres y los nueve meses
tras sufrir un ictus. Los pacientes fueron
divididos aleatoriamente en dos grupos: el
grupo control realizó el tratamiento reha-
bilitador habitual, mientras que el grupo de
intervención siguió un programa de dos
semanas de TRLS mediante la inmoviliza-
ción de la ES sana con una manopla duran-
te el 90% del tiempo de vigilia, junto con
un programa de entrenamiento orientado
a tareas durante un máximo de seis horas
al día (fig. 1). El grupo de intervención mos-
tró una mejoría estadísticamente significa-
tiva y clínicamente relevante de la función
Fig. 1. Steven L Wolf
supervisa el tratamiento
mediante restricción del
lado sano y entrenamiento
orientado a tareas de la
extremidad superior
parética.
10-NUEVAS 22/4/09 10:16 Página 47
motora de la ES parética. Esta mejoría fue
observada dos semanas después de la
intervención y persistió un año después,
sin que tuviera relación con la edad, el
sexo o el grado inicial de paresia. La velo-
cidad requerida para realizar diferentes
tareas de fuerza medida de la ES fue
menor en el grupo de intervención (52% de
reducción en el Wolf Motor Function Test,
vs. 26% en el grupo control, p < 0,001;
diferencias entre grupo 34% (IC 95%, 12-
51%, p < 0,001)). También se observaron
diferencias significativas en la cantidad de
uso y la calidad del movimiento del brazo
(Motor Activity Log) y la percepción del
paciente de la dificultad funcional de la
mano (disminución de 19,5 en la Stroke
Impact Scale hand domain, vs. 10.1 en el
grupo control, diferencias entre grupo 9,42
(IC 95%, 0,27-18,57; p = 0,05)).
Posteriormente los mismos autores
comprueban la persistencia de esta mejoría
dos años después de la intervención, lo que
confirma la persistencia a largo plazo del
beneficio de la TRLS en la reeducación de la
función motora de la ES tras el ictus6.
48
Nuevas perspectivas en la rehabilitación motora de la extremidadsuperior de pacientes con secuelas de infarto cerebral
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