Mémoire - univ-oran1.dz · 2015. 5. 5. · Je remercie également Melle le Professeur F. Djafri...
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République Algérienne Démocratique Et Populaire
Ministère de l'Enseignement Supérieure Et de la Recherche Scientifique UNIVERSITÉ D’ORAN
FACULTÉ DES SCIENCES DÉPARTEMENT DE CHIMIE
LABORATOIRE DE SYNTHÈSE ORGANIQUE APPLIQUÉE
Mémoire
Présenté au département de chimie pour l'obtention du diplôme de:
Magister
Option : Chimie Organique
Synthèse et Caractérisation D’aromatiques
N, N’ bis-(4-oxo, 2-aryl thiazolidinyl)
Présenté par: Mr Ahmed Aiboud
Soutenu le 07- 07- 2011 devant la commission d’examen
Président Mr M.Mazari Professeur Université d’Oran
Rapporteur Mr M.Bouchekara Professeur Université de Mascara
Co-Rapporteur Mme A.Djafri Professeur Université d'Oran
Examinatrice Mme G.Bentabed Maître de conférences A Université d’Oran
Examinateur Mr B.Maddah Professeur Université de Mascara
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Avant propos
Ce travail est réalisé au sein du Laboratoire de Synthèse Organique Appliquée,
département de chimie de l’université d’Oran (Es-senia) de Madame le Professeur A.
Derdour.
Je voudrais tout d'abord remercie chaleureusement Madame Ayada Djafri Professeur
à l'université d'Oran, de m'avoir proposé un sujet aussi passionnant, pour son soutien et son
aide permanente et surtout pour sa confiance. Merci d'avoir pris le temps de m'expliquer …j'ai
beaucoup appris à ses cotés.
J'exprime mes sincères remerciements à Monsieur M. Bouchekara Professeur à
l'université de Mascara pour ses remarques et son soutien dans des moments défficiles.
Mes respects et mes remerciements à Madame le Professeur A. Derdour Rectrice à
l'Université de l'USTO, pour m'avoir fait l'immense honneur de travailler à son laboratoire.
Mes respects et mes remerciements à Monsieur le Professeur M. Mazari à
l'Université de d'Oran, pour m'avoir fait l'immense honneur de présider le jury.
Je remercie également Madame G. Bentabed Maître de conférences A à l'université
d'Oran pour avoir bien voulu consacrer une part de son temps à examiner et à évaluer ce
mémoire.
Mes remerciements vont également à Monsieur B. Maddah Professeur à l'université de
Mascara.
Je remercie également Melle le Professeur F. Djafri pour son précieux conseil, son
soutien moral et sa qualité humaine.
Je voudrais remercier tous les membres du laboratoire qui ont crée un environnement
de travail exceptionnel. Je les remercie pour leurs disponibilités, et leurs soutiens constants ;
et tous ceux que j'oublie me pardonnent.
Un grand merci à tous mes enseignants du primaire à l'université ainsi que mes amis.
Je ne peux oublier de saluer l'encouragement de ma famille. J'adresse enfin mes
remerciements à tous ceux qui, par leur courtoisie et sympathie, m'ont aidé, encouragé et
soutenu.
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Introduction générale 1
Références Bibliographiques 2
Chapitre I : Rappels bibliographiques sur les dérivés des thiazolidinones
1.1 Synthèse de 4-oxo-thiazolidines 5
1.1.1 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine par condensation de trois réactifs …………... 5
1.1.2 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’amine par reflux…………………... 5
1.1.3 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’amine par micro-onde…………….. 6
1.1.4 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir diamines…………………………….. 7
1.1.5 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de base de schiff ……………………. 7
1.1.6 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir di-acide aminé………………………. 8
1.1.7 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d'ester aminé. ……………………….. 9
1.1.8 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de l’aminopyridine ………………… 9
1.1.9 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de thiosemicarbazone ………………. 10
1.1.10 Réactivité du thiazolidin-4-one……………………………………………… 11
1.2 Synthèse de la 4-oxo-thiazlidine, dione 12
1.3 Synthèse de la 4-oxo, 2-thioxothiazlidine 12
1.3.1 Méthode du dithiocarbamate………………………………………………….. 13
1.3.2 Méthode d'isothiocyanate .……………………………………………… …... 13
1.3.3 Méthode de Holmberg ………………………………………………………... 14
1.4 Synthèse des bis thiazolidinones 15
1.4.1 Synthèse des bis thiazolidinones à partir de di-aldéhydes……………………. 15
1.4.2 Synthèse des bis thiazolidinones à partir de diimines...………………………. 16
1.4.3 Synthèse des bis thiazolidinones à partir de diisothiocyanates..……………… 18
1.5 Des activités biologiques 19
1.5.1 l’activité d’anti-HIV…………………………………………………………... 19
-
1.5.2 l’activité d’anticonvulsant…………………………………………………….. 20
1.5.3 l’activité antimicrobienne……………………………………………………... 21
1.5.4 l’activité agonistique comme récepteur modéré de FSH……………………… 22
1.5.5 l’activité anti-inflammatoire…………………………………………………... 23
1.5.6 l’activité anticancéreuse………………………………………………………. 24
1.6 Généralité sur les imines 25
1.6.1 Synthèse des imines……………………………………………………………... 25
1.6.1.1 Synthèse dans l’eau à température ambiante………………………………... 25
1.6.1.2 Synthèse par reflux………………………………………………………….. 25
1.6.1.3 Synthèse par micro-onde……………………………………………………. 26
1.6.1.4 Synthèse par condensation de cétone…….…………………………………. 27
1.6.2 Synthèse de bis imines….……………………………………………………..... 28
Références Bibliographiques 31
Chapitre �� : Synthèse les bis imines
2 Synthèse de diimines………………………………………………………………… 37
2.1 Mode opératoire…………………………………………………………………... 37
2.2 Résultat et discussion……………………………………………………………... 38
2.2.1 Synthèse de la 4,4’ –Bis-(2-hydroxybenzylidèneimino)-bis-(2-méthylphényl] ... 38
2.2.2 Synthèse de la 4,4’ Bis-[(2-métoxybenzylidèneimino)-bis-(2-méthylphényl]...... 39
2.2.3 Synthèse de la 4,4’-Bis-[(4,4’N’, N’ diméthylbenzylidèneimino)-bis-
(2-méthylphényl ] ……………………………………………………………….
40
2.2.4 Synthèse de la 4,4’Bis-(4-N’, N’ diméthylbenzylidèneimino)diphenylméthane.. 41
Références Bibliographiques 42
Chapitre ��� : Synthèse de bis thiazolidinones
3.1 Synthèse de bis thiazolidin-4-ones……………………………………………… 43
-
3.2 Mécanisme du réaction de cyclisation………………………………………… 43
3.3 Synthèse du chlorure de silice………………………………………………… 44
3.4 Stéréochimie de l’aromatique N, N’ bis (thiazolidin-4-ones)………………… 45
3.5 Mode opératoire………………………………………………………………. 46
3.6 Résultat et détermination structural…………………………………………… 47
3.6.1 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),-Bis-
(2-(2-hydroxyphényl))]-4-oxo-thiazolidine…………………………….........
47
3.6.2 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),-Bis-
(2-(2-méthoxyphényl))]-4-oxo-thiazolidine………………………………...
49
3.6.3 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),
Bis-(2-(4-N’’diméthylphényl))]-4-oxo-thiazolidine ………………………..
51
3.6.4 Synthèse de la Méthane di [2,2’-(4-N’, N’diméthyl phényl), -3, N-phenyl-
4-oxo-thiazolidine]…………………………………………………………..
52
Références Bibliographiques 55
ANNEXE 57
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Liste des abréviations
THF : tetrahydrofurane
EtOH : éthanol
DMF : diméthylformamide
ZnCl2 : chlorure du zinc
KOH : hydroxide de potassium
HCl : acide chloridrique
Et3N : triéthylamine
SOCl2 : Chlorure de thionyle
NaOH : hydroxide de sodium
Fe2O3 : oxide de fer
PhMe : toluène
NaHCO3 : hydrogénocarbonate de sodium
CHCl3 : chloroforme
H2O: l’eau
AcOH: acide acétique
AcONa: acétate de sodium
H2SO4: acide sulfurique
MeI: iodure de méthyle
K2CO3: carbonate de sodium
KI: iodure de potassium
CSCl2: chlorure de thionyle
Rd: un rendement
Tf: température de fusion
Rf: rapport frontal
-
Introduction générale
Les composés hétérocycliques occupent une place importante en chimie thérapeutique
et par conséquent dans la synthèse organique. La diversité structurale confère à ces composés
des propriétés biologiques diverses comme sédatives, anti-inflammatoire [1], antituberculeux
[2], antihyperglycémiant [3], anticancéreux [4,5], antifongique [6, 7], antiviral [8],
antidiabatique [9, 10], COX inhibitrice [11, 12], anticonvulsivant [13, 14].
En outre, ils ont aussi d’autres activités intéressantes tels que anesthésique [15],
diuretique [16], nématicide [17, 18], anti-HIV [19], antidiarrhéique [20] et histaminique [21].
Les dérivés de thiazolidinone sont utilisés dans le domaine des colorants et des
produits cosmétiques [22, 23].
Les composés bis hétérocycliques présentent des activités antifongiques et antibactériennes
plus intéréssantes que les composés monohétérocycles correspondants [24, 25].
Notre but consiste à élaborer de nouveaux systèmes hétérocycliques de type bis
thiazolidinones.
Le mémoire est composé entre l’introduction générale et la conclusion de trois
chapitres dont le premier traite des généralités sur les différents types des dérivés de
thiazolidinone et leurs activités biologiques. Le second et le troisième chapitre sont consacrés
à la présentation des modes opératoires conçus à la synthèse des diimines, des bis
thiazolidinones et à leurs structures.
-
Références Bibliographiques [1] Vazzanaa I., Terranovaa E., Mattiolib F. Sparatorea F.; Arkivoc. V, 2004, 364.
[2] Dandia A., Singh R., Arya K., Phosphorus, Sulfur, and Silicon 2004, 179, 551.
[3] Imaran M., Sharar Yar M., Khan S. A., Acta Pol. Pharm. Drug Res. 2009, 66, 51.
[4] Ali M., Hassan S., Int. J. Cancer Res. 2007, 3, 103.
[5] Havrylyuka D., Zimenkovskya B., Lesyka R., Phosphorus, Sulfur and silicon, 2009,
184, 638-650.
[6] Ozkirimli S., Kazan F., Tunali Y., J. Enzyme Inhib. Med. Chem..., 2009, 24, 447.
[7] V.V. Mulwad, V.P. Kewat, Indian J. Het. Chem., 2008, 17, 205–208.
[8] Terzioglu N., Karali N., Gursoy A., Pannecouque C., Arkivoc, (i), 2006, 19.
[9] H. Ueno, T. Oe, I. Snehiro, S. Nakamura, US Patent, 1997, 5594116.
[10] Firke S. D., Firake B. M., Chaudhari R. Y., Patil V. R., Asian J. Research Chem.
2009, 2, 157-161.
[11] R. Ottana, E. Mazzon, L. Dugo, F. Monforte, R. Maccari, L. Sautebin, G. De Luca,
M.G. Vigorita, S. Alcaro, F. Ortuso, Eur. J. Pharmacol. 2002, 448, 71.
[12] Ottana, R., Mazzon, E., Dugo, L., Monforte, F., Maccari, R., Sautebin, L., De Luca, G.,
Vigorita M. G., Alcaro, S., Ortuso F., Caputi, A. P., Cuzzocrea, S. Eur. J. Pharmacol.
2002, 448, 71-80.
[13] Gursoy A., Ferziglu N., Turk. J. Chem., 2005, 29, 247.
[14] M.A. Bhat, N. Siddiqui, S.A. Khan, Indian J . Het. Chem. 2008, 17, 287–288.
[15] Surray A. R., J. Am. Chem. Soc. 1949, 71, 3354.
[16] Raikwar D. K., Srivastava S. K., Srivastava S. D., J. Indian Chem. Soc. 2008, 85, 78.
[17] Srinivas A., Nagaraj A., Reddy C. S., J. Heterocycl. Chem. (2008), 45, 999.
[18] Srinivas A., Nagaraj A., Reddy C.S., J. Heterocycl. Chem. 2008, 45, 999-1003.
[19] Ravichandran V., Mourya V. K., Agrawal R. K., Digest J. Nanomat. Biostruct. 2008, 3,
19.
[20] M.V. Diurno, O. Mazzoni, A.A. Izzo, A. Bolognese, Il Farmaco 1997, 52, 237.
[21] Diurno M. V., Mazzoni O., Piscopo E., Calignano A., Giordano F., Bolognese A., J.
Med. Chem.1992, 35, 2910.
[22] M.M. Kamel, M.I. El-Zahar, M.M. Anwar, Die Pharmazie 1994, 49, 616–617.
[23] Faidallah H. M., Al-Saadi M. S., Rostom S. A., Fahmy H. T., Med. Chem. Res. 2007, 16, 300.
-
[24] Liming H. U., Xueshu L., Zhiyuan C., Zhaojie L. J. Org. Chem. 2003, 23, 1131–
1134.
[25] He F. Q., Liu X. H., Wang B. L., Li Z. M. Heteroatom 2008, 19, 21–27.
-
Chapitre � Rappels bibliographiques sur les
dérivés de thiazolidinones
-
Introduction
Le motif thiazolidinone est utilisé largement dans des investigations pharmacologiques
comme composés à propriétés biologiques intéressantes [1, 2].
On s'intéresse principalement au dérivé de la thiazolidinone, la thiazolidinone thione et dione.
Beaucoup de travaux ont été utilisé pour la synthèse de ces hétérocycles. On se limite dans ce
chapitre à présenter quelques exemples intéressants.
1.1 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine
Les 4-oxo-thiazolidines appartiennent à une classe importante des composés
hétérocycliques en raison de leurs potentiels dans le domaine pharmaceutique [3, 4]. En
conséquence divers protocoles synthétiques de ces composés ont été rapportés dans la
littérature [5].
1.1.1 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine par condensation de trois réactifs
Un protocole amélioré a été rapporté où la cyclocondensation de trois réactifs solubles
dans le THF au reflux a été engagé pour obtenir le produit désiré avec un rendement de 66-
88% [6] (Figure 1.1).
NH2
R1
OH
O
HS
R2
O R3
THF
reflux N
S
O
R3R2
R1
Fig 1.1
1.1.2 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’amine par reflux
Barraca [7] et ses collaborateurs ont synthétisé des thiazolidinones à partir
d’hétéroamines aromatiques, de benzaldéhyde substitués, par condensation avec l’acide
-
thioglycolique au reflux dans le toluène sous l'agitation pendant 24-48h. Le produit obtenu
avec un rendement de 55-88% présente une activité inhibitrice pour le HIV-1 RT [8].
Avec l’acétonitrile (Rd = 80%) au lieu de toluène (Rd = 56%) la voie de synthèse est
meilleure [9] (Figure 1.2).
R1
O
R2
R3O
NH
H2N NH2
R1
N
N
R2
R3 NH2
N
N
N
S
R4
R5
R1
R2
R3
O
EtOH
reflux, 5h
toluène
reflux, 24h
Fig 1.2
1.1.3 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’amine par micro-onde
Pawel Czyka et Zaprutkal ont synthétisé un dérivé de thiazolidinone avec un
rendement 75%, en mélangeant le n-pentylamine avec l’aldéhyde à température ambiante
sous condensateur, après 1h en ajoutant le thioglycolate éthylique sous micro-onde pendant 5
min [10] (figure 1.3).
O
SH
O
H3CH2C
H2N
CH3CH3CHO
NS
H3C
O
CH3
MO
Fig 1.3
-
1.1.4 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de diamine
Un protocole amélioré a été rapporté où le réactif se transforme en base de Schiff qui à
son tour réagit avec l’acide thioglycolique dans le DMF en présence ZnCl2 anhydre pour
obtenir un produit avec un rendement 70-75% [11], présentant une activité anticonvulsivant
[12] et antidiabatique [13]
(figure 1.4).
NH2
NH2N
HN
S
CH2C
N
NR
SHHOOC DMF,ZnCl2
N
NH
S
H2C CONH
N
N
R
S
O
O
NH
Fig 1.4
1.1.5 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de base de Schiff
La procédure d’obtention du dérivé de thiazolidinone est engagée par la condensation
d’une base de Schiff avec un dérivé d’acide thioglycolique au reflux dans le benzène pendant
12h. Le produit obtenu avec un rendement de 57-65%, présente une activité antimicrobienne
[14] (figure 1.5).
-
N
S
NH2
N
O
O
O
CH3
H3C
N
S
N
N
O
O
O
CH3
H3C
R
N
S
N
N
O
O
O
H3C
CH3
RS
O
RCHO
N
S
N
N
O
O
O
H3C
CH3
RS
O
H3C
SHHOOC
CH3
COOHHS
Fig 1.5
1.1.6 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de di-acides aminés
Le dérivé 2-(5-arylidène-2,4-dioxothiazolidine-3-yl)-N-acétamide est obtenu avec un
rendement 75% en plusieurs étapes par des réactions de condensation et d’alkylation selon la
(figure 1.6). Cet amide présente une activité pharmaceutique [15].
-
O
OH
NH2
HO
O
N
HN
O
OH
O
O H
X
HN O
Cl
O
O
X
NH
O
HN
O
O
R
1. KCNO, KOH
2. HCl
R-NH2 ,Et3N dioxane
X = S
R = 4 -SO2NH2 -C6H4
SOCl2
dioxane
Fig 1.6
1.1.7 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’ester aminé
Récemment, Andress et ses collaborateurs ont synthétisé de thiazolidinones à partir de
trois réactifs tels que l’aldéhyde, l’acide thioglycolique et un ester en présence de NaOH pour
obtenir un produit avec un rendement 82% ayant une activité antiproliférative [16] (figure
1.7).
O
OH2N CH3
HS
O
OHRCHO
O
N
S
R
O
HO
toluène
NaOH
Fig 1.7
1.1.8 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir d’aminopyridine
Sharma et Kulkarni ont réalisé l’acroléinethiazolidinone avec un rendement 62-70%
ayant une activité antiamnésique par condensation de dérivé d’amine, d’aryle ou
d’alkylcarboxyaldehyde avec l’acide thioglycolique dans le THF en chauffant pendant 6h
[17, 18] (figure 1.8).
-
N
RCHO SHHOOC
N
N
S
O R
NH2FeO3
THF
R=H2C CH3
Fig 1.8
1.1.9 Synthèse de 4-oxo-thiazolidine à partir de thiosemicarbazone
Tenorio et son équipe [19], ont rapporté la synthèse de la thiazolidinone qui se fait en
deux étapes : la première consiste à faire réagir un aldéhyde avec le thiosemicarbazide pour
donner le thiosemicarbazone, et la deuxième étape est une addition de thia-Michael de
thiosemicarbazone à l'anhydride maléique dans le PhMe et DMF secs au reflux pour donner
la thiazolidinone avec un rendement 80% (figure1.9).
-
HN
S
HN
H2N OHC
N
N
S
NH
R
H
R
N
S
O
HOOC
NNR
EtOH,H2O
reflux
OOO
toluène,DMF reflux
acide acétique
Fig 1.9
1.1.10 Réactivité de la thiazolidine-4-one
Les positions 2, 3, 4, et 5 du noyau thiazolidine sont réactifs vis-à-vis des nucléophiles
et des électrophiles [20, 21] (Figure1.10). Divers travaux sur la réaction de substitution au
niveau des carbones 2,3 et 5 sont rapportés dans la littérature [22, 23, 24].
-
La molécule se comporte comme un méthylène actif ce qui confère à cette molécule
un caractère nucléophile en milieu basique vis à vis des électrophiles.
N3
2
S1
4
5
O
S
R3
Fig 1.10
1.2 Synthèse de thiazolidine-2,4-diones
Les thiazolidinone-2,4-diones et leurs dérivés présentent un potentiel d’activité
biologique important [25, 26]. Récemment, ces hétérocycles se sont avérés être précurseurs de
candidats anticancéreux potentiel [27, 28]. Ces molécules peuvent avoir d’autres effets
intéressants à savoir en tant antioxidants [29, 30], anti-arrhythmique [31, 32], anticonvulsant
[33], et antimicrobiens en particulier [34, 35].
Le dérivé 2-(5-arylidène-2,4-dioxothiazolidine-3-yl)-N-acétamide est obtenu avec un
rendement 75-80% en plusieurs étapes par des réactions de condensation et d’alkylation selon
la (figure 1.11) [36]. Cet amide présente une activité pharmaceutique [37].
OOO
S
NH
O
O
O
HO
S
NH
O
O
O
Cl
S
NH
O
O
O
HN
R
Et3N, dioxane
thiourée, HClSOCl2
Dioxane
R-NH2
Fig 1.11
1.3 Synthèse de la 4-oxo, 2-thioxothiazolidine
Le motif rhodanine est présent dans de nombreuses molécules à propriétés
pharmacologiques importantes [38, 39], Il possède une très grande activité anticancéreuse [40,
41].
-
La synthèse de ces composés attire beaucoup de chercheurs [42], différentes méthodes
sont utilisées, allant de méthodes classiques aux micro-ondes.
1.3.1 Méthode du dithiocarbamate
On applique la méthode du dithiocarbamate pour la synthèse de la rhodanine N –
substituée avec un rendement 90% en utilisant l’acide �-halogéné avec la présence de
NaHCO3. La réaction se fait par micro-onde [43] (figure 1.12).
NH
R
S
S
R2
X
O
OHR1
HN
R
S
S
O
HO
R1X
NO
S
R
S
R2
Fig 1.12
1.3.2 Méthode d’isothiocyanate
Blanch et Zhu ont synthétisé le dérivé thiazolidinone à partir d’un mélange de thio-
urée disubstitué, d’aldéhyde en présence d’une base dans le chloroforme sous l’ultrason à
température ambiante. Le produit est obtenu avec un rendement de 70-90% [44] (figure 1.13).
-
R1 NH2 NCSCH2Cl2
NH
R1
S
HN
R2
R CHO
CHCl3,DBU NaOH, H2O, DME
S
R2N
R1N
R3
O
S
R1N
R2N
O
R3
R2
Fig 1.13
1.3.3 Méthode de Holmberg
La méthode consiste à faire réagir l’hydrazine, l’acide thiocarbonyl bis thioglycolique
dans l’éthanol au reflux pendant 5h ; ce qui aboutit à la formation du produit cyclique avec
un rendement de 78% [45], celui-ci a été condensé avec un aldéhyde pour former l’arylidène
thiazolidinone présentant une activité anticancéreuse [46, 47] (figure1.14).
-
N
S
HN
H2N
S
S S
H2C
COOH
CH2
COOH
EtOHreflux,5h
N
S
HN
N
OS
S
AcONa, AcOHreflux,2h
N
S
HN
N
OS
S
Ar
Fig 1.14
1.4 Synthèse des bis thiazolidinones
La chimie de bis thiazolidinones suscite un intérêt considérable suite à leur diverses
activités biologiques [48, 49]. Cette activité nous a incités à poursuivre des travaux sur les bis
hétérocycliques, ils sont ciblés à cause de leurs activités antifongiques et antibactériennes.
1.4.1 Synthèse de bis thiazolidinones à partir de dialdéhydes
La synthèse de la bis thiazolidinone a été réalisée par l'action de dialdéhyde salicilyque
sur l’amine aromatique et l’acide thioglicolique en présence de ZnCl2 dans le toluène sous
l’irradiation micro-onde (5-7min), ou par méthode classique (2-4h) avec un rendement 90% et
83% successivement [50] (figure1.15).
-
CHO
OH
tioxane
H2SO4, AcOH
toluène ZnCl2
OMe
SN
MeO
R
S
N
R
O
O
CHO
OMe
CHO
MeO
CHO
OH
CHO
HO
MeI, K2CO3 DMF
HS
O
OH
R-NH2
Fig 1.15
1.4.2 Synthèse de bis thiazolidinones à partir de diimines
Un protocole amélioré a rapporté la synthèse de bis thiazolidinones à partir de
diimines et l’acide thioglycolique dans le DMF en présence ZnCl2 au reflux pendant 6h avec
un rendement de 71%.[51] (Figure 1.16).
-
OO
H3C
H3C
S
NN
N
S NH
N
Ar
OH
O
HS
DMF ZnCl2
OO
H3C
H3C
S
NN
N
HN S
N
N
S
Ar
O
S
O
Ar
N
Ar
COOH
OH
COOH
HO
Cl
O
CH3
COOH
O
COOH
O
H3C
H3C
S
NH
H2NNH2
OO
H3C
H3C N
S
N
NH2
SN
N
NH2
acétone, K2CO3, KI
ETOH, H2SO4 reflux
ArCHO reflux
Fig 1.16
-
Un autre composé a été obtenu par l'action de diimines sur l’acide 2-
mercaptopropanoique dans le dioxane au reflux pendant 24h où il présente une activité
antifongique avec un rendement 55% [52] (Figure 1.17).
S NN
O
O R
R
S NH2H2N
O
O
R-CHO
HS
CH3
COOH
SN N
O
O
R
R
S
O
S
O
H3C
CH3
Fig 1.17
1.4.3 Synthèse des bis thiazolidinones à partir de diisothiocyanate
Un nouveau protocole de synthèse des bis oxo, thioxothiazolidinones a été réalisé à
partir de diisocyanates avec l’acide thioglycolique dans le dioxane, en présence de
triéthylamine au reflux avec un rendement de 45% [53] (figure 1.18).
-
S NH2H2N
O
O
S NN
O
O
C C SS
SN N
O
O
S S
S
O
S
O
CSCl2CHCl3
NaHCO3
COOHHSDioxane / TEA reflux
Fig 1.18
1.5 Activités biologiques des thiazolidinones et leurs dérivés
1.5.1 L’activité d’anti-HIV
Les produits dérivés du thiazolidine-4-one dans la (figure 1.19) sont rapportés en tant
que nouvelles familles d’agents antiviraux tels que :
a) 2, 3-diaryl-1, 3-thiazolidine-4-one [54-55]
b) 2-(2, 6-dibromophenyl)-3-héteroaryl-1, 3-thiazolidine-4-one [56]
c) 2,3-diaryl-1,3-thiazolidine-4-one [57]
-
RR
NHS
OAr
BrBr
NS
O
Ar
R4 R3
R5
N
S
O
Y
X
R1
R2
a b c
Fig 1.19
1.5.2 L’activité d’anticonvulsante
Archana, K.Kumar ont confirmé cette activité [58] pour les produits présentés ci-
dessous (figure 1.20).
HN N
OO
O
O
N
S
O
NAr
HC Ar'
S
O
N
S
O
NAr
CH
Ar'
NN
NH
H3C
O
Fig 1.20
De même pour les bis (4-thiazolidinone) et N, N’ bis-(arylidène)dihydrazide [59] dans
(la figure 1.21).
-
SN
O
R
HN
O O
HN
N
O
S
R
NH
S
HN
O O
HN
N
SN
O
N
R
O
Fig 1.21
1.5.3 L’activité antimicrobienne
Bhoo et col [60], Altintas et col [61], Desai KG et Desai KR [62], ont étudié cette
activité pour les composés présentés ci-dessous (figure 1.22).
-
Cl
Cl
O
S
N
N
R
R
O
N
S
N
HN
S
O
R
R
O
O
C2H5
N
S
S
O
NH
N
S
O
H
Fig 1.22
1.5.4 L’activité agonistique comme récepteur modéré de FSH
YanoFsky SD et col [63], ont synthétisé le produit présenté ci-dessous (figure 1.23).
-
O
NH2
N
S
O
O
Fig 1.23
1.5.5 L’activité anti-inflammatoire
Saparatore F [64], et Kumar A [65], ont été réalisé des dérivés de thiazolidinones en
tant qu’agents de cette activité (figure 1.24).
N
SO
X
Y
Z
Cl
N
S
N
NO
Br
NH
N
O
S
R
Fig 1.24
-
1.5.6 L’activité anticancéreuse
Saparatore F [64], Kumar A [65], ont synthétisé des dérivés de thiazolidinones en tant
qu’agents doués d’activités anticancéreuse (figure 1.25).
N
S
NH O
R1
R2
Fig 1.25
-
1.6 Généralité sur les imines
Vu ce grand engouement pour les thiazolidines nous nous sommes intéressés à la
synthèse des 4-oxothiazolidines à partir de base de Schiff. Aussi nous allons donner un aperçu
sur ce type de composés qui sont connus depuis 1820.
Les bases de Schiff sont des composés organiques qui possèdent un large spectre
d’application dans divers domaines biologiques, inorganiques et en chimie analytique [66,
67].
Ils sont connus également dans le domaine pharmacologique tels que antibactériens,
anticonvulsants et anti-inflammatoires [68] anticancéreux, anti-hypertensifs [69] et
hypnotique [70].
Généralement, la procédure de synthèse est simple : elle se manifeste par une
réaction de condensation des amines avec des composés carbonylés [71].
Nous allons donner les différentes méthodes de synthèse.
1.6.1 Synthèse des imines
1.6.1.1 Synthèse dans l’eau à température ambiante
Tashiro et collaborateurs ont synthétisé des imines (3) dans l’eau avec d’excellents
rendements (97%) [72] (figure 1.26).
CHO
R
H2N
N
-H2O
+H2O
1 2
R=H R=OH
R
3
Fig 1.26
1.6.1.2 Synthèse par reflux
A partir des diverses approches synthétiques publiés [73, 74] nous avons envisagé de
mettre au point une méthode générale d’accès aux produits désirés avec un rendement 80-90%
(figure 1.27).
-
R NH2
CHO
OHC
CH
N
R
R=
N
SN
NN
HCN
R
toluène Dean-stark
/
/
,
Fig 1.27
1.6.1.3 Synthèse par micro-onde
Hai Jian YANG et collaborateurs [75], ont réalisé le produit salicyladimine à partir
d’un mélange équimolaire d’arylamine et de salicylaldéhyde sous l’irradiation micro-onde.
Ce composé obtenu avec un rendement 88-97% a été recristallisé dans un mélange EtOH-
CH2Cl2 (2 :1) (figure 1.28).
CHO
OH
Ar-NH2
HCHO N Ar
MO
Fig 1.28
-
1.6.1.4 Synthèse par condensation de cétone
Kjeldhal’s [76, 77] a synthétisé le sulphonamide imine avec un rendement 73-81%
possédant une activité antifongique [78] par réaction de condensation du 2-acétylfurane et
sulphathiazole solubles dans l’alcool absolu à température ambiante pendant 3-4h (figure
1.29).
O
C
O
CH3 NH2O2S
NH
N
S
O
C
N
H3C
O2S
NH
N
S
-H2OEtOH
Fig 1.29
-
1.6.2 Synthèse des bis imines
Récemment, quelques articles ont rapporté des protocoles synthétiques modernes où
des solvants non polluants (l’eau ou CO2 supercritique) [79, 80], milieu de réaction
recyclable [81] et conditons sans solvant [82, 83] ont été employé.
Nous avons rapporté la synthèse diimine utilisant la méthode classique [84] qui
consiste à faire réagir deux équivalents d’aldéhydes avec le diphenyldisulphide diamine à
température ambiante pendant 3h, il est obtenu avec un rendement 93-98% (figure 1.30).
S
S
NH2
H2N
S
S
N
N
CH
CH
R
R
2 RCHO
Fig 1.30
La synthèse de la diimine a été réalisée par action de diamine aromatique avec deux
équivalents d’hydroxybenzaldéhyde à température ambiante sans catalyseur dans le DMF. Le
rendement dépend de la capacité nucléophile de diamine aromatique (Figure 1.31) [85, 86].
-
X
NH2H2N
O
H
HO
X
NN
HOOH
DMF
X = C
H
H
S
O
O
O O
CH3
CH3
OO
Fig 1.31
Un protocole amélioré a été réalisé dans la réaction de la diamine avec l’aldéhyde
dans le méthanol à température ambiante pendant 4h pour obtenir des diimines avec un
rendement 91-88 % [87, 88] (figure 1.32).
O
O
CH3
H3C
O
CH3
O
H3C
n
n = 2,4
Fig 1.32
-
Conclusion
L'étude bibliographique présentée dans ce chapitre permet d'avoir une vision globale
sur les différentes méthodes de synthèse de thiazolidinone et ses dérivés.
En général, les thiazolidinones sont préparées par réaction de condensation d'un acide
�- mercaptique avec une amine et un dérivé carbonylé, et plusieurs protocoles de synthèses
pour la préparation des thiazolidinonethiones avec un équivalent et deux équivalents pour les
bis de ce type.
Pour les arylidènethiazolidinonethions, elles sont préparées par action de
thiazolidinonethione avec des aldéhydes aromatiques avec un équivalent et deux équivalents
pour les bis arylidènethiazolidinone.
En plus, rappelle bibliografique sur les méthodes de synthèse de la base de schiff qui
est réalisé par un mélange de l'aldéhyde ou l'acétone avec l'amine, représentants selon
différente de voie de synthèse.
-
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Chapitre �� Synthèse des bis imines
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2-Synthèse des diimines
La synthèse de diimine est souvent effectuée avec un catalyseur acide et généralement
avec une réaction entre l'aldéhyde avec de deux équivalents et le diamine au reflux dans un
solvant organique pour ce produit avec un rendement 85% [1-3] (figure 2.1).
CH2N NH2
H
H
CHO
OH
acide acétiqueEtOH
CN N
H
HOH HO
Fig 2.1
Au cours de ce travail, nous avons synthétisé des bases de Schiff originales dérivées
de diamines aromatiques selon des protocoles de synthèse qui ont été rapporté dans la
littérature [4-7].
2.1 Mode opératoire
Dans un ballon de 250 ml, on dissout 0,02 mole de la diamine dans 20 ml de toluène et
on ajoute 0,04 mol d’aldéhyde en présence de quelques gouttes d'acide acétique comme
catalyseur, Le mélange est porté au reflux pendant 4-5 heures. Le solide obtenu par filtration
est recristallisé dans l'éthanol.
-
2.2 Résultat et discussion Condition d'analyse et appareillage utilisés :
L'évolution des réactions est suivie par chromatographie sur couche mince avec des plaques
de silice "MERCK" 60F254.
La révolution se fait par une lampe à UV.
Spectrométrie I.R :
Les spectres I.R ont été enregistré sur un appareil à transformées de Fourier JASCO FT/
IR42000 Fourier transformor infrared spectrometer.
Spectrométrie RMN :
Pour le proton, les specres RMN H1 à 200 MHZ ont été enregistrés à l'aide d'un appareil
BrucKer AC200.et d'un appareil 300 MHZ BrucKer AC200.
Le solvant utilisé pour l'enregistrement des spectres de RMN H1 est le chloroforme deutérié.
Les déplacements chimiques (�) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au
tetraméthylsilane (TMS), utilisé comme référence interne pour la RMN du proton.
Les constantes de couplage (J) sont exprimées en (Hz).
Les températures de fusions notées Tf sont déterminées par un Büchi 510 ou sur banc köfler.
2.2.1 Synthèse de la Bis-(2-hydroxybenzylidèneamino) 4 ,4’ bis (2-méthylphényl] :
N N
H3C CH3
O OHH
Fig 2.2
Caractéristiques physiques :
Poudre rouge
Rd = 72%
-
Tf (°C) = 166
Rf = 0,72 (hexane /acétate d'éthyle 6 :4).
Données spectroscopiques :
1-Spectroscopie Infra-Rouge:
La spectroscopie Infra-Rouge montre la présences de la liaison (C=N) qui
apparaît généralement vers 1580-1630 cm-1
.
3460 cm-1
(-OH bande large), 3056 cm-1
(C-N), 2968 cm-1
(Csp2-H), 2914 cm
-1
(Csp3-H), 1614 cm
-1 (C=N), 1564 cm
-1 (C=C), 1277 cm
-1 (C-OH )
2-Résonance Magnétique Nucléaire :
Le spectre de RMN de cet produit est donné les déplacements chimiques des
imines présentes déférents catégories des protons :
Le proton méthine de la fonction d’imine CH=N apparaît sous forme d’un
singulet à � = 7,55 ppm.
Le proton de la fonction alcool substituant en ortho, qui est le plus déblindé sort
sous forme d’un singulet à � = 13,46 ppm.
Les protons du groupement méthyle sortent sous forme d’un singulet à � = 2,49
ppm.
Les protons du noyau phényle apparaissent sous forme d’un massif dans
l’intervalle � = 6,94-7,5 ppm.
2.2.2 Synthèse de la Bis-(2-méthoxybenzylidèneamino) 4 ,4’ bis-(2-
méthylphényl) :
N N
H3C CH3
OMe MeO
Fig 2.3
-
Caractéristiques physiques :
Poudre vert
Rd =78%
Tf (°C) = 189
Rf = 0,68 (hexane /acétate d'éthyle 7 :3).
Données spectroscopiques :
1-Spectroscopie Infra-Rouge :
3025 cm-1
(C sp2-N), 2974 cm
-1 (Csp
2-H), 2917 cm
-1(Csp
3-H), 1617 cm
-1(C=N)
, 1587 cm-1
(C=C), 1368 cm-1
(Csp2-O), 1286 cm
-1 (Csp
3-O), 1286 cm
-1 (C-N).
2.2.3 Synthèse de la Bis-[(4,4’N,N’ diméthylbenzylidèneamino) 4 ,4’ bis-(2-
méthylphényl) :
N N
H3C CH3
NN
Me
Me
Me
Me
Fig 2.4
Caractéristiques physiques :
Poudre marron
Rd =80%
Tf (°C) = 158
Rf =0,77 (hexane /acétate d'éthyle 7 :3).
Données spectroscopiques :
Spectroscopie Infra-Rouge :
3010 cm-1
(C sp2-N), 2956 cm
-1(Csp
2-H), 2900 cm
-1 (Csp
3-H), 1610 cm
-1 (C=N)
1359 cm-1
(C-N), 1584 cm-1
(C=C), 1229 cm-1
(C sp3-N).
-
2.2.4 Synthèse de la 4,4’ Bis-(4-N’, N’ diméthylbenzylidèneamino)
diphenylméthane :
N N
N
Me
Me
N
Me
Me
Fig 2.5
Caractéristiques physiques :
Poudre jaune claire
Rd = 65%
Pf (°C) = 186
Rf = 0,7 (hexane /acétate d'éthyle 7 :3).
Données spectroscopiques :
1-Spectroscopie Infra-Rouge :
3023 cm-1
(C sp2-N), 2928 cm
-1(Csp
2-H), 2908 (Csp
3-H), 1608 cm
-1 (C=N) 1364 cm
-
1 (C-N), 1584 cm
-1 (C=C).
-
Chapitre ��� Synthèse des bis thiazolidinones
-
3.1 Synthèse des bis (4-oxo-thiazolidinones)
Nous avons synthétisé une série de bis thiazolidinones à partir de diimines et de l'acide
�-mercaptoacétique avec de deux équivalents comme agent de cyclisation, en présence du
chlorure de silice comme catalyseur, selon le schéma réactionnel [1-4] (figure 3.1).
C
H
H
NN
HOOH
C
H
H
NN
OHHO
S
O
S
O
toluène, 2HS-CH2-COOHreflux
SiO2Cl
Rd = 45-50%
Fig 3.1
3.2 Mécanisme de réaction de cyclisation
La réaction de condensation de deux moles d'acide �-mercaptoacétique avec les
diimines, se déroule selon le mécanisme suivant (figure 3.2).
-
C NN
O
HO
SH
O
OH
HS
C NN
SHO
O
H
S
H
OH
O
RR
-H2O
RR
NS
O
NS
O
R R
H
H
H
H
Fig 3.2
3.3 Synthèse du chlorure de silice
Le chlorure de silice est un acide de Lewis, catalyse hétérogène qui est employé dans
diverses transformations organiques, il est également employé comme agent de
déshydratation [5], il est utilisé dans des protocoles synthétiques pour la construction des
hétérocycles bioactif [6].
Le chlorure de silice est préparé selon le protocole suivant [7] : une suspension de gel
du silice (20ml) dans de CH2Cl2, à laquelle sont ajoutés goutte à goutte 20ml de SOCl2 à la
température ambiante. Un dégagement des gaz HCl et de SO2 est observé. Le mélange est
-
laissé sous l’agitation pendant 2h, le chlorure de silice obtenu après l’évaporation du solvant
est séché sous vide, puis conservé dans un dessiccateur.
3.4 Stéréochimie du 4-oxo-thiazolidine
Théoriquement, la présence du carbone asymétrique C* dans le bis thiazolidinone 2,3-
disubstitués, deux énantiomères II et ��� et un diastéréoisomère I peuvent avoir lieu
(figure2.6). Or la synthèse que nous avons effectuée, n’est pas une synthèse asymétrique donc
les produits qui vont se former, ne seront pas optiquement actifs.
D’autre part du point de vue stéréochimie, les cycles à cinq chaînons se présentent
sous la configuration enveloppe ou demi chaise (figure 3.3) [8-9].
Beaucoup de chercheurs se sont intéressés aux études conformationnelles des
thiazolidinones et ont constaté que la configuration privilégiée est celle dans laquelle les
groupements aryles préfèrent l'orientation axiale pour éviter l'encombrement stérique du
groupement aryle lié à l'atome d’azote [10]. Le stéréoisomère SR de conformation I, qui
possède un plan de symétrie, correspond au méso est le plus stable par rapport à la
conformation II (SS) et ��� (RR).
-
N
O
S
N
Heq Heq
O
S
Ar
N
Ar Heq
O
S
Hax
HeqHeq
N
O
SHeq Ar
Hax
Hax
HaxHax
ArHax
N
ArHeq
O
S
Hax
Ar'
Hax
N
O
SHeqAr
Ar'
HaxHax
II (SS)
I (SR)
III (RR)
Ar'
*
*
*
*
*
*
diastéréoisomère
énan
tiom
ère énantiom
ère
Fig 3.3
3.5 Mode opératoire
Dans un ballon de 100 ml, on va mélanger un mole de l'imine avec de deux
équivalents de l'acide thioglicolique dans le toluène, en présence un chlorure de silice comme
catalyseur, le mélange est porté sous l'agitation à température de reflux pendant 3 heure
[11].La réaction est suivie par CCM. Pour obtenir notre produit on le solubilise dans un
solvant polaire, qui est lavé par une solution de 10 % de bicarbonate de sodium.
En outre, Le solide obtenu après l'évaporation est purifié par la chromatographie sur colonne.
-
3.6 Résultat et discussion
Condition d'analyse et appareillage utilisés :
L'évolution des réactions est suivie par chromatographie sur couche mince avec des plaques
de silice "MERCK" 60F254.
La révolution se fait par une lampe à UV.
Spectrométrie I.R :
Les spectres I.R ont été enregistré sur un appareil à transformées de Fourier JASCO FT/
IR42000 Fourier transformor infrared spectrometer.
Spectrométrie RMN :
Pour le proton, les specres RMN H1 à 200 MHZ ont été enregistrés à l'aide d'un appareil
BrucKer AC200.et d'un appareil 300 MHZ BrucKer AC200.
Le solvant utilisé pour l'enregistrement des spectres de RMN H1 est l'acétone deutérié.
Les déplacements chimiques (�) sont exprimés en partie par million (ppm) par rapport au
tetraméthylsilane (TMS), utilisé comme référence interne pour la RMN du proton.
Les constantes de couplage (J) sont exprimées en (Hz).
Les températures de fusions notées Tf sont déterminées par un Büchi 510 ou sur banc köfler.
3.6.1 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),-Bis-(2-(2-
hydroxyphényl))]-4-oxo-thiazolidine :
N N
S
Ar
H
S
Ar
H
O OCH3H3C
Ar ortho substitué = C6H4OH
**
Hax
HeqHeq
Hax
-
Caractéristiques physiques :
Solide maron
Rd = 38%
Tf (°C)= 214
Rf = 0,48 (hexane /acétate d'éthyle 6 :4).
Données spectroscopiques :
1-Spectroscopie Infra-Rouge:
La spectroscopie Infra-Rouge montre surtout la présences de la liaison (C=O),
apparaît généralement vers 1620-1730 cm-1
et la absence de la liaison (C=N), apparâit
vers 1580-1630 cm-1
3367 cm-1
(-OH), 1673 cm-1
(C=O), 651 cm-1
(Csp3-S), 3054 cm
-1 (C-N), 2938 cm
-1
(Csp2-H), 2923 cm
-1 (Csp
3-H), 1565 cm
-1 (C=C), 1277 cm
-1 (Csp
2-OH ).
2-Résonance Magnétique Nucléaire:
La R.M.N du proton montre la présence des isomères chiraux à partir de
dédoublement des signaux du groupement méthylène hétérocyclique.
Dans les composés possédant un C2-aryle ortho substitué, le spectre RMN et
d’après l’intégration, nous avons la formation de deux stéréoisomères, mais pour un
C2-aryle para substitué nous n’avons qu’un seul isomère.
En effet par exemple le spectre 01 dans l'annexe, les protons du méthylène du
fragment correspondant au produit majoritaire avec un rendement relatif (51,5%),
apparaissent sous forme d’un dédoublet de doublets type de système AB à � = 4,36-
4,43 ppm, qui est caractérisé par HA (2H, d, J2 = 6,30 Hz) sort à � = 4,37 ppm et HB
(2H, d, J2 = 7,1 Hz) sort à � = 4,42 ppm,
Le proton du C*2 –H apparaît sous forme d’un singulet à � = 6,03 ppm.
Les méthyles ortho substitués apparaissent à � = 2,29 ppm sous forme d’un
singulet.
-
Dans les produits minoritaires avec un rendement relatif (48,6%), les protons
du méthylène apparaissent à � = 4,28-4,39 ppm sous forme de dédoublement du
quadruplet (système AB), un pic singulet du proton C2- H à � = 6,02 ppm.
Le premier système sort à � = 4,28-4,35 ppm, qui est caractérisé par HA (2H, d,
J2 = 7,10 Hz) apparaît à � = 4,29 ppm et HB (2H, d, J
2 = 7,22 Hz) apparaît à � = 4,34
ppm.
Le deuxième système sort à � = 4,29-4,36 ppm qui est encore caractérisé par
HA (2H, d, J2 = 7,09 Hz) sort à � = 4,30 ppm et HB (2H, d, J
2 = 6,80 Hz) sort à � = 4,35
ppm
Le proton du C*2 –H apparaît sous forme d’un singulet à � = 6,02 ppm.
Les méthyles ortho substitués sortent à � = 2,27 ppm sous forme d’un singulet.
L’interprétation que l’on peut donner à ce dédoublement est la suivante : il est fort
probable que nous sommes en présence d’un couplage J4 à travers les orbitales du
soufre portant les doublets libres [8-9].
Les protons aromatiques sont deux types, les protons de noyau (2- méthyl
phényl) et les protons de noyau phénolique, sortent sous forme d’un massif à � = 6,8-
7,15 ppm et � = 7,19-7,88 ppm successivement.
Dans tous les cas le produit majoritaire correspond à l’isomère méso. Le stéréoisomère
minoritaire est l’isomère racémique.
3.6.2 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl),-Bis-(2-(2-
méthoxyphényl))]-4-oxo-thiazolidine :
N N
S
Ar
H
S
Ar
H
O OCH3H3C
Ar ortho substitué = C6H4OCH3
**
Hax
HeqHeq
Hax
-
Caractéristiques physiques :
Solide marron
Rd = 43%
Tf (°C) =226
Rf = 0,52 (hexane /acétate d'éthyle 6 :4).
Données spectroscopiques :
1-Spectroscopie Infra-Rouge:
1735 cm-1
(C=O), 654 cm-1
(Csp3-S), 3023 cm
-1 (C sp
2-N), 2930 cm
-1(Csp
2-H),
2918 (Csp3-H), 1368 cm
-1 (N-C), 1590 cm
-1 (C=C), 1285 cm
-1 (C sp
3-N).
1-Résonance Magnétique Nucléaire :
La R.M.N du proton montre la présence des isomères chiraux à partir de
dédoublement des signaux du groupement méthylène hétérocyclique.
D’après le spectre 02 on a deux systèmes AB du groupement méthylène, le
fragment correspondant au produit majoritaire avec un rendement relatif (79,5%),
apparaissent sous forme d’un quadruplet du type de système AB à � = 4,26-4,33 ppm
caractérisant par :
HA (2H, d, J2 = 7,09 Hz) sort à � = 4,28 ppm
HB (2H, d, J2 = 7,08 Hz) sort à � = 4,32 ppm
Le proton du C*
2 –H apparaît à � = 5,95 ppm sous forme d’un singulet.
Les méthyles ortho substitués à � = 2,42 ppm et les deux méthoxy ortho substitués à
� = 3,48 ppm, apparaissent sous forme d’un singulet
Les protons aromatiques sont deux types : six protons et huit protons sortent sous forme d’un
massif à � = 6,92-6,83 et � = 7,36-7,69 ppm successivement.
Dans les produits minoritaires avec un rendement relatif (20,5%) les protons CH2 à
� = 4,35-4,42 ppm sont sous forme de quadruplet (système AB dédoublets), caractérisant
par :
HA (2H, d, J2 = 7,03 Hz) sort à � = 4,36 ppm.
HB (2H, d, J2 = 6,90 Hz) sort à � = 4,41 ppm
-
Le proton du C*
2 –H apparaît sous forme d’un singulet à 5,92 ppm.
Les méthyles ortho substitués apparaissent à � = 2,40 ppm sous forme d’un singulet et
Les méthoxys ortho substitués à � = 3,43 ppm.
La situation est similaire pour le produit minoritaire en le premier spectre précédent,
seulement à cause de les orbitales du soufre portant les doublets libres est en forte
probabilité.
Les protons aromatiques sont sous forme d’un massif, apparaissent à � = 6,92-6,83 ppm et � =
7,36-7,69 ppm.
Dans tous les cas le produit majoritaire correspond à l’isomère méso. Le stéréoisomère
minoritaire est l’isomère racémique.
3.6.3 Synthèse de la 3N,3’N’[4,4’Bis-(2-méthylphényl), Bis-(2-(4-
N’’diméthylphényl))]-4-oxo-thiazolidine :
N N
S
Ar
H
S
Ar
H
O OCH3H3C
Ar para substitué = C6H4N(CH3)2
**
Hax
HeqHeq
Hax
Caractéristiques physiques :
Solide marron
Rd = 45%
Tf (°C) = 208
Rf = 0,45 (hexane /acétate d'éthyle 6 :4).
Données spectroscopiques :
1-Spectroscopie Infra-Rouge:
1730 cm -1
(C=O), 684 cm-1
(Csp3-S), 3015 cm
-1 (C sp
2-N), 2978 cm
-1(Csp
2-H),
2928 cm-1
(Csp3-H), 1368 cm
-1 (N-C), 1548 cm
-1 (C=C), 1266 cm
-1 (C sp
3-N).
-
1-Résonance magnétique nucléaire :
Le spectre 03 dans l'annexe de cette molécule montre qu'il y a un seul isomère
apparaît à
� = 3,54-3,60 ppm sous forme quadruplet présentant deux protons magnétiquement
différentes, sont sous forme d’un dédoublet qui est sort à � = 3,55 ppm avec J2
= 7,00
Hz et � = 3,59 ppm avec J2
= 6,00 Hz pour HA et HB parallèlement, avec une
superposition de N,N(CH3)2 apparaît à � = 3,60 ppm sous forme d’un singulet.
Les méthyles ortho substitués sortent sous forme d’un singulet à � = 3,15 ppm.
Les protons aromatiques sont sous forme d’un massif, apparaissent à � = 6,54-6,72 ppm et � =
7,12-7,28 ppm.
3.6.4 Synthèse de la Méthane di [2,2’-(4-N’, N’diméthyl phényl), -3, N-phenyl-4-
oxo-thiazolidine]:
N
H
O
SN
O
S
HArAr
Ar para substitué = C6H4N(CH3)2
* *
Hax
Héq
Hax
qéH
Caractéristiques physiques :
Solide marron
Rd = 43%
Tf =226 °C
Rf = 0,5 (hexane /acétate d'éthyle 6 :4).
Données spectroscopiques :
2-Spectroscopie Infra-Rouge:
1712 cm -1
(C=O), 673 cm-1
(Csp3-S), 3014 cm
-1 (C sp
2-N), 2918 cm
-1(Csp
2-H),
2902 cm-1
(Csp3-H), 1363 cm
-1 (C-N), 1585 cm
-1 (C=C).
-
1-Résonance Magnétique Nucléaire :
La R.M.N du proton montre la présence des isomères chiraux à partir de dédoublement
des signaux du groupement méthylène hétérocyclique.
Dans le spectre 04 dans l'annexe, on voit qu'il y a un seul système AB sous
forme de quadruplet apparaît à � = 3,76-3,83 ppm, qui est caractérisé par HA et HB
sortent sous forme d’un dédoublet à � = 3,77 ppm et � = 3,79 ppm avec J2 = 6,93 Hz
et J2 = 6,97 Hz successivement.
Le proton du C*2 –H apparaît sous forme d’un singulet à � = 5,57 ppm.
Les deux protons de méthane sont diastéreotopique, apparaissent sous forme
d’un singulet à � = 3,60 ppm et � = 3,61 ppm.
Les protons N,N(CH3) para substitués, sortent sous forme d’un singulet à
� = 3,95 ppm .Les protons aromatiques apparaissent sous forme d’un massif à � =
6,81-7,52 ppm.
-
Conclusion
Dans ce chapitre nous avons synthétisé le bis thiazolidinone à partir de diimine. Il
nous a été possible de mettre en évidence la présence des deux énantiomères simplement avec
la RMN du proton. La présence du groupement méthylène actif nous a mené à réaliser des
réactions de condensation avec les aldéhydes aromatiques.
-
[1] National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS), Standard
Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria, Which
GrowsAerobically., Nat. Comm. Lab. Stands. Villanova, 1982, 242.
[2] National Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLs).Standard methods for
dilution antimicrobial susceptibility tests for bacteria, which grows aerobically., Nat.
Comm. Lab. Stands.Villanova, 1982, pp. 242.
[3] K. Nagarajan, A.N. Goud, V.R. Rao, R.K. Shah, H.G. Sen, B.N. Deb, Indian J. Pharm.
Sci., 1986, 48 (3), 53–59.
[4] F.C. Brown, Chem. Rev., 61 1961, 463–521.
[5] Firouzabadi, H., Iranpoor, N., Karimi, B., Hazarkhani, H., Synth. Commun., 2003, 33,
3653.
[6] (a) Pratap. U. R., Mali. J. R., Jawale. D. V., R. A..Mane, Tetrahedron Lett., 2009, 50,
1352, (b) Mahalle. S. R., Netankar. P. D., Bondge. S. P., R.A.Mane, Green Chem.,
Lett. Rev., 2008, 2, 103
[7] Karade, H., Sathe. M., Kaushik. M. P., Cat. Commun., 2007, 8, 741.
[8] Diurno. M., Mazzoni. O., Piscopo. E., Calignano. A.., Giordano. F., Bolognese. A. J.
Med. Chem., 1992, 35, 2910-2912.
[9] Hickel. D. , Leger. J.M., Carpy. A.., Acta Cryst., 1983, C39, 240- 245.
[10] M.G. Vigorita, A. Chimirri, S. Grasso, G. Fenech, J. Heterocycl. Chem., 1979, 16, 257-
1261.
[11] Jyotirling. R. M., Umesh. R. P., Prashant. D. N., Ramrao. A. M., Tetrahedron Letters,
2009, 50, 5026.
-
Conclusion générale
-
Conclusion générale
Le travail réalisé dans ce mémoire porte sur la synthèse d'une variété des produits
hétérocycliques présentant une chiralité due à la présence du carbone asymétrique C2.
Nous avons synthétisé des nouveaux produits du type des diimines à partir de
diamines aromatiques.
Les bis 4-oxo-thiazolidinones, hétérocycles à cinq chaînons, peuvent avoir la
conformation enveloppes ou demi –chaise, par conséquent deux énantiomères sont possibles.
Dans notre travail nous avons pu mettre en évidence par RMN du proton la présence
d'un seul isomère, auquel on lui a attribué la configuration SR dans les composés possédant
un C2-aryle para substitué mais pour un C2-aryle ortho substitué nous avons que deux
isomères SR et (RR, SS).
Les produits de diimines sont obtenus avec de bons rendements selon des réactions
simples par méthode de chauffage classique. Les structures sont déterminés par spectroscopie
I.R .Ces composés présentent une délocalisation électroniques importantes. Il peuvent avoir
des applications pharmaceutiques, biologiques (fongicides, herbicides).
Les produits bis thiazolidinones sont obtenus avec de moyennes rendements selon
encore des réactions simples au reflux. Les structures sont déterminées par spectroscopie I.R
et RMN. Ces composés présentent une diverses des activités biologiques, des applications
médicinales, pharmaceutiques et encore des applications physiques.
Il serait intéressant par la suie de mener une étude sur la réactivité des thiazolidinones
vis-à-vis le noyau actif.
Les composés chiraux peuvent faire l'objet d'une étude de séparation des énantiomères
sur différentes phases chirales.
-
ANNEXE
-
La liste des produits synthétisés
N N
H3C CH3
OH HO
1
N N
H3C CH3
OMe MeO
2
N N
H3C CH3
NN
Me
Me
Me
Me
3
N N
N
Me
Me
N
Me
Me
4
N
H
HeqO
S
HaxN
O
S
Heq
H
Hax
HO
CH3H3C
OH
5
-
N
H
HeqO
S
HaxN
O
S
Heq
H
Hax
MeO
CH3H3C
OMe
6
N
H
Heq
O
S
Hax
N
O
S
Heq
H
HaxCH3H3C
N Me
Me
NMe
Me
7
N
H
Heq
O
S
Hax
N
O
S
Heq
H
Hax
N
Me
Me
N
Me
Me
8
-
La liste des spectres
N N
S
Ar
H
S
Ar
H
O OCH3H3C
Ar ortho substitué = C6H4OH
**
Hax
HeqHeq
Hax
ppm (t1)4.2504.3004.3504.4004.450
0
50000000
100000000
4.4
32
4.4
09
4.3
85
4.3
64
4.3
55
4.3
41
4.3
31
4.3
18
4.3
07
4.2
94
4.2
83
4.0
0
4.0
0
6.0
33
6.0
25
3.9
6
Spectre 01
-
N N
S
Ar
H
S
Ar
H
O OCH3H3C
Ar ortho substitué = C6H4OCH3
**
Hax
HeqHeq
Hax
ppm (t1)4.2004.2504.3004.3504.4004.4504.500
0
5000000
10000000
4.4
25
4.4
04
4.3
81
4.3
58
4.3
38
4.3
15
4.2
92
4.2
69
8.0
0
5.9
53
5.9
20
3.9
9
3.4
86
3.4
36
12
.17
Spectre 02
-
N N
S
Ar
H
S
Ar
H
O OCH3H3C
Ar para substitué = C6H4N(CH3)2
**
Hax
HeqHeq
Hax
ppm (t1)3.4503.5003.5503.6003.6503.700
0
50000000
100000000
3.6
07
3.5
88
3.5
64
3.5
41
16
.00
5.6
37
2.1
5
3.1
58
5.9
1
Spectre 03
-
N
H
O
SN
O
S
HArAr
Ar para substitué = C6H4N(CH3)2
* *
Hax
Héq
Hax
qéH
ppm (t1)3.7503.8003.8503.900
0
5000000
10000000
15000000
3.8
33
3.8
10
3.7
86
3.7
63
4.0
0
3.9
52
12.0
8
5.5
76
2.1
6
3.6
10
3.6
05
2.3
7
Spectre 04
-
Résumé
Le travail présenté dans ce mémoire porte sur la synthèse de molécules
hétérocycliques.
Le premier chapitre, traite des généralités sur les différents types de dérivés
de
thiazolidinones et leurs activités biologiques.
Le deuxième chapitre est consacré à la présentation des modes opératoires
conçus à la synthèse de diimines par méthode classique.
La troisième porte sur la synthèse d'une variété de bis thiazolidinones
présentant une chiralité due à la présence du carbone asymétrique C2, Ces
composés sont obtenus par la méthode classique.
Mots clés : thiazole, thiazolidinone, thiazolidinonethione et dione, bis
thiazolidinone, chiralité.