Multiples Myelom - km-potsdam.de · 08.-10.06.2011 K•nig und May GbR J†gerallee 28 14469...

08.-10.06.2011

K�nig und May GbR J�gerallee 28 14469 Potsdam www.km-potsdam.de

XIV. Onkologische Fachtagung Berlin

1

ST. HEDWIG-KRANKENHAUS � MED. KLINIK � H�MATOLOGIE/ONKOLOGIE

XIV. Onkologische Fachtagungf�r medizinische BerufeBerlin, 08.-10.06.2011

Multiples Myelom

Dr. Christian JakobSt. Hedwig-Krankenhaus BerlinAkademisches Lehrkrankenhaus der Charit�Klinik f�r Innere MedizinBereich H�matologie/OnkologieGrosse Hamburger-Str. 5-1110115 Berlin

� The Binding Site GmbH Honorare f�r Referentent�tigkeitSponsoring f�r wissenschaftl. Veranstaltungen

� Celgene GmbH Honorare f�r Referentent�tigkeitSponsoring f�r wissenschaftl. Veranstaltungen

� Janssen-Cilag GmbH Honorare f�r Referentent�tigkeitSponsoring f�r wissenschaftl. Veranstaltungen

� Novartis Pharma Deutschland GmbH Referentent�tigkeitSponsoring f�r wissenschaftl. VeranstaltungenForschungsf�rderung f�r wissenschaft. Untersuchungen

� Roche Onkologie Deutschland GmbH Forschungsf�rderung f�r klinische Studien

Erkl�rung zu potentiellen Interessenskonflikten

ST. HEDWIG-KRANKENKH�AniUg Su n�dM MEaDy. KGLbINRI K � H � M A T O L O G I E /O N K O L O G I E J�gerallee 28 0 8 . - 1 0 . 0 6 .2 0 1 1 14469 Potsdam www.km-potsdam.de

2

Einf�hrung

Zusammenfassung

�bersicht


Plasmazellerkr.monokl. Protein

Symptome

Plasmazellen

Diagnose

Prognosefakt.Klassifikation

ZytogenetikISS�high-risk� MM

HochdosisTherapie

�ltere PatientenNeue Substanzen

Outcome

Skelett

Toxizit�t

08.K�nig und May GbR J�gerallee 28 - 1 0 .0 6 . 2 0 1 1 14469 Potsdam www.km-potsdam.de

3 ST. HEDWIG-KRANKENHAUS � MED. KLINIK � H�MATOLOGIE/ONKOLOGIE

Plasmazellen im Knochenmark

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4

S-PEP IFE

Monoklonales Paraprotein

AAllbb ��11 ��22 ��

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5

Leichte Kette

Schwere Kette

konstante Region

Antigen-Bindungsstelle

Gamma-Globulin / Immunglobulinmolek�l


variable Region

NSMM(3%)

IgA (21%)

Biclonal (1%) IgE

(0.01%)

BJMM(15%)

IgD (1%)

IgG(59%)

Blade and Kyle, Mayo Clin Proc. 1995

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Renale Clearance der Leichtketten


Henry Bence Jones Bence Jones � Proteinurie= Leichtkettenausscheidung im Urin

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Plasmazellerkrankungen

LK-Produktion+

Endorganschaden

LCMM

MGUS

AL-Amyloidose

LK-Produktion+

Fibrillenbildung

Multiples Myelom

Ig- Produktion+

Endorganschaden

MM NSMM

Endorganschadenohne Paraprotein

�bergang in MMca. 1%/Jahr

Paraproteinohne Endorganschaden

Diagnose


MULTIPLES MYELOMXIV. Onkologische Fachtagung,Berlin 06.-08.06.2011

Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t


9

- Inzidenz: 4-6/100000/Jahr = zweith�ufigste h�matolog. Neoplasie (10%))- weibl (>) m�nnl., kaukas. Rasse > afro-amerikan.- medianes Manifestationsalter 63J

- Syptome / (Endorganschaden):- Plasmazellvermehrung:� Verdr�ngung der H�matopoese: An�mie, Leukopenie, Thrombopenie� Ausschwemmung ins Blut: Plasmazell-Leuk�mie� Plasmazell-/ Weichteiltumoren = extramedul�re manifestationen / �Plasmozytom�

- Paraproteinproduktion:� Immundefekt (= funktionslose Immunglobuline)� Hyperviskosit�t� Nierensch�digung = �Cast-Nephropathie� / �Myelomniere� (20-25%)� AL-Amyloidose = Fibrillenbildung der Leichtketten und Ablagerung in Organen (15%)

- Osteolytische Zerst�rung der Knochensubstanz (80-90%):� Osteopenie (DD: Osteoporose!) � Hyperkalzi�mie� Knochenschmerzen� pathologische Frakturen� Kompressionsfrakturen / Sinterungen der WS

Multiples Myelom

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Symptome bei Erstdiagnose

aus: Kyle et al., Mayo Clin Proc. 2003

97%

66%

58%

19%

13%

11%

4%

4%

3%

73%

0% 10% 20% 30% 40% 50% 60% 70% 80% 90% 100%

M protein S/U

An�mie

Knochenl�sionen

Knochenschmerzen

Niereninsuffizienz

Hyperkalzi�mie

geringe/keine Symptome

Hepatomegalie

Amyloidose

Nicht-sekretorisch

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Osteolysen � konv. R�ntgen


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Skelettbefall - MRT

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Eine neue Klassifikation des MMMGUS: (alle 3 Kriterien m�ssen erf�llt sein)- M-Protein im Serum <3 g/dL+ Klonale Plasmazellen im Knochenmark <10%+ Kein Gammopathie-assoziierter Endorganschaden (CRAB)

Asymptomatisches multiples Myelom, �smoldering myeloma�:- M-Protein im Serum �3 g/dL (IgA od. IgG)

und / oder:- Klonale Plasmazellen im Knochenmark �10%+ Kein Myelom-assoziierter Endorganschaden

Symptomatisches MM: (alle 3 Kriterien m�ssen erf�llt sein)- M-Protein im Serum und/oder Urin (Ausnahme: nicht-sekretorisches MM)+ Klonale Plasmazellen im Knochenmark �10%+ Myelom-assoziierter Endorganschaden:

C = Hyperkalzi�mieR = Nierenfunktionsst�rungA = An�mieB = Knochenzerst�rung

Klassifikation / Diagnosekriterien(Int. Myeloma Working Group 2003, update 02/2011)

Dimopoulos et al. (IMWG), 2011

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Prognosefaktoren



Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t



Zytogenetik � (Del.13q14))

Del.(13q)

DNA (ss)

Flureszenz-markierte Sonde

Hybridisierung

FISH(Fluoreszenz in situ Hybridisierung)

Interphase FISH Multiparameter FISH

Konventionelle Zytogenetik


16

Durie-Salmon staging system for MM

One or more of the following:- Haemoglobin < 8.5 g/dL- Serum calcium level > 3.0 mmol/L- Advanced lytic bone lesions on X-ray- High M-component production rate:

- IgG > 70 g/L; IgA > 50 g/L- Bence Jones protein > 12 g/24 hours

III

II Not fitting stage I or III

All of the following:- Haemoglobin > 10 g/dL- Serum calcium level < 2.6 mmol/L (normal) - normal bone or solitary plasmacytoma on X-ray- Low M-component production rate:

- IgG < 50 g/L; IgA < 30 g/L- Bence Jones protein < 4 g/24 hours

I

CriteriaStage

Durie BG, Salmon SE. Cancer 1975

Subclassification CriteriaA Normal renal function (serum creatinine level < 170 �mol/L)B Abnormal renal function (serum creatinine level � 170 �mol/L)



Einteilung: H�ufigkeit Eigenschaften

Hyperdiploid 45% eher g�nstig, �ltere Pat.Trisomy(3,5,6,7,9,11,15,17,19,21) IgG-kappa

Non-Hyperdiploid 40% agressiv, j�ngereCyclinD-translocation

t(11;14)* 16 g�nstige Prognoset(6;14) t(12;14) 2 / <1

MMSET-translocationt(4:14)* 15 ung�nstig

MAF-translocationt(14;16)* 5 agressivt(14;20) / t(8;14) 2 / 1

*: IgH-translocations

Unclassified/Others 15%

Del.(13q14) (by cCG, FISH) ung�nstigDel.(17p13) (by FISH) 7% schlechte Prognose

extramed., PC-Leuk�mieChr. 1 abnormalities

Zytogenetik(Molekulare Klassifikation IMWG, Fonseca et al., 2010)


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4

Greipp et al., 2005

ISSInternational Staging System for Multiple Myeloma

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Waheed et al., 2011

Vergleich versch. Prognosefaktoren


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�Hochrisiko�- MM

Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t



�High-risk� MM � klinische Charakteristika

- 10-15%, je nach Definition (IFM, UAMS, Mayo)- niedrige Ansprechraten

auch unter intensiver Therapie/ HDT/- bis zu 70% fr�hes Therapieversagen- 2-Jahres-PFS (TT3/4): 20%


22


�High-risk� MM � Kriterien

Zytogenetik/Molekulare Genetik:- t(4;14)- Del.(17p)- GEP (in Studien)

GEP-70(UAMS), GEP-15(IFM), GEP-Metascore (GMMG)

Labor:- beta-2-Mikroglobulin (>5.5mg/L)- ISS Stadium 3- LDH

Klinisch:- Plasmazell-Leuk�mie- extramedul�rer Befall- Nierenversagen


23

Therapie



Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t

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Hochdosistherapie (HDT) +autologe Stammzelltransplantation(SZT) bei Pat. <65J



Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t


25

Hochdosistherapie +autoPBSZTIFM90, MRC7

Attal et al., NEJM 1996 Child et al., NEJM 2003


6015 30 45

p = 0.03Conventional

Transplant

Ove

rall

surv

ival

(%)

100

75

50

25

Treatment (months)

IFM90

Transplant

80

25

50

75

100

00 20 40 60

Conventional

Treatment (months)

Ove

rall

surv

ival

(%)

p = 0.04

0

MRC7


26

P = 0.7

B(n=46)

A(n=81)

P < 0.001

B(n=128)

A(n=84)

CR od. VGPR nach 1. HDT

< VGPR nach 1. HDT

1x vs. 2x HDT

1 vs. 2 HochdosistherapienIFM99-02

Attal et al., NEJM 2003


27

Kumar et al., Blood 2008Gratwohl et al., Blood 2003

Verbesserung des �berlebens bei MMseit Einf�hrung der HDT


28

neue Substanzen



Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t



Mel

phal

an

Mel

phal

an+P

redn

isol

on

VAD

Hoch

dosi

s-M

elph

alan

Stam

mze

ll-Tx

Thal

idom

id

Borte

zom

ib

Lena

lidom

id

Vorin

osta

t,Po

mal

idom

id,

Carfi

lzom

ib

Thalidomid

1962 19961969 1984 1999 20102003 2007

�NEUE SUBSTANZEN�


30

08.-10.06.2011



6


neue Substanzen:

- Thalidomid- Bortezomib � Velcade- Lenalidomid � Revlimid

- ganz neue Substanzen- Carfilzomib- Pomalidomid- Panobinostat- .....


31

Hideshima T, et al. Blood. 2000

MM.1S (multiple myeloma) cells

Thalidomide

Lenalidomide

3.5

3.0

2.5

2.0

1.5

1.0

0.5

00 0.0001 0.001 0.01 0.1 1 10 100

[Thal/Len] (�M)

[3 H]-t

hym

idin

eup

take

CPM

(�10

4 )

Lenalidomide is > 300-fold more potent than thalidomide !

Lenalidomide

NNHO O

O

NH2


Thalidomide

N

ON

O

O

O

H

Thalidomid vs. Lenalidomid


32

Hideshima T, et al. Blood. 2000;96:2943-50. Davies FE, et al. Blood 2001;98:210-6. Gupta D, et al. Leukemia. 2001;15:1950-61. Richardson PG, et al. Blood. 2002;100:3063-7.

hemmt

stimuliert

T-Zellen

NK-Zellen

VEGFbFGF

Thalidomid(Lenalidomid)

Knochenmark-stromazellen

Myelomzellen

Knochenmark-Endothelzellen/Gef��e

Lenalidomid

Zytotoxizit�t

IFN-�IL-2IL-10

LenalidomidThalidomid

LenalidomidThalidomid

IL-6VEGFTNFIL-1IGF

Zellwachstum

Lenalidomid

VCAMICAM

neue Substanzen= neue Wirkmechanismen


33

Tumorbiologisch relevante Targets:� Zellzyklusregulierende Protein

(Cycline, CDKs)� apoptoseregulierende Proteine/Peptide� Transkriptionsfaktoren (NFkB)� Oncogene� Tumorsuppressorgene

�5�4

�3 �7

�6

�1

Bortezomib

�2

Ub

Ub

Ub

Ub

Target

Ub E

3

E2

E1

Ub

Ub

Ub

Ub

Ubiquitin

Zavrski I, �, Jakob C et al., 2007

Proteasominhibition


34

Barlogie B, et al. Blood. 2001

Thalidomide salvage therapy

1.0

0.8

0.6

0.4

0.2

Prop

ortio

n

0 6 12 18 24

Survival (N = 169)

Alive

Event-free

Months from enrolment


- 32%Gesamtansprechrate,(2x CR, 13xPR, 6xMC)- nach 2 Mon. anhaltende Remissionbei78%- nach 2 Jahren anhaltende Remissionbei 37%



Bortezomib bei rezidiv./refrakt�rem MMAPEX-Studie

0.00.10.20.30.40.50.60.70.80.91.0

P = .003

0 30 60 90 120 150 180 210 240 270 300 330 360

Prop

ortio

nof

patie

nts Bortezomib

Dexamethason

Time (days)

Richardson, et al. NEJM 2005

41% Risikoreduktion mit Bortezomib

1-yr survivalBortezomib

Dexamethasone

All Pts Pts 1 relapse*80%

66%

89%

72%* Patients treated as secondline, after first relapse


36

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7


Ansp

rech

rate

(%)

*p < 0,001

0

4

2

0

0

6061,0*

Len/Dex (n = 177)

19,9*

46,9

14,119,3

0,6

80

Placebo/Dex (n = 176)

CR (Len/Dex)

PR + nCR (Len/Dex)

PR + nCR (Placebo/Dex)CR (Placebo/Dex)

Revlimid bei rezidiv./refrakt�rem MMMM-09/-10-Sudie

*p value from log-rank testp < 0.001*

Time to progression (months)

Prop

ortio

nofp

atie

nts

0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

0 5 10 15 20 25

MM-009 DexMM-009 Len + Dex

Dimopoulos et al., N Engl J Med. 2007 Weber et al., N Engl J Med. 2007


37

Therapie bei Pat. >65J /nicht geeignet f�r HDT+SCT



Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t


38

San Miguel et al., N Engl J Med 2008

MP+Bortezomib ist besser als MP allein !VISTA-Sudie (>65J od. F�r HDT nicht geeignet)



Bedeutung der CR nach MPVVISTA

Harousseau et al., 2010


40

Revlimid 1st line + low-dose Dex ECOG E4A03-Studie

Rajkumar et al., 2009

Monate

Ges

amt�

berle

ben

87% vs 96%


41

verbessertes Outcomedurch �neue Therapien�



Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t


42

08.-10.06.2011



8


Bortezomib overcomes poor risk (Del.13q)APEX/SUMMIT

Jagannath et al., 2007



t(4;14), Del.(17p) � 1st-line Bortezomib (B+D)IFM05-01

Avet-Loiseau et al., 2010


44

Months since randomisation120 24 36 48 60

Ove

rall

surv

ival

(%)

60

0

20

40

1

8

0

0

0

t(4;14), arm A (without Bortezomib)no t(4;14), arm A (without Bortezomib)t(4;14), arm B (with Bortezomib)no t(4;14), arm B (with Bortezomib)

Goldschmidt et al. ASH 2010 (#305)

t(4;14), Del.(17p) � 1st-line Bortezomib (PAD)GMMG-HD4


Months since randomisation120 24 36 48 60

Ove

rall

surv

ival

(%)

60

0

20

40

1

8

0

0

0

del (17p), arm A (without Bortezomib)no del (17p), arm A (without Bortezomib)del (17p), arm B (with Bortezomib)no del (17p), arm B (with Bortezomib)


45

Lenalidomide maintenance in high-risk CGIFM05-02

Patientstreated in2005-01 trial:Vel/dexvsVADPatientsachieving� PRpost-transplantationenrolledin 2005-02trial:2 monthsconsolidation withlenalidomidefollowedbylenalidomidemaintenanceorplaceboChromosomaldataavailablefor488 patients:

- t(4;14) in 13.3% - del(17p) in 6.6%

Within lenalidomide arm, PFS comparison for patients with or without t(4;14) or del(17p)showed significant difference, in favor of �no abnormality� group

Avet-Loiseau et al. ASH 2010 (#1944)


Lenalidomidemaintenance

Placebo

t(4;14) mPFS 27 months 15 months

del(17p) mPFS 29 months 14 months


46


Neue Substanzen sind ein Fortschritt !

Behandlung mit �neuen Substanzen�

Behandlung vor 2003

Kumar et al., Blood 2008



Einsatzgebiete neuer Substanzen:

1. rezidivierte/refrakt�re Erkrankung bei Patienten,die zuvor schon andere (Standard- ) Therapien hatten.

2. Erstlinien-Therapie als (neue) Standardtherapie,a) bei Patienten �ber 65J,

die nicht f�r eine Transplantation geeignet sind.b) bei Patienten unter 65J,

als Erg�nzung in der Induktionstherapie vor oder anstatt (?) einer Transplantation (?)

3. Erhaltungstherapie, z.B. nach einer Hochdosistherapie

Sp�te Krankheitsphase

fr�he Krankheitsphase

Entw

ickl

ung


48

08.-10.06.2011



9

>65

Jod

erke

ine

HDT

<65

J

BortezomibStudien

LenalidomidStudien

ThalidomidIFM 99-02

Induktion Erhaltung

1. HDTMEL 200autoSCT

2. HDTMEL 200autoSCT(wenn < VGPR)

Lenalidomid + Dex

Stellenwert der neuen Substanzenin der Erstlinientherapie

Hochdosistherapie

Thalidomid + Dex

MP + Bortezomib

MP + Thalidomid

MP + Lenalidomid

(H)DTMEL 100

Lenalid. + (ld)Dex

Allo-RICRisikoadaptiert

Studien

+ fr�he vs. sp�tere HDTStudien

Bzmb+Dex +X(Standard)

MP

MP + X


49

Ansprechen CR/nCR(~ %) (~ %)

2er-Kombination mit neuen SubstanzenThal+Dex (TD) 60 4Bzmb+Dex (BD) 70 15-20Len+Dex/ldDex (RD/Rd) 75 18-24

3er-Kombination mit neuen SubstanzenThal+Doxo+Dex (TAD) 80 10Bzmb+Doxo+Dex (PAD) 85 16-30Bzmb+Cyclo+Dex (BCD) 80 25Mel+Pred+Thal (MPT) 75 13-16Mel+Pred+Bzmb (MPV) 70 15

3er/4er- Kombinationen mit 2 oder 3 neuen SubstanzenBzmb+Thal+Dex (VTD) 87 20-35Len+Bzmb+Dex (RVD) >90 40VAD + autoSCT 60 10MP 35-45 <2

Ansprechraten mit neuen Substanzen


Toxizit�t



Einf�hrung

Zusammenfassung


Symptome

Plasmazellen

Diagnose



HochdosisTherapie


Outcome

Skelett

Toxizit�t



Nebenwirkungen:

- Thalidomid- M�digkeit- Nervenst�rung (i.d. Regel reversibel)- erh�htes Thromboserisiko- Fruchtsch�digung

- Bortezomib/Velcade- Abfall der Blutzellzahlen (Leukopenie/Thrombopenie)- Nervenst�rung (i.d. Regel reversibel)- Infektionen insbes. G�rtelrose (Herpes zoster)- Dosisanpassung bei Leberfunktionsst�rung

- Lenalidomid/Revlimid- Abfall der Blutzellzahlen (Leukopenie/Thrombopenie)- erh�htes Thromboserisiko- Dosisanpassung bei Nierenfunktionsst�rung- Fruchtsch�digung


52

Toxizit�t / Abbruchrate(~ %)

30 / 1040 / 1535 / 10

12% TVT50 / 20

55 / 2060 / 25-30 (PNP)

35% PNP

Ansprechen CR/nCR(~ %) (~ %)

2er-Kombination mit neuen SubstanzenThal+Dex (TD) 60 4Bzmb+Dex (BD) 70 15-20Len+Dex/ldDex (RD/Rd) 75 18-24

3er-Kombination mit neuen SubstanzenThal+Doxo+Dex (TAD) 80 10Bzmb+Doxo+Dex (PAD) 85 16-30Bzmb+Cyclo+Dex (BCD) 80 25Mel+Pred+Thal (MPT) 75 13-16Mel+Pred+Bzmb (MPV) 70 15

3er/4er- Kombinationen mit 2 oder 3 neuen SubstanzenBzmb+Thal+Dex (VTD) 87 20-35Len+Bzmb+Dex (RVD) >90 40VAD + autoSCT 60 10MP 35-45 <2

Nebenwirkungsraten mit neuen Substanzen


Altersverteilung bei Erstdiagnose


Knauf et al., 20102/3 der Patienten sind � 60 J. alt !

MW �04: 65 J.MW �06: 67 J.MW �08: 66 J.

Alter

0 10 20 30 40 % Pat.

unter 30

30-49

50-59

60-69

70-79

�ber 80200820062004


54

08.-10.06.2011



10

35

13

19

10

10

7

3

4

5

36

32

12

12

11

9

7

3

1

2

29

31

16

13

12

11

8

5

3

2

40

0 10 20 30 40 50

Hypertonie

Niereninsuffiz

K

i

H

en

K

z

Diabetes

Herzinsuffizienz

kardiale Arrhytmie

Depression/ psych. Erkr.

system. Infektion

periph. Neuropathie

keine

% Pat.

200820062004

Begleiterkrankungen bei Erstdiagnose


Knauf et al., 2010


55 ST. HEDWIG-KRANKENHAUS � MED. KLINIK � H�MATOLOGIE/ONKOLOGIE 08.K�nig und May GbR J�gerallee 28 - 1 0 . 0 6 .2 0 1 1 14469 Potsdam www.km-potsdam.de

56

Konsolidierung?

1st.-

line


CR/VGPR

asymptomatisch

Hochrisiko

IMWG/CRAB

Hochdosis

symptomatisch

< VGPR

2. HDT/ASCT

+ Risikofakt.

Erhaltung ? Dauer der Erhaltung?

1. HDT (MEL200)/ASCT

PBSZS (2x 2Mio/kg)

CR <CR

Induktion (3-er) Bortezomib +X

CR

KeineHochdosis

max. Ansprechen

MPV, MPT, (MPR)

Ansprechen ?

Therapieziel ?

HDT/SCTKandidat ? keine

CR Krankheitskontrolle+ Erhaltung der CR

alloSCT?

Diagnose+ Risikofakt.?

Kriterien zur Therapieentscheidung


57

- Das Multiple Myelom ist eine maligne Erkrankung, der eine monoklonale Plasmazellvermehrung im Knochenmark zugrunde liegt

- Durch die Interaktion der Plasmazellen mit umgebenden Zellen im Knochenmark und durch die Produktion eines monoklonalen Paraproteins werden verschiedene Endorgansch�den (Blutbildung, Knochenzerst�rung, Nierensch�digung) hervorgerufen.

- Die Erkrankung ist nach heutigem Stand auch mit intensiven Therapien nicht heilbar.

- In den letzten Jahren konnten jedoch durch die Einf�hrung der Hochdosistherapie mit autologer Stammzelltransplantation und der �neuen Substanzen� erhebliche Fortschritte in der Krankheits-kontrolle und in der Verbesserung des �berlebens erreicht werden.

- Neue Therapiekonzepte, die bereits in Studien getestet werden, zielen auf einen gezielten Angriff an den zellul�ren Entstehungs-mechanismen der Erkrankung und auf die individualisierte Therapie spezieller, molekular definierter Risikogruppen ab.

Zusammenfassung


58

Spezialsprechstunde Multiples Myelom

///// Kontakt:Dr. Christian Jakob

St. Hedwig-Krankenhaus BerlinPoliklinik Grosse Hamburger StrasseGrosse Hamburger-Str. 5-11, 10115 Berlin

Montags 08:00h � 14:00hTel./Anmeldung: 2311-2110


59

Therapie der Knochenerkrankung




60

08.-10.06.2011



11

Bisphosphonate im Stadium III mit Osteolysen

Berenson et al., NEJM 1996


61

Knochenbeteiligung beim MM


Kyphoplastie


62

Therapie der Nierenbeteiligung




63

Serum FLC concentrations and clearance after dialysis with HCO 1100

Hutchison et al., JASN 2007


Leichtkettenelimination durch HCO-Dialyse


Plasmazellen im Knochenmark


65

Immunglobulin - Molek�l

exponierte Oberfl�che

maskierteRegion

Gelenkregion

Leichte Kette

Schwere Kette konstante Region

variable Region

Antigen-Bindungsstelle

Lambda(Dimer)

Kappa(Monomer)

demaskierteRegion

> FLC-AK

Freie Leichtketten

freie Leichtketten � (FREELITETM-Test)


08.-10.06.2011



12

0.1

1

1

0

1

0

0

1

0

0

0

1

0

0

0

0

1

0

0

0

0

0

0.1 1 10 100 1000 10000 100000

Serum Kappa (mg/L)

Seru

mLa

mbd

a(m

g/L)

LCMMKappa/Lambda-Plot

NormalserumKappa LCMMLambda LCMMNierenerkrankung

95 % Percentileder Normalwerte

Bradwell et al., Lancet 2002


67

NSMMKappa/Lambda Plot

Normalserum

Kappa BJ

Lambda BJ

(NSMM) � 78%!

NSMM

95 % Perzentileder Normalwerte

0,1

10

1

0

0

1

0

0

0

1

10000

100000

0,1 1 10 100 1000 10000 100000

Serum FLC Kappa (mg/L)

Seru

mFL

CLa

mbd

a(m

g/L)


68


MGUS


69

MGUSKappa/Lambda-Plot

Serum kappa (mg/L)

Seru

mla

mbd

a(m

g/L)

1

1

1

0

1

0

0

0

0

0

1 10 100 1000 10000

(Courtesy of H. Lachmann)

Normal seraMGUS


70

MyelomaUSMG30%

Entwicklung eines MM aus MGUS


71

Rajkumar et al., Blood 2005

MGUSRisiko f�r MM bei pathologischer FLC-Ratio


72

08.-10.06.2011



13

Basis: 500 Pat./�04, 503 Pat./�06, 386 Pat./�08

24

11

3

14

33

29

26

3

7

23

5

24

36

4

21

25

3319

43

1437

32

35

12

11

39

39

36

6

13

0 10 20 30 40 50

Schmerzen/mittl. WS

Schmerzen/untere WS

Knochenschmerzen

Frakturen

Leistungsverlust

M�digkeit

Schw�che

bakterielle Infektionen

keine

unbekannt

% Pat.

200820062004

Symptome bei Erstdiagnose


Knauf et al., 2010


73

Bartel et al., 2009

FDG-PET

FDG-PET < 3 FL

FDG-PET > 3 FL


74


Revlimid+Dex -> MPR od. HochdosisGIMEMA


75

Harousseau et al., 2008

P < 0.003

Pat. � 65 years0 or 1 adverse prognostic factors (Del.13, �2 M)

VADVADVAD SC collection

HDM 140 + AT

HDM 200 + AT

Control(A) Pamidronate

(B)

Pamidronate+

Thalidomide(C)

THAL 87 %

NO THAL 74 %

P < 0.01

Gesamt�berleben

Thalidomid-Erhaltung nach HochdosistherapieIFM99-02

Thal - (n = 391)

Thal +

Thal -

n.s.

Thal +

Thal -P < 0.004

CR + VGPR nach HDT < VGPR nach HDT


76


Lenalidomid-Erhaltung nach HochdosistherapieIFM2005-02 (Len. vs. Placebo nach HDT)

PR od. SD

VGPR od. CR



Lenalidomid � kontinuierlichGIMEMA (>65J od. F�r HDT nicht geeignet)


78

08.-10.06.2011



14


Lenalidomid � Zunahme der RemissionGIMEMA (>65J od. F�r HDT nicht geeignet)


79

Response category:

sCR: - CR Definition plus+ normal FLC ratio+ absence of clonal plasma cells (by ICH or 4-colour FACS)

CR: - IFE neg. serum and urine- Disappearance of soft tissue plasmocytoma+ �5% plasma cells in BM

VGPR: - IFE pos.- SPE and UPE neg. or- � 90% serum M-protein reduction

and <100mg/24h urine M-protein

PR: - �50% reduction of serum M-protein- �90% urine M-protein reduction or to <200mg/24h- if M-protein neg: �50% decrease in FLC (involved/uninv.)- if FLC neg.: �50% reduction in plasma cells,

when percentage was �30%Rajkumar et al., Blood 2011

International uniform response criteria(Int. Myeloma Working Group 2006, update 02/2011)


80


Risiko-Nutzen-Abw�gung

N�tzlicheWirkung

Unerw�nschte Nebenwirkung

Lebens-verl�ngerung

Lebens-qualit�t

Organsch�denreversibel/irreversibel

Einschr�n-kungen der

Aktivit�tSymptom-kontrolle

Krankheits-bek�mpfung


81

- KonventionellesR�ntgendesSkeletts(�PariserSchema�):+ fl�chendeckendverf�gbar+ relativniedrigeStrahlenbelastung- niedrige Sensitivit�t(erstab50%Knochensubstanzverlust)- VerlaufsbeurteilungnurbeiProgression- BelastungdesPatienten(Dauer,Umlagerung)

- CT / Ganzk�rperlow-doseCT:+ h�chsteSensitivit�tf�rDetektionvonOsteolysen+ Stabilit�tsbeurteilungderWS+ bedingteDetektionvonWeichteill�sionen+ bedingtVerlaufsbeurteilungm�glich+ Patientenkomfort+ PlanungvonRadiatioundChirurgie- Strahlenbelastung (4mSiev=2x R�.)

- MRT:+ bedingtUnterscheidung vonbenignenvs.malignen(Kompressions-)Frakturen+ Verlaufsbeurteilung (inbeideRichtungen)+ DarstellungvonWeichteilmanifestationen+ BeurteilungKM (Hillengassetal., 2009)+ prognostischeBedeutung(Walkeret al., 2006;Hillengasset al., 2010)- keineStabilit�tsbeurteilungm�glich (limitierte DarstellungdesmineralisiertenKnochens)

Bildgebende Verfahren


82

Laboruntersuchungen:

- Blutbild + Ausstrich- klinische Chemie:

- Routine einschl. Kreatinin, Calcium+ Paraproteindiagnostik:

- Serum Protein-Elektrophorese (SPEP) + Serum Immunfixation (SIFE)+ Immunglobulinequantitativ+ 24 h Sammelurin: Immunfixation (UIFE), Protein, Albumin+ Freie Leichtketten/Serum (sFLC)

+ prognostisch relevante Marker:- beta 2-Mikroglobulin,Albumin (ISS), LDH, NTProBNP (bei V.a. AL)

- Knochenmark:- Zytologie + Histologie+ Zytogenetik (konventionell und FISH)(- Immunph�notypisierung)

Empfohlene Diagnostik bei Erstdiagnose(Int. Myeloma Working Group, update 02/2011)


83

- Bildgebung:- R�ntgen-Skelett: �Pariser-Schema� (Sch�del, Rippen, WS, Becken, Humerus, Femur)

= Gold-Standard

- CT:- bei klinischer Indikation (Planung Radiatio/ OP)(� low-dose Protokoll etabliert sich als Ersatz f�r R�ntgen-Skelett)

- MRT:- bei klinischer Indikation (Myelonkompression)- als Ganzk�rper-Protokoll bei unauff�lligem Skelettstatus

(10% extra-axialer Befall, BÄuerle et al., 2009)- als WS-MRT bei solit�rem Plasmozytom

- PET:- prognostische Bedeutung bei ED und nach HDT-ASCT (i.S. MRD) bereits gezeigt

(Bartel et al., 2009; Zamagni et al., 2011)� derzeit noch kein Stellenwert au�erhalb von Studien

Empfohlene bildgebende Diagnostik(Int. Myeloma Working Group, update 02/2011)


84

08.-10.06.2011



15

Knochenbeteiligung




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