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Módulo 3:Módulo 3:

Manifestaciones clínicas y diagnóstico IIManifestaciones clínicas y diagnóstico II

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Objetivos de aprendizaje

Al finalizar esta actividad, los participantes podrán:

• Comprender la relación entre el metabolismo mineral y óseo y la enfermedad cardiovascular

• Explicar los procesos de calcificación vascular y extravascular

• Analizar los datos de epidemiología, mortalidad y morbilidad de la enfermedad vascular asociada con calcificación en la enfermedad renal crónica

• Definir el síndrome cardiorrenal

‹Nº›

Diagnóstico de la ERC-AMO

Calcificación

• El diagnóstico de la enfermedad renal crónica – alteraciones del metabolismo mineral y óseo (ERC-AMO) incluye la detección de la calcificación cardiovascular (arterial, valvular y miocárdica)

• La incidencia de la calcificación aumenta a medida que la función renal disminuye progresivamente

• La calcificación cardiovascular se asocia con resultados adversos, que incluyen eventos cardiovasculares y muerte

• Para detectar la presencia y gravedad de la calcificación cardiovascular pueden utilizarse varios métodos, incluyendo varias técnicas de diagnóstico por imagen

Sin embargo…

• Se desconoce la especificidad y sensibilidad de los estudios por imagen

• Es posible que los resultados no mejoren por la progresión lenta de la calcificación, aunque se ha observado un beneficio de supervivencia con el sevelamer en comparación con los quelantes de fosfato a base de calcio

KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).Block GA, et al. Kidney Int. 2007;71:438-441.

‹Nº›

Resumen de las Guías K/DOQI y KDIGO

KDIGO (2009) para etapas 3-5D de la ERC

• Los estudios por imagen (tomografía axial computada) son el "estándar de oro" para detectar la calcificación

• Para detectar la presencia o ausencia de calcificación vascular (clasificación 2C) puede utilizarse una radiografía lateral de abdomen

• Para detectar la presencia o ausencia de calcificación valvular (clasificación 2C) puede utilizarse un ecocardiograma

• A los pacientes con calcificación vascular o valvular conocida se les debería considerar con el riesgo cardiovascular más alto (clasificación 2A)

K/DOQI (2002, 2003)

• Las recomendaciones K/DOQI no abordan directamente la calcificación cardiovascular

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

Para más recursos, ingrese al sitio web de KDIGO en http://www.kdigo.org

‹Nº›

Relación entre la ERC-AMO y la ECV

Alto recambio

óseo

Enfermedadcardiovascular

Deficiencia de 1,25D,hiperfosfatemia,

hipocalcemia

HPTS

Desmineralizaciónósea

No controlado por laTerapia de la Vitamina D

Niveles altos de

HPT Bajo recambio

óseo

Carga decalcio

Niveles bajos de

HPT

Tratamiento excesivo,

paratiroidectomía

Raggi P, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3:836-843.Wetmore JB, et al. Nat Clin Prac Nephrol. 2009;5:24-33.

‹Nº›

Factores de riesgo de ECV relacionados con la ERC

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2002;39(suppl 1):S1-S266.Schiffrin EL, et al. Circulation. 2007;116:85-97.

• IFG reducido

• Proteinuria

• Actividad del sistema renina-angiotensina

• Sobrecarga del volumen de líquido extracelular

• Metabolismo anormal de calcio y fósforo

• Dislipidemia

• Anemia

• Desnutrición

• Inflamación

• Infección

• Factores trombogénicos

• Estrés oxidativo

• Homocisteína elevada

• Toxinas urémicas

‹Nº›

Factores predisponentes para calcificación de tejidos blandos en las etapas 4 y 5 de la ERC

• Hiperfosfatemia

• Aumento del producto calcio-fósforo en suero (Ca X P)

– La incidencia de calcificación es alta cuando el Ca X P >55 mg2/dL2

• HPTS

– La HPT aumenta el movimiento de calcio a las células

• Lesión del tejido local

– Puede ser particularmente importante en combinación con el Ca X P

• Aumento del pH tisular

– El aumento de pH en el ojo puede provocar calcificación conjuntival y corneal

• Eliminación de inhibidores de calcificación a través de diálisis

• Ingestión excesiva de calcio

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003;42(suppl 3):S1-S201.

‹Nº›

Características generales de la calcificación vascular

• Produce endurecimiento y deterioro del funcionamiento de las arterias

• Proceso activo similar a la mineralización ósea

• Puede ocurrir en las manos, muñecas, pies, tobillos, pelvis, válvulas del corazón y aorta

• Algunos factores de riesgo identificados en la calcificación grave o progresiva incluyen: edad, diabetes, tiempo en diálisis, sexo masculino, altos niveles de HPT y de proteína C reactiva en suero, hiperfosfatemia, elevada ingestión de calcio y aumento del Ca X P

• Un alto porcentaje (aproximadamente 50-80%) de los pacientes en etapas 3-5 de la ERC tienen calcificación cardiovascular

• Se observa calcificación valvular (aórtica o mitral) en 20-25% de los pacientes en las etapas 3-5 de la ERC

• La calcificación valvular es más frecuente en pacientes que reciben diálisis

Rostand SG, et al. Kidney Int. 1999;56:383-392.Goodman WG. Nephrol Dial Transplant. 2004; 19 (supl. 1): i4-i8.KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

‹Nº›

Calcificación vascular en pacientes con ERC en etapas 4 y 5

DP = diálisis peritoneal; HD = hemodiálisis Las puntuaciones medias de la calcificación para cada grupo se muestran con una línea

(n=46) (n=28) (n=60)

0

1000

2000

3000

Pun

tuac

ión

de c

alci

ficac

ión

Etapa 4 de ERC DP HD

Sigrist M, et al. Nephrol Dial Transplant. 2006;21:707-714.

‹Nº›

Morbilidad y mortalidad de la calcificación vascular• Estrechamente relacionada a la mortalidad por ECV; se estima que la ECV es

responsable de hasta el 50% de las muertes en pacientes con ERC

• Los índices de mortalidad por ECV son 10 a 30 veces superiores en pacientes que reciben diálisis en comparación con la población general

• Se ha identificado a la calcificación cardiovascular (o su progresión) como indicador independiente del riesgo de mortalidad cardiovascular y por otras causas

• La rigidez aórtica asociada con la calcificación provoca HVI

• Existe una correlación inversa entre la DMO y la rigidez arterial, y entre la DMO y la calcificación vascular

• Relacionada con la carga de la placa aterosclerótica y el aumento en el riesgo de infarto de miocardio

• La estenosis luminal en el tejido cardíaco puede ser fatal

• Puede producirse necrosis si las calcificaciones obstruyen por completo el flujo sanguíneo

Covic A, et al. Nephrol Dial Transplant. 2009;24:1506-1523.KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

Schiffrin EL, et al. Circulation. 2007;116:85-97.Toussaint ND, et al. Nephrol Dial Transplant. 2008;23:586-593.

‹Nº›

Meta-análisis de la calcificación vascular: mortalidad por diversas causas

Rennenberg RJMW, et al. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:185-197.

Índice de probabilidad(IC de 95%)

12,30 (3,47 – 43,67)

Estudio

3,16 (2,19 – 4,55)

1,43 (1,22 – 1,68)

2,14 (1,64 – 2,81)

Blacher 2001

Fox 2003

Kemmeren 1998

Lehto 1996

15,16 (5,74 – 40,06)

4,51 (2,24 – 9,07)

3,04 (1,40 – 6,61)

3,54 (2,13 – 5,89)

London 2003

Wang 2003

Wilens 2006

Okuno 2007

3,52 (2,25 – 5,50)Total

Peso %

7,1

15,0

16,3

15,7

9,3

11,8

11,1

13,7

La calcificación vascular aumenta la mortalidad por diversas causas

12,30

3,16

1,43

2,14

15,16

4,51

3,04

3,54

3,52

1 10

Índice de probabilidad

‹Nº›

Meta-análisis de la calcificación vascular: hallazgos adicionalesMortalidad por motivos cardiovasculares

• 3.657 pacientes con calcificaciones, 718 muertes por accidente cardiovascular

• RP general=3,94 (IC de 95% 2,39–6,50)

Eventos coronarios

• 19.261 pacientes con calcificaciones, 1.534 eventos coronarios

• RP general=3,74 (IC de 95% 2,56-5,45)

Accidente cerebrovascular

• 9.889 pacientes con calcificaciones, 874 casos de accidente cerebrovascular

• RP general=2,21 (IC de 95% 1,81-2,69)

Cualquier evento cardiovascular

• 27.921 pacientes con calcificaciones, 3.245 eventos

• RP general=3,41 (IC de 95% 2,71-4,30)

Rennenberg RJMW, et al. Vasc Health Risk Manag. 2009;5:185-197.

‹Nº›

Factores moleculares en la calcificación vascular

El-Abbadi M, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:54-66.

Molécula reguladora Efecto en la calcificaciónConcentración de

moléculas en la ERC

Factores circulantes• Fosfato• Calcio• Vitamina D (sobrecarga de calcitriol

que provoca hipercalcemia)• HPT• Fetuina A• Pirofosfato• FGF-23• Magnesio• Colesterol HDL• Colesterol LDL• OPG

PromotorPromotorPromotor

Inhibidor/promotorInhibidorInhibidorInhibidorInhibidorInhibidorPromotorInhibidor

o ↔

Moléculas de la matriz• MGP• OPN

InhibidorInhibidor

OPG = osteoprotegerina; MGP = proteína gla de la matriz; OPN = osteopontina

‹Nº›

Factores moleculares en la calcificación vascular (continuación)

El-Abbadi M, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:54-66.

Molécula reguladora Efecto en la calcificaciónConcentración de

moléculas en la ERC

Transportadores/homeostasis de iones• Pit-1• TNAP• Ank• PC-1/NPP-1• Kloto

Promotor

Promotor

Inhibidor

Inhibidor

Inhibidor

?

?

?

Moléculas señalizadoras/caminos• Runx2/Cbfa1• Msx2/Wnt• BMP2/4• BMP7• TNF-α

Promotor

Promotor

Promotor

Inhibidor

Promotor

?

Pit-1 = transportador de fosfato 1; TNAP = fosfatasa alcalina tisular no específica; Ank = proteína Ankylosis; PC-1/NPP-1 = nucleótido-pirofosfatasas/fosfodiesterasas; Runx2 = factor de transcripción relacionado con runt 2; Cbfa1 = factor aglutinante central alfa 1; Msx2 = msh homeobox 2; Wnt = sitio de integración familiar MMTV del tipo sin alas; BMP = proteína morfogénica ósea; TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa

‹Nº›

Efectos potenciales de la activación del receptor de vitamina D (RVD) en la calcificación vascular

Andress DL. Kidney Int. 2006;69:33-43.

Efecto en la calcificación Activación de los RVD

Promotores

• Colágeno tipo I

• Cbfa1

• BMP2

• β-catenina

• Interleucina-1β, IL-6

• TNF-α

Activación

Inhibidores

• MGP

• OPN

• Péptido natriurético tipo-C

Receptores del CNP

Cbfa1 = factor aglutinante central alfa 1; BMP = proteína morfogénica ósea; IL = interleucina; TNF-α = factor de necrosis tumoral alfa; MGP = proteína gla de la matriz; OPN = osteopontina; CNP = Péptido tipo-C natriurético

‹Nº›

Mecanismos de calcificación vascular

Moe SM, et al. J Am Soc Nephrol. 2008;19:213-216.

ERC

Célulasmadre

mesenquimalesRunx2Msx2

HUESO

HUESO

Adipocito

Osteoblasto/Condrocito

Células musculares lisas

vasculares (VSMC)

Runx2Msx2

Normal

ERC, diabetes,edad avanzada,

inflamación,otras toxinas

Calcificaciónvascular

VSMC tipo osteo/condrocíticas Recambio

bajo

Recambio alto

Vesículas de la matriz (MV)

Ca

Pi

Fetuina A (I)

OP (I)

PPi (I) MGP (I)

I = inhibidor = colágeno y proteínas de la matriz

‹Nº›

Técnicas de medición de la calcificación cardiovascular en la ERC-AMOEstudios por imagen relacionados con tomografía computada (TC)

• La TC con haz de electrones y la TC multicorte son los "estándares de oro" para detectar la calcificación cardiovascular y su progresión en la ERC

• La TC con haz de electrones brinda mejor resolución temporal y la TC multicorte brinda mejor resolución espacial; se considera que ambas son equivalentes

• Los métodos de TC detectan con precisión y cuantifican con exactitud la calcificación vascular

Estudios radiográficos

• Las radiografías de las extremidades y el abdomen pueden utilizarse para detectar e identificar la calcificación cardiovascular

• Pueden localizar patrones de calcificación en las paredes arteriales para distinguir la calcificación de la capa media de la calcificiación de la íntima

• La radiografía lateral de abdomen tiene una sensibilidad razonable para la calcificación vascular

• Brinda una evaluación cualitativa, no cuantitativa, de la calcificaciónRaggi P, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:37-43.KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

‹Nº›

Técnicas de medición de la calcificación cardiovascular en la ERC-AMO (continuación)

Ultrasonografía

• Útil para la detección de calcificación vascular en vasos superficiales tales como las arterias carótidas y femorales

• Brinda una evaluación cualitativa, y no cuantitativa, de la calcificación

Velocidad de la onda de pulso (VOP)

• Método de diagnóstico para evaluar la rigidez arterial

• Mide la velocidad de la onda frontal de la sangre expulsada desde el corazón; la velocidad aumenta a medida que la rigidez arterial se eleva

• Una elevada VOP es marcador indirecto de calcificación vascular

Ecocardiografía

• Análisis sensible para evaluar la morfología y el funcionamiento de las válvulas cardíacas

• Brinda una evaluación cualitativa, y no cuantitativa, de la calcificación

Raggi P, et al. Adv Chronic Kidney Dis. 2007;14:37-43.KDIGO Guidelines. Kidney Int. 2009;76(suppl 113).

‹Nº›

Calcificación extravascular

Pulmones

• Microcalcificaciones pulmonares

• Asociada con reducción en la capacidad de difusión pulmonar, aumento en la presión ventricular derecha y aumento en la hipertrofia ventricular derecha

Ojos

• Calcificación de la conjuntiva, lo que produce inflamación e irritación de los párpados

• Los depósitos de calcio forman bandas a través de la córnea (queratopatía en banda)

Piel

• Calcifilaxis (arteriopatía urémica calcificante) debido a calcificación de arteriolas en mamas, dedos y extremidades inferiores

• Se puede producir ulceración y necrosis, y las infecciones resultantes pueden ser fatales

National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2003; 42: S1-S201.Duffy A, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:96-102.

‹Nº›

Calcifilaxis

• Puede ocurrir hasta en 4% de pacientes con hemodiálisis

• Una mayor mortalidad puede ocurrir como resultado de la expansión de una lesión

• Asociada con el metabolismo mineral anormal de la ERC y el HPTS

• El tratamiento incluye medicamentos (p. ej. bifosfonatos y aglutinantes de fosfato) y la paratiroidectomía

• Los pacientes con calcifilaxis pueden experimentar mayor supervivencia con la paratiroidectomía que con la terapia médica

Duffy A, et al. Ann Surg Oncol. 2006;13:96-102.

Pro

po

rció

n d

e su

per

vive

nci

a12 24 36 48

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

00.0

Paratiroidectomía (n=6)

Tratamiento no quirúrgico (n=9)

P= 0,017

Tiempo de seguimiento (meses)

Supervivencia media a largo plazo (meses)Paratiroidectomía = 39 mesesTerapia médica = 3 meses

‹Nº›

Síndrome cardiorrenal (SCR)

Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.

• Incluye una variedad de enfermedades agudas o crónicas en las que el órgano afectado puede ser el corazón o el riñón

• Es muy frecuente en pacientes con ERC e insuficiencia cardíaca

• Dos de los principales indicadores del SCR son la proteinuria y la hipertrofia ventricular izquierda (HVI)

• Se divide en 5 subtipos

– Tipo 1: rápida disminución en la función cardíaca que produce una lesión aguda del riñón

– Tipo 2: anormalidades crónicas en la función cardíaca que provocan una ERC progresiva

– Tipo 3: rápida disminución en la función renal que produce una disfunción cardíaca aguda

– Tipo 4: ERC que produce una disminución en la función cardíaca, hipertrofia ventricular, disfunción diastólica o un aumento del riesgo de eventos cardiovasculares adversos

– Tipo 5: disfunción cardíaca y renal combinada debido a desórdenes sistémicos agudos o crónicos

‹Nº›

Síndrome cardiorrenal (SCR) (continuación)

Tipo 2 IC crónica

(sistólica o diastólica) que produce

• ERC

• Progresión de la ERC

• Oliguria resistente a diurético

Tipo 4 ERC que provoca

• Progresión de la IC crónica

• IC relacionada con uremia

• IC relacionada con volumen

• Aumento de la morbilidad y mortalidad cardiovascular

Tipo 1ICA o ICAD que provoca LAR• LAR asociada con cirugía o

procedimiento cardíaco

• NIC

• BCP

• Reemplazo de válvula

Tipo 3 LAR que provoca ICA

• ICA o ICAD inducida por volumen/uremia

• ICA o ICAD inducida por isquemia renal

• LAR e IC inducida por sepsis/citocinas

Ag

udoC

rón

ico

Disfunción cardíaca que provoca desorden renal

Disfunción renal que produce enfermedad

cardiovascular ICA: insuficiencia cardíaca aguda; ICAD: insuficiencia cardíaca aguda descompensada; LAR: lesión aguda del riñón; NIC: nefropatía inducida por contraste; BCP; bypass cardiopulmonar

Ronco C, et al. J Am Coll Cardiol. 2008;52:1527-1539.

Conclusiones• La calcificación cardiovascular, que aumenta a medida que disminuye

la función renal, se asocia con resultados adversos que incluyen eventos cardiovasculares y muerte.

• Los estudios de imagen por tomografía computada son el "estándar de oro" para detectar calcificación vascular, pero estudios más sencillos como las radiografías simples y ecocardiograma pueden resultar útiles.

• Un porcentaje significativo de pacientes en los estadios 3-5 de la ERC presentan calcificación vascular o valvular.

• La calcificación vascular puede provocar un riesgo de 3 a 4 veces mayor de mortalidad por diversas causas, mortalidad cardiovascular, accidente cerebrovascular, eventos coronarios y cualquier evento cardiovascular.

• El SCR, que incluye varias enfermedades agudas o crónicas en las que el principal órgano afectado es el corazón o el riñón, es muy frecuente en pacientes con enfermedad renal e insuficiencia cardíaca.

31

Post-Test del Módulo 31. ¿Cuál de las siguientes es una recomendación de las guías K/DOQI para

la calcificación vascular relacionada con la ERC?

a) Los estudios de imagen por tomografía computada son óptimos para detectar la calcificación

b) Para detectar la presencia o ausencia de calcificación vascular puede utilizarse una radiografía lateral de abdomen

c) Para detectar la presencia o ausencia de calcificación valvular puede utilizarse un ecocardiograma

d) Las guías K/DOQI no abordan directamente la calcificación cardiovascular

2. Según las guías KDIGO ¿a cuál de los siguientes métodos de estudio por imagen se le considera el "estándar de oro" para la detección de la calcificación?

a) Ecocardiograma

b) Radiografía lateral de abdomen

c) Tomografía computada

d) Ultrasonografía

Post-Test del Módulo 3

Post-Test del Módulo 3

5. ¿Cuál de los siguientes factores de calcificación vascular disminuye en los pacientes con ERC?

a) HPT

b) Vitamina D

c) Magnesio

d) Fósforo

6. ¿Qué método de diagnóstico es adecuado para evaluar la rigidez arterial?

a) Radiografía lateral de abdomen

b) Velocidad de la onda de pulso

c) TC con haz de electrones

d) Ultrasonografía

Post-Test del Módulo 3

Post-Test del Módulo 3

‹Nº›

Recursos adicionales

KDIGO

Página de inicio

• http://www.kdigo.org

Publicaciones educativas seleccionadas

• Activadores de los receptores de la vitamina D

– http://www.kdigo.org/VitDRA_Tool/02-10-0423.pdf

K/DOQI

Página de inicio

• http://www.kidney.org/Professionals/kdoqi/