Monothérapies d’IP boostéRésultats des principaux

essais

Dr Jade GHOSNService de Médecine Interne & Maladies

InfectieusesCHU Bicêtre

Monothérapie d’IP/r en maintenance chez des

patients pré-traités en succès virologique

Traitement de maintenance par IDV/r en monothérapie

• Étude pilote chez 12 patients ayant une charge virale < 50 copies sous IDV/r + 2 INTI et n’ayant pas présenté d’échec virologique documenté

• Dose IDV adaptée pour obtenir une Cmin entre 500 et 2000 ng/ml (400 bid: 1; 600 bid: 4; 800 bid: 7)

• Critère de jugement principal = Échec1 CV > 400 cp/ml ou 3 CV successives supérieures à 200 cp/ml

• 4 patients ont développé une néphrotoxicité• Maintien de l’indétectabilité (50 cps ) à S48• Pas de modification sur DEXA à S48

Kahlert et al AIDS 2004

Essai ACTG 5201 : Traitement de maintenance par ATV/r en

monothérapie

• Étude pilote prospective ouverte non randomisée• Critères d’inclusion

– Patient en 1ère ligne thérapeutique (2 INTI + 1 IP/r)– CD4 > 250 /mm3

– Charge virale < 50 copies /ml depuis 48 semaines

• Objectif principal : évaluer le risque d’échappement virologique ( 2 charges virales successives > 200 copies/ml) sur 24 semaines

Swindells et al JAMA 2006

• 36 patients inclus dans l’essai• Succès à S24 : 33 patients / 36• Parmi les 33 patients en succès de la

stratégie – Absence de patients avec 2 mesures successives

supérieures à 50 copies /ml

• Mesure de la charge virale dans le sperme (n=8) – CV < seuil de détection pour les 8 patients

Résultats

Swindells et al JAMA 2006

Arribas J., IAC 2006

LPV/r SGC 400/100 mg x2/j(groupe OK)

(n = 100)

LPV/r SGC 400/100 mg x2/j + 2 INTI (groupe Tri)

(n = 100)

96 semaines

CV <50 c/ml depuis > 6 mois

Pas d'ATCD d'échec virologique sous IP

Sous LPV/r + 2 INTI depuis > 1 mois

Suivi : sélection, J0, S4, S12, puis toutes les 12 semaines jusqu'à S96

• Critère de jugement principal : absence d'échec à S48• Définition de l'échec :

– 2 CV > 500 c/ml espacées de 2 semaines (sans re-négativation de la CV après ré-induction avec 2 INTI dans le groupe OK), OU

– Modification du traitement alloué pour autre chose qu'une ré-induction, OU– Arrêt de traitement, OU– Perdu de vue

OK-04: traitement de maintenance par Kalétra® versus

2 INTI + Kalétra ®

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Semaines

OK (n = 100)

TRI (n = 98)

85,0 %89,8 %

Pat

ient

s (%

)

0 4 12 24 36 48

Arribas J., IAC 2006

RésultatsCV < 50 cp/ml (ITT)

• Test génotypique de résistance chez tous les patients avec une CV > 500 c/ml, blips > 500 c/ml inclus

OK(n = 100)

Tri(n = 98)

n 11 (11 %) 4 (4 %)

Souches avecmutations primaires IP

2 [10F, 46I, 82A/V][54V, 77I, 82A]

1 [54V, 63P, 71V,

82A]

Souches sansmutations primaires IP

9 3

Arribas J., IAC 2006

Échecs virologiques: résistance

Stratégie Induction - Maintenance

• Schéma de l'essai : essai randomisé 2:1

• Critère principal : CV < 50 c/ml à S96• Analyse en ITT, échec virologique avant S96

(CV > 50 c/ml à 2 reprises, considéré comme échec)

Cameron W., IAC 2006

LPV/r SGC 400/100 mg x2/j

+ AZT/3TC(n=104)

EFV 600 mg QD+ AZT/3TC (n=51)

96 semaines

LPV/r SGC 400/100 mg x2/j

LPV/r SGC 400/100 mg x2/J + AZT/3TC

Patients naïfsCV > 1 000 c/ml CD4 Pas de résistance documentée Dans le groupe LPV/r, les patients ayant une CV < 50 c/ml

à 3 reprises entre M3 et M11 arrêtent AZT/3TC et restentsous monothérapie de LPV/r. Les sujets ne remplissant pasces critères restent sous LPV/r + AZT/3TC

Sélection

Essai M 03-613

Cameron W., IAC 2006

0 %

20 %

40 %

60 %

80 %

100 %

0 16 32 48 64 80 96

LPV/r

EFV

61 % *

50 % *

p = 0,23*

Semaines

CV

< 5

0 c/

ml

Résultats: AZT/3TC + KLT puis KLT versus AZT/3TC +

EFVCritère principal: CV < 50

cp/ml (ITT)

Détection de mutations de résistance

LPV/r

Génotype résultats disponibles

15

mutation IP 3 / 15 (20%)*

M184V 2 / 15 (13%)

* 2 sujets sous monothérapie, et 1 sujet sous triple association

EFV

Génotype résultats disponibles

5

mutation INNTI

1 / 5 (20%)

M184V 1 / 5 (20%)

Monothérapie d’IP/r en initiation de traitement

Delfraissy JF., IAC 2006

• Schéma de l'essai : essai randomisé ouvert

• Critère de jugement principal– % patients avec CV < 400 c/ml à S24 ET < 50 c/ml à

S48

Sélection

LPV/r SGC 400/100 mg + AZT/3TC 300/150 mg X 2/j, n = 53

LPV/r SGC 400/100 mgX 2/j, n = 83

96 semaines

S 24 S 48

Critères d'inclusion─ Patients naïfs ─ CV < 100 000 c/ml─ CD4 > 100/mm3

Monothérapie par Kalétra® en 1ère ligne: essai MONARK

Delfraissy JF., IAC 2006

ITT, données manquantes = échec LPV/r LPVr/AZT/

3TC p

n 83 53

(1) CV < 400 c/ml à S24 65/82 (79

%) 41/53 (77 %) 0,83

(2) CV < 50 c/ml à S4858/82 (71

%) 40/53 (75 %) 0,69

Critère principal : (1) ET (2)

53/81 (65 %) 40/53 (75 %) 0,25Sous traitement (CV

disponible) LPV/r LPVr/AZT/3TC p

n 83 53

(1) CV < 400 c/ml à S24 65/73 (89

%) 41/42 (98 %) 0,15

(2) CV < 50 c/ml à S48 56/67 (84

%) 40/41 (98 %) 0,03

Critère principal : (1) ET (2)53/66 (80

%) 40/41 (98 %) 0,02

MONARK:

résultats sur le critère principal de jugement

• Etude des mutations de résistance, réalisée– au moment de l'échec virologique (CV > 500

c/ml après un nadir < 400 c/ml)– ou à la demande du clinicien investigateur

LPV/r (n = 83)

LPV/r + AZT/3TC(n = 53)

Patients justifiant d'un test de résistance

Résultats disponibles

Patients avec mutation de résistance IP Patients avec mutation de résistance AZT Patients avec mutation de résistance 3TC

21 (25 %)

21

2/210/210/21

3 (6 %)

3

0/30/31/3

Delfraissy JF., IAC 2006

MONARK: Étude des mutations de résistance

Résistance: Patient 311 (LPV/r)

0

1

2

3

4

5

6

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

Week

Plas

ma

HIV-

1 RN

A (lo

g10

c/m

L)

LPV/r

PRO: L10F/L L63P V82A/VRT: none

PRO: L10F/L L63P V82A/VRT: noneLPV IC50 1.13 fold

PRO: L10I/L L63P A71A/T RT: noneLPV IC50 1.49 fold

Screen

(50 c/mL)

(400 c/mL)

MONARK

Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : 7183 Wk 24 : 10162 Wk 48 : 6545 Wk 72 : 4594

Norton, IDRW 2006

Résistance: Patient 903 (LPV/r)

0

1

2

3

4

5

6

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76 80 84 88 92 96Week

Plas

ma

HIV-

1 RN

A (lo

g10

c/m

L)

LPV/r

PRO: M46I/M L63P/S V77I RT: noneLPV IC50 1.46 fold

PRO: M46I/M L63P V77I RT: none

LPV/r + AZT/3TC

PRO: L63P/S V77I RT: noneLPV IC50 1.17 fold

Screen

(400 c/mL)

PRO: M46I L63P V77I RT: none

(50 c/mL)

MONARK

Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : 4734 Wk 24 : 4305 Wk 48 : 4004

Norton, IDRW 2006

Résistance Patient 5102 (LPV/r + AZT/3TC)

0

1

2

3

4

5

6

0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48

Week

Plas

ma

HIV-

1 RN

A (lo

g10

c/m

L)

LPV/r + AZT/3TC LPV/r + AZT + ddI

PRO: L33I A71T RT: M184V

PRO: L33I L63P A71T

RT: none

(50 c/mL)

(400 c/mL)

PRO: L33I L63P A71TRT: noneScreen

MONARK

Ctrough LPV (ng/mL) : Wk 4 : <75 Wk 24 : <75 Retest : 1625 Wk 48 : <75

Norton, IDRW 2006

Monothérapie d’IP/r: Conclusions (1)

• Chez les patients en succès virologique:

- Maintien de l’indétectabilité dans la majorité des cas- Fréquence plus élevée de virémie entre 50 et 500

copies/ml dans le groupe monothérapie- Pas de risque plus élevé de sélection de mutants

résistants dans les études avec LPV/r- Les échappements virologiques peuvent être facilement

et rapidement contrôlés par la réintroduction de 2 INTIs- Beaucoup de données avec LPV/r:

extrapolables à la classe des IP?

- Barrière génétique en monothérapie?

- Concentration cible?

- Réservoirs profonds?

• Chez les patients naïfs- Un seul essai: MONARK- La monothérapie de LPV/r s’est avérée moins efficace

qu’une triple association (critère < 50 cp/ml)- En cas d’échec, les options de 2ème ligne n’ont pas été

compromises

- Ne peut être recommandée en 1ère ligne , mais peut représenter une option chez près de 80% des patients ++++

Monothérapie d’IP/r: Conclusions (2)

Impact sur la qualité de vie des patients?

Y a-t-il une place pour ce type de stratégie actuellement?

Si oui, facteurs prédictifs du succès d’une monothérapie en 1ère ligne?

Réservoirs profonds?

• IP/r en première ligne: Sous-étude de l’essai Monark

• 10 patients (5 sous LPV/r seul, 5 sous CBV + LPV/r)

• A l’inclusion: pCV 4.36 log10 cp/ml; CD4 221/mm3

• Suivi : 48 semaines• plasma ARN-VIH S48: < 50cp/ml pour tous les

patients• CV liquide séminal à S48:

< 200 cp/ml pour les 5 patients CBV + LPV/r< 200 cp/ml pour les 5 patients LPV/r seulpCmin LPV= 4896 ng/ml, LSCmin LPV < 30 ng/ml

Compartiment génital

Ghosn, XIV IWHIVR, 2006