nnabis and epilepsy...Epilepsy and public health • Chronic, progressive neurological disorder...
Transcript of nnabis and epilepsy...Epilepsy and public health • Chronic, progressive neurological disorder...
© University of Reading 2007 w w w .rea ding.ac.u k
Sch o ol o f Ch e m istry, Fo o d Bioscie nces & Phar m acy
Cannabis and epilepsy from recreational abuse to therapeutic useB. W halley
Epilepsy and public health• Chronic, progressive neurological disorder characterised by spontaneous, recurrent seizures.
• ~ 10% of people w ill have a seizure in their lifetime of which ~ 30% w ill subsequently develop epilepsy.
• Lifetim e prevalence ~ 1%.
• Third most prevalent neurological disorder after m igraine and Parkinson’s Disease (both ~ 0.7-1.2%).
• Affects 50 m illion people worldwide and accounts for 1% of the global burden of disease.
2Banerje e & H auser, 2006
Aetiology of epilepsy• ~ 60% of cases are id iopathic (W H O , 2012)
• Remainder are crypt ogenic or secondary to insults such as hypoxia (or o ther trau ma) at birth, head trauma, drug use, stroke and CNS infection or tumour.
• Age is an independent risk fact or and febrile seizure specific to childhood
• A small m inority are due t o specifically identifiab le m o lecular/genet ic causes.
3
Banerje e & H auser, 2006
Ra t e r a tio < 1= pro t ective
D isease burden and co-morbidities
• Exam ple disease burden: $15.5 billio n p er ye ar in US (CDC, 2008)
• Premature mortality is 2-3 t imes higher in epilepsy pat ients (maximum reported: 8.8).
– Significant causes: SU DEP, status epilepticus, accidents as a consequence of seizure , asp irat ion pneumonia after se izure, drug toxicity and id iosyncrat ic ADRs and suicides (Lhatoo et al, 2006)
4
• Co-m orbidit ies include: – Cognit ive decline (drug and d isease-related)– Anxiety– Depression– Agitat ion, anger and emotional out bursts– Suicide (5-15x m ore like ly)– AD H D– Reproduct ive proble ms (make and female)– Inso mnia– Migraine
• Co-m orbidities m ore fre q u e nt a n d severe in re fractory pa tie n ts
Clinical need for new AEDs• Th e in tro d uct io n of n e w AEDs since 1990 o n w ards has ha d n o effect u p o n t h e
n u m b e r of p har m aco logically in tract a b le/refract ory e pile psy p a tie n ts.– Of 525 people w ith new ly diagnosed epilepsy w ith 2–16 years of follow up, 37% st ill exhibit ed seizures at the
final clinic visi t whilst the remainder were seizure free for Ʀ1 year. – Seizure-free rat e did not differ significant ly bet ween those treat ed w ith a single established drug (67%) and
those treated with a single new drug (69%). Thus, new AEDs have not reduced pharmacoresistance (Kwan & Brodie, 2000).
• New AEDs achieve some benefit via improved side-effect profiles.
• New , better t olerated and more effective AEDs are clearly required t o benefit the 15-20M people experiencing pharmacologically refractory seizures.
5h t t p:// w w w .ncbi.nlm .nih.gov
Rational drug design• How have successful drugs been discovered?
– Sere n dipity e.g. valproate, levetiracetam– Seco n d ary use of exist ing drugs e.g. phenobarbital– Scre e ning rela t e d co m p o u nds e.g. phenytoin, ethosuxim ide
• ‘me too’ drugs – Mo difica tio n of exist ing drugs e.g. oxcarbazepine, pregabalin– “Ra tio nal”/targe t orie n t ed d esign e.g. vigabatrin, tiagabine
• The least successful have come from rational/target-based development .
• Related and m odified compounds are typically only effective in epilepsies that already respond to existing treat ments.
6
H istorical use of cannabis in epilepsy• 1100A D: al-Mayusi makes first writt en record of its use
for th is purpose
• C15t h: Ibn al-Badri notes “the epileptic son of the caliph's chamberlain” was treated w ith Cannabis and “it cured him completely, but he became an addict who could not for a moment be without the drug”
• C19t h: O ’Shaughnessy, McMeens, Moreau and Reynolds independent ly tested the efficacy of a crude extract against seizures.
• J.R. Reynolds, Q ueen Victoria’s personal physician said Cannabis is “the most useful agent with which I am acquainted” in the treat m ent of “attacks or violent convulsions,” which “may recur two or three times in the hour,” claiming that such at tacks “may be stopped with a full dose of hemp”
7
Evidence from preclinical models• O nly whole animal models shown since
seizures and epilepsy can only be poorly modelled in vitro
• Results strongly support an overall anticonvulsant effect of plant cannabinoids and synthetic CB1R agonists.
8
Co m p oun d
Spec
ies
N u m b er of discre t e con ditio ns/m o dels/desig ns D ose An t iconvulsan t N o
effe ct Proconvulsant
THC 6 31 0.25-200 mg/kg 61% 29% 10%
CBD 2 21 1-400 mg/kg 81% 19% 0%
O ther plant cannabinoids 2 7 N/A 100% 0% 0%
CB1 receptor agonists 2 55 N/A 73% 18%
2% (7% m ixed effect)
������� ������ � �� � ����� �� �� � ��� ����� ��� � � ���� ����������� � ��� ��� ������� � �� ���������
� ��� ������������ ���� ��� � � ������� ��� ��� �� � ��� ��
� ���� �� ��� ���
������ ������� ������ ����� ����� ����������
� ���� ���� �� ��� ��������� ��
� ���� ������ ���
� ��� ���� ���� ��� �������������������� ���� � ��� ��� ��������� �������������������� ������� ���� ��� �� �� ������ ��� �������� �������������������� �
� ��� ��� �� ���� ���� �������������������� ����� ������� ��������� ������� � ���� ���� �� ������ �� �������� �����
�� ��� ���
� ��� ���� �������� �� ���� ��������� �������� � �� �� ��� ��� ��������� ��������������� �� ������ ��������� ����� ���� �������������������
� ������ ��� � �������� �� �������� ���� �������� � �� � � ��������� ���� �� � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � �� � �� ���� ���� ������������������ � �������� �� �������� ����� ��� �
���� ������������������ � ����� ������ ������������������������ ��� ������������ ������������������ � ������ � �������������������������� ����� ���� ��� ��������
� ��� ���� ���� ������������������ ���� � ��� ��������� �� ������� � �� �� ���� � �� ��������
�� �������� ������������ ��� ������� ���� �� �������� �����
� � ����� ��
���� ������������������ ���� � ��� ��������� �� ������� � �� �� ���� � �� ����������� � ������ �������� ��������� ����������� ����� ��� ��� ������� ������ ����� �� ������
�� ����� ������������������ ����
�� �������� ��
� �� �������� ��� ��� �� �
��� ��������� �������� �����
���� ������������������ ���� � ��� ������������ ���� ��� ��� ������� ���
� ���� ����� ���� ���� � �� ��� ���� �� ���� �� �� ������ ����������� ����� ���� ��������������� ���������������� ������ ��� ��� ���������� �����
��� ����������������� �� ���������� ����
�� �������� ���� �� ���� �
� ��� ������� ������� � ����� �� ��� ��� �� ���� �� ����� ��� ����� �
� �����
���� ������������������ ���� � ��� ������������ ���� ��� ��� ������� ���
� �������������� ������ ������� � ������
��� �� ����������� � ���������� ������� ��������� ��� �� ��
� ���� ���� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� �� � � �� ��� ���� �� ��� ������������������ ���� � ��� ����������������������������������� ����� ����������� ���� � �������� ������� ����
�� �������� ��� ������ ��� ���� �������
� ������� ������� �
�� ���� ���� ������ �������� ����� ������
�������
��� ��������
���������� ��� ������������� ���������������������
�� ��������� ��� �� �������� ���� �������� ���������
��� ������������ �������
�� �������� �����������
� ��� ������� ������� � ����� ���� ��� �� ��� � ����
� ��� ����� ���� �
�� � �� ���� ����� �� ������� ����� �� �� ��� ������������ �
��� �� ���� �����������������
� ��� ������������� ����������������������� ��������� ���� � ������������� ������ ������������ � �� ��������������� ������ ������ �� ��
� �� ���� ������������ ����� �������� ���� � � ��� ���������� ��� ������������������������� ��� �������� � ������� ������������ ����� ��������� ��� ��� ����������� ���
��� � ��������
�������� � ������������������ � ��������
���� ����� �� � ��� ��� ����������� ������� �� �����������������������
� �� ��������������� �� ���������� � ��������
� ��� �� ���� � ���� ����� ���������� � ��� ���������� ����������������������� ���������������� �
� ������������ ������ ������� ��������������� ������ ������ ������ �������� �����
��� ������ ���� ���� � ���� � ������ �� � ��������� ��� ����� ��
���� ������������ ������� � ������ � ��� ���� ����� ����� � �� �� �� ����� �� ����� ��������� ��������� �� ������� �
���� � ��� �� ���� � ��� ��� �� � ���� � �� ���� �� �� ����� � ������� ��� ��������� �� �� � �������� ������� ����
��� �� �������� � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � ������� � ��� ���� ������������������ ���� � ��� ����������������� ���� ��������� ����� ������� ����������� ������������
������������
���������� ������� �������
���� ��� �����������
��� ����� �� � ��������
�� �� ��������� �����������������
� ��� ���������� ������������� ��� ����� ��������������� �������� ���� �����
��� ����� ��� ��� ����������������� ���� ��������������������� �� ������ ����� ��� ������� ���
������� ��� ������ ��� ����������� ��
���������� ��������� ��
������������� ��
� ���� �� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� � ������������ ��� ������� �������� ���� � �� ���� �� ��� ����� ���� �
� ���� ��� �������� �������������� ���
�������
��� ��������
���������� ��� ������������� ��������������������� � ��� ��� �����������������
� ���� ���� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� � �� � �� ��� ���� �� ��� ������������������ ���� � ��� ����������������������������������� � ���� �� ����������� ������ � �������� ������� ����
��� �� �������� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� � ������� ���� � ��� ���� ����� ��� ���� � ���� � ��� ����������������� ���� �������� � ��������� ���� ����� ������ ��� ������������������ �
���
� ��
� ���� ��� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� � ���� ��� ����� ��� ��������� ����� �� ����� ����� ���� � ��� ����������������� ���� �������� � ��� �������� ������� ����
��� ������ ���� ���� � ���� � ������ � ��� �� ����� �������� ��� � �������������� �� �������� � ������ ���� �� �� ���� ��� �� � ���� � ��� ���������� ��� ������������� ���������������������� � ��� ������ ������� ��������
��� �� �������� � ���� � ������
� ��������� ��� �� �� ��� �
�� ����� ����� ����������� �
����������� ���������� �������� �� � ��� ���� �� ��� ��������������� � ��� �� ���� ���� � �������� � ��� ������� ��� ������������
� �� � ��� ����������������� ���� ��������
��� �������� ����������� ��� � ������������������ � ��� ����������������� ���� ��������
��� �������������� � ��� ����������������� ���� ������������������ � � ��� ����������������� ���� ����������� ����� � � ��� ����������������� ���� ����������� � ��� ����������������� ���� ��������
���������� � ��������
��� � ���� ��� ���� � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � ��� ����������������� ���� ���������������� ������ ���� � ��� ���������������� ��
��� � ���� ��� ���� � ���� � ������ � ��������� ��
�� ��������� ��������������� � ��� ���������������� ��
��� � ���� ��� ���� � ���� � ����� ��������� ��� �� �� ��� ��� ����� ���
�� ����������� �
��� ������� � ��� ���������������� ��
� ���� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� � �� � ���� ��� ����� ��� ���� ������������������ ���� � ��� ����������������� ���� �������� � ��� �������� ������� ����
��� � ���� ��� ���� � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� �� �� � ���� ���� � ��� ���� ����� ��� ���� � ���� � ��� ����������������� ���� �������� � ����� ������� �������������� �����������������
� ���� �� ��� � ���� � ���� � ��� �� ������������� �� ������ �� � ��� ���� ����� ��� ���� � ���� � ���
� ���� ��� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� � ��� ���� ����� ��� ���� � ���� � ���
� ��� ���� ����� ��� ���� � ���� � ���
������� ����� �� ����� ����� ���� � ���
� ������ � ��������� ��
�� ��������� ������� � ��� ���� ����� ��� ���� � ���� � ���
� �� ������������
����� ��������� ������������������ � ��������
��� � ����� �� ����������� �������������� ����� ��� ������������ ��������� � �� ������ ���� ���������������� ����� ��� ���� ��� ��
� �� ������������� �� ������ ���
���� ������������������ � �� ������ �� ��������� ����� ����������� ���� ������������� ����� ��� ���
��� � ����� �� ����������������� �� ������ ��������������������� � ����� �� ����������������� ������������� � �� ����� ������� �� ���� �
�� � �� ������� ���� �� ���������� � �� ����� ��� �� �������
� �� ������������� ��� �� ��� ���� ������������������� �� ������ �� ��������� ����� ����������� ���� ������������� ��� �����
��� � ����� �� ������������������ ���� ����
���� ���������������� ������ ���� ��������������� ������������� � �� ����� ������� �� ���� ��� � �� ������� ���� �� ���������� � �� ����� ��� �� �������
� �� ������������
� ���� ������������ ������������������
� �� ������ �� ��������� ����� ����������� ���� ������������
� ��� ��� �� ���� �
��� � ����� �� ����������� �������������� ����� ��� ������������ ��������� � �� ������ ���� ���������������� ����� ��� ���� ��� ��
� �� ������������� ��� �� ��� ���� ������������������� �� ������ �� ��������� ����� ����������� ���� ������������� ��� �����
��� � ������ ����������� � ���� ��� � �� ����� �������� ��� � � ����
� �� ����������������� � �������
���� ������������������ � �� ������ �� ��������� ����� ����������� ���� �������������� �� �� ���� �� �
��� � ������ ����������� � ���� ��� � �� ����� ����� �
� �� ������������
� ���� �������� ����� ������������������
� �� ������ �� ��������� ����� ����������� ���� ������������
� ��� ��� �� ���� �
��� � ������ ����������� � ���� ��� � �� ����� ������
�� ��� � � ����
� �� ������������
� ���� �� ���� ��� ������������������
� �� ������ �� ��������� ����� ����������� ���� ������������
� ��� �����
��� � ������ ����������� � ���� ��� � �� ����� ������
�� ��� � � ����
� �� ������ � ������ � ��� ���� ������������������ � �� ���� ��������� ����� �� ��� ��� ��� ��� ����� � ������ ����������� � ���� ��� � �� ����� ����� �
��� � ���� � ��� ��������� �� � ���� � ��� �� ����� �������� �������� ��� � �� ������ � ����� ��� �� ���� ������������������ ����� ������� ����� �������� ���������� ��������� ��������� ������� ��
� ���� �������� ��� ������ ���� ���������������� �����
� ��������������������������� ���� ���� ��� �������
���� ��� �������������� ���� ������
� ��� � ��� ��� � ���� ���� ����� ������������ ���������������� � ����� ���������� ���������������� ���� ����� ���� �����
� ������������ �����
�� ���� ���� ��� ����� ��� � ���� � ����� ���� ���������������� �������� ��� ���������������
� ���������������� �������������������� ������������� ����� ������� ����������� � �� ����� �����
��� ���� �� ���� � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � �� ���� ���� ��������������������� ��� ����� ����� ����� �� ����� ������ ��� �� ���� ����� ��������� ��� ������� ����� �����������
�� ������� ������������������ ��������������� �� ��
��� ���� �� ���� � ���� � ������ � ��� �� ������������� �� �� ��������� ���� � ����������� ���� ���� �������������������� � � �������� ��� ��� �� ����� �������������
�� �������� ��� ������ ������� ���������� ������������
�� �������� ������ ��������� ����� ��������������� ����������� � ���
��� � ��� ������������ ���� ����� ������ ������ ��
��� �������� ������ ������� � ��� ������������ ���� ����� ������ ������ ������������ � � ��� ������������ ���� ����� ������ ������ ������������ � ��� ������������ ���� ����� ������ ������ ������������ � ��� ������������ ���� ����� ������ ������ ��
�� � � � ��� ������������ ���� ����� ������ ������ ��
� �� � ������ �� ���� � ����� ��� �������� ������������� ���� ���� ��� ���������� ����� ������� ������ � ����� ���� ����������� � �� �������� �
� �� � ���� �� ��� � �� ���� � �� ��������� ������������ ���� ���� ��� ���������� ���� �� ������ � ����� ��� � � ��� �����������������������������������
� �� ������������� ���� ���� �� � ������ ���� ������� ��� � �������
� ���������������� �� �� �� ������������ ��������� ��������� ��� ���� ����� �� ������ ������ ��������
� � ��� � ��� ��� � ���� � ������������ ��������
� � ���������� �� ������ �� � ������ ���� ������� ��� � ������� � ������������ ��������
� ���� � � ��� ��� � ��� � ��� �����������������������������������
� ���� � �� �� � ������� ��� �� � ������ ���� ������� ��� � ������� � �� ����������� ��� ������ �������������� � � ���� � �������� �� ����������
� �� ������ � �� ���� � ��� �������� �� ��� �������������������������� �� ����������������� ������
� �� �������������� ���� ����������
� ������������ ������������������� ����������� ������������������� ����� ��������
����� ����� �������� �� �� ��� ������
� ���� � � ������� � ������������ ��������
� ���� � �� �� � ������� ���� � � ���������������������� ����������
� ������������ ������������������� ����������� ������������������� ����� ��������
����� ����� �������� �� �� ��� ������
� ���� � � ������� � ��� ���������� ��� ����������������������������������� ��� � ���� �������� �� ����� �� ����
� ��������������� ��� ���� � ������������ ��������
� ������������ �������� � ������������ ��������� ������������� �� ������� � ������������ ��������
� ������ ��� ��������� � ���� ������� ��� �������������������������������� � � ��������������������� ��� ������������� ���������
� ����������� ������� � ������������ ��������
� ���������������� ��� � ������������ ��������
��� � �� ���� � ���� � ������ � ���� �� �� ����� � �� ������ � �� �� ���� ���� �������������������� ����� ��� ��������� �� ������� � ��� �� � �� �� � �� ���� ���� ��� ���� ��� ��� ���� ���� ������ �� ��� ��������� ����� � ���� ������ ���
� ��� � ��� ������ �������� ������� ����� �� ������ ���� ������������� ���� ������
� �� ��� ���������� ��������������������� �� �������������� ������������� ����
� ���������� �� �� ����� ��� ���� �������� ������� ����������
� � � ����� ������ ��������� �������
� ��������������� ����� � ���� ��� ���� ������������� ����
������ � �� ������� �������������������� ��� �������������� � � ������ � �� � ���� ���������� � �������� �����
��� � ���� � � ���� � ���� � ��������� ��� ��� ���� ����� ������������
����� ���� �� �� ������ � �� �� ����
� � ���� ������ ������������� �� ��������
�� � �� ������������� � ��� �������������� ����������������� �������� ���������� ��� ����� �� ���������� ������� ���� �� ���� �� � ���������� �
��� �� �������� � ���� � ���� � �������� ��� � ��� ���������������� � ��� � ������ � � � ���� ������ ������������� �� �������� ������ � ��� �������������� ��������� ��� ���������������� ������ �� ����� �� ���������� ������� ���� �� ���� �� � ����� ������
� ��� � ����� ��� � � ��������� ����� ������������ � ���� � ��� ���������� ��� ������������� ��������������
� ������������������ �� ����� ��� ���� ����� ������������ ������ �� � ��������� ����� ������������ � ���� � ��� ������������� �������������� �������� ��� ���� ��������
� ���� �� � � � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � ��� � ����� ��� � ���� ������������������ ���� � ��� �������� �� ��� ��������������������� ����� ��������� ��� ��� ��� ������� ��� ��������� �� �� ��� �� � ��������������� �
� ���� �� � � � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � ��� � ����� ��� � ���� ������������������ ���� � ��� ���������� ��� ��� ��� ������� ��� ��� �������� �������� ��������������� ���������������� ���� ���� � ������������� �� ������ ����������� ������ � �� ������ ����� ���
� ���� �� � � � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � ��� � ����� ��� � ���� ������������������ ���� � ��� ���������� ��� ��� ��� ������� ��� ��� �������� ������� ��� � ��� ����� �������� ��� �������� ���� �������� ���
��� ������ ���� ���� � ���� � �������� � ��������� ��� ����� �� ���� ������������ ������� � �� ������ � � ����
���� ����� ����� � �� �� �� ����� �� ����� ��������� ��������� �� ������� � ���� � ��� �� ���� � ��� ��� �� � ���� � �� ���� �� �� ����� � ������� ��� ��������� �� �� � �������� ������� ����
� ���� ���� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� � �� ������ � �� ��� ���� �� ��� ������������������ ���� � ��� ����������������������������������� ����� ����������� ���� � �������� ������� �������������������� �� ���������� ���� � ������������������ ������������� ��� ��������� �������� �� ��� ��� ��������������������� �� ������� ������������������������ ���� ���� � �� ���� ����������������������� � �� ��� ��� ���������������� ���� ���� ������ ��������������������� �� ���������� ���� ��� ��������� ��� ������ ��������������������������� ����� �� ��� ��� ��������������������� �� ���
���� ������������������������ ���� ���� � ������������ �������� �� ��� ��� ���������������� ���� ���� ������ �����
��� � ���� � � ���� � ���� � ��� �� ������������� �� ������ �� �� ������ � � �� ���� � �� ������� ����� ���� � ������������������ ������������� ������������� ��������� ��� �������� ��� ���
�� ����� �������� ��� ������������ ������� ��� ������ � �������������������� �������� ������ ���
� ������� ���� ���������
���� ������ ����
� � ��� � ��� ��� � ��� � ������������ ��������
� � ���������� �� ������ �� � ������ ���� ������
� ��� � �������� ������������ ��������
��� � �� ���� � ���� � ������ � ���� �� �� ����� � � ��� � �� �� ���� ���� �������������������� ���� � ������������ �������� ���� ������ ���
� � ��� � ��� � ���� �������� ������� ����� �� ������ ���� ������������� ����
������ � �� ��� ���������� ��������������������� �� �������������� ���������������� ���
�����������
� � ���������� � � ������ � ��� ���� ������� ������� ����������
� � � ����� ������ ��������� � �������� ��������������� ����� � ���� ��
� ���� ������������� ����
������ � ��������������������� ���� ������������� � � ������ � �� � ���� ���������� � �������� �����
��� � ���� � � ���� � ���� � ��������� ��� ��� ���� ����� ����������������� ���� � � � ��� � � ����
� � ���� ������ ������������� �� ���������� � �� ��������� ���� � ������������ �������� ���������� �
��� �� �������� � ���� � ����
� �������� ��� �
�� ����� ����� ����������� �
��� ���������������� � � ��� � ��� ��� ��� � ���� ������ ������������� �� ���������� � �� ��������� ������ � ��� �������������� ������������������������� ����� ������� ����� ������
� ���� �� � � � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � � ��� � ��� ��� � ��� ���� ������������������ ���� � ������������ �������� ��� �� � ��������������� �
��� ������ ���� ���� � ���� � ������ �� ���� �� ��� ���� �������� ��� �� ������ � � �� ���� � ��� �������������� ����� ��������������������� ������������
���� � �������� �� ������ ���
��� � ���� � � �������� � �� �� � ������
��� ������� ����
����� ������� � ��������� ���� �� ���� ��������� ����� ������ �� ��������
�������� ��� �� ������ � �������� ���� �� � �� ������������ ������� ������� � ����� ����� ������� ��� ���������� ������������ ������������������ ���������� �� ����� ���� ������
� ���� �� � � � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � � ��� � �� ������ ���� ���� ������������������ ���� � ������������ �������� �������� ��� �� � ���������������� � �� ������ ����� ���
� ���� �� � � � ���� � ���� � ��� �� ������������� ��� � � ��� � ����� ��� � ���� ������������������ ����� ��� �������������� ������������������������� ������������������� � ��� ���� � �������� ���� �������� ���
��� � ���� � � ���� � ��� ��� ���� ���� � �
�� �� ������� ����� �� �� � �� ������ � � �� ���� � �� ����������� ���������� � ���� � ���������� ������������������������ ����� ���������������
� �������������������� ������ �������� ����� ��� ���� ��� ���� ��� ��� �� �� ������� ������ ��������������������� �� ������� ���
���� ������ ����
�� � � �� ���� ����� ������� ��� ������ ����������������� ���� �
� ���� � � ��� ��� � � ���������������������� ���� ���� ���� � ��� �� ��� ����� ������� ��� ������ ����������������� ���� �
������ ��� �
� ����
��� � ���� ��� ����
����������������������� ���� ��
�������������� ��������������������������������� ��������� ���� �����������������������������
� ��� �� ������������� ����
����
� ���� ���� ��� � ���� � �� ������ �������� �� ������ ����������� �������� �� ����� ��� ������� � �� ���������
� ��������� � ���
�� ������ �� ����� �� �
� ��� �� ������������� � ��
� ����� ���� � ��� �� ������������� � ��
��� ������ ������ ���� ����
� ���� �� �������� � ���� � ��� �� ������������� � �� ���� ��� � ���� ��������� �� ����� ����� ���� � ����� �������������������� ������ ��� �������� ����� ����� �� ������������ ��
� ��
� ��� �� �������������
� ��
� ������������
������ ������� ���������� ���� �� ��� �����������
����� ���� �������� ��� �������� ����
�� ��� ������� ������� ���� ����� ��������������� ��������� � �� ���� ������� ���� ������� ���� �����
� �������� � ���
� ���� ���� ������ ������������������������ ���
��� ��������� ���������� �
��
� ���� �� �������� � ���� � ��� �� �������������
� ��
� ���� ���� ������ ������������������������ ������ ��������� ���������� �
� ���� ��� �
� ������ �������������������� ���� ����������� ���
�� �������� � ������ � ��� �� ��������������� �� ��������� ����������������� � ���
�������� ���� �� ����������� ��� ��
� ��� ��������� �� ������� � �� �� ���� � �� ��������
� ��� ����������������� ���� ��������
� ���
� ��������� ����
� ��� �� �������������� ������� ���� ������� ������ ���
�������������� ��� ���� �� �������� � ����
� ���� �� � ����
� ��� �� �������������� ������ �������� � � ��� ��� �� ����
����� �� ����������������� �� ����������
����
� ��� ��������� �� ������� � �� �� ���� � �� ��������
� ��� ����������������� ���� ��������
��� ����������������
��� �����������������
��� �����������������
�� �
� ��������
�� ��� ����� ���� ������� �����
������������������ ��������� ��� ����� ����� �� ����
� ������ �� ���������� �� ������ ������� ������� ��������� ��
� �������� ����
���� ������ ���� � ���
� ���� �� �������� � ���� � ��� �� ������������� � ������� � ��� ���� ������������������ ����
� ���� � ��� �� ������������� � ��� ���� ���� ����������� ����� ������������ � ����
� ���� ��� ��������������� ��
��� ����������� ���
�� �
�� �������� � ������
���� �� ��� ����� ��� � ������ � ��� �� ������������� � ��� ���� ����
���
������
�� ���� ����
� �� �� ���� �������������� �� ���� � ��� �� ������������� ���
�������� ������� ����
��� �����������������
��� ��� ��������������
� �� ����������������� �� ����������
� ������������ ���� � ��� ���� ����� ��� ���� � ����
� ��� ����������������� ���� �������������ш�������
� ��� ����������������� ���� ��������
� ��� � ������� � ��� � ��� ����������������� ���� ��������
���� ��� �� �������������
�������������� �
� �������������������� ������� ���� � ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
� ����
������ ������ �������� ��������� ���������� ��
��������������� ��
� �� ����������� ��������� ������
����
� ��� ��� �� �������������� ����
�� �� �������� ���� ��� ���� �� ��� �� �������������� ����� ������ ���� ����
��� ���� ������
� �� ��� ��������� ����� ���
����������� ����� ���������������
����
����
� �� ���� ���� �������������������� ������������������������ ������ ������ ��
��� �������� ��
� ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� ���� ������������������ ���� �� ����������
� ���� �� � � ���� � ���� � ��� �� �������������
� ���� �� � � � ���� � ���� � ��� �� ������������� � �� �� ����������
��� � ���� � � ���� � ����
� �������� ��� �
�� ����� ����� ����������� �
��� ���������������� �����������
� ��� ����������� ���� ���� �� � � � ���� � ������ � ��� �� ������������� �� �� ��������� ����
� �� ������
� ���� �
� ������� ����
� ����� �������� ��� ��� ����� ����� ����������� �
��� ����������������
� �� ��������� ���� ���� �� ������ ���� ���� ���� � ���� � ������ � ��������� ���������� ��� ���������� ������ ����
��� � ���� � � ����
��� �� � ����� ����� ���� �� � � � ���� � ���� � ��� �� ������������� ���
� ��� ��� � �� �� �������� ���� ��� ���� � ���� ��������������� ���� �� ��� � ���� � ���� � ��� �� ������������� � ��
� ���� � ���� � ��� �� ������������� ���
� ���� �� � �
���� ������������������
��� ����� ������������ � ������ �� ������������� � ���� �
��� �� ��� ��� ������
'��� ��
� ����
�� �
����
� ����
� �� ������������ ���� ��� �
�� ��� �������
���� ��� �������� �������� ��� ����������� ����� ���� ��� ����������������� ������������
������ ��������������
� �������������� ��
� �������������� ��
������������������ ��
������� ������� ����
�������� ������� ����
�������
� ������� ������������������
Evidence from anecdotal use• N o m o d ern , valid h u m a n clinical trials have been conducted
• Six m o d e rn case st u dies report clinically assessed anticonvulsant effects of cannabis
• Five large surveys concluded that some individuals using ‘medical m arijuana’ do so t o control symptoms of epilepsy
• Personal correspondence w ith ~ 50 UK PWE using cannabis for control of seizures.
• O n e sm all scale clinical trial (1981) demonstrated that CBD was ant iconvulsant in 7/8 pat ients treat ed (no change in placebo group).
9
Cannabidivarin (CBDV) pharmacology• Ca nna bidivarin (CBDV; also ‘cannabidivarol’) is a propyl analogue of cannabidiol (CBD).
• First iso lated from hashish in 1969 (Vo llner et al., 1969) although there is little extant evidence about pharm acological prop erties or therapeutic uses.
• Exist ing evidence of pharmacological effects:
– St im ulates recruit ment of bone marrow m esenchymal stro mal cells via a CB2 re ce p t or-d e p e n d e n t mechanism (direct effe ct o n CB2 n o t sho w n; Scut t & W illiamson, 2007)
– Differential effects at transie n t re ce p t o r p o te n tial (TRP) ch an ne ls in vitro:• Acts as an hTRPA1, hTRPV1 and hTRPV2 agonist (EC50: 0.42, 3.6 and 7.3PM respect ively) in
transfected HEK-293 cells (De Petrocellis et al, 2011a, De Petrocellis et al, 2011b)
• Acts a TRPM8 antagonist (IC50: 0.90 PM) in transfected HEK-293 cells (D e Petrocellis et al, 2011a).
• Relevance of TRP target in epilepsy unknown
• Inhib its d iacylglyce rol lip ase a (DAGLa; IC50: 16 .6PM) in vitro, th e pri mary synth etic enzym e of the endocannab ino id, 2-arachidonoylglycerol (D e Petrocellis et al, 2011a) but relevance t o epilepsy unknown.
• Re le van ce o f affin ity f or t h ese targe ts f or e pile psy re m ains u n cle ar.10
In vitro efficacy
11
Efficacy vs maximal electroshock seizures and audiogenic seizures• First line in vivo, mouse models for AED screening
• Both reveal whether or not broad anticonvulsant effects are present.
12
MES
A u dioge nic in DBA/2
Efficacy against acu t e PTZ a n d pilocarpin e in d uce d seizures
• PTZ (panels A-D): m odel of generalised seizure also indicat ive of efficacy against absence seizures
• Acute pilocarpine (panels E-H): model of temporal lobe seizures and status epilepticus
13
• Significan t an tico nvulsan t effects against acu t e PTZ-in d uce d gen eralise d se izures
• N o sig nifica nt effect against acu t e , pil ocarp in e-in d uce d TLS/st a tus epilep t icus(in t his st u d y).
Efficacy and t olerability retained with ot her AEDs(acute PTZ)
• Safe w h e n co-a d m inist ere d?
• St u dy d rug effect re t ain e d?
• Syn ergism of effects?
14
Efficacy and t olerability retained with ot her AEDs(acute pilocarpine)
• Safe when co-administered?
• Study drug effect present?
• Syn ergism of effects?
• N o t a bly, in t his m o re hig hly p o w ere d st u d y ( m o re ani m als receive d st u d y d rug), CBDV w as an tico n vulsan t against acu t e , pil ocarp in e-in d uce d TLS/st a t us epilept icus
15
Tolerability and oral efficacy vs PTZ
16
Acknowledgements• Collaborat ors: Dr C. W illiams, Dr G. Stephens, Dr G. W oodhall (Aston, UK), Prof.
L. Sander (NEC & UCL, UK), Prof. E. W illiamson & Prof. R. Hampson (Wake, USA).• Rese archers (past and present): Dr A. H ill, Mr N. Jones, Dr S. W eston, Dr J.
Farrimond, Dr I. Sm ith, Dr X. Wang, Dr Y. Yamasaki, Mr T. H ill, Mrs C. H ill, Mr N. Amada, Miss I. Peres, Mrs R. Hadid, Mrs A. Al-Husaini, Mr S. Akiyama, Dr A. Futamura, Miss M. Mercier, Mr S. Marshall.
Sponsors: GW Pharmaceuticals and O tsuka Pharmaceuticals for continued financial and material support.
17
References• Banerjee & Hauser (2006) in Ep ilepsy: a comprehensive t ext book Lipp inco tt & W illiams (Eds: Enge l & Ped ley) Chap ter 5, pp15
• Center for D isease Control (2008) Morbidity and Mortality W e ekly Report 57; SS-6
• De Pe troce llis, Ligresti, Morie llo, Allara, Bisogno, Pe trosino, Stott & D i Marzo (2011) Effects of cannabinoids and cannabinoid-enriched cannab is extracts on TRP channe ls and endocannabino id me tabolic enzymes. Br J Pharmacol 163:1479-1494.
• De Pe troce llis, O rlando, Morie llo, Avie llo , Sto tt , Izzo & Di Marzo (2011) Cannabino id actions at TRPV channe ls: effects on TRPV3 and TRPV4 and the ir pote ntial relevance to gastrointestinal inflam mation. Acta Physiol (Oxf).
• EMEA (2000) Gu idance on Clin ical Invest igation of Medicinal Products in the Treat ment of Ep ilep tic Disorders http://www .e mea.e u.in t/pdfs/hu man/e wp/056698en.pdf
• Engel (2006) Report of the ILAE Classification Core Grou p. Epilepsia. 2006;47:1558-1568
• Farrimond, Mercier, W halley and W illiams (2011) Cannabis sat iva and the endogenous cannabino id syst em Phyto therapy Research 25(2):170-88.
• Gastaut (1970) Clin ical and e lectroencephalograph ical classification of ep ilept ic se izures Ep ilepsia 11; 102
• H ill, Jones, W illiams, Stephens & W halley (2010) Deve lop ment of mu lt i-e lectrode array screening for ant iconvu lsants in acute rat brain slices. J Neurosci Methods 185:246-256.
• H ill, W illiams, W halley and Stephens (2012) Phytocannabino ids as nove l therapeut ic agents in CNS d isorders. Pharmacology & Therapeutics 133(1):79-97.
• H ill, Mercier, H ill, Glyn, Jones, Yamasaki, Futamura, Duncan, Sto tt , St ephens, W illiams and W halley* (2012; ePub ahead of print) Cannab idivarin is ant iconvu lsant in mouse and rat in vitro and in se izure mode ls British Journal of Pharmacology
• Kwan & Brod ie (2000) Early identificat ion of refractory ep ilepsy. N Engl J Med 342(5):314–9.
• Lhat oo , Sander & To mson (2006) in Ep ilepsy: a co mprehensive t ext book Lipp inco tt & W illiams (Eds: Enge l & Ped ley) Chap ter 10, pp1
• Vo llner, Bien iek, & Korte F (1969) Hash ish. XX. Cannabid ivarin, a ne w hash ish const ituent . Tetrahedron Lett 145-147.
• W H O (2012) ht tp://www.who .int/mediacentre/factsheets/fs999/en/index.html (last accessed 06/01/2012)
• Scut t & W illiamson (2007) Cannabino ids st imu late fibrob lastic colony format ion by bone marro w ce lls ind irectly via CB2 recep tors. CalcifTissue Int 80:50-59.
18