Sesión 1. Análisis de series temporales de actividad cardiacaSesión 2. Contaje y análisis de desintegraciones radioactivasSesión 3. Transporte de materia en el cerebroSesión 4. Patrones de movimiento celularSesión 5. Análisis estocástico de las reacciones químicas

Modelización estocàstica de sistemes biológicos

Bibliografía básica

•C.W. Gardiner. Handbook of Stochastic Methods (3rd Ed). Springer, 2004.

•D.S. Lemons. An Introduction to Stochastic Processes in Physics. John Hopkins Univ. Press, 2002.

•J. García-Ojalvo and J. M. Sancho. Noise in Spatially Extended Systems. Springer, 1999.

•H.C. Berg. Random Walks in Biology. Princeton Univ. Press, 1992.

•N.G. Van Kampen. Stochastic processes in physics and chemistry (2nd Ed) . North Holland, 1993.

•C. Nicholson. Diffusion and related transport mechanisms in brain tissue. Reports on Progress in Physics 64, 815-884 (2001).

EJEMPLO 1: FÍSICA

La física “clásica” es puramente determinista:

En la física moderna (siglo XX) comienzan a estudiarse los efectos probabilísticos y de fluctuaciones (mecánica cuántica, teoría del caos, etc)

Importancia del carácter estocástico y las fluctuaciones en los sistemas reales

El gato de Schrödinger

EJEMPLO 2: SISTEMAS COMPLEJOS

Las fluctuaciones también pueden servir para caracterizar los grados de libertad de nuestro sistema cuya naturaleza desconocemos.

EJEMPLO 3: MOVIMIENTO BROWNIANO

Representa el proceso estocástico clásico por excelencia

MOVIMIENTO DE MOLÉCULAS EN UN GAS IDEAL (AIRE)Energía cinética típica de moléculas en el aire ~ 103 m/sRecorrido libre medio ~ 10-7 mTiempo medio entre colisiones ~ 10-10 s

Descripción probabilística: Einstein (1905)

Descripción estocástica: Langevin (1906) RUIDO TÉRMICO

x

Sesión 1. Análisis de series temporales de actividad cardiaca

Heart Rate Variability (HRV)

•Refleja de forma directa la continua adaptación de la dinámica del corazón a las regulaciones/condiciones externas.•Muy empleada en diagnóstico en cardiología (alta capacidad de predicción de riesgo tras infartos de miocardio).•HRV puede mostrar cambios debidos a: alteraciones del sistema nervioso, cambios en la presión sanguínea, enfermedades y trastornos cardiacos, disfunciones causadas por diabetes, fallos renales, ingesta de fármacos, consumo de alcohol o drogas, trastornos del sueño, además de mostrar variaciones con el género y la edad.

EJEMPLO 1: Síndrome de taquicardia ortostática postural

•La actividad simpática provoca alteraciones de la HRV a frecuencias bajas (0.04-0.15 Hz)

•La actividad parasimpática provoca alteraciones a frecuencias altas (0.15-0.4 Hz)

EJEMPLO 2: Efectos de trastornos cardíacos

Fibrilación auricularInfarto miocardio

Curvas de supervivencia de Kaplan-Meier tras episodios de infarto de miocardio

INTRODUCCIÓN A LA TEORÍA DE PROBABILIDADES

Consideremos un experimento de resultado aleatorio:- ¿Cuántos latidos se han detectado en Δt? 30, 28, 31, 29, 30, 30, 29,…- ¿Se ha detectado algún latido en el intervalo de tiempo Δt? V, F, F, V, V, F, V…

•Denominamos Ω al conjunto total de posibles resultados del experimento.

•Con el fin de poder trabajar con variables numéricas, definimos el concepto de variable aleatoria como una función real donde “mapeamos” los resultados del experimento. El resultado de la medida (experimento) se denota x.

•Si A es un subconjunto cualquiera de Ω, podemos definir la probabilidad, de acuerdo a nuestra noción intuitiva, como una función tal que cumple:

El paso a variables continuas:

•Si el conjunto Ω contiene un número incontable de elementos (¿cuál es el tiempo transcurrido entre un latido y el anterior?) necesitamos trabajar con variables contínuas. En lugar de hablar de subconjuntos A hablamos de intervalos, y en lugar de P(A) usamos la notación ρ(x), función a la que llamamos función de distribución de probabilidad:

•Es decir, para que ρ(x) tenga sentido A no puede tener medida nula (dx=0):

¿Cuál es la probabilidad de que una partícula libre confinada en una región del espacio se halle en la posición (x,y,z)?

Definición de proceso estocástico

Supongamos que repetimos el experimento aleatorio N veces, con lo que obtenemos una realización

…lo que a su vez implica la existencia de una serie de variables aleatorias

La repetición n-ésima está caracterizada por un parámetro o “etiqueta” a la que llamamos tn (para simplificar suponemos que pertenece al espacio de los números reales). Entonces, denominamos proceso estocástico a la secuencia

Clasificación de procesos estocásticos:

Proceso homogéneo o separable: X1, X2 son variables i.i.d. Proceso estacionario: P(A) independiente de t para cualquier AProceso de Markov: La evolución en el tiempo depende sólo del estado actualProceso de Gauss, Bernouilli, Poisson, Wiener….

-¿Cuántos latidos se han detectado en Δt? 30, 28, 31, 29, 30, 30, 29,…-¿Se ha detectado algún latido en el intervalo de tiempo Δt? V, F, F, V, V, F, V…

Definiciones

Variables continuas Variables discretas

Probabilidad conjunta

Independencia entre variables

Probabilidad condicional (Teorema Bayes)

Variables continuas Variables discretas

Momento n-ésimo de la distribución

Valor medio

Varianza

Coeficiente de asimetría

Kurtosis

Covarianza

Matriz de covarianzas

Coeficiente de correlación

Función característica

Función de autocorrelación

Espectro de frecuencias

Teorema de Wiener-Khinchine

Ley de grandes números

Teorema del límite central

Teoría de grandes desviaciones (Cramer) ( I(x): Rate function )

( si fluctuaciones decaen rápido )

Particularidades de la distribución Normal (Gaussiana)

•Función de distribución de probabilidad estable, tal como expresa el Teorema del Límite Central (independiente sobre transformaciones lineales).

•Sólo los momentos de orden n=1 y n=2 independientes:

•Movimiento Browniano X(t) variable Gaussiana

0 20000 40000 60000 80000 100000 1200000.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

1.1

RR

-in

terv

al (s

ec)

40000 41000 42000 43000 44000 45000

0.6

0.9

RR

-in

terv

al (s

ec)

42000 42100 42200 42300 42400 42500

0.6

0.9

RR

-in

terv

al (s

ec)

EJEMPLO DE TRABAJO: ANÁLISIS DE UNA SERIE RR-INTERVAL (http://www.physionet.org/challenge/2002/dataset/rr01)

42200 42210 42220 42230 42240 42250

0.6

0.9

RR

-in

terv

al (s

ec)

Función de distribución de probabilidad:

0.6 0.9 1.2

0

5000

10000

Nº

da

tos

RR-interval (sec)

RR)=.005 RR)=.01 RR)=.02 RR)=.04

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2

0

2

4

De

nsid

ad

de

pro

ba

bilid

ad

RR-interval (sec)

RR)=.01 RR)=.02 RR)=.04

Momentos de la función de distribución:

0 10000 20000 30000 40000 50000 600000.20

0.25

0.30

0.35

0.40

0.45

0.50

0.55

0.60

0.65

0.70

0.75

0.80

0.85

0.90

<RR4>

<RR3>

<RR>

nº latidos

<RR2>

0 10000 20000 30000 40000 50000 60000

0.995

1.000

1.005

1.010

1.015

1.020

1.025

1.030

1.035

g

nº latidos

0 10000 20000 30000 40000 50000 60000

-0.002

0.000

0.002

0.004

0.006

0.008

0.010

0.012

0.014

0.016

nº latidos

0 10000 20000 30000 40000 50000 60000

1.00

1.02

1.04

1.06

1.08

1.10

k

nº latidos

Autocorrelación y espectro de frecuencias

1 10 100

0.0105

0.011

0.0115

0.012

0.0125

0.013

0.0135

0.014

G(

)

(nº latidos)

SD1 SD2

Mapa de Poincaré

Parámetro de interés: SD1/SD2

1E-4 1E-3 0.01 0.1 1

1E-6

1E-5

1E-4

1E-3

S(

Otros parámetros utilizados en el análisis estadístico:

Exponentes de Lyapunov (determinan la existencia de caos)

Dimensión fractal de la serie

1 2 3 4 5 6

0.68

0.69

0.70

0.71

0.72

0.73

RR

nº latido

x3

d

Ejercicio de evaluación para entregar

Tomar las series de datos serie1.txt y serie2.txt que se encuentran colgadas en el Campus Virtual, y que representan valores instantáneos de la frecuencia cardiaca para dos pacientes diferentes realizando un ejercicio (frecuencia de muestreo: 2 Hz).

a) Representar gráficamente cada serie y encontrad para cada una de ellas (i) la frecuencia media, (ii) la varianza, (iii) el espectro de frecuencias y (iv) la función de autocorrelación.

b) Uno de los dos pacientes sufre una arritmia sinusal respiratoria. Determinar cuál de los dos pacientes es el enfermo a partir de los resultados del apartado (a) (ver información abajo).

Sesión 2. Contaje y análisis de desintegraciones radioactivas

Leyes de la desintegración radiactiva

Particularidades de la distribución exponencial:

•Tasa de reacción independiente del tiempo (NO HAY EFECTOS DE MEMORIA)

Tasa de reacción (↔ T. Bayes)

Proceso de Poisson

Proceso estocástico continuo en el tiempo formado por una secuencia de eventos independientes (sin correlación) entre ellos.

Definimos el proceso de Poisson que mide el número de partículas detectadas N(t) ¿Cuál es la probabilidad de que se produzca una desintegración en t+∆t sabiendo que la última se produjo en t?

(Ecuación maestra)

Distr. de tiempos exponencial ↔ No memoria

Análisis (captación) de las señales radioactivas

Cada pulso genera una señal F(t)

Intensidad umbralPor simplicidad:

Intentamos encontrar las propiedades de la función intensidad I(t) a partir de N(t):

Ruido de “disparo”

Ejemplo equivalente: partícula Browniana sometida a fricción

¿Dónde está el problema?

…pero…

¡¡¡Las reglas del cálculo diferencial no sirven para procesos estocásticos!!!

Explicación intuitiva:

μ(t)

tt1 t2 t3

1

0

¿Podemos definir ? ¿Cuánto vale ?

Definimos una ecuación estocástica como aquella ecuación que contiene entre sus términos algún proceso estocástico. Al término estocástico de la ecuación se le suele denominar término “de ruido”.

Tipos de ruido según la forma de la ecuación

Ruido aditivo

Ruido multiplicativo

Tipos de ruido según sus propiedades estadísticas

Ruido blanco

Ruido 1/f

α=1: ruido rosa α=2 : ruido rojo o marrónα=-2: ruido violeta…etc

Nota: El “color” del ruido hace sólo referencia al tipo de correlación (espectro de frecuencias); por otro lado hay que tener en cuenta el tipo de distribución de probabilidad en cada caso

Ruido Ornstein-Uhlenbeck

Descripción de Langevin

Suele denominarse ecuación de Langevin a toda expresión diferencial de la 2ª Ley de Newton donde aparece algún término estocástico (ruido).

¿Cómo debemos interpretar una ecuación de Langevin?

• Cualquier ecuación estocástica representa un conjunto de ∞ ecuaciones No se puede determinar la función solución v(t).

• Interpretación de Doob:

Si ξ(t) procede de un proceso de Poisson (como en el ejemplo de la desintegración radioactiva) entonces

aceleraciones divergen (derivadas de v no están bien definidas)

Las ecuaciones de Langevin deben interpretarse en forma integral:

Descripción de Fokker-Planck

Ventajas de la descripción de Langevin:•Intuitiva (incorpora información microscópica)•Relativamente sencilla de implementar numéricamente (como veremos)

Inconvenientes:•Imposible resolución analítica

¿Es posible describir el mismo proceso en términos de funciones de distribución de probabilidad? En lugar de trabajar con v(t) usaremos ρ(v,t).

Se denomina ecuación de Fokker-Planck a toda expresión diferencial que describe la evolución de una distribución de probabilidad ρ(x1,x2,…xn;t), siendo X1(t),X2(t),…Xn(t) procesos estocásticos conectados entre ellos.

Ecuación de Fokker-Planck a partir de la descripción de Langevin (MÉTODO 1)

Partimos del ejemplo:

i) Definimos la función de probabilidad de densidad

ii) Introducimos la ecuación de Liouville

iii) Para calcular el último término suponemos que el ruido es blanco y Gaussiano

iv) Obtenemos la ecuación de Fokker-Planck correspondiente

Ecuación de Fokker-Planck a partir de la descripción de Langevin (MÉTODO 2)

i) Usamos la Formula de Ito para ruido blanco Gaussiano:

ii) Escribimos la expresión formal del promedio de la derivada de la función h(x):

iii) Integramos por partes y escogemos la función arbitraria h(x) de modo que valga 1 en el interior del dominio de integración pero se anule cerca del contorno.

Equivalencia entre las descripciones de Fokker-Planck y Langevin

Langevin:

Fokker-Planck:

(jerarquía de ecuaciones de momentos)

Resolución numérica de ecuaciones estocásticas

Resolución numérica de ecuaciones ordinarias:

¿Por qué no podemos hacer lo mismo con una ecuación diferencial estocástica?

Algoritmo de Euler

De nuevo consideramos (ruido blanco Gaussiano)

Algoritmo de Milshtein

Algoritmo de Heun

En casos en que aparezca ruido multiplicativo

Método de Runge-Kutta de orden 2 aplicado al caso estocástico

Ejercicios de evaluación para entregar

1) Tomar la serie de datos fondo1h.txt, correspondiente a las cuentas radiactivas obtenidas durante 1 horas midiendo radiación fondo, y verificar que estos datos son compatibles con un proceso de Poisson.

2) Usando el Método del Teorema del Límite Central, generar una serie de ruido blanco Gaussiano de varianza unidad, y verificar que su espectro de frecuencias es constante.

3) Encontrar la expresión del algoritmo de Euler para la ecuación de Langevin

…donde ξ(t) corresponde a un término de ruido de Ornstein-Uhlenbeck.

Sesión 3. Transporte de materia en el cerebro

Procesos principales de transporte en el cerebro

• Señal eléctrica transmitida entre neuronas a través de los axones hacia las dendritas (transporte sináptico).•El transporte de moléculas en la sinapsis no está facilitada.

•Aporte de nutrientes a las células del cerebro a través del espacio extracelular (ECS).•Recientemente se ha descubierto la existencia de señales químicas a través del ECS (transporte extrasináptico)• Sistema vascular del cerebro:

3% del volumendistancia máx. a cada célula ~ 50 μm

•El trayecto final hasta cada célula se realiza sin mediación de ningún flujo.

Ejemplo: Enfermedad del Alzheimer

Brain Diffusion changes in Patients Diagnosed with Alzheimer’s disease. (2008) Current Medical Imaging Reviews 4, 226-230.

¿Cómo se mueve una partícula en ausencia de mecanismos de transporte facilitado?

MOVIMIENTO DE MOLÉCULAS EN UN GAS IDEAL (AIRE)Energía cinética típica de moléculas en el aire ~ 103 m/sRecorrido libre medio ~ 10-7 mTiempo medio entre colisiones ~ 10-10 s

Explicación fenomenológica de los procesos de difusión (Fick)

Descripción de Einstein del movimiento Browniano

Idea del random-walk:

xt

t+Δt? ? ? ? ?

x

Φ(Δx): función de distribución de probabilidad para la longitud de saltos

Descripción de Langevin del movimiento Browniano

Los efectos aleatorios se traducen en una fuerza estocástica tal que

<ξ(t)>=0<ξ(t) ξ(t’)>=δ(t-t’) ?

?

?

Teorema de fluctuación-disipación

Si intentamos traducir la expresión de Langevin a la descripción de Fokker-Planck veremos que es complicado. En el límite m/ η0 aparece:

Las descripciones de Einstein y Langevin no son equivalentes, aunque coinciden formalmente en el límite en que los efectos inerciales son despreciables.

Traducción a la teoría de procesos estocásticos:

Descripción de Einstein Proceso de WienerDescripción de Langevin Proceso de Ornstein-Uhlenbeck (sesión 4)

Procesos de Markov

Por definición, un proceso de Markov es aquél que cumple

Consecuencias de la condición de Markov:

Ecuación de Chapman-Kolmogorov

Proceso de Wiener

Definimos un proceso de random walk X(t) de acuerdo con

…donde ti=iΔt, y además X1, X2… son variables estocásticas i.i.d. con distribución Gaussiana.

Pasando al límite contínuo, definimos el proceso de Wiener W(t) en términos de la ecuación de Langevin (con ruido blanco Gaussiano)

…la cual conduce a la descripción de Fokker-Planck correspondiente:

Resolución de la ecuación de difusión

¿Separación de variables?

Intuitivamente se ve que no funcionará:

ρ(x,t)

x

ρ(x,t)

t

Relación de escala en un proceso de difusión:

Para mantener invariante la ecuación diferencial necesitamos x2~t:

Solución general por el método de Green (ρ(x,0)=δ(x)):

Flujo nulo:

Flujo constante (condiciones de contorno periódicas):

Difusión en un potencial:

Solución estacionaria:

Condición inicial extendida y solución en medios semi-infinitos

Paredes absorbentes: Método de las imágenes

ρ(x,t)

x

Difusión en medios heterogéneos: método del promedio sobre el volumen

Algunos resultados prácticos:

Parámetro de tortuosidad λ:

Fracción de volumen:

Teoremas de promedio sobre el volumen

Difusión en medios heterogéneos: el efecto de los obstáculos

Límite de percolación

α=1 α=0

α=0.69 (subdifusión)

f=0 f=1

Difusión en el cerebro: otros aspectos

-Anisotropía

- Permeabilidad en las membranas

- Reacciones químicas

- Viscosidad

Ejercicios de evaluación para entregar

Annealed versus quenched disorder.

a) Annealed disorder. Simular un proceso de random-walk en una red cuadrada en 2D donde el individuo tiene probabilidad p de saltar al punto anterior y probabilidad (1-p)/3 de saltar a otro de sus 3 vecinos. Hacer un gráfico de <r2>vesus t para diferentes valores en el rango (0<p<0.5).

b) Quenched disorder. Reproducir medio heterogéneo como los que aparecen en la diapositiva 14 para el caso de una red cuadrada en 2D, y repetir el gráfico del apartado anterior. A partir de estos resultados intentar determinar el límite de percolación hasta el tercer decimal de precisión.

Sesión 4. Patrones de movimiento celular

Transporte pasivo

¡¡El transporte pasivo es más ineficiente cuanto mayor es la partícula!!

Viabilidad energética del transporte activo

L

U L~10-6 mU~10-6 m/sη~10-3 Pa·sρ~103 Kg/m3

Re~10-6

Fuerza de Stokes:

Potencia de viscosidad:

Metabolismo celular:

Es viable por muy bajo que el rendimiento pueda ser

Mecanismos celulares de transporte activo

Flagelos:

Cilios:

Pseudópodos:

http://www.rowland.harvard.edu/labs/bacteria/showmovie.php?mov=rsphe_f_swim_1

http://www.google.es/search?hl=es&rls=com.microsoft%3Aes%3AIE-SearchBox&rlz=1I7GPEA_ca&tbs=vid%3A1&q=cilia+motion&aq=f&aqi=&aql=&oq=&gs_rfai=

http://www.youtube.com/watch?v=7pR7TNzJ_pA

El caso de la Escherichia Coli

Movimiento flagelar (3-6 flagelos). El motor celular que gobierna el movimiento de cada flagelo experimenta independientemente transiciones (que en general coinciden con el paso de movimiento horario a antihorario), lo cual provoca dos estados de movimiento: avance (flagelos sincronizados) y giro (poca sincronización).

Patrón de movimiento intermitente (bimodal)

Proceso de Ornstein-Uhlenbeck

Corresponde formalmente a la descripción de Langevin del movimiento Browniano:

Comportamiento de v:

ξ(t) Gaussiana v Gaussiana

Recordamos

Comportamiento de x:

ξ(t) Gaussiana x Gaussiana

Las correlaciones en v decaen exponencialmente

Régimen asintótico

El de Ornstein-Uhlenbeck es el único proceso Markoviano, Gaussiano estacionario posible

Descripción alternativa del movimiento celular

x

y

θ

Introducimos explícitamente una variable (θ) que determina la dirección de avance de la partícula, de manera que las correlaciones en v dependerán de los cambios en θ.

Comparar con la expresión de Fokker-Planck del proceso de Ornstein-Uhlenbeck:

Ambos procesos predicen las mismas expresiones para <Δx2> y <v(t)v(0)>, aunque diferen en momentos de orden superior

Movimiento quimiotáctico

Quimiotaxis: Movimiento orientado en una dirección por causas químicasQuimiokinesis: Alteración del movimiento (no orientado) por causas químicas

http://www.youtube.com/watch?v=Ql7i_TLUurM

Montajes experimentales típicos:

Ensayo en capilares

Cámara de difusión a flujo nulo

Modelo de Keller y Segel para la quimiotaxis

La frecuencia del movimiento es función de la concentración del componente químico

L

αL

Longitud de “salto” de la célula

Tamaño efectivo de recepción

Uniendo esto a la ecuación de continuidad

Coeficiente de difusión Coeficiente quimiotáctico

Caso simplificado: D cte, χ cte, gradiente de concentración lineal

Quimiotaxis inversa: χ<0

α<1 Receptores situados en zonas intermedias de la célula. La célula avanza una longitud superior a la longitud típica de recepción La probabilidad de avanzar en la dirección del gradiente es menor que la de hacerlo en dirección contraria.

difusión-advección

Bandas quimiotácticas

Patrones quimiotácticos

Inestabilidad de Turing (Analogía con el caso predador-presa)

Sin efectos de transporte:

Con transporte:

Quimiotaxis en la Escherichia Coli

¿Cómo incorporar el patrón bimodal de comportamiento en la dinámica del movimiento quimiotáctico

Hecho experimental: El efecto más apreciable del gradiente químico sobre la dinámica de la célula es el de alargar o acortar los periodos de avance

Modelo simplificado en 1D:

Ecuación del telegrafista

La ecuación hiperbólica (del telegrafista) presenta una importante ventaja sobre la de difusión, ya que predice la propagación finita de una señal (células). Esto puede entenderse de forma alternativa introduciendo efectos de retardo en el proceso de difusión…

n(x,t)

x

Ejercicios de evaluación para entregar

1. Para el caso x0=0, v0=0 escribir la expresión exacta de ρ(x,t;0,0) para un proceso de Ornstein-Uhlenbeck. A partir del resultado anterior, obtener la kurtosis (<x4>/<x2>) en función del tiempo para un proceso de Ornstein-Uhlenbeck. Comentar la monotonicidad de la expresión obtenida y su valor en t∞.

2. Resolver la ecuación de quimiotaxis de Keller y Segel para el caso D=χ=1 con un gradiente de concentraciones químico parabólico c=Ax2. (Pista: Usar el método de separación de variables y comparar con la ecuación diferencial de Hermite).