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NCCN Guidelines Version 2.2015

2015年第 2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。

非ホジキンリンパ腫

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

（NCCN腫瘍学臨床診療ガイドライン）

2015年第2版

NCCN.org

33


末梢性T細胞リンパ腫


末梢性 T細胞リンパ腫

2015年第2版

NCCN.org

NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®)

（NCCN腫瘍学臨床診療ガイドライン）

注意：特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

臨床試験：NCCNはすべてのがん患者にとって、最良の管理法は臨床試験にあると考えている。臨床試験への参加が特に推奨される。




ガイドライン索引

NHL 目次

考察

診断

必須：

腫瘍を代表するパラフィンブロックの 1つ以上において、末梢性

T細胞リンパ腫（PTCL）の診断に熟練した血液病理医がすべて

の標本を検討する。コンサルト検体が診断に適さない場合には再

生検を行う。

FNA単独は末梢性 T細胞リンパ腫の初回診断には不十分であ

る。

診断確定に適した免疫表現型検査 a,b

IHCパネル：CD20、CD3、CD10、BCL6、Ki-67、CD5、

CD30、CD2、CD4、CD8、CD7、CD56、CD57、CD21、

CD23、EBER-ISH、ALK

または

フローサイトメトリーによる細胞表面マーカー解析：κ/λ、

CD45、CD3、CD5、CD19、CD10、CD20、CD30、CD4、

CD8、CD7、CD2、TCRαβ、TCRγ

特定の状況で有用：

以下を検出する分子生物学的分析：抗原受容体遺伝子の再構成、

t(2;5)とその関連異常

リンパ腫の亜型を確定するための追加の免疫組織化学検査：

βF1、TCR-CγM1、CD279/PD1、CXCL-13

クローン性を確定するための細胞遺伝学的検査

リスク集団では HTLV-1 cに関する血清学的評価。血清学的検査

で不確定の場合は HTLV-1 PCR

亜型

節外性 NK/T細胞リンパ腫、鼻型（NKTL-1 を参照）

a T細胞受容体再構成を調べる分子生物学的検査を、クローン性を確認するほとんどの場合において行うべきである。T細胞受容体再構成単独は

反応性/炎症性の過程でもしばしば認められるため、診断に十分ではない。 b 成熟 B細胞および NK/T細胞腫瘍の鑑別診断における免疫表現型検査/遺伝子検査の利用（NHODG-A）を参照。

c 地域別に HTLV-1の有病率を示した地図を参照。

d AITLはときに DLBCLと同時に存在することがある。EBVの検査と適切な免疫組織化学検査を施行すべきである。

TCEL-1

精査（TCEL-2）

を参照

対象に含まれる亜型：

末梢性 T細胞リンパ腫(PTCL)、非特定型（NOS）

血管免疫芽球性 T細胞リンパ腫（AITL）d

未分化大細胞リンパ腫（ALCL）、ALK陽性

ALCL、ALK陰性

腸管症関連 T細胞リンパ腫（EATL）

対象に含まれない亜型：

原発性皮膚 ALCL

その他すべての T細胞リンパ腫

http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/f_guidelines.asp







NHL 目次

考察

必須e：

身体診察、皮膚の診察すべて、リンパ節のある部位（Waldeyer 輪

を含む）に注意する、肝脾のサイズの評価、鼻咽頭

Performance Status

B症状

血算、白血球分画、血小板数

骨髄生検

LDH

生化学検査（comprehensive metabolic panel）

尿酸

診断に堪えうる胸部/腹部/骨盤の造影 CTおよび/または PET-CT

国際予後指標（IPI）の算出f

MUGAスキャン/心エコー検査（アントラサイクリン系またはアン

トラキノン系薬剤をベースとするレジメンの適応がある場合）

妊娠可能年齢の女性では妊娠検査（化学療法を予定している場合）

一部の症例で有用：

頸部 CT

頭部 CTまたは MRI

皮膚生検

妊孕性の問題および精子保存に関する話し合い

HIV 検査

寛解導入療法（TCEL-3）を参照

e PTCLにおける髄腔内予防の役割はほとんど不明である。

f 国際予後指標（TCEL-A）を参照。

TCEL-2

精査








NHL 目次

考察

病期寛解導入療法

多剤併用化学療法 h×6サイクル±ISRT

（30～40Gy）

または

多剤併用化学療法 h×3～4サイクル＋ISRT

（30～40Gy）

I期、II期

ALK陽性ALCL

多剤併用化学療法 h×6サイクル III期、IV期

臨床試験

または

造血幹細胞移植併用大量化学療法を考慮

k

または

経過観察

臨床試験（望ま

しい）

または

多剤併用化学療

法h × 6サイク

ル±ISRT（30～

40Gy）

完全奏効j 治療終了時に、陽

性であったすべて

の検査を再施行す

る。PET-CTが陽

性の場合は、治療

を変更する前に再

生検を施行する。

PTCL-NOS

ALK陰性ALCL

AITLg

EATL

I～IV期

部分奏効

もしくは無効

または進行 j

インプラント周囲に発生する ALCL と報告された新たな疾患単位（線維性被膜の病変および/または漿液腫単独）。

この場合、本疾患単位の自然史は一般に良好であり、大半の患者にとってインプラントの外科的除去が適した治療の

ようである。

しかしながら、乳房実質あるいはリンパ節病変を伴うまれな症例では、ALK陽性全身性 ALCL と同様のアグレッシ

ブな経過をたどることがある。

この病態に対する至適治療法は十分に確立されておらず、診療方針は患者毎に決定されるべきである。

乳房インプラント

関連 ALCL

g 一部の患者（高齢者、併存疾患あり）では、症状緩和のためにステロイ

ドの単剤投与を試みてもよい。 h 推奨される治療レジメン（TCEL-B）を参照。

j 非ホジキンリンパ腫の Lugano効果判定規準（NHODG-C）を参照。 k 限局性病変の場合、大量化学療法の開始前または終了後に放射線照射を行うことがある。

TCEL-3

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮（NHODG-Bを参照）

再発、追加治療

（TCEL-4）

を参照

再発、

追加治療

（TCEL-4）

を参照








NHL 目次

考察

再発・難治例追加治療 2 回目以降の再発

地固め療法/追加治療

臨床試験

または

同種造血幹細胞移植（骨髄非

破壊的または破壊的）を考慮k

または

自家造血幹細胞移植併用大量

化学療法を考慮k

完全奏効 j

または

部分奏効 j

臨床試験

または

その他の二次治療

（TCEL-Bを参照）

最良の支持療法

または

緩和的 RT

大量化学療法

を行おうとす

る場合

臨床試験（望ましい）

または

二次治療

推奨される治療レジメン

（TCEL-B）を参照

再発・難

治例無効

臨床試験

または

二次治療

推奨される治療レジメン（TCEL-B）を参照

または

緩和的 RT

大量化学療法

の適応がない

場合

j 非ホジキンリンパ腫の Lugano効果判定規準（NHODG-C）を参照。 k 限局性病変の場合、大量化学療法の開始前または終了後に放射線照射を行うことがある。

TCEL-4

腫瘍崩壊症候群の予防を考慮

（NHODG-Bを参照）

モノクローナル抗体とウイルスの

再活性化（NHODG-B）を参照








NHL 目次

考察

a The International Non-Hodgkin’s Lymphoma Prognostic Factors Project. A predictive model for aggressive non-hodgkin’s lymphoma. N Engl J Med 1993;329:987-994.

b Gallamini A, Stelitano C, Calvi R, et al. Peripheral T-cell lymphoma unspecified (PTCL-U): A new prognostic model from a retrospective multicentric clinical study. Blood 2004;103:2474-2479.

TCEL-A

国際予後指標（International Prognostic Index）a

すべての患者：国際予後指標、すべての患者：

年齢＞60歳

血清 LDH値＞施設基準値

上限

Performance Status 2～4

III期または IV期

節外病変数＞1

Low（低）

Low intermediate（低中間）

High intermediate（高中間）

High（高）

0 または 1

2

3

4 または 5

年齢調整国際予後指標（Age-adjusted International Prognostic Index）a

年齢≦60歳の患者国際予後指標、年齢≦60 歳の患者

III期または IV期

血清 LDH値＞施設基準値上限


Low（低）

Low/intermediate（低中間）

High/intermediate（高中間）

High（高）

0

1

2

3

PTCL-Uの予後指標 (Prognostic Index for PTCL-U; PIT）b

リスク因子：予後リスク：

年齢＞60歳

血清 LDH値＞施設基準値上限


骨髄病変あり

Group 1

Group 2

Group 3

Group 4

0

1

2

3 または 4








NHL 目次

考察

推奨される治療レジメンa

初回治療：

臨床試験b

ALK陽性 ALCL の場合

CHOP-21（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、prednisone）

CHOEP-21（シクロホスファミド、ドキソルビシン、ビンクリスチン、エトポシド、prednisone）

その他の組織型（ALK 陰性 ALCL、PTCL-NOS、AITL、EATL）の場合、使用されるレジメンには以下

のものがある：

よく用いられているレジメン（アルファベット順）

CHOEP

CHOP-14

CHOP-21

Dose-adjusted EPOCH（エトポシド、prednisone、ビンクリスチン、シクロホスファミド、ドキ

ソルビシン）

その他のレジメン（アルファベット順）

CHOP 施行後に IVE（イホスファミド、エトポシド、エピルビシン）と中等量メトトレキサートの

交替療法［Newcastleレジメン］［EATL 患者のみで検討］c

HyperCVAD（シクロホスファミド、ビンクリスチン、ドキソルビシン、デキサメタゾン）と大量

メトトレキサートおよびシタラビンの交替療法

初回治療の地固め療法：

大量化学療法と造血幹細胞移植による地固め療法を考慮

IPI low の ALK陽性 ALCL で寛解期にある患者では、地固め療法としての移植は必要ない。

TCEL-B 2 of 3の二次治療および

それ以降の治療を参照

a TCEL-B 3 of 3のレジメンに関する参考文献を参照。

b CHOP-21および CHOEP-21レジメンは ALK陽性 ALCLでは良好な予後をもたらす一方で、その他の PTCL組織型では同様の良好な

結果が得られていない。臨床試験への参加はこのような理由により ALK陽性 ALCL以外の組織型での診療方針として選ばれている。 c CHOPとそれに続く IVEレジメンは HSCTを含む。

TCEL-B

1 of 3








NHL 目次

考察

推奨される治療レジメンa

（アルファベット順）

二次治療およびそれ以降の治療（大量化学療法を行おうとする場合）：

臨床試験への参加が望ましい

ベンダムスチン

Belinostat（カテゴリー2B）

原発性皮膚 ALCL を除く全身性 ALCL に対するブレンツキシマブベドチン

CD30 陽性全身性 PTCL に対するブレンツキシマブベドチン

DHAP（デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン）

ESHAP（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン）

Dose-adjusted EPOCH

GDP（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）

GemOx（ゲムシタビン、oxaliplatin）

ICE（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）

Pralatrexated

Romidepsin

二次治療およびそれ以降の治療（大量化学療法の適応がない場合）：

臨床試験への参加が望ましい

Alemtuzumab


Belinostat（カテゴリー2B）

Bortezomibe（カテゴリー2B）

原発性皮膚 ALCL を除く全身性 ALCL に対するブレンツキシマブベドチン

CD30 陽性全身性 PTCL に対するブレンツキシマブベドチン

シクロスポリン（AITL のみ）f

Dose-adjusted EPOCH

ゲムシタビン

Pralatrexated

放射線療法

Romidepsin

a TCEL-B 3 of 3のレジメンに関する参考文献を参照。

d AITLでは、pralatrexateの有効性は限定的である。

e 複数の小規模臨床試験で有効性が示されているが、さらなる大規模な臨床試験が必要である。

f 腎機能を綿密にモニタリングすること。

TCEL-B

2 of 3

TCEL-B 1 of 3の

初回治療を参照








NHL 目次

考察

推奨される治療レジメン

参考文献

ブレンツキシマブベドチン

Pro B, Advani R, Brice P, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large-cell lymphoma: Results of a phase II study. J Clin Oncol 2012;30:2190-2196. Jacobsen ED, Advani RH, Oki Y, et al. A Phase 2 Study of Brentuximab Vedotin in Patients with Relapsed or Refractory CD30-Positive Non-Hodgkin Lymphomas: Interim Results [abstract]. Blood 2012;120: Abstract 2746. Advani RH, Brice P, Bartlett NL, et al. Three-year survival results from an ongoing phase 2 study of brentuximab vedotin in patients with relapsed or refractory systemic anaplastic large cell lymphoma. Blood 2013;122:1809. Horwitz SM, Advani RH, Bartlett NL, et al. Objective responses in relapsed T-cell lymphomas with single agent brentuximab vedotin. Blood 2014;123 3095-3100.

AITLに対するシクロスポリン

Advani R, Horwitz S, Zelenetz A, Horning SJ. Angioimmunoblastic T cell lymphoma: treatment experience with cyclosporine. Leuk Lymphoma 2007;48:521-525.

DHAP（デキサメタゾン、シスプラチン、シタラビン）

Velasquez WS, Cabanillas F, Salvador P, et al. Effective salvage therapy for lymphoma with cisplatin in combination with high-dose Ara-C and dexamethasone (DHAP). Blood 1988;71:117-122. Mey UJ, Orlopp KS, Flieger D, et al. Dexamethasone, high-dose cytarabine, and cisplatin in combination with rituximab as salvage treatment for patients with relapsed or refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Cancer Invest 2006;24:593-600.

ESHAP（エトポシド、メチルプレドニゾロン、シタラビン、シスプラチン）

Velasquez WS, McLaughlin P, Tucker S, et al. ESHAP - an effective chemotherapy regimen in refractory and relapsing lymphoma: a 4-year follow-up study. J Clin Oncol 1994;12:1169-1176.

ゲムシタビン

Zinzani PL, Baliva G, Magagnoli M, et al. Gemcitabine treatment in pretreated cutaneous T-cell lymphoma: Experience in 44 patients. J Clin Oncol 2000;18:2603-2606. Zinzani PL, Magagnoli M, Bendandi M, et al. Therapy with gemcitabine in pretreated peripheral T-cell lymphoma patients. Ann Oncol 1998;9:1351-1353.

GDP（ゲムシタビン、デキサメタゾン、シスプラチン）

Crump M, Baetz T, Couban S, et al. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin in patients with recurrent or refractory aggressive histology B-cell non-Hodgkin lymphoma: a Phase II study by the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group (NCIC-CTG). Cancer 2004;101:1835-1842. Dong M, He XH, Liu P, et al. Gemcitabine-based combination regimen in patients with peripheral T-cell lymphoma. Med Oncol 2013;30:351. Connors JM, Sehn LH, Villa D, et al. Gemcitabine, dexamethasone, and cisplatin (GDP) as secondary chemotherapy in relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma [abstract]. Blood 2013;122:Abstract 4345.

GemOx（ゲムシタビン、oxaliplatin）

Lopez A, Gutierrez A, Palacios A, et al. GEMOX-R regimen is a highly effective salvage regimen in patients with refractory/relapsing diffuse large-cell lymphoma: A phase II study. Eur J Haematol 2008;80:127-132.

ICE（イホスファミド、カルボプラチン、エトポシド）

Zelenetz AD, Hamlin P, Kewalramani T, et al. Ifosfamide, carboplatin, etoposide (ICE)-based second-line chemotherapy for the management of relapsed and refractory aggressive non-Hodgkin's lymphoma. Ann Oncol 2003;14[suppl 1]:i5-10. Pralatrexate O'Connor OA, Pro B, Pinter-Brown L, et al. Pralatrexate in patients with relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma: Results from the pivotal PROPEL study. J Clin Oncol 2011;29:1182-1189. Romidepsin Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al. Results From a Pivotal, Open-Label, Phase II Study of Romidepsin in Relapsed or Refractory Peripheral T-Cell Lymphoma After Prior Systemic Therapy. J Clin Oncol 2012;30:631-636. Coiffier B, Pro B, Prince HM, et al. Romidepsin for the treatment of relapsed/refractory peripheral T-cell lymphoma: pivotal study update demonstrates durable responses]. J Hematol Oncol 2014;7:11.

TCEL-B

3 of 3

初回治療

CHOP Savage KJ, Chhanabhai M, Gascoyne RD, Connors JM. Characterization of peripheral T-cell lymphomas in a single North American institution by the WHO classification. Ann Oncol 2004;15:1467- 1475.

CHOPまたは CHOP-14±エトポシド

Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, Schmits R, et al. German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of young patients with good-prognosis (normal LDH) aggressive lymphomas: results of the NHL-B1 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104:626-33. Pfreundschuh M, Trümper L, Kloess M, Schmits R, et al. German High-Grade Non-Hodgkin's Lymphoma Study Group. Two-weekly or 3-weekly CHOP chemotherapy with or without etoposide for the treatment of elderly patients with aggressive lymphomas: Results of the NHL-B2 trial of the DSHNHL. Blood 2004;104:634-41. Schmitz N, Trumper L, Ziepert M, et al. Treatment and prognosis of mature T-cell and NK-cell lymphoma: an analysis of patients with T-cell lymphoma treated in studies of the German High-Grade Non-Hodgkin Lymphoma Study Group. Blood 2010;116:3418-3425.

CHOPとそれに続く IVE

Sieniawski M et al. Evaluation of enteropathy-associated T-cell lymphoma comparing standard therapies with a novel regimen including autologous stem cell transplantation. Blood 2010;115:3664- 3670. Dose-adjusted EPOCH Dunleavy K, Shovlin M, Pittaluga S, et al. DA-EPOCH Chemotherapy is highly effective in ALK-positive and ALK-negative ALCL: Results of a prospective study of PTCL subtypes in adults [abstract]. Blood 2011;118:Abstract 1618. Wilson WH, Bryant G, Bates S, et al. EPOCH chemotherapy: toxicity and efficacy in relapsed and refractory non-Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol 1993;11:1573-582. Peng YL, Huang HQ, Lin XB, et al. [Clinical outcomes of patients with peripheral T-cell lymphoma (PTCL) treated by EPOCH regimen]. Ai Zheng 2004;23:943-946.

HyperCVADと大量メトトレキサート＋シタラビンの交替療法

Escalon MP, Liu NS, Yang Y, et al. Prognostic factors and treatment of patients with T-cell non-Hodgkin lymphoma: the M. D. Anderson Cancer Center experience. Cancer 2005;103:2091-2098. Pozadzides JV, Perini G, Hess M, et al. Prognosis and treatment of patients with peripheral T-cell lymphoma: The M. D. Anderson Cancer Center experience [abstract]. J Clin Oncol 2010;28: Abstract 8051.

二次治療

Alemtuzumab Enblad G, Hagberg H, Erlanson M, et al. A pilot study of alemtuzumab (anti-CD52 monoclonal antibody) therapy for patients with relapsed or chemotherapy-refractory peripheral T-cell lymphomas. Blood 2004;103:2920-2924. Belinostat O’Connor O, Masszi T, Savage K, et al. Belinostat, a novel pan-histone deacetylase inhibitor (HDACi), in relapsed or refractory peripheral T-cell lymphoma (R/R PTCL): Results from the BELIEF trial [abstract]. J Clin Oncol 2013;31:Abstact 8507.


Damaj G, Gressin R, Bouabdallah K, et al. Results from a prospective, open-label, phase II trial of bendamustine in refractory or relapsed T-cell lymphomas: the BENTLY trial. J Clin Oncol 2013;31:104-

110.


2015年第2版 03/03/15 著作権 © 2015 National Comprehensive Cancer Network, Inc. 無断転載を禁止する。NCCN®の明示の書面による許諾なく、本ガイドラインおよびここに含まれるイラストを複製することは、いかなる形においても禁じられている。 MS-1

ガイドライン索引 NHL 目次

考察



考察

NCCNのエビデンスとコンセンサスによるカテゴリー

カテゴリー1：高レベルのエビデンスに基づいており、その介入が適切で

あるという NCCNの統一したコンセンサスが存在する。

カテゴリー2A：比較的低レベルのエビデンスに基づいており、その介入

が適切であるという NCCNの統一したコンセンサスが存在する。

カテゴリー2B：比較的低レベルのエビデンスに基づいており、その介入

が適切であるという NCCNのコンセンサスが存在する。

カテゴリー3：いずれかのレベルのエビデンスに基づいてはいるが、その

介入が適切であるかという点で NCCN内に大きな意見の不一致がある。

特に指定のない限り、すべての推奨はカテゴリー2Aである。

末梢性 T 細胞リンパ腫

末梢性 T細胞リンパ腫（PTCL）は、胸腺での分化を終えた成熟 T細胞

から発生する不均一な一群のリンパ増殖性疾患である 1。PTCL は非ホ

ジキンリンパ腫（NHL）の中で比較的まれな造血器腫瘍であり、NHL

症例の約 10％を占める 2。PTCL の予後は B 細胞 NHL と比較して依然

として不良である。これは主に、CHOP などの標準レジメンによる多

剤併用化学療法で奏効割合が低く、持続的奏効が少ないことに起因す

る。また PTCL が比較的まれで、生物学的には多様であることから、

治療の進歩はさらに難しくなっている。世界的に PTCL 症例で最もよ

くみられる病型には、非特定型 PTCL（PTCL-NOS、26％）、血管免

疫芽球性 T 細胞リンパ腫（AITL、18.5％）、NK/T 細胞リンパ腫

（10％）、成人 T 細胞白血病/リンパ腫（ATLL、10％）、ALK 陽性未

分化大細胞リンパ腫（ALCL、7％）、ALK 陰性 ALCL（6％）などがあ

り、腸管症関連 T 細胞リンパ腫（EATL、5％未満）や原発性皮膚

ALCL（2％未満）などの亜型は比較的まれであるが、米国では NK/T

細胞リンパ腫または ATLLと比較して ALCLの頻度が高い 3。

PTCL-NOS は PTCL で最も頻度の高い病型である。リンパ節のある領

域で最も多く発生するが、多くの患者に肝臓、骨髄、消化管、皮膚な

どの節外病変がみられる。PTCL-NOSの全生存（OS）および無イベン

ト生存（EFS）割合は、B細胞リンパ腫と比較して不良である 4-6。

AITL は全身性のリンパ節腫大で発症するのが通常で、しばしば肝腫大

や脾腫、高ガンマグロブリン血症、好酸球増加、皮疹、発熱もみられる。

主に高齢患者で発生する。予後は PTCL-NOS と同様である。PTCL 患

者 199 例のデータをレビューした単一施設研究では、AITL 患者のサブ

グループにおける 5年 OSおよび無増悪生存（PFS）割合は、それぞれ

36％と 13％であった 6。一連の症例としては最多の AITL患者 157 例を

対象とした GELAによる研究における最新の報告では、5年および 7年

OS 割合はそれぞれ 33％と 29％で、約 6 年で明らかなプラトーに達し

た 7。対応する EFS割合はそれぞれ 29％と 23％であった。

ALCL は CD30 を発現する PTCL の亜型で、全 NHL 症例に占める割合

は 5％未満である。ALCL については、明確に異なる亜型が現時点で 3

つ認識されており、それぞれ ALK-1 陽性全身性 ALCL、ALK-1 陰性全

身性 ALCL、原発性皮膚 ALCL と呼ばれている。ALK 陽性 ALCL は小

児および若年成人で最もよくみられる。未分化リンパ腫キナーゼ

（ALK-1）蛋白の過剰発現を特徴とするが、これは 40～60％の患者で

染色体転座 t(2;5)によって生じる 8。ALK 陽性全身性 ALCL は主に比較

的若年で発生し、より高齢の患者で発生する ALK 陰性 ALCL と比較す

ると予後良好である。ALCL 患者の大半（ALK 陽性で 65％、ALK 陰性

で 58％）は進行した状態（III または IV 期）で受診し、しばしば全身

症状や節外病変を伴っている 3。一般に、ALK 陽性 ALCL は ALK 陰性

ALCL、PTCL-NOS および AITL と比較して臨床的に予後良好であるが、




考察



高齢かつ予後リスクスコアがより高い患者では、ALK-1 陽性であるこ

との予後に対する好ましい影響は減弱する。アントラサイクリン系薬

剤をベースとする治療を行った場合の 5 年 OS 割合は、ALK 陰性

ALCL 患者での 46％に対し、ALK 陽性 ALCL 患者では 79％であった 9。

International T-cell Lymphoma Project での最近の生存解析でも、同様

の結果が報告された 3,10。予後の差は、予後良好因子を有する比較的若

年の患者で最も顕著である。この報告では、アントラサイクリン系薬

剤を含むレジメンでの ALK 陽性 ALCL 患者の予後は、ALK 陰性 ALCL

患者と比較して、5 年治療成功生存（FFS）割合（60％ vs 36％、P＝

0.015）および OS割合（70％ vs 49％、P＝0.016）の両方で有意に優

れていた 10。PTCL-NOS患者の 5年 FFSおよび OS割合は、それぞれ

20％と 32％であった。AITL 患者の 5 年 FFS および OS 割合は、それ

ぞれ 18％と 32％であった 3。

皮膚原発型の ALCL は、ALK-1 蛋白の発現がみられないこと、ならび

に高頻度の再発（一般に皮膚に限定）を特徴とするインドレントな疾

患経過で知られる。原発性皮膚 ALCL では、皮膚での再発にもかかわ

らず長期の生存がみられる。その結果、この病型の患者に対して多剤

併用化学療法が適応となることはまれである。前述の International T-

cell Lymphoma Project で実施された解析では、原発性皮膚 ALCL 患者

の 5年 FFSおよび OS割合は、それぞれ 55％と 90％であった 3。

過去 10 年間で、乳房インプラントに関連して発生した原発性乳房

ALCL の症例が個別の症例報告や症例集積研究の形で多数報告されてい

る。乳房の NHL はまれであり、乳房悪性腫瘍の 0.5％未満、節外性リ

ンパ腫の約 2％を占めるのみである 11-13。乳房 NHL 症例の大半は、B

細胞を発生起源としている 11-15。しかしながら、近年では、乳房イン

プラントと乳房の ALCL との関連性を示唆する報告が出てきている11,12,16。オランダの全国病理症例登録に基づくマッチング症例対照研究

では、17 年間で 11 例の乳房 ALCL 患者が同定され、それらの患者の

病理学的および臨床的特徴が、乳房に他の種類のリンパ腫が発生した

対照患者（30 例、年齢および診断の年度でマッチング）のそれと比較

された 16。乳房 ALCL 患者では 5 例がリンパ腫の診断前に乳房インプ

ラントの挿入を受けていた一方、対照群で診断前にインプラント挿入

を受けていた患者は 1 例であった。乳房インプラント関連 ALCL のオ

ッズ比は 18 であった（95％CI、2～157）16。このように、乳房インプ

ラント未挿入の女性と比較して、乳房インプラントが挿入されていた

女性では ALCL が発生する確率が高かったが、乳房 ALCL がまれであ

ることを考慮すると、絶対リスクが非常に低いことに変わりはない。

乳房インプラント関連 ALCL は ALK 陰性であることが多く、主にイン

プラント周囲の線維性被膜内、インプラント周囲に貯留する液体内

（漿液腫）、あるいはインプラント近傍の組織内で発生する 11,12,16,17。

乳房インプラントに関連する ALK 陰性 ALCL の臨床および組織学的所

見に関する文献レビューによると、この種のリンパ腫は全身性 ALCL

とは異なる疾患単位である可能性があり、臨床的な挙動は原発性皮膚

ALCLやインドレント ALCLにより類似している可能性が示唆されてい

る 11,12。乳房インプラントに関連した ALCL の報告症例の大半は限局

例に限定されているようであるが、全身性の症例や ALCL による死亡

例もまれに報告されている 11,18。それらの急速な進行を示した症例は、

線維性被膜内または漿液腫の ALCL と比較して乳房実質の ALCL でよ

り多くみられるようであり、インプラントに関連した症例の大半で報

告されたものとは異なる過程を反映している可能性がある。現時点で、

被膜内または漿液腫に限局したインプラント関連 ALCL に対する最良

の管理戦略は明らかでない。限局例では、多くの場合、インプラント

の抜去と線維性被膜の切除のみで十分と考えられるが、播種のリスク

が高いまれな患者を同定するための予測因子は不明である 11,17,18。




考察



米国食品医薬品局（FDA）は、乳房インプラントに関して医療界で指

摘されている懸念、ならびに ALK 陰性 ALCL との間に予想されている

関連性を考慮し、インプラントと ALCL との潜在的可能性をより詳細

に明らかにするべく、文献ベースの評価を最近実施した。FDA はその

報告において、「乳房インプラントを挿入された女性では、インプラ

ントに隣接する瘢痕性の被膜内で本疾患が発生するリスクが極めて小

幅ながら増大する可能性がある」が、「FDA の承認を得た乳房インプ

ラントが表示に従って使用された場合に安全かつ有効であることにつ

いては、エビデンスを総合的に検討する限り、現時点でも合理的に保

証されることが裏付けられている」とした 19。乳房インプラント関連

ALCL の発生機序および乳房インプラントとの因果関係については、現

時点では依然として不明である。

EATL は小腸に発生するまれな T 細胞リンパ腫で、全 NHL 症例に占め

る割合は 1％未満であるが、その予後は極めて不良である。診断時年

齢の中央値は 60 歳である。EATL の典型的な免疫表現型は CD3+、

CD5-、CD7+、CD8-/+、CD4-、CD103+である。EATL 患者にはアン

トラサイクリン系薬剤をベースとする化学療法と CHOP または CHOP

類似レジメンとの併用が最も多く選択されているが 20-23、これら従来

法のアプローチによる治療成績は依然として不良である。前述の

International T-cell Lymphoma Project で実施された解析では、一次治

療でアントラサイクリン系薬剤をベースとする化学療法を受けた

EATL 患者の 5 年 FFS および OS 割合は、それぞれ 4％と 20％であっ

た 3。最近の研究では、より集中的なレジメンでの治療に続いて大量化

学療法とその後の自家造血幹細胞移植（HDT/ASCT）を施行すること

で、EATL患者の転帰が改善する可能性が示されている 24-26。

病期分類および予後

病期分類は他のアグレッシブリンパ腫と同様である。歴史的に、

DLBCL用に考案された国際予後指標（IPI）が PTCL患者にも使用され

ており、PTCL 患者の予後予測として有用であることが示された。

2004 年には、イタリアのリンパ腫共同研究グループから PTCL-NOS

を対象とする新たな予後指標が提唱された 4。多変量解析で同定された

危険因子は、年齢 60歳超、LDH高値、Performance Status 2以上、骨

髄病変などであった。5年 OS割合は、危険因子を 2つ有する患者では

わずか 33％、3 つまたは 4 つ有する患者では 18％であった。この予後

モデルでは、比較的予後良好なサブグループ（危険因子が 1 つもない

患者）も同定された 4。このサブグループは全患者の 20％を占め、5

年 OS割合は 62％であった。本 NCCNガイドラインでは、年齢で調整

した国際予後指標（aaIPI）に基づき、I～II 期の患者を 2 つのグループ

（low intermediate riskと high intermediate risk）に層別化している。

GELA による後方視的研究では、PTCL 患者（すべてのサブグループを

含む）の予後が、同様の特徴を有し、かつ同様の積極的な多剤併用化

学療法と（一部の患者のみ）HDT/ASCT を受けた B 細胞リンパ腫患者

の予後と比較された 5。CR 割合は B 細胞リンパ腫患者で 63％、PTCL

患者で 54％であった。5 年無イベント生存（EFS）割合は、それぞれ

45％と 32％であった。5 年 OS 割合も B 細胞リンパ腫患者の方が

PTCL患者より高かった（52％ vs 41％）。B細胞リンパ腫と PTCLの

間でみられた 5 年 OS 割合の差は、IPI で判定される危険因子を 2 つま

たは 3 つ有する患者で最も顕著であった（危険因子 2 つの患者で 53％

vs 36％、危険因子 3つの患者で 35％ vs 23％）5。PTCL患者 174例を

対象とした別の後方視的研究で、初期の特徴と予後因子が解析された。

ほとんどの患者はアントラサイクリン系薬剤をベースとするレジメン

による治療を受けた 27。ALCL 患者のサブグループでは、他の亜型の




考察



PTCL と比較して完全奏効（CR）割合（69％ vs 45％）と生存期間中

央値（65ヵ月 vs 20ヵ月）が良好であった。

診断

PTCL の診断は、他のリンパ腫について記載されたものと同様であり、

PTCL を B 細胞腫瘍と鑑別するために十分な免疫表現型検査が必要と

される。免疫組織化学（IHC）検査で使用する最初のパラフィン包埋組

織用のパネルには、汎 T 細胞マーカーのみを含めればよいが、疑いが

ある場合には T 細胞リンパ腫の抗体を含めて拡張することができる。

その IHC 分析には、マーカーとして CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、

CD8、CD30、CD56、CD57、CD10、CD20、CD21、CD23、ALK、

EBER-ISH、BCL6、Ki-67 の使用を考慮すべきである。あるいは、フ

ローサイトメトリーで CD2、CD3、CD5、CD7、CD4、CD8、CD30、

CD10、CD19、CD20、CD45、κ/λ、TCRαβ、TCRγ を分析することも

可能である。一部の症例では、リンパ腫の病型を確定するために βF1、

CD279/PD1、CXCL-13 を評価する追加の IHC 検査が有用となる場合

がある。PTCL でしばしば検出される T 細胞受容体（TCR）遺伝子の

クローン性再構成は、良性の T 細胞疾患で認められる頻度は低いもの

の、ときに偽陽性の判定となったり、非悪性クローンが同定されたり

することがある。特定の状況では、TCR 遺伝子再構成と ALK 遺伝子を

巻き込んだ転座（t(2;5)やその変異型）を検出する分子遺伝学的検査が

有用となりうる。

PTCL-NOS では、様々な T 細胞関連抗原がみられる一方、B 細胞関連

抗原は通常認められない（ただし、T 細胞リンパ腫でも異常な CD20

発現がまれに認められる）。ALCL での CD30 の発現を除けば、抗原

の発現はアグレッシブ T 細胞リンパ腫全体で一定しない。節性病変が

生じた症例の大半は CD4+かつ CD8-であるが、CD4-/CD8+、CD4-

/CD8-または CD4+/CD8+の症例もみられる 28。多くの T 細胞リンパ腫

でときに CD30 の発現が認められるが、全身性 ALCL では CD30 が均

一かつ強力に発現する。ALCL 症例のみでは、予後が良好な ALK1 陽性

の腫瘍を同定するため、免疫表現型検査もしくは t(2;5)またはその変異

型の染色体再構成を調べる遺伝学的分析のいずれかに基づき ALK1 の

状態を評価することが重要となる。AITL 細胞は T 細胞関連抗原を発現

し、通常は CD4+である。CXCL13の発現は、AITLを PTCL-NOSと鑑

別する際に参考となりうる有用なマーカーとして同定されている 29,30。

また、エプスタイン・バーウイルス（EBV）陽性 B 細胞がしばしばみ

られることも特徴であり、EBV 陽性 DLBCL を併発した症例も報告さ

れている。EBER（EBV-encoded RNA）は PTCL患者の約 40％で陽性

となり、EBER陽性例は予後不良と報告した症例集積研究もある。

精査

PTCL の精査は、他のリンパ系腫瘍の精査と同様である。その精査で

は、ルーチンの臨床検査（白血球分画と血小板数を含む血算、生化学

検査［comprehensive metabolic panel］）、徹底的な皮膚診察を含む

身体診察、ならびに適応に応じた画像検査の結果に基づき、病期を判

定することに焦点をおく。精査の過程では、胸部、腹部、骨盤の CT

（診断可能な画質）および/または PET-CT が必須である。一部の症例

では、頸部 CT と頭部 CT または MRI が有用となる場合がある。また

化学療法が通常はアントラサイクリン系薬剤ベースとなることから、

MUGA スキャンまたは心エコー検査も推奨される。選択された症例で

は、HIVおよび HTLV-1（ヒト T細胞リンパ腫ウイルス）の血清学的検

査も有用となりうる。特に、血清学的に HTLV-1 陽性という事実が判

明していなければ病理学的に PTCL-NOS に分類されるであろう症例で

は、HTLV-1 陽性という検査結果により、ATLL という適切な診断とそ

れに応じた管理が可能となる。




考察



治療選択肢

寛解導入療法

PTCLは、びまん性大細胞型 B細胞リンパ腫と比較して、CHOPなどの

標準的な化学療法レジメンに対する反応性が不良で、持続的寛解が得ら

れる頻度も低く、そのため予後は不良である。ランダム化による前方視

的研究では、PTCL はアグレッシブ B細胞リンパ腫とともに対象疾患と

された 31,32。しかしながら、症例数の少なさから、この PTCL 患者のサ

ブグループで化学療法が及ぼした影響を評価することは不可能であった。

PTCL 患者のみを対象に化学療法レジメンの有効性を比較したランダム

化試験のデータは、ごく限られたものしか存在しない 33。

PTCL 患者の一次治療に最もよく使用されている化学療法レジメンは

CHOP である。しかしながら、ALK 陽性 ALCL を除いて、その治療成

績を DLBCLで得られる良好な結果と比較すると、落胆せざるを得ない

のが現状である。CHOP より強力な化学療法レジメンについても、

ALCL以外の PTCL患者の OSに有意な改善をもたらさないことが示さ

れている 34,35。

CHOP 療法は、予後良好因子を有するごく少数の患者でのみ、しばし

ば治癒をもたらす 3,10。前述のように、International T-cell Lymphoma

Project の後方視的解析では、アントラサイクリン系薬剤をベースとす

る化学療法は、PTCL で最も頻度の高い病型（すなわち PTCL-NOS お

よび AITL）の患者において、生存期間に好ましい影響を及ぼさなかっ

たことが示された 3。British Columbia Cancer Agencyが実施した後方

視的研究では、CHOP または CHOP 類似レジメンによる一次治療を受

けた PTCL-NOS 患者の 5 年 OS 割合はたった 35％であった。これら

の患者の中では、IPI スコアが low risk であった患者の 5 年 OS 割合が

IPI high risk の患者と比較して高かった（64％ vs 22％）6。さらに、

ALK 陽性 ALCL の患者では ALK 陰性 ALCL 患者と比較して治療成績が

良好であった（5 年 OS 割合 58％ vs 34％）。German High-grade

NHL Study Group（DSHNHL）が実施したランダム化試験では、

CHOP にエトポシドを追加したレジメン（CHOEP）と CHOP 単独と

の比較で評価された。比較的若年で予後良好なアグレッシブ NHL 患者

（60 歳以下、LDH 値正常）において、CHOEP レジメンにより有意に

高い CR 割合（88％ vs 79％、P＝0.003）と 5 年 EFS 割合（69％ vs

58％、P＝0.004）がもたらされた 36。OS 割合ではレジメン間に差は

認められなかった。ただし、この研究では B 細胞腫瘍の患者が大半を

占めており、T細胞性の NHLと診断されていた患者は 14％のみであっ

たことにも注意すべきである（組織型が ALCL、PTCL-NOS または

AITL であった患者は 12％）36。DSHNHL の試験で治療を受けた PTCL

患者で構成される大規模コホートの解析では、ALK 陽性 ALCL 患者は

CHOP または CHOP＋エトポシド（CHOEP）で良好な成績を得てい

た 35。ALK 陽性 ALCL 患者の 3 年 EFS および OS 割合は、それぞれ

76％と 90％であった。一方、AITL 患者での成績はそれぞれ 50％と

67.5％、ALK 陰性 ALCL 患者では 46％と 62％、PTCL-NOS 患者では

41％と 54％であった。T 細胞リンパ腫患者の中では、CHOEP は比較

的若年の患者（60 歳未満）において EFS の改善傾向を示しており、

これらの患者では治療選択肢の 1 つとなっている。60 歳以上の患者に

ついては、毒性の増強によりエトポシドの追加に優位性が認められな

かったことから、CHOP-21 がこれらの高齢患者に対する標準レジメン

と考えられた。ALK陰性 ALCL、AITLおよび PTCL-NOS患者の中では、

IPI スコアが low risk（IPI＜1）であった患者は比較的予後良好であっ

たが、対照的に IPI スコアがより高リスクであった患者では、CHOP

または CHOEPによるベネフィットは最小限であった 35。

強力な化学療法レジメンについても、PTCL 患者の治療法として評価が

行われている。MD Anderson Cancer Center で治療を受けた T 細胞悪

性腫瘍患者（N＝135；PTCL-NOS 50例、ALCL 40例、AITL 14例）の




考察



データを後方視的に解析した研究では、CHOP の成績が hyper-CVAD

（シクロホスファミド分割投与＋ビンクリスチン＋ドキソルビシン＋

prednisone）などのより強力な化学療法レジメンの成績と比較された 34。

全患者における OS 中央値は 46 ヵ月間と推定された。3 年 OS 割合は

CHOP と強力なレジメンで、それぞれ 62％と 56％であった。ALCL 患

者のサブグループでは、ALK 陽性 ALCL 患者の方が ALK 陰性 ALCL 患

者より 3 年 OS 割合が高い傾向が認められた（100％ vs 70％）34。

ALCL患者のサブグループを除外した解析では、OS中央値が 21ヵ月間

となり、3 年 OS 割合は CHOP と強力なレジメンで、それぞれ 43％と

49％であった 34。エトポシド＋prednisone＋ビンクリスチン＋シクロホ

スファミド＋ドキソルビシンによる併用化学療法レジメン（EPOCH）

は、当初は NCI の研究者により再発・難治性 NHL 患者を対象として評

価されたが 37、最近の研究では未治療患者を対象として評価された。未

治療の PTCL 患者（N＝38；ALK 陽性 ALCL 15 例、ALK 陰性 ALCL 7

例、その他の PTCL 16例）を対象として dose-adjusted EPOCHを評価

した前方視的研究では、ALK 陽性および ALK 陰性 ALCL 患者で同様の

成績が報告された 38。これらのサブグループの 5 年 PFS 割合はそれぞ

れ 80％と 71％で、5 年 OS 割合は両群とも 86％であった。ALCL 以外

の病型（PTCL-NOS 10 例、AITL 1 例、EATL 1例、その他 4 例）での

成績はより不良で、5 年 PFS および OS 割合は、それぞれわずか 32％

と 50％であった 38。これらの結果は ALCL 患者にとっては有望である

が、ALCL 以外の病型に対する化学療法レジメンの成績としては至適と

は言えないのが現状である。

従来からの化学療法の成績が全体的に不良であったことから、一次治

療における地固め療法の選択肢として HDT/ASCT が果たせる役割を探

索する研究が多数実施された。いくつかの後方視的研究により 39-47、

PTCL 患者に対する HDT/ASCT に一定の効果が報告されている。一次

治療または二次以降の治療で HDT/ASCT を受けた患者を対象とした後

方視的研究での 3年 OS割合は 53～58％で、3年 PFS割合も OS割合

と相関し、44～50％の範囲であった 39,47,48。AITL の患者は一般に予後

不良であるが、HDT/ASCT はこれらの患者（特に第 1 寛解期）で実行

可能な治療選択肢の 1つとなりうる 42,45,49。EBMT Lymphoma Registry

の AITL 患者で構成された大規模コホート（N＝146 例）のデータ解析

では、HDT/ASCT を受けた患者全体での 2 年および 4 年 OS 割合は、

それぞれ 67％と 59％であった 42。最初の CR 時に HDT/ASCT を受け

た患者のサブグループでの 2 年および 4 年 OS 割合は、それぞれ 81％

と 78％であった。これらのデータから、最初の CR 期間にある AITL

患者の管理に HDT/ASCT が有望な役割を果たせる可能性が示唆される。

前方視的研究でも、PTCL 患者の治療成績を改善する上で HDT/ASCT

が果たしうる潜在的な役割が示された 25,50-55。Nordic Lymphoma

Group は、未治療での初回導入療法で反応が得られた PTCL 患者を対

象として、CHOEP による dose-dense 寛解導入療法後に HDT/ASCT

を施行する治療が評価された（NLG-T-01 試験）25,54,56。この試験では

ALK 陽性 ALCL 患者は除外された。病理組織学的に PTCL と確定診断

された登録患者 160 例（PTCL-NOS 39％、ALK 陰性 ALCL 19％、

AITL 19％、EATL 13％）のうち、115 例（72％）に HDT/ASCT が施

行された 25。追跡期間中央値 60.5ヵ月時点での 5年 OSおよび PFS割

合は、それぞれ 51％と 44％であった。治療関連死亡率は 4％であった。

PTCL-NOS患者のサブグループにおける 5年 OSおよび PFS割合は、

それぞれ 47％と 38％であった。ALK 陰性 ALCL 患者のサブグループ

での生存割合は、それぞれ 70％と 61％であった 25。GELTAMO Study

Group が実施した前方視的研究（N＝26）では、MegaCHOP による寛

解導入療法で CR または PR が得られた患者に ASCT の施行が計画さ

れた 50。Intent-to-treatの原則に基づく 3年 OSおよび PFS割合は、そ

れぞれ 73％と 53％であった。移植から 2 年後の追跡調査時点で、

ASCT による地固め療法に進んだ患者（n＝19）の OS および PFS 割




考察



合は、それぞれ 84％と 56％であった 50。ある第 II 相試験（N＝41）で

は、PTCL と新たに診断されて高用量の CHOP レジメンとエトポシド

＋シスプラチン＋シタラビン＋prednisone との交替療法で反応が得ら

れた患者に ASCT の施行が計画された 52。追跡期間中央値 3.2 年の時

点で、4年 OSおよび PFS割合はそれぞれ 39％と 30％であった。

Reimer らは、PTCL 患者 83 例のみを対象として一次治療における

HDT/ASCT を前方視的に評価した最初の多施設共同研究の最終解析結

果を報告した 53。治療レジメンは CHOP 4～6 サイクルとその後の

HDT/ASCT で構成された。CHOP 療法終了後の ORR は 79％（CR 割

合は 39％）であった。移植は 83例中 55例（66％）で施行された。残

りの 34％は移植に進むことができなかったが、その主な理由は病勢の

進行であった。HDT/ASCT 施行後には 55 例中 48 例で CR が、7 例で

PR が得られた。Intent-to-treat 解析では、骨髄破壊的な治療後の ORR

は 66％（CR割合は 56％）であった。3 年 OSおよび PFS割合はそれ

ぞれ 48％および 36％と推定された 53。初回治療として CHOP による

積極的な化学療法に続き IVE/MTX（イホスファミド＋エトポシド＋エ

ビルビシンと中等量メトトレキサートの交替療法）と HDT/ASCT を施

行する治療が PTCL 患者（N＝57）を対象として評価され、良好な成

績が得られている 55。これらの患者のうち 33 例が ASCT に進んだ。

Intent-to-treat 解析では、3 年 OS および PFS 割合はそれぞれ 67％と

59％であった 55。進行中の国際ランダム化第 III相試験（ACT 試験）で

は、未治療の PTCL 患者における CHOP による寛解導入療法への

CD52 モノクローナル抗体 alemtuzumab（alemtuzumab の研究につい

ては下記の再発・難治例に関する節で考察している）の追加が果たす

役割が（標準群の CHOP 単独との比較で）評価されている 57。ALCL

患者は ALK の状態にかかわらず除外された。60 歳以下の患者が

HDT/ASCT に適格とされた（ACT-1）。ACT-1 群の若年患者（n＝

68）を対象として計画された中間解析の結果から、1 年 EFS 割合は

55％と報告された。1年 OSおよび PFS割合は、それぞれ割合は 78％

と 54％であった。ウイルス感染事象の頻度は alemtuzumab 群で高く

（28％ vs 10％）、この差は主に症状を伴わないサイトメガロウイル

ス（CMV）の再活性化によるものであった。Grade 3 以上の細菌およ

び真菌感染症の頻度は、治療群間で同程度であった 57。

ALK 陽性 ALCLで ASCT を受けた患者の成績を他の組織型の PTCL患

者での成績と比較した結果は、Corradini らによる 1 つの前方視的研究

でのみ報告されている 51。2 つの前方視的研究を併合した結果（N＝

62）によると、追跡期間中央値 76 ヵ月の時点で研究コホート全体で

の 12 年 OS および EFS 割合の推定値は、それぞれ 34％と 30％であ

った。全体での治療関連死亡率は 5％であった。10 年 OS および EFS

割合は、他の病型の PTCL 患者（それぞれ 21％と 19％）と比較して

ALK 陽性 ALCL 患者で有意に高かった（それぞれ 63％と 54％）。

PTCL-NOS 患者のサブグループでの生存割合は、それぞれ 37％と

25％であった 51。多変量解析では、移植前の CR の達成が生存期間延

長の強力な予測因子であった。移植前に CR を達成した患者での 10

年 OS および EFS 割合の推定値がそれぞれ 48％と 47％であったのに

対し、移植前に CR を達成できなかった患者での生存割合はそれぞれ

22％と 11％であった 51。

一次治療における地固め療法が治療成功期間および OS に及ぼす影響

を評価するためには、より長期の追跡と可能であればランダム化試験

の実施が必要である。従来の化学療法を一次治療における HDT/ASCT

による地固め療法と比較したランダム化試験がないことから、この治

療法は寛解導入療法で良好な反応がみられた患者でのみ合理的な治療

選択肢である。




考察



NCCN の推奨

ALK 陽性 ALCL 患者の一次治療としては、多剤併用化学療法（典型的

には CHOP-21 または CHOEP-21）6 サイクル単独または放射線療法

（RT）との併用（I～IV 期での選択肢）、もしくは多剤併用化学療法 3

～4 サイクルと RT の併用（I～II 期の選択肢）が標準と考えられる。

ALK 陽性 ALCL 患者では CHOP または CHOEP レジメンで良好な成績

が得られているが、他の組織型の PTCL 患者ではこれらのレジメンで

同様の良好な成績は得られていない。このため、他の病型の患者には

臨床試験への参加が望ましい管理アプローチである。適切な臨床試験

がない場合については、I～II 期（low/low-intermediate risk）患者には

多剤併用化学療法（4～6 サイクル）と病変領域に対する局所 RT によ

る補助療法が推奨され、リスクの高い I～II 期（high/high-intermediate

risk）患者と III～IV 期患者は、多剤併用化学療法（6～8 サイクル）単

独または RT との併用で治療する。推奨される多剤併用化学療法のレ

ジメンとしては、CHOEP、CHOP-14、CHOP-21、CHOP＋その後の

ICEまたは IVE、dose-adjusted EPOCH、hyper-CVADが挙げられる。

AITL は非常に不均一な疾患であり、ときとしてステロイドやその他の

免疫抑制薬のみで治療することが可能である。シクロスポリンは、ス

テロイドまたは多剤併用化学療法による治療後に再発した患者で有効

であった 58。高齢患者や併用化学療法アプローチに耐えられる可能性

が低いと思われる患者では、こうしたより緩やかなアプローチや代替

アプローチが至適となる場合が多い。AITL 患者のほとんどは、前述の

他の病型の PTCL と同様に管理されるが、当 NCCN ガイドライン委員

会では、高齢患者および併存症のため多剤併用化学療法のリスクが過

大となる患者には、ステロイド単剤による症状管理を試みることを提

案している。

乳房インプラント関連 ALCL は、新たに注目を集めるようになった原

因不明の疾患単位であり、個々の患者に応じたケアが必要とされる。

インプラント関連 ALCL 患者に対する標準治療はまだ確立されていな

いため、前述の推奨は本疾患の症例には適用されない。ほとんどの患

者はインプラントの抜去と被膜の切除で管理されているが、一部の症

例では化学療法単独または化学療法＋RT で管理されている 11,19。一般

的には、ALCL の診断を確定したら、患側の乳房からインプラントと被

膜の両方を除去することが推奨される。健側乳房のインプラントを抜

去するか、化学療法および/または RT で治療するかの決定は、病変の

進展度に応じて個々の症例毎に判断すべきである。

フォローアップ治療

ALK 陽性 ALCL 患者を除くすべての患者には、初回治療後に前回陽性

であったすべての検査を再施行し、暫定の再病期診断を行う。PET-CT

が陽性の場合は、治療コースを変更する前に再生検が推奨される。そ

の後は、治療に対する反応に従って患者を 3 つのグループ（CR、PR、

無効または進行）に分類する。以降の治療選択肢は、当初の病期が I～

II期と III～IV期のどちらであったかに依存する。

I期または II期（aaIPI low/low-intermediate）

暫定の再病期診断後に CRと判定された患者では、予定された RTを完

了する。再病期診断で PR と判定された患者では、RT 単独、

HDT/ASCT 単独、または HDT/ASCT＋RT を考慮する。この患者群で

は、同種移植または RT を施行する臨床試験への参加も別の選択肢と

なる。治療を完了したら、治療終了時の再病期診断を行う。CR を示し

ている患者にはそれ以上の治療は必要なく、最初の 5 年間は 3～6ヵ月

毎、その後は臨床的な適応に応じて年 1 回のフォローアップによって

モニタリングすることが可能である。治療終了時の再病期診断で PR




考察



と判定された患者と初回治療後またはフォローアップ治療後に無効ま

たは進行と判定された患者は、再発・難治例の記載に従って治療する。

I期または II期（aaIPI high-intermediate/high）もしくは III～IV期

CR が得られた患者は経過観察とするか、HDT/ASCT による地固め療

法を施行することができる。HDT の施行前または施行後には局所 RT

を施行することができる。初回治療後に PR が得られるか無効または

進行と判定された患者は、再発・難治例と同様に治療する。

再発・難治例の治療

いくつかの後方視的研究により、再発・難治性 PTCL 患者において

HDT/ASCT が果たす役割が評価されている 44,59-63。HDT/ASCT を受け

た再発または primary refractory PTCL 患者（N＝36）の 3 年 EFS およ

び OS 割合は、それぞれ 37％と 48％で、これは後方視的な比較による

と HDT/ASCT を受けて再発したびまん性大細胞型 B 細胞リンパ腫患者

での成績（それぞれ 42％と 53％）と同様のようである 62。HDT/ASCT

を受けた再発または primary refractory PTCL 患者（N＝24、ALK 陽性

ALCL 患者は除外）を対象とした別の後方視的研究では、5 年 PFSおよ

び OS 割合はそれぞれ 24％と 33％で、これらも再発 DLBCL 患者での

成績（それぞれ 34％と 39％）と同程度のようであった 60。ICE による

積極的な二次化学療法に続いて HDT/ASCT を施行する治療が、再発・

難治性 PTCL 患者を対象として評価された 59。ICEによる治療を受けた

患者 40 例のうち 27 例（68％）に HDT/ASCT が施行された。Intent-to-

treat 解析では、ICE の最終投与時から起算した PFS の中央値は 6 ヵ月

で、70％の患者が 1 年以内に再発した。再発患者では primary

refractory患者と比較して 3年 PFS割合が有意に高かった（20％ vs 6％、

P＝0.0005）59。それでも、再発・難治性 PTCL 患者に対する救援療法

は、たとえ HDT/ASCT を追加しても、依然として至適とは言えないの

が現状である。Stanford University で HDT/ASCT を受けた PTCL 患者

（N＝53）の後方視的レビューでは、5 年 PFS 割合が一次治療後に

CR/PR となった患者で 51％、二次治療後に CR/PR となった患者で

12％、難治性の患者で 0％となり、5 年 OS 割合はそれぞれ 76％、

40％、30％であった 63。移植前における疾患の状態と前治療のレジメ

ン数が治療効果の有意な予測因子であった。Spanish Group for

Lymphoma and Autologous Transplantation（GEL-TAMO）の症例登録

（N＝115）のデータを後方視的に解析した研究では、5 年 OS 割合が

初回 CR時で移植を受けた PTCL患者（n＝37）で 80％であったのに対

し、救援療法として HDT/ASCT を受けた PTCL 患者（n＝78）では

45％であった（P＝0.007）61。救援療法として移植を受けた患者におけ

る 5 年 OS 割合は、HDT/ASCT を初回 PR 時に受けた患者で 46％、二

次以降の治療での CR 時に受けた患者で 54％、難治性の疾患で 0％で

あった 61。T細胞リンパ腫患者（N＝241；ALCL 46％、PTCL 42％）を

対象として HDT/ASCT と同種造血幹細胞移植（SCT）の成績を評価し

た CIBMTR のデータの解析では、組織型が ALCL である患者のサブグ

ループにおいて、HDT/ASCT は同種 SCT と比較して成績を改善したが、

その他の組織型の患者では同様の改善は認められなかった 64。ALCL 患

者（n＝111）においては、HDT/ASCT は同種 SCT と比較して有意に高

い 3年 PFS（55％ vs 35％、P＝0.03）およびOS（68％ vs 41％、P＝

0.003）割合をもたらした。PTCL-NOS 患者（ n＝ 102）では、

HDT/ASCT による生存割合はあまり良好ではなく、このサブグループ

では HDT/ASCT と同種 SCT の間に 3 年 PFS（29％ vs 33％）および

OS（45％ vs 42％）割合の有意差は認められなかった 64。初回 CR 時

より後に移植を受けた患者では、HDT/ASCT は同種 SCT と比較して数

値上高い 3年 PFS（41％ vs 33％）およびOS（53％ vs 41％）割合を

もたらしたが、これらの差は統計学的に有意ではなく、初回 CR 時より

後に移植を受けた患者における非再発死亡の累積発生率は、HDT/ASCT

より同種 SCT で高かった（P＜0.001）64。これらの知見から、一次治

療における地固め療法としての HDT/ASCT は、持続的な延命効果をも




考察



たらす可能性がある一方、この治療法が再発・難治例で持続的な効果を

もたらすことは（おそらくは再発 ALCL患者は例外として）まれである

ことが示唆される。CIBMTRの解析による更なるデータが待たれる。

最近の報告から、同種 SCT は再発・難治性 PTCL 患者の選択肢の 1 つ

となりうることが示されている。フランスの症例登録から抽出された

同種 SCT 施行例（N＝77；PTCL-NOS 35％、ALCL 35％、AITL

14％）のデータの後方視的解析では、5 年 EFS および OS 割合はそれ

ぞれ 53％と 57％であった 65。5 年移植関連死亡（TRM）率は 34％、

100 日後の TRM率は 21％であった。被験者は中央値で 2 回（範囲：1

～5 回）の前治療を受けており、74％は移植前に骨髄破壊的前処置を

受けていた 65。前治療として受けた化学療法の数が 2 ライン以下の患

者では、2ラインを超える化学療法を受けた患者と比較して 5年 OS割

合が有意に高かった（73％ vs 39％、P＝0.003）。また、寛解期（CR

または PR）に移植を受けた患者でも、PR 未満の状態で移植を受けた

患者と比較して 5 年 OS 割合が有意に高かった（69％ vs 29％、P＝

0.0003）。前処置のレジメン間では成績（OS、EFS、TRM）の有意差

は認められなかった。多変量解析によると、移植時の抵抗性（PR 未

満）と重度の急性移植片対宿主病（GVHD）が生存期間の短縮を予測

する有意かつ独立した因子であった 65。CIBMTR データベースから抽

出された T 細胞リンパ腫患者の移植例（N＝241；PTCL 42％）のデー

タを用いた前述の解析では、HDT/ACST（n＝115）および同種 SCT

（n＝126 例；骨髄破壊的前処置は 59％）の成績が報告された 64。

HDT/ASCT 施行群では、同種 SCT 施行群と比較して、組織型が ALCL

の割合、化学療法に感受性である割合、ならびに初回 CR 時に移植を

受ける割合が高かった。100 日後の TRM 率は、同種 SCT 群で 17％で

あったのに対し、HDT/ASCT 群では 2％であった。救援療法として

（すなわち初回 CR未満の状況で）移植を受けた患者における 3年 OS

割合は、同種 SCT 群で 41％であったのに対し、HDT/ASCT 群では

53％であった 64。MD Anderson Cancer Center からの単一施設データ

を用いた最近の解析では、HDT/ASCT（n＝119）または同種 SCT（n

＝77；骨髄破壊的前処置は 75％）を受けた T 細胞リンパ腫患者（N＝

196；PTCL-NOS 61 例、ALCL 50 例、AITL 19 例）の治療成績が報告

された 66。HDT/ASCT を受けた患者の PFSおよび OS 割合は、追跡期

間中央値が 39 ヵ月の時点で、それぞれ 30％と 39％であった。同種

SCT を受けた患者の PFS および OS 割合は、追跡期間中央値が 65 ヵ

月の時点で、それぞれ 30％と 43％であった。節性 T 細胞リンパ腫

（PTCL-NOS、ALCL、AITL）で同種 SCT を受けた患者のサブグルー

プでは、3 年 PFS および OS 割合はそれぞれ 23％と 38％であった。

このサブグループでは、救援療法として（すなわち初回 CR 未満の状

況で）移植を受けた患者が最も多かった（87％）66。後方視的解析で

得られたこれらの所見を総合すると、再発・難治性 PTCL に対して

（主に骨髄破壊的前処置による）同種 SCT を受けた患者の 3 年 OS 割

合は約 40％であることが示される。しかしながら、この処置では早期

の TRM率が高く、100日後の TRM率は約 20％と報告されている。

他の研究では、再発・難治性 PTCL 患者における骨髄非破壊的

（reduced-intensity）前処置（RIC）による同種 SCT の役割が評価さ

れている。Corradini らは、再発・難治性 PTCL 患者（N＝17）におけ

る RIC による同種 SCT の役割を第 II 相試験で評価した 67。3 年 PFS

および OS割合の推定値は、それぞれ 64％と 81％であった。同種移植

後に進行した一部の患者では、ドナーリンパ球輸注により奏効が得ら

れた。2 年時点の非再発死亡（NRM）率の推定値は 6％であった 67。

RIC による同種 SCT を受けた再発・難治性 PTCL 患者（N＝52；

PTCL-NOS 23 例、ALCL 11 例、AITL 9 例）の長期データを後方視的

に解析して報告した最近の研究では、5 年 PFS および OS 割合がそれ

ぞれ 40％と 50％であった 68。5 年 NRM 率は 12％で、高度の慢性

GVHDに NRMリスクの上昇との関連が認められた。5 年累積再発率は




考察



49％で、移植時の疾患の状態が不良であることと前治療のライン数が

多いことに、再発リスクの上昇との関連が認められた 68。EBMT デー

タベースを用いた後方視的研究では、AITL 患者（N＝45；62％の患者

は移植前の前治療が 2 ライン以上）において同種 SCT により長期寛解

が得られていたことが示された 69。56％の患者では骨髄破壊的前処置

が採用され、残りの患者は RICを受けていた。1年時点の累積 NRM率

は 25％で、NRM 率は骨髄破壊的前処置群（29％）と RIC 群（24％）

で同程度であった。3 年再発率の推定値は 20％であった。3 年 PFS お

よび OS割合は、それぞれ 54％と 64％であった。これらの結果につい

て前処置レジメン間に有意差は認められなかった 69。化学療法に感受

性を示した患者では、難治性と判定された患者と比較して PFS 割合が

有意に高かった（それぞれ 66％ vs 33％）。再発・難治性 PTCL 患者

における（骨髄破壊的前処置または RIC のいずれかによる）同種 SCT

の役割を明らかにするには、更なる前方視的研究が必要である。

最近まで、再発および難治性 PTCL 患者の治療指針とされるデータは、

様々な薬剤の単剤療法を受けた少数例の報告に由来するものであった。

使用された薬剤の多くは、以下に示す報告から外挿されたものであり、

ゲムシタビン 70-72 と alemtuzumab73,74 も同様の使用経験で効果が認め

られている。Zinzani らは、ゲムシタビンによる治療（28 日スケジュ

ールの 1、8、15 日目に 1200mg/m/日を投与、計 3～6 サイクル）を受

けた再発・難治性 T 細胞リンパ腫患者（N＝39）の成績を最近報告し

た。PTCL-NOS 患者 20 例のサブグループでは、ORR が 55％（CR 割

合は 30％）となり、うち 5 例では持続的な CR が得られ、CR 期間の

中央値は 34 ヵ月（範囲：15～60 ヵ月）であった 72。あるパイロット

研究では、再発または化学療法抵抗性 PTCL 患者（N＝14）において、

標準用量スケジュールの alemtuzumab 投与により、ORR 36％（CR

割合は 21％）という成績が得られた 73。しかしながら、alemtuzumab

療法には、日和見感染症による死亡 5 例を含めて、著明な血液毒性お

よび感染性合併症との関連が認められた 73。別の第 II 相試験の予備的

な結果では、既治療の T細胞リンパ腫患者（N＝10；PTCL 6例）にお

いて、減量下での alemtuzumab 投与は過去のパイロット研究で採用さ

れた標準用量での alemtuzumab 投与と比較して毒性が低く、有効性は

同等であったことが示された 74。ORR は 60％（CR 割合は 20％）で

あった。PTCL-NOS 患者のサブグループでの ORR は 50％（CR 割合

は 33％）であった。CMV の再活性化は、Enblad らの報告では発生率

が 42％であったのに対し、この研究では 10％のみで認められた。奏効

期間の中央値は 7ヵ月であった 74。

Pralatrexate は、還元型葉酸キャリア 1 型（RFC-1）に高い結合親和性

を示す新しい葉酸代謝拮抗薬で、再発・難治性 T 細胞リンパ腫患者で

有意な活性が示されている 75-77 。国際第 II 相ピボタル試験

（PROPEL）の結果から、既治療の再発・難治性 PTCL 患者（評価可

能症例 N＝109）において pralatrexate により 29％の ORR（CR 割合

は 11％、反応は独立中央評価により判定）が得られたことが示された76,78。この試験の患者は前治療として中央値で 3 回（範囲：1～12 回）

の全身療法を受けており、63％の患者は直近の前治療で難治性と判定

され、24％はすべての前治療で無効となり、16％は自家 SCTの施行歴

があった。奏効期間の中央値は 10 ヵ月であった。全患者における

PFS および OS 中央値は、それぞれ 3.5 ヵ月と 14.5 ヵ月であった 76。

特に多くみられた grade 3～4の有害事象は、血小板減少（32％）、好

中球減少（22％）、貧血（18％）、粘膜炎（22％）などであった 76。

2009 年 9 月には、再発・難治性 PTCL 患者に対する単剤治療用の最初

の薬剤として pralatrexateが FDAの承認を受けた。

Romidepsin は、再発・難治性 CTCL および PTCL 患者において単剤で

活性を示す、ヒストン脱アセチル化酵素（HDAC）阻害薬である。第 II

相多施設共同ピボタル試験において、romidepsin が投与された再発・




考察



難治性 PTCL 患者（評価可能症例 N＝130）に反応が認められた 79,80。

この試験の患者は前治療として中央値で 2 回（範囲：1～8 回）の全身

療法を受けており、16％の患者は過去に受けた自家 HSCT が不成功に

終わっていた。ORR は 25％（CR/CRu 割合 15％、反応は独立評価委

員会が判定）であった。試験責任医師の判定による ORR と CR/CRu

割合は、それぞれ 39％と 16％であった 80。奏効期間の中央値は 17 ヵ

月であった。全患者における PFS 中央値は 4 ヵ月、CR/CRu 例のみで

の PFS 中央値は 18 ヵ月であった。特に多くみられた grade 3 以上の

有害事象は、血小板減少（24％）、好中球減少（20％）、感染症（す

べての感染症で 19％；肺炎［5％］と敗血症［5％］を含む）などであ

った 79,80。別の多施設共同第 II相試験では、既治療の PTCL患者（N＝

47；PTCL-NOS 57％、AITL 15％、ALCL 8.5％）を対象として

romidepsin が評価された 81。被験者は中央値で 3 回（範囲：1～11

回）の前治療を受けており、38％は SCT を受けていた。ORR は 38％

（CR 割合は 18％）で、奏効期間の中央値は 8.9 ヵ月であった。奏効

例の無増悪期間の中央値は 13ヵ月であった 81。Romidepsinは 2011年

6月に再発 PTCL患者の治療薬として FDAの承認を受けた。

ブレンツキシマブベドチンは、細胞表面の CD30 に対する結合によっ

て CD30 を発現する悪性細胞を標的とする抗体薬物複合体である。細

胞内への取込み後に、強力な微小管阻害薬（monomethyl auristatin E）

が細胞内に放出される 82,83。第 II 相多施設共同試験では、再発・難治

性の全身性 ALCL 患者（N＝58）を対象として、ブレンツキシマブベ

ドチン（1.8mg/kg を 3 週に 1 回静脈内投与、最大 16 サイクル）が評

価された。被験者は前治療として中央値で 2 回（範囲：1～6 回）の全

身療法を受けており、62％の患者は primary refractory と判定され、さ

らに 50％は直近の前治療で難治性、22％はすべての前治療で無効と判

定されていた 84。ORR は 86％（独立評価委員会による評価）となり、

57％の患者で CRが得られた。奏効期間の中央値は約 13 ヵ月であった。

全患者における PFS中央値は 13ヵ月で、OS中央値は最新の追跡時点

で未達であった 84。この試験で特に多く報告された grade 3 または 4

の有害事象は、好中球減少（21％）、血小板減少（14％）、末梢感覚

神経障害（12％）などであった 84。治療関連死亡は報告されなかった。

この試験の結果に基づき、ブレンツキシマブベドチンは、過去に少な

くとも 1 レジメンの多剤併用化学療法が不成功に終わった全身性

ALCL 患者に対する治療薬として、FDA の承認を受けた（2011 年 8

月）。この薬剤は再発・難治性の皮膚 ALCL 患者ではまだ評価されて

いないため、現時点でこれらの患者に推奨することはできない。

ベンダムスチンは、プリン様のベンズイミダゾール環を有するアルキ

ル化薬であり、現時点では、リツキシマブを含むレジメンで難治性と

判定されたことのあるインドレント NHL 患者と、慢性リンパ性白血病

（CLL）患者の治療が適応とされている。ベンダムスチンは最近、第 II

相多施設共同試験（BENTLEY 試験）において再発・難治性 PTCL 患

者（N＝60；AITL 53％、PTCL-NOS 38％）を対象に評価された 85。被

験者は前治療として中央値で 1 回（範囲：1～3 回）の治療を受けてお

り、45％の患者は直近の前治療で難治性と判定されていた。92％の患

者は CHOPまたは CHOP類似レジメンによる前治療を受けていた。ベ

ンダムスチンの 3 サイクル投与後の ORR は 50％で、28％の患者で

CR（CRu を含む）が得られた。40 例（67％）が 3 サイクル以上のベ

ンダムスチン投与を完了し、25％は全 6 サイクルの投与を受けた。奏

効期間の中央値は短く、3.5 ヵ月であった 85。全患者における PFS お

よび OSの中央値は、それぞれ 3.6ヵ月と 6.3ヵ月であった。特に多く

みられた grade 3 または 4 の毒性は、好中球減少（30％）、血小板減

少（24％）、感染症（20％）などであった 85。




考察



NCCN の推奨

移植適応がある患者には、移植前に二次化学療法を施行することが可

能である。CR または PR が得られた患者には、HDT/ASCT または同

種 HSCT による地固め療法が推奨される。限局性病変の領域は、大量

化学療法の開始前または終了後に RT を施行することが可能である。

移植適応のない患者は、二次治療用のレジメンまたは緩和的 RT によ

って治療する。勧められる治療法としては、 alemtuzumab、

bortezomib、ブレンツキシマブベドチン（全身性 ALCL 患者のみ）、

シクロスポリン（難治性 AITL患者のみ）、dose-adjusted EPOCH、ゲ

ムシタビン、pralatrexate、romidepsin などがある。これらの患者には、

臨床試験への参加が強く望まれる。Romidepsin の投与を受けている患

者では、心電図異常のリスクを最小限に抑えるため、カリウムおよび

マグネシウムの血清中濃度をモニタリングすべきである。




考察



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