Neue Diabetestechnologie, Transplantation, Bioreaktor … · „Ricordi-Kammer“ 3 Aufreinigung...
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Neue Diabetestechnologie, Transplantation, Bioreaktor Vom Hilfsmittel zur Heilung ?
PD Dr. med. Barbara Ludwig
Medizinischen Klinik III
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus Dresden
Direktor: Prof. Dr. med. Stefan Bornstein
3. Patiententag Diabetes
Nürnberg, 20. Juli 2015
Diabetestherapie
Wo stehen wir heute?
Extract aus boviner Bauchspeicheldrüse; 11. Januar 1922
... begann vor 93 Jahren
... rettete Millionen von Leben
... wird niemals ein normales Blutzuckerprofil ermöglichen
Blutzucker
Bauchspeicheldrüse
Insulin Glukagon
Kohlenhydrate
Fette
Proteine
Katecholamine
Cortisol
Wachstumshormone
Sexualhormone
Sport Essen Trinken
Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft
Bio
rhyt
hm
us
Str
ess
Em
oti
on
en
Blutzucker
Bauchspeicheldrüse
Insulin Glukagon
Kohlenhydrate
Fette
Proteine
Katecholamine
Cortisol
Wachstumshormone
Sexualhormone
Sport Essen Trinken
Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft
Bio
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en
Blutzucker
BZ-Messung
Kohlenhydrate
Fette
Proteine
Katecholamine
Cortisol
Wachstumshormone
Sexualhormone
Sport Essen Trinken ………
Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft
Bio
rhyt
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Str
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en
Insulingabe
Insulinresorption Insulinwirkung
Diabetestherapie Blutzuckermessung
- Messfrequenz
- Messgenauigkeit
- Komfort
- KONSEQUENZ
Physiologische Insulinsekretion – so nah dran als möglich mit Analoginsulinen
Physiologic Profile
Insulin glulisin
Insulin glargin
Daytime 7 13 19
Seru
m I
nsu
lin
Diabetestherapie Basis-Bolus Prinzip
Diabetestherapie Insulinpumpentherapie (CSII)
Diabetestherapie
Erreichen der Therapieziele:
• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Diabetestherapie
Verfehlen der Therapieziele:
• Unbefriedigende Glykämiekontrolle • Häufige Hypoglykämien • Entwicklung/Progress von
Spätkomplikationen • Schwer eingeschränkte Lebensqualität
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Erreichen der Therapieziele:
• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität
• Lange Diabetesdauer
• Unzureichende bis fehlende Gegenregulationsmechanismen
• Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
• Autonomen Neuropathie
• Niedriger Insulinbedarf
Diabetestherapie
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Erreichen der Therapieziele:
• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität
• Lange Diabetesdauer
• Unzureichende bis fehlende Gegenregulationsmechanismen
• Hypoglykämiewahrnehmungsstörung
• Autonomen Neuropathie
• Niedriger Insulinbedarf
Diabetestherapie
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Erreichen der Therapieziele:
• Normnahe Glykämiekontrolle • Vermeidung von Spätkomplikationen • Akzeptable Lebensqualität
Diabetestherapie
Goldstandard: Exogene Insulintherapie
• Intensivierte Insulintherapie (ICT)
• Insulinpumpentherapie (CSII)
Konservative Therapie-Eskalierung:
Anpassung Insulintherapie, Schulung, CSII, CGMS
?
Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Closed Loop“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung/Bioreaktor
Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
• 1966 erste Pankreastransplantation,
University of Minnesota
Kelly WD, Lillehei RC, Merkel FK, Idezuki Y, Goetz FC.
Allotransplantation of the pancreas and duodenum along
with the kidney in diabetic nephropathy.
Surgery.1967Jun;61(6):827-37.
• 1979 erste Pankreaslebendspende,
University of Minnesota
Sutherland DER, Goetz FC, Najarian JS
Living-related donor segmental pancreatectomy for
transplantation.
Transplant Proc (Suppl 2) 12:19, 1980.
David Sutherland M.D., Ph.D.
Head, Division of Transplantation,
Department of Surgery, University of
Minnesota; April 1995-present
Geschichte des Organersatzes
Standardtechnik der kombinierten Pankreas-/Nierentransplantation (SPK)
Simultane Pankreastransplantation (SPK)
“Diabetes mellitus Typ 1 mit negativem stimulierten C-Peptid bei dialysepflichtigen oder in Kürze dialysepflichtig werdenden Patienten”
Pankreastransplantation alleine (PTA)
“Brittle Diabetes”
Indikationen – Richtlinien in Deutschland
Diabetes und Transplantation - ein relevantes Thema?
DM Typ 2
24%
DM Typ 1
4%
DM Typ 2
32%
DM Typ 1
2%
Ca. 7 Millionen Diabetiker in Deutschland
Ca. 350.000 – 700.000 Typ 1 Diabetiker in Deutschland insgesamt.
Ca. 2000 Typ 1 Diabetiker leben mit der Dialyse.
Ca. 150 Typ 1 Diabetiker kommen jedes Jahr neu an die Dialyse.
Überleben an der Dialyse in Deutschland
Frauen Männer
Hoffmann et al., NDT 2011
Nicht-Diabetes
Diabetes
Warum Typ-1 Diabetiker transplantieren?
White et al. Lancet 2009
Simultane Pankreas-
Nieren-Transplantation
Warteliste
% Ü
be
rle
be
n
Zeit (Monate)
Effekte der Pankreas-/Nieren-Transplantation auf diabetische Spätschäden
(Kontrollgruppe: nur nierentransplantierte Typ 1 – Diabetiker)
Gruessner AC, Sutherland DE, Gruessner RW. Pancreas transplantation in the United States: a review. Curr Opin Organ Transplant. 2010;15:93–101
Verhütung Besserung Stabilisierung widersprüchl. Effekte
Wiederauftreten der diabetischen Nephropathie in der Tx-Niere
Periphere Polyneuropathie
Periphere Mikrozirkulation
Lebensqualität
Retinopathie
Polyneuropathie des autonomen Nervensystems
Makroangiopathie
Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
North America: 840 Tx in 340
Europe: 1,380 in 775
Japan: 34 Tx in 18
?
Australia: 55 Tx in 20
Iran: 2 Tx in 2
Brazil: 11 Tx in 5
Worldwide clinical islet transplant activity since 1999
Korea: >11 Tx in 6
China: >16 Tx in
12
?
Berney T, IPITA 2013
Milano
Brussels
Islet transplant activity in Europe : 2013
Lille
Geneva/GRAGIL Zurich
Uppsala/Nordic Network
Louvain
Leiden
Prague
Palermo
Dresden
Warsaw
Niguarda
Oxford-London /UK consortium
Edinburgh
Berney T, IPITA 2013
Dresden
Berlin
München LMU
Helmholtz-Zentrum
München
Tübingen
Düsseldorf
DIfE
Potsdam-Rehbrücke
DZD-Network
Isolations- und Tx- Zentrum
Inseltransplantation in Deutschland 2015
Patientenzuweisung (allo- und autolog) • Persistenter Mangel an
Spenderorganen
• Hohe regulatorische/ infra-
strukturelle/personelle
Anforderungen
State of the art GMP-Facility Gewebeentnahmeerlaubnis nach §20b AMG Herstellungserlaubnis nach § 13 AMG für die Isolation humaner Pankreasinseln
Regulatorische/ infrastrukturelle Anforderungen
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
Langerhans Insel
Insulin
Langerhans Insel
Exokrine Anteile
Aufreinigung
Spender-Pankreas
Enzymatische Verdauung
Insel-Transfusion
Empfänger-Leber
Langerhans Insel
Insulin
Langerhans Insel
Insulin
Langerhans Insel
Exokrine Anteile
Langerhans Insel
Exokrine Anteile
Aufreinigung
Spender-Pankreas
Enzymatische Verdauung
Insel-Transfusion
Empfänger-Leber
1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung in CMRL 1066 Medium, supplementiert mit 5% Humanalbumin bei
26°C
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
1 Präparation des Spenderorgans und Distension des kannülierten Pankreas mit einem Enzymgemisch (Kollagenase und Neutrale Protease)
2 Verdau des Gewebes in einem halb-geschlossenen System bei 35°C in der sog. „Ricordi-Kammer“
3 Aufreinigung der Inseln durch Ficoll-Zentrifugation auf einem COBE Zell-Prozessor 4 Kultivierung in CMRL 1066 Medium, supplementiert mit 5% Humanalbumin bei
26°C 5 Qualitätskontrolle
Hanson MS, Ludwig B, Fernandez LA et al. Cell Transplant 2008
Armann B, Hanson MS, Steffen A, Fernandez LA. Am J Transplant 2007
Fernandez LA, Armann B, Sollinger HW et al. Transplantation. 2005
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
Prinzip der Inselisolation und Transplantation
Indikation
Diabetes mellitus Typ 1 / 3c mit hochlabiler Stoffwechsellage (wiederholte
schwere Hypoglykämien, metabol. Labilität) trotz optimaler Therapie
Therapieziel
Wiederherstellung einer endogenen Glukose-regulierten Insulinproduktion,
Rekonstitution von Gegenregulationsmechanismen
Stabilisierung Glykämiekontrolle, Prävention/Stabilisierung von
Spätkomplikationen, Verbesserung der Lebensqualität
Insulinunabhängigkeit ist nicht das primäre Therapieziel
Inseltransplantation Wer kommt in Frage?
Inseltransplantation – Immunsuppressives Regime
Induktion: Thymoglobulin / ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Maintainance: Tacrolimus Sirolimus Mycophenolatmofetil Additiva: GLP-1 Agonisten TNF-α Antagonisten Insulin …
Kein STANDARDPROTOKOLL für Inseltransplantation
Induktion: Thymoglobulin / ATG MabCampath (Alemtuzumab) Simulect (Basiliximab) Maintainance: Tacrolimus Sirolimus Mycophenolatmofetil Additiva: GLP-1 Agonisten TNF-α Antagonisten Insulin …
Kein STANDARDPROTOKOLL für Inseltransplantation
Inseltransplantation – Immunsuppressives Regime
Ergebnisse nach Inseltransplantation
Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014
G ly c e m ia
H e m o g lo b in A 1 c
0 3 6 1 2 1 8 2 4 3 0 3 6 4 2 4 8 5 4 6 0 6 6 7 2
4
5
6
7
8
9
1 0
T im e a fte r T x (m o n th s )
Hb
A1
c (
%)
Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014
Ergebnisse nach Inseltransplantation
Ludwig et al., Horm Metab Res. 2014
Ergebnisse nach Inseltransplantation
Ergebnisse nach Inseltransplantation
Blutglukoseprofil vor und nach Inseltransplantation
Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
Blutzucker
BZ-Messung
Kohlenhydrate
Fette
Proteine
Katecholamine
Cortisol
Wachstumshormone
Sexualhormone
Sport Essen Trinken ………
Tag-Nacht-Rhythmus Menstruation Schwangerschaft
Bio
rhyt
hm
us
Str
ess
Em
oti
on
en
Insulingabe
Insulinresorption Insulinwirkung
Artificial Pancreas
Alternative Diabetestherapie
Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
Alternative Therapieansätze Neuartige Betazell-Ersatztherapie
Alternative Diabetestherapie
Klinisch Experimentell
• Pankreas-Tx • Insel-Tx
• Diabetes-Technologie „Artificial Pancreas“
• Neuartige Betazell-
Ersatztherapie
• Insel-Verkapselung
Persistenter Mangel an Spenderorganen
Schrittweiser Verlust an Inselmasse und Funktion durch
Inflammation
Auto-/alloimmunität
Chronische Hypoxie
Dauerhafte Immunsuppression
notwendig
Verwendung (fast ausschließlich)
marginaler Organe
Insel- Transplantation
Inseltransplantation bei Diabetes mellitus Typ 1 Limitationen – Herausforderungen - Perspektiven
Persistenter Mangel an Spenderorganen
Schrittweiser Verlust an Inselmasse und Funktion durch
Inflammation
Auto-/alloimmunität
Chronische Hypoxie
Dauerhafte Immunsuppression
notwendig
Verwendung (fast ausschließlich)
marginaler Organe
Insel- Transplantation
Inseltransplantation bei Diabetes mellitus Typ 1 Limitationen – Herausforderungen - Perspektiven
Aktuell laufend: Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie von porciner Insel-Tx in Primaten
Bench Bedside
Kleintier Tx-Modell
02468
1012141618
Tra
ns
pla
nta
tio
n
Ex
pla
nta
tio
n
0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100
isogeneic (n=16)
allogeneic (n=7)
18
28
38
Days post Transplantation
Blo
od
glu
co
se (
mm
ol/
l)
Grosstier Tx-Modell
Erster klinischer Heilversuch Transplantation von humanen Inseln ohne Immunsuppression
Diabetes mellitus Typ 1
Wo stehen wir heute?
Take Home Message
progrediente Nephropathie
Vorstellung Tx-Zentrum für sim. Pankreas-/Nieren-Tx
(präemptiv ab GFR 20)
Hypoglykämien/Labilität
Transplantation
Pankreas-Tx
Insel-Tx
Therapieziel OP-Risiko
Konservative Therapie-Eskalierung (Anpassung Insulintherapie,
Schulung, CSII, Hypo-Training, CGMS) ? Tx ?
Diabetes mellitus Typ 1 Goldstandard: Insulintherapie
“Prediction is very difficult, especially if it's about the future.” Niels Bohr
Vielen Dank für die Aufmerksamkeit!