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Ministère de l’Enseignement Supérieur et de la Recherche Scientifique
Université d’Oran Es-Sénia
Faculté des Sciences
Département de Chimie
Thèse de Doctorat
Présentée par
Abdallah LARBI DOUKARA
Pour obtenir le Grade de Docteur en Sciences
Option : Chimie Organique
Soutenue le 10/11/ 2010 devant la commission d’examen
M me A. Derdour Pr. Université d’Oran Es-Sénia
Président
Mr M. Kadjima
Pr. Université A. Bakr Belkaid – Tlemcen
Examinateur
Mr. M. Bouchekara Pr. Université de Mascara
Examinateur
Mr. M. Mazari
Pr. Université d’Oran Es-Sénia
Examinateur
M me A. Djafri Mr C.Roussel
Pr. Université d’Oran Es-Sénia Pr. Université de Marseille France
Rapporteur Co-Rapporteur
Synthèse et Séparation des Sélecteurs Chiraux
Nouvelle Voie de Synthèse des S-Alkyl
Thiocarbamates
A mon père et ma mère
A mes frères et sœurs
A ma femme et mes enfants Saad et Mouaad et à la mémoire de mon fils Aness
L’élaboration de ce travail, dirigé par madame le Professeur A. Djafri du laboratoire
de synthèse organique appliquée, faculté des sciences, université d’Oran Es-senia et monsieur
le professeur C. Roussel directeur du laboratoire de stéréochimie dynamique et de chiralité à
l’université de Saint Jérôme, Aix Marseille, France, a été possible grâce à une bourse
algérienne dans le cadre de la nouvelle formule PNE.
Je remercie le Professeur A. Djafri pour sa confiance en moi, pour sa contribution à
ma formation dans la recherche, pour ses précieux conseils et pour m’avoir donné la liberté de
choix.
Je suis profondément reconnaissant au professeur Christian Roussel de m’avoir
accueilli dans son laboratoire, de m’avoir permis de réaliser ce travail de thèse, de m’avoir
laisser profiter de ses connaissances scientifiques, de son expérience et de ces idées qui ont
illuminé mon chemin tout au long de ce travail.
J’adresse mes vifs remerciements à madame A. Derdour professeur à l’université
d’Oran qui m’a fait l’honneur en acceptant de présider le jury de cette thèse.
Je suis très honoré par la présence dans ce jury de Monsieur M. Kadjima , Professeur
à l’université de Tlemcen.
Mes vifs remerciements vont également à Monsieur M. Mazari , Professeur à
l’université d’Oran qui bien voulu participer à ce jury.
Je suis très reconnaissant envers Monsieur M. Bouchekara, Professeur à l’université
de Mascara d’avoir accepter de juger ce travail.
Un grand remerciement à Madame F. Djafri Professeur à l’université d’Oran pour ces
encouragements, ses conseils durant mon séjours en France.
Enfin, un grand merci à mes amis avec lesquels en France comme en Algérie, j’ai
partagé les joies et les angoisses du travail de recherche. En particulier, F. Andréoli, N.
Vanthuyne, madame H. Pierrot-Sanders et R. Kaid Slimane.
Introduction générale
Chapitre I Rappels Bibliographiques I- Introduction
II- Notions sur la chiralité
III- Atropisomérie d’un substrat
III-1-Nomenclature des atropisomères
III-2- Exemples d’atropisomérie
2-1-Rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Nsp2.
2-2-Rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Csp2 .
2-3-Rotation restreinte autour d’une liaison entre un Csp2 et un atome hybridé sp3.
2-4-Rotation restreinte autour d’une liaison entre un Nsp2- Csp3 .
2-5-Rotation restreinte autour d’une liaison Csp3- Csp3 .
IV- Triade atropisomérique
V- Détermination des barrières de rotation.
V-1-Méthode cinétique classique à partir d’un mélange d’énantiomères optiquement
enrichi.
V-2-Résonance Magnétique Nucléaire Dynamique.
V-3-Enantiomérisation sur colonne chromatographique.
V-4- Enantiomérisation au cours d’un processus de séparation
VI- Influence de la phase stationnaire chirale sur la valeur de la barrière de rotation
VI-1-Enrichissement énantiomérique par CLHP.
Conclusion.
Références.
Chapitre II Synthèse des Sélecteurs Chiraux
I- Introduction.
II-1-Synthèse de la 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione
II-1-1 Identification spectroscopique
II-2. 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one
II-2-1-Identification spectroscopique
III- Isothiocyanate.
III-1-Synthèse de 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione
III-1-1Caractérisation par RMN
III-2- Synthèse de 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-one
1
6
6
9
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14
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40
41
41
43
44
46
47
47
III-2-1-Caractérisation par RMN
IV- Synthèse de la thiourée de la thiazolin-2-thione
IV-1-Identification spectroscopique et mise en évidence de la chiralité atropique des
thiourées de la thiazolin-2-thiones.
IV-1-1 Spectroscopie RMN 1H
IV-1-2 Résonance Magnétique Nucléaire du carbone 13
V- Synthèse de la 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-phénylurée
V-1- Identifications spectroscopiques.
V-1-1 Spectroscopie RMN 1H
V-1-2 Résonance Magnétique Nucléaire du carbone 13
VI- Etude de la conformation de la thiourée et l’urée
VII- Synthèse de 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.
VII-1 Caractérisation par RMN
VIII- Synthèse de la N-(2-(4-méthyl-2-(thi) oxothiazol-3(2H)-yl)phényl) benzamide
VIII-1 Caractérisation par RMN
IX- Synthèse de la N-(2-(4-méthyl-2-oxothiazol-3(2H)-yl)phényl) benzamide
IX-1 Caractérisation par RMN
Conclusion.
Références.
Chapitre III Séparation chiral des atropisomères
I-Introduction
II- Etude bibliographique :
II-1 Phases stationnaires chirales
II-2 Les Types de phase
2-1-Les phases de type Pirkle
2-2-Les phases à base d’éther couronnes
2-3-Les phases à base de cyclodextrines
2-4-Les phases d’échange de ligands
II-3 Les PSCs supramoléculiares
II-4 Les phases à base de protéines
II-5 Les dérivés de polysaccarides
5-1 Les aralkylcarbamates de cellulose et d’amylose
III- Séparations chirales
48
48
51
51
52
53
56
56
60
62
68
68
71
71
72
72
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79
79
79
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80
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III-1 Séparation de la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione
III-2 Séparation de la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one
III-3 Séparation de la 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione (one)
III-4- Séparation de La thiourée de la thiazolin-2- thione
III-5 Séparation de la 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)urée
III-6 Séparation d’Amide
IV- Séparations chirales des amides : Screening
V- Inversion d’ordre d’élution avec l’immobilisation de sélecteur chiral
Conclusion
Références
Chapitre IV
I- Introduction
I-1 La réaction d’un amine secondaire avec le monoxide de carbone et le sulfure et
halogénure d’alkyle
I-2 La réaction d’isocyanate avec LiAlHSH et l’halogénure d’alkyl
I-3 Le couplage d’amine secondaire avec un arylthiol et le monoxyde de carbone catalysé
par un complexe de Nickel
I-4 Azathiolation de monoxyde de carbone catalysé par le palladium
I-5 La synthèse de thiocarbamates par One –pot
II- Synthèse des sels de thiazoliums
II-1 Introduction
II-2 Mode opératoire Générale
III- Identification spéctroscopique :
III-1 Analyse de diffraction de rayons X
III-2 Résonance Magnétique de proton
III-2 Résonance Magnétique de carbone 13
IV- Synthèse de thiocarbamates et thiazolobenzimidazoles :
IV-1 Synthèse de thiazolo benzimidazole
IV-2 Caractérisation spéctroscopique de 3-méthyl-thiazol [3,2a]benzimidazol
V- Synthèse de thiocarbamate
V-1 Mécanisme de la réaction
IV-2 Condition opératoire (effet de solvant et de base)
IV-3 Identifications spectroscopiques des thiocarbamates
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109
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116
116
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118
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123
VI- Synthèse de thioester
IV-1 Synthèse du sel de l’amide
Conclusion
Référence
Conclusion Générale
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129
131
132
134
Introduction générale
Introduction générale :
Les molécules chirales sont depuis longtemps utilisées comme médicaments, depuis
qu’elles sont extraites des végétaux et ainsi disponibles sous la forme d’un seul énantiomère.
Les premiers composés chiraux préparés par synthèse, étaient prescrits sous leur forme
racémique. La mise en évidence de la stéréosélectivité de l’action des médicaments a entraîné
une nouvelle réglementation pour leur mise en marché : elle doit être précédée de tests
d’activité biologique sur chacun des énantiomères [1]. En effet, deux énantiomères peuvent
avoir des propriétés biologiques différentes : un seul des énantiomères peut avoir un effet
thérapeutique sur l’organisme, l’autre pouvant être inefficace ou toxique.
Le tableau 1 montre différentes activités recensées pour des couples d’énantiomères, si
l’un est actif, l’autre peut :
� Etre inactif, comme dans le cas du losartan.
� Avoir la même activité, comme le warfarine.
� Présenter une activité opposée, comme le picendol.
� Avoir une autre activité biologique, comme le sotatol.
� Etre toxique, comme la prilocaine, pour laquelle l’énantiomère (+) est métabolisé en
ortho-toluidine qui provoque l’oxydation de l’hémoglobine dans le sang.
Tableau 1 : Activité biologique de plusieurs couples d’énantiomères [2].
Composé Activité biologique des énantiomères
losatron L’énantiomère (R) est un anti-
hypertenseur
Pas d’activité de l’énantiomère (S)
warfarin Même activité pour les deux énantiomères : anti-coagulant
picenadol L’énantiomère (+) est un agoniste
des récepteurs opioïdes µ
L’énantiomère (-) a l’activité inverse,
c’est un antagoniste des récepteurs
opioïdes µ
sotalol L’énantiomère (-) est un
bétabloquant
L’énantiomère (+) a une autre activité,
c’est un anti-arythmique de classe III
prilocaine L’énantiomère (-) est un
anesthésique local
L’énantiomère (+) est toxique
C’est pourquoi le besoin de séparer et déterminer la concentration de chaque
énantiomère dans le composé absorbé, est devenu extrêmement important. Cependant, la
chromatographie chirale est très avantageuse, car elle est applicable tout au long du
développement et de l’étude d’un nouveau composé. La séparation de quelques milligrammes
de mélange racémique permet d’effectuer des tests préliminaires sur les deux énantiomères.
L’extrapolation sur des colonnes de plus grand diamètre conduit à des productions à l’échelle
du kilogramme. Enfin, une production au niveau industriel est possible grâce à l’utilisation de
la technique du lit mobile simulé [3].
Dans ce travail, nous allons décrire la synthèse et la caractérisation complètes de
nouveaux sélecteurs chiraux atropisomères.
Le premier chapitre sera consacré à des rappels bibliographiques, ayant trait aux
atropisomères hétérocycliques et aux séparations sur phases stationnaires chirales.
Le deuxième chapitre présente la synthèse, l’identification des thio(urée) à base de
cycle de thiazoline à partir de l’iso(thio)cyanate de la thiazoline thione, et la comparaison de
la structure entre les deux séries atropisomériques.
Dans le troisième chapitre, nous essaierons de déterminer la configuration absolue de
quelques sélecteurs chiraux synthétisés à partir de la configuration absolu de N-(o-
aminophényl)thiazoline -2-thione.
Le quatrième chapitre sera préservé à une nouvelle méthode originale de synthèse
facile et efficace de S-alkyl thiocarbamtes (qui sont des herbicides) [4] à partir des urées de la
thiazoline thione (Figure 1).
N
S
S
NH2NH
N
S
+ R3
S N
O
R2
R1N
S
S
HN N
O
R2
R1 R3X N
S
S
HN N
O
R2
R1
R3
X
Figure 1
Références.
[1] Anonyme, Chirality, 1992, 4, 338-340.
[2] J.Caldwell, Hum. Psychopharmacol. Clin, Exp., 2001, 16, S67-S71.
[3] M. Schulte, J. N. Kinkel, R. M. Nicoud, F. Charton, Chem. Ing. Tech., 1996, 68, 670-683.
[4] T. Mizuno, T. Iwai, Y. Ishino, Tetrahedron 61 (2005), 9157-9163.
Chapitre I
Rappels bibliographiques sur les
atropisomères hétérocycliques et les méthodes
de séparations
I- Introduction
Il y a un siècle et un quart, presque le 18 Novembre 1887 le pionnier de la chimie des
hétérocycles A. Hantzsch marqua l’histoire par la découverte de l’existence du thiazole et
publia avec son collaborateur J.M. Weber un article « Uber Verbindunger des thiazoles
(Pyridins der Thiophenreihe) », ouvrant l’accès à toute une voie de nouveaux produits
aromatique à cinq chaînons [1, 2].
Depuis la moitié du 20ieme siècle, la chimie des hétérocycles a connu un énorme essor
sur le plan synthétique, spectroscopique et théorique. Plusieurs équipes de chercheurs à
travers le monde, dans les pays industrialisés ou en voie de développement, se sont spécialisés
dans la chimie à intérêt pharmaceutique et industriel important [3].
L’explosion des recherches dans ce domaine à travers des années est justement marqué
par le nombre important de série de mise au point : journaux à écho international spécialisés
dans la chimie hétérocycle, citons : Hétérocycles (1973), Journal of heterocyclic chemistry
(1964).
D’autres revu scientifiques régionales ou locale des pays, et des séries de traités sur la
chimie des hétérocycles ont été publiées depuis les années cinquante :
� Heterocyclic Compounds (Eledefied 1950).
� The Chemistry of Heterocyclic Compounds (Weisserbenger 1950).
� Comprensive Heterocyclic Chemistry (publié par pergamon 1984).
� Thiazole in dits derivatives (Metzger 1979).
II- Notions sur la chiralité :
Toutes les choses ont une image spéculaire, mais elles ne sont pas toutes
superposables à leur image spéculaire. Par exemple, la main droite et la main gauche sont
images spéculaires l’une de l’autre, mais elles ne coïncident pas point par point dans les trois
dimensions.
En 1894, Thomson a crée un mot pour cette propriété : il a défini « chiral » (du mot
grec « cheir », qui signifie main) un objet qui n’est pas superposable à son image spéculaire.
En transposant ce terme à la chimie, on dit que une molécule est chirale, si elle n’est
pas superposable à son image spéculaire dans les trois dimensions et on appelle les deus
formes « énantiomères » (Figure I-1).
H
ClBr
F
H
Br
F
Cl
miroir
( R)-bromochlorofluorométhane (S)-bromochlorofluorométhane
Figure I-1 : Les deux énantiomères du bromofluorométhane.
Les propriétés physiques des énantiomères d’un composé chiral, comme par exemple
la densité, le point de fusion et le point d’ébullition, sont identiques. Pourtant, les
énantiomères révèlent leur différence par les propriétés qui dépendent de l’arrangement des
atomes dans l’espace.
Par exemple, les deux énantiomères de la carvone (figure I-2) possèdent deux odeurs
différntes : la (R)-carvone est le composant principal de l’huile de menthe de jardin, tandis
que la (S)-carvone est le composant principal de l’huile de cumin. Les différentes odeurs de la
( R ) et de la ( S ) –carvone sont dues aux comportements différents envers les récepteurs
présents dans le nez.
OO
(S)-carvone ( R)-carvone
Figure I-2 : Les deux énantiomères de la carvone.
Ceci, c’est un exemple de reconnaissance chirale. En générale, ce terme fait référence
aux processus dans lesquels des récepteurs ou des réactifs chiraux interagissent sélectivement
avec un seul énantiomère d’un composé chiral.
Dans les processus biologiques, on peut souvent trouver de hauts niveaux de
reconnaissance chirale. La (R)-nicotine, par exemple, est beaucoup plus toxique que la (S)-
nicotine et la (S)- adrénaline est un vasoconstructeur plus actif que la (R) –adrénaline (Figure
3). Encore, la (R)-thyroxine est un aminoacide de la glande thyroide qui accélère le
métabolisme et qui cause une nervosité et une perte de poids. Son énantiomère (S) ne montre
aucun de ces effets, mais il est parfois utilisé pour baisser le niveau du cholestérol dans le
sang des patients souffrant de maladies cardiaques (figure I-3).
N
N
CH3
NicotineOH
OH
HO
NH
CH3
Adrénaline
OHO
I
I I
I H2N
CO2H
Thyroxine
Figure I-3 : Nicotine, adrénaline et thyroxine.
En effet, les molécules chirales sont depuis longtemps utilisées comme médicaments :
cependant, si la plupart des principes actifs dérivés des substances naturelles sont
généralement obtenus comme énantiomère simple, les principes actifs obtenus par synthèse
sont préparés, vendue et administrés sous forme de mélanges racémiques (même si l’activité
thérapeutiques désirée réside dans un seul énantiomère).
Il est désormais interdit de mettre sur le marché un mélange racémique sans avoir
précédemment testé séparément les activités des deux énantiomères toxique. Il est donc
devenu très important de savoir produire des molécules énantiomériquement pures.
L’ensemble des technologies employées pour obtenir des molécules
énantiomériquement pures forme les chirotechnologies :
� A partir d’un composé du pool chiral, déjà optiquement pur, une suite de réactions non
racémisantes permet de récupérer un seul énantiomère de la molécule désirée.
� A partir d’un substrat prochiral par synthèse asymétrique, une réaction en présence
d’un catalyseur énantiosélectif peut conduire à un énantiomère pur.
� A partir d’un mélange racémique :
1. Un dédoublement peut être réalisé par l’intermédiaire de la formation de
diastérioisomères, qui sont séparés par cristallisation ou chromatographie pour ensuite
régénérer les énantiomères purs.
2. l’application de sélecteurs chiraux en chromatographie chirale ou par d’autre
techniques donne accès aux deux énantiomères purs.
3. par résolution cinétique chimique ou enzymatique.
Ces chirotechnologies ont chacune leurs avantages et inconvénients :
� A partir du pool chiral, l’avantage est économique mais ce n’est pas applicable à
toutes les molécules.
� la catalyse asymétrique nécessite une optimisation difficile du catalyseur.
� la cristallisation diastéréoselective est longue à mettre au point mais facile à réaliser,
beaucoup de composés optiquement purs sont produits par cette technique.
� la chromatographie chirale permet d’obtenir rapidement les deux énantiomères purs,
mais est souvent peu productive.
Cependant, la chromatographie chirale est très avantageuse, car elle est applicable tout
au long du développement et de l’étude d’un nouveau composé. La séparation de quelques
milligrammes de mélange racémique permet d’effectuer des tests préliminaires sur les deux
énantiomères. L’extrapolation sur des colonnes de plus grand diamètre conduit à des
productions à l’échelle du kilogramme. Enfin, une production au niveau industriel est possible
grâce à l’utilisation de la technique du lit mobile simulé [1].
Les limitations de ce procèdé en continu sont la nécessité de racémiser l’énantiomère non
désiré pour le recycler et d’être suffisamment productif. Les facteurs influençant la
productivité sont la solubilité du racémique dans la phase mobile, la sélectivité de la phase
stationnaire chirale et la capacité de chargement du racémique sur la phase stationnaire
chirale. Spécialement pour les projets à échelle industrielle, la société Chiral Technologie a
développé une librairie de phases stationnaires chirales afin de rechercher la meilleure
productivité dans une plus large gamme de phases [2].
III- Atropisomérie d’un substrat
Le premier exemple d’atropoisomérie a été décrit en 1922 par Christie et Kenner [3]
dans le cas de l’acide 6,6’-dinitro-2,2’-diphénoique, dont ils séparèrent les deux énantiomères.
Cette isomérie est due à l’absence de rotation à température ambiante autour de la liaison
Csp2-Csp2 séparant les deux cycles.
NO2
COOH
O2N
HOOC
NO2
COOH
HOOC
O2N
Figure I-4: Les 2 énantiomères de l’acide 6,6’-dinitro-2,2’-diphénoique,
Le mot « atropisomérie » a été introduit en 1933 par Kuhn [4] pour désigner une
isomérie causée par l’empêchement d’une rotation interne autour d’une simple liaison
dans une molécule. Le concept d’atropisomérie a donc été inventé pour désigner les
énantiomères des composés biphényls ortho-disubstitués, mais il s’est ensuite appliqué à
bien d’autres molécules présentant une rotation empêchée autour d’une liaison simple.
La définition officielle [5,6] qui suit les recommandations de l’IUPAC [ 7,8 ], indique
qu’un atropisomère est un conformère pouvant être isolé sous forme d’espèce chimique
distincte et résultant d’une rotation restreinte autour d’une simple liaison. Les atropisomères
sont caractérisés par leur barrière de rotation et leur temps de demi-vie à une température
donnés et dans un solvant donnée. L’ambiguïté de la définition réside dans la possibilité à
isoler les atropisomères, puisque aucune valeur de barrière de rotation, ni de la température
n’entre dans la définition. La limite entre un conformère qui doit être dénommé rotamère et
un conformère qui doit être appelé atropisomère n’est pas clairement définie : quelle est la
vitesse d’interconversion maximale pour pouvoir parler d’atropisomérie ? Peut-on encore
parler d’atropisomères lorsque des composés sont difficilement isolables et seulement
observés par spectroscopie ?
En 1983, Ōki [9] a proposé une condition arbitraire pour définir la stabilité des
atropisomères : pour être isolé, un atropisomère doit avoir un temps de demi-vie d’au moins
1000 seconde. Mais cette convention ne précise pas la température à laquelle l‘atropisomère
est isolé. Dés que deux conformères sont isolables avec un temps de demi-vie de 1000
secondes, quelle que soit la température, on peut parler d’atropisomères.
Tableau I : Valeurs des barrières de rotation pour des atropisomères ayant un temps
de demi-vie de 1000 secondes en fonction de la température.
Température (0°C) -100 -75 -50 -25 0 25 50
∆G# (kj/mol) 53,1 61,0 68,9 76,8 84,8 92,8 100,8
Le tableau ci-dessus montre qu’en abaissant suffisamment la température, des
barrières de rotation de quelques dizaines de KJ/mol conduisent à des atropisomères.
Ainsi, Pirkle et coll. [10] décrivent des atropisomères de barrière de rotation égale à 75,0
KJ/mol, qui sont isolés par CLHP chirale à -42°C. Tandis que Gasparrini et coll. [11 ]
nomment rotamères des conformères pour lesquels une rotation autour d’une liaison
phosphore-naphtyl est restreinte et dont la barrière de rotation est de 62,5 KJ/mol, mais
qui sont séparable à -83°C par CLHP chirale. Il semble donc qu’à l’heure actuelle, la
limite entre rotamère et atropisomère se situe pour une barrière de rotation d’environ 70
KJ/mol.
Pour une configuration (R) sur l’atome de phosphore :
P P
OO H H
tButBu
+sc -ac
Figure I-5 : Exemple de rotamères décrit par Gasparrini et coll.
La chiralité est une conséquence de l’atropisomérie, mais la liaison autour de laquelle
la rotation est restreinte n’est pas toujours un axe de chiralité pour la molécule : il y a des
atropisomères achiraux. Il est donc faux de définir l’atropisomèrie comme un phénomène de
chiralité, comme le fait Clayden [12] dans la préface d’un numéro spécial de tétrahédron
consacré à l’atropisomérie.
III-1 Nomenclature des atropisomères :
Pour distinguer et nommer des atropisomères, il faux décrire les différentes formes
atropisomériques en appliquant les règles de nomenclature de l’IUPAC existant pour les
conformères [13]. De plus, si les atropisomères sont chiraux, il faut préciser le sens de la
chiralité, c'est-à-dire la configuration absolue.
Les conformères sont caractérisés par l’angle de torsion de la liaison autour de laquelle
la rotation est empêchée. Si on considère les deux atomes A1 et A2 formant cette liaison, il
faut choisir une référence (référence1 et référence2) parmi les substituants sur chacun des
atomes en suivant les règles suivantes :
• La référence est le substituant qui est prioritaire selon la règle séquentielle de
Cahn, Ingold, Prelog.
• Si l’atome porte deux substituents identiques, la référence est le troisième
substituant, sans tenir compte des règles séquentielles.
La nomenclature dépend de l’angle, compris entre 0 et 180°, formé par les liaisons A1-
référence1 et A2-référence2 ; l’angle θ est positif si on tourne dans le sens des aiguilles d’une
montre :
• θ est égal 0°± 30°, la conformation est sp (synpériplanaire)
• θ est égal 60°± 30°, la conformation est +sc (synclinale)
• θ est égal 120°± 30°, la conformation est +ac (anticlinale)
• θ est égal 180°± 30°, la conformation est ap (antipériplanaire)
• θ est égal -60°± 30°, la conformation est -sc (synclinale)
• θ est égal -120°± 30°, la conformation est -ac (anticlinale)
0
+
1 180
180
Pour déterminer la configuration absolue, si la liaison autour de laquelle la rotation est
restreinte est un axe de chiralité pour la molécule, il suffit de connaitre le sens de rotation
pour passer de la référence1 à la référence 2 en projection de Newman : s’il correspond au
sens des aiguilles d’une montre, la configuration est (aS) ou (P), dans le cas contraire, c’est
(aR) ou (M). La lettre « a » devant le descripteur permet de spécifier qu’il s’agit d’une
chiralité axiale, M est pour minus et P pour plus. Les deux nomenclatures sont équivalents
[13].
Oki et Toyota ont récemment proposé d’introduire la notion « conformation absolue »
pour les paires d’énantiomères dont la chiralité résulte d’une rotation restreinte interne, c’est-
à-dire pour les atropisomères [14]. Il est donc possible de trouver le terme « conformation
absolue » pour décrire la chiralité des atropisomères dans la littérature [15]. Cependant, nous
n’utiliserons que le terme « configuration absolue »qui est applicable à toute espèce chimique
chirale, quelle soit isolable ou non, comme le laisse supposer la définition officielle [5].
III-2 Exemples d’atropisomérie :
La notion d’atropisomérie s’étend à toutes les rotations restreintes autour de simples
liaisons, nous allons donner quelques exemples s’écartant des composés bi-aryls classiques,
afin d’illustrer le fait que les atropisomères ne se résument pas seulement à des molécules
dont la rotation autour d’une liaison Csp2- Csp2 entre deux cycles est empêchée.
2-1 Rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Nsp2.
De nombreux hétérocycles azotés forment des atropisomères quand ils sont liés à un
cycle aromatique par l’azote. C’est le cas de l’acide 5,5- diméthyl-1-(o-tolyl) barbiturique
[16] et des N-aryl- thiazolin-2-thiones [17]. Dans ces deux exemples, la liaison C-N est un axe
de chiralité pour la molécule, conduisant à l’existence de deux énantiomères.
N
N
O
O
H
O
acide 5,5-diméthyl-1-(o.tolyl) barbiturique
N
SH
S
Cl
N-(m-chloro)-4-tbutyl-thiazoline-2-thione
FigureI-6: Atropisomères résultant d’une rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Nsp2
2-2 Rotation restreinte autour d’une liaison Csp2- Csp2 .
Dans le cas de la N,N-diméthyl-2-méthyl-1-naphtylène carboxamide, la rotation autour
de la liaison Caryl-Ccarbonyl est empêchée par le substituant méthyl du naphtyle, de sorte que la
molécule adopte une confirmation dans laquelle le plan du système carboxamide est
perpendiculaire au plan de l’aromatique [18].
O
N
O
N
(aS) ou (P)(aR) ou (M)
Figure I-7: Les deux formes atropisomériques, énantiomères de la N,N-diméthyl-2-méthyl-1-
naphtylène carboxamide
.
2-3 Rotation restreinte autour d’une liaison entre un Csp2 et un atome hybridé sp3 .
Un empêchement à la rotation est possible pour les 1-naphtyl-sulfones [19] portant un
groupement méthyl en position 2. La liaison soufre-alkyl se place dans un plan
perpendiculaire au naphtyle : il ya alors deux énantiomères possibles.
Dans le cas des dérivés 1-naphtyl, l’atropisomère peut provenir d’une rotation
restreinte autour d’une liaison Csp2- Csp3. Nous pouvons prendre l’exemple des 1-
naphtylcarbinoles rapportés par Wolf et coll [20] : le 1-(1-naphtyl)-2,2-diméthyl-propan-1-ol
présente un carbone asymétrique et également un axe de chiralité, car le substituant tert-butyl
se place perpendiculairement au plan du naphtyle.
Si le Csp3 porte deux substituants tert-butyl, la fonction alcool se trouve dans le plan du
naphtyle pour minimiser les interactions stériques entre les groupes tert-butyl et le cycle
aromatique comme le décrivent Cazarini et coll [21]. Alors, l’axe de la liaison Csp2- Csp3 n’est
pas un axe de chilarité et les deux atropisomères de ce composé ne sont pas énantiomères
entre eux. A une température de -133°C, la composition à l’équilibre donne un rapport 92/8
en faveur de l’atropisomère sp.
S
OO
tBu
S
O O
tBu
S
tBu
OO
CH3
(aS)ou (P)
1-naphtyl-sulfone
S CH3
O O
tBu(aR) ou (M)
Pour une configuration ® sur le Csp3 :
OHH
tBu
H OH
tBu
(R, aR) (R, aS)
tBuHO
tBu
HO tBu
tBu
sp ap
1-naphtylcarbinole décrit par Wolf. 1-naphtylcarbinole décrit par Cazarini
Figure I-8.
2-4 Rotation restreinte autour d’une liaison entre un Nsp2- Csp3 .
Pour le cycle thiazoline thione, si l’azote porte un groupe isopropyl, comme dans le
cas de la 3-isoproyl-4-méthyl-3H-thiazole-2-thione, Roussel et coll. [22] ont observé en 1972
deux forme atropisomériques achirales, pour lesquelles la liaisons Csp3-H est dans le plan du
cycle thiazoline.
S
N
S
H
CH3
H3C
S
N
S
H
CH3
H3C
ap sp
3-isoproyl-4-méthyl-3H-thiazole-2-thione décrite par Roussel.
Figure I-9: Exemples d’atropisomères résultant d’une rotation restreinte autour d’une
liaison entre un Csp2 et un atome hybridé sp3 .
2-5 Rotation restreinte autour d’une liaison Csp3- Csp3 .
C’est un cas qui peut être rencontré dans certains composés polycycliques, comme
ceux décrit par Yamamoto et coll [23,24], pour lesquels les ponts entre deux cycles
benzéniques engendrent suffisamment d’encombrement stérique pour empêcher une rotation
entre deux Csp3. Dans l’exemple présenté ci-dessous, le composé a été isolé sous trois formes
atropisomériques dont deux sont énantiomères.
H3COOC
H3COOC
H3C
H3C
Ph
H3COOC
H3COOC
CH3H3C
H3COOC
H3COOC
CH3
H3C
ap
Ph
+sc (aS) ou (P)
Ph
-sc (aR) ou (M)
Figure I-10 : Exemple d’atropisomérie provoquée par une rotation restreinte autour d’une
liaison Csp3-Csp3.
IV- Triade atropisomérique :
Lorsqu’un cycle aromatique A présente deux rotations restreintes par rapport à deux
substituants B, on parle de triade atropisomérique. Ces composés peuvent se présenter sous
forme syn ou anti et peuvent être soit chiraux, soit méso.
B
B
B
B
B
B
B
B
N
HN
N
NH
B
B
Figure I-11 : Divers exemples de triades moléculaires.
Ces triades moléculaires ont été développées depuis quelques années et ont montré un
intérêt comme ligands dans des complexes organométalliques, dans l’élaboration de
récepteurs de petites molécules et en chimie supramoléculaires pour des structures sandwichs
[25].
Les triades moléculaires atopisomériques ont été largement présentées dans une revue
en 2002 [26].
Les N-aryl-thiazolines ont fait l’objet d’étude dans le but d’obtenir de tels composés
avec deux axes de chiralité, cela a conduit aux composés bis-(thiazoline-(thi)one) aromatique,
développés par Hirtopeanu [27 ] (Figure I-12)
NH2
NH2
+ CS2 +DMSO
NN
S
S
SR1
R4
R5R3
R1
R2
S
+
NNS S
R1
R4
R5R3
S
R2
S
R1
Forme antiparllèle
Forme parallèleMéso
H2C
Cl
C
O
Figure I-12 : Triades atropisomériques synthétisées par Hirtopeanu.
Ils ont été utilisés pour étudier les mécanismes de reconnaissance chirale sur la Whelk-
O1 [28], en permettant de mettre en défaut le mécanisme de reconnaissance proposé par
Pirkle, dans le cas d’une double chiralité.
N
N
S
S
O
O
N
N
S
S
S
S
(aR,aR) bis-thiazolinone, premier énantiomère élué surla Whelk-O1 (S,S) dans hexane/isopropanol (80/20).
(aS,aS) bis-thiazolinone, premier énantiomère élué surla Whelk-O1 (S,S) dans hexane/isopropanol (80/20).
Figure I-13 : Représentation de bis-thiazoline-thione et bis-thiazolinone aromatique [27].
Roussel et coll. [29] ont réalisé la synthèse d’une nouvelle triade, c’est l’ortho-bis-
thiazolinone à partir de la thiazoline-thione (figure I-14)
N
S
NH2
S+ CS2 +
Cl
N
S
S
N
S
S
C
O
Figure I-14 : Triade moléculaire basée sur le cycle thiazoline.
D’autres triades avec deux axes chiraux, contenant aussi bien des groupements aryles
que deux hétérocycles différents, le thiazole et le thiohydantoines (figure I-15) [30] sont
développés pour des étudies dans la reconnaissance chromatographique.
N
NH
S
O
N
S
S
Figure I-15 : la thiohydantoine.
V- Détermination des barrières de rotation.
Dans le cas d’atropisomères présentant un seul axe de chiralité, le passage d’un
énantiomère A+ à l’autre A- se fait par rotation autour de l’axe. Pour ces deux énantiomères,
on peut écrire l’équilibre :
A+krot
krot
A-énantiomèrisation:
Les deux formes énantiomériques ont la même énergie et à l’équilibre
thermodynamique, la composition est 50/50. La barrière de rotation ∆G≠ rot est reliée à la
constante cinétique de rotation krot par l’équation d’eyring : krot = kB .T/h e-∆G≠rot/RT.
Figure I-16 : Profil énergétique d’une énantiomérisation.
N.B [31] : Il faut distinguer :
1. L’énantiomérisation, réaction réversible du premier ordre et à laquelle est associée la
constante cinétique de rotation krot et la barrière de rotation ∆G≠ rot. La réaction étant
du premier ordre, la loi cinétique est indépendante de la concentration.
A+ A-Krot
Krot
2. la racémisation, réaction d’un des énantiomères, qui peut également décrire
l’interconversion entre deux énantiomères mais la constante cinétique associée à la
réaction krac vaut 2 krot.
A+ A+/-Krac
La valeur des barrières dépend du solvant, de sa polarité en particulier et de la
température à laquelle la mesure est effectuée. Même si les barrières de rotation dans les
composés biphényliques sont peu influencées par les effets de solvant, ces effets peuvent être
importants suivant la structure de l’atropisomère étudié. Pour la 3-m.tolyl,4-tert-butyl-
thiazoline-2-thione, la vitesse d’interconversion est cinq fois plus grande dans l’isooctane que
dans l’éthanol : dans les solvants protiques, la vitesse est diminuée par la solvatation
spécifique du groupe thione [32]. La stabilisation de l’état de transition ou de l’état initial par
la solvatation peut donc influencer sur la vitesse d’interconversion. Il est intéressant de noter
qu’une vitesse d’énantiomérisation multipliée par 10 à 25 °C correspond à une diminution de
la barrière de rotation de 5,7 KJ/mol.
Les différentes méthodes utilisées pour mesurer les barrières de rotation ont des
caractéristiques propres, les choix entre ces méthodes se fait en fonction de :
� La stabilité des atropisomères, c’est-à-dire de la valeur de leur barrière de
rotation.
� La quantité de composé disponible pour effectuer la mesure.
� La possibilité de séparer les énantiomères.
Nous allons aborder chacune des méthodes existantes en définissant leur champ d’application,
leurs avantages et leurs limitations.
Remarque : les mêmes méthodes peuvent être utilisées plus généralement pour
mesurer des barrières d’énantiomérisation de composés non atropisomériques, si
l’interconversion provient de l’inversion de la configuration d’un atome d’azote ou de soufre
[33].
V-1 Méthode cinétique classique à partir d’un mélange d’énantiomères optiquement
enrichi.
Dans cette méthode, l’interconversion d’un énantiomère est suivie en plaçant un
mélange énantiomériquement enrichi dans un solvant donné à une certaine température et en
mesurant l’évolution de l’excès énantiomérique au cours de temps. La constante de rotation
krot est déduite de la pente de la droite cinétique. Cette méthode permet de changer le solvant
dans lequel la barrière est mesurée et d’étudier la variation de la valeur de la barrière en
fonction de la température pour remonter à l’enthalpie et à l’entropie de l’énantiomérisation.
Pour appliquer cette méthode, les atropisomères doivent être isolables à température
ambiante afin de pouvoir les manipuler sans qu’ils racémisent quasi- instantanément. Il faut
que la barrière de rotation soit supérieure à 100 kJ/mol à 25°C et que le temps de demi-vie
d’un énantiomère soit ainsi de 5 heures pour pouvoir réaliser une cinétique. Cependant, elle
nécessite l’enrichissement chiral d’un mélange d’énantiomères et une technique de
détermination d’excès énantiomérique. La quantité de mélange enrichi nécessaire dépend de
la technique de détermination utilisée. Toutes les techniques existantes sont applicables à
priori, mais la polarimétrie requiert des milligrammes de mélange enrichi par exemple, tandis
que les méthodes chromatographiques n’ont besoin que de dixièmes de milligrammes pour
être utilisables. Pour les très faibles quantités, une mesure par dichroïsme circulaire est
possible, parce que cette technique est très sensible.
L’utilisation de la polarimétrie nécessite des composés dont le pouvoir rotatoire est
suffisamment grand pour que la mesure soit précise, et des milligrammes voire des dizaines
de milligrammes d’énantiomère pur ou de mélange enrichi. La solution contenant le mélange
enrichi est placée dans une cellule à double enveloppe permettant de varier la température.
Une fois la température choisie atteinte, il suffit de noter la décroissance du pouvoir rotatoire
pour suivre la réaction de racémisation. La méthode trouve tout son intérêt lorsqu’elle est
couplée à la chromatographique liquide chirale : même si la séparation des énantiomères est
incomplète, il est possible de remplir la cuve avec un mélange enrichi dont le pouvoir
rotatoire est suffisamment élevé pour réaliser la cinétique [17].
Les méthodes chromatographiques ont l’avantage de ne nécessiter qu’une très faible
quantité de composé énantiomériquement pur. De plus, la chromatographie liquide chirale a la
particularité d’être utilisable à la fois comme méthode préparative pour isoler un énantiomère
pur et comme méthode analytique pour suivre l’excès énantimérique durant la cinétique.
V-2 Résonance Magnétique Nucléaire Dynamique.
La RMN dynamique [34] étudie les effets des processus d’échange sur les signaux
obtenus : différence de déplacements chimiques, de constante de couplage et de forme de
pics. L’information la plus importante tirée d’une étude par RMN dynamique et la constante
de vitesse du processus d’échange. Lorsque l’échange entre deux formes est lent, des signaux
plus ou moins élargis suivant la température, sont observables pour chacune des formes, et
l’augmentation de la vitesse de l’échange entraîne un élargissement de ces pics. La hausse de
la température permet d’accélérer l’échange et d’atteindre la coalescence. A une certaine
température, les deux signaux se confondent : la coalescence est atteinte.
Les spectres RMN dynamique peuvent être simulés en variant la vitesse d’échange par
des programmes de calculs [35,36] et être comparés aux spectres expérimentaux afin de
déterminer la constante cinétique à différentes températures. Cependant, il est possible
d’évaluer directement et avec une bonne précision la constante cinétique à la température de
coalescence. A cette température, la constante cinétique est estimée par une équation
approchée, valable dans le cas particulier ou les deux signaux différents sont des singulets et
la populations des deux formes égales : k = л .W/√2 ou W est la largeur en hertz du signal qui
coalesce. Cette méthode est encore utilisée car elle est suffisamment précise pour calculer les
énergie libres d’activation : une erreur de 2°C sur la température de coalescence entraîne une
erreur de 0,5 kJ/mol sur la barrière d’activation ∆G≠.
Dans le cas des barrières de rotation des atropisomères, le préalable est de différencier
les deux formes énantiomériques : il faut se placer à température suffisamment basse pour que
la rotation soit lente. Mais comme deux énantiomères ont le même spectre dans un solvant
achiral, il est nécessaire de réaliser le spectre dans un environnement chiral et donc ajouter un
solvant de solvatation chiral. L’addition d’un agent chiral pur à la solution permet de produire
des interactions diastéréoisomériques se traduisant par des déplacements chimiques différents
pour certains signaux dans deux énantiomères. Les agents chiraux utilisés sont l’alcool de
pirkle [37] : (S)-9-anthryl-2,2,2-trifluoro-éthanol ou des dérivés de lanthanides comme
Eu(hfc)3, (+)-tris[3-[(heptafluoro-propyl)hydroxymethylene]-d-campharato]europium III [38].
Une des difficultés est de trouver l’agent qui permet la distinction des deux formes et
une visualisation claire sur le spectre.
L’agent de solvatation chiral n’est pas indispensable si le composé étudié présente des
atomes diastéréotopiques. Dans l’exemple de l’oxazolidenedione décrite par Doğan [15 ], les
deux groupes méthyles ne sont pas équivalents quand la rotation autour de la liaison C-N est
empêchée à basse température. Cela se traduit par des déplacements chimiques différents pour
ces deux groupes si le solvant est bien choisi. Il suffit ensuite de chauffer jusqu’à la
coalescence des deux pics pour en déduire la valeur de la barrière de rotation.
N
O
O
O
CH3
CH3Différence de 0,2 ppm entre les deux singuletssur le spectre RMN 1H dans C6D6
Figure I-17 : Exemple de groupes méthyles diastéréotopiques.
La RMN dynamique présente l’avantage d’être utilisable à partir de quelques
milligrammes du mélange racémique, mais nécessite de pouvoir différencier les deux
énantiomères sur le spectre par ajout d’un agent chiral et par une baisse de température. La
principale limitation concerne la valeur maximale des barrières de rotation mesurable. En
effet, les barrières supérieures à 80 kJ/mol sont difficilement atteintes, puisqu’il faut alors
chauffer à plus de 80°C lors de l’acquisition du spectre, dans un solvant qui a un point
d’ébullition élevé, tout en vérifiant que le composé ne se dégrade pas à ces températures.
V-3 Enantiomérisation sur colonne chromatographique.
Des méthodes dites « stop-flox » ont été également un peu utilisées, d’abord
développées par Konig et coll [39] en électrophorèse capillaire, puis essentiellement par Reich
et coll. [40, 41,42] en chromatographie gazeuse. Il s’agit d’injecter un mélange racémique sur
une colonne chromatographique chirale, de pouvoir séparer les énantiomères avec une très
bonne résolution sur la première colonne, d’arrêter le débit de la colonne, d’augmenter la
température de la colonne grâce a une double enveloppe pendant un temps donné, de revenir à
la température initiale, puis de reprendre l’élution. Quatre pics sont alors élués les pics des
deux énantiomères « originaux » et deux autres provenant de l’interconversion opérée à plus
haute température. La barrière de rotation peut alors être calculée à partir de l’air de pics, du
temps d’énantiomérisation et de la température. Cependant, la présence de la phase
stationnaire chirale lors de l’énantiomérisation à une influence non négligeable sur la valeur
des barrières de rotation, puisque les deux énantiomères dans un environnement chiral
peuvent avoir des comportements et des vitesses d’énantiomérisation différents.
Cette méthode est décrite [43] pour la détermination des barrières de rotation comprise
entre 70et 200 kJ/mol en phase gazeuse, elle ne nécessite pas de séparation préparative des
énantiomères, ne consomme que des nanogrammes de racémique et permet de varié
facilement la température. Cependant, il faut que les énantiomères soient parfaitement séparés
sur colonne chirale et pour les valeurs de barrières les plus basses, il faut vérifier qu’il n’ y ait
pas de racémisation lors des séparations chirales en ce plaçant à suffisamment basse
température.
V-4 Enantiomérisation au cours d’un processus de séparation
Lors d’une séparation chromatographique, si la constante cinétique de rotation est
suffisamment grande à la température considérée, l’énantiomérisation et la séparation peuvent
avoir lieu simultanément. Une partie de chacun des énantiomères subit l’interconversion dans
la colonne. Chaque énantiomère apparaît donc sur le chromatogramme sous la forme d’un pic
classique pour la quantité qui n’a pas racémisé et une bosse correspondant à la quantité ayant
subi une ou plusieurs rotations. Si les deux énantiomères sont séparés, cela se traduit par la
formation d’un plateau entre les deux pics. Si l’interconversion est très rapide par rapport au
processus de séparation, les deux énantiomères se présentent sous forme d’un unique pic
large : c’est le phénomène de coalescence.
Dans ces systèmes dynamiques, les interactions avec la phase stationnaire chirale
interviennent dans le processus d’énantioméraisation. Expérimentalement, nous avons accès à
des constantes cinétiques apparentes qui résultent de l’équilibre entre les énantiomères
présents dans la phase mobile et phase stationnaire.
Am(+)kmob
k-mob
Am(-)
As(+) As(-)kstat
k-stat
K+ K-Phase mobile
Phase stationnairechirale (PSC)
A(+) A(-)krot app
k-rot app
Equilibre apparentEquilibres réels
kmob : constante cinétique de rotation dans la phase mobile.
kstat : constante cinétique de rotation pour les énantiomères en interaction avec la PSC.
K+ : constante d’équilibre de l’énantiomère (+) entre la phase mobile et la PSC.
Krot app : constante cinétique de rotation apparente, observable expérimentalement,
associée à l’énantiomérisation du premier élué.
Figure I-18 : Equilibre d’interconversion des énantiomères dans un système
dynamique en présence d’une phase stationnaire chirale.
Si la phase mobile est achirale, k1mob = k-1mob, mais à cause des complexes
diastéréoisomériques formés entre chaque énantiomère et le sélecteur chiral, k1stat ≠ k-1stat. En
conséquence krot app ≠ k-1rot app, la valeur de la barrière de rotation déduite de krot app à partir de
l’équation d’Eyring n’est qu’une estimation de la barrière de rotation. Mais c’est en général
une estimation satisfaisante comme le montrent les études ayant comparées des valeurs
obtenues en systèmes dynamique avec celles mesurées en absence de sélecteurs chiraux.
Deux modèles principaux ont été développés pour décrire ce phénomène et simuler le
profil d’élution :
Un modèle à partir des plateaux théoriques considère la séparation chromatographique
comme un procédé discontinu s’effectuant sur un certain nombre de plateaux. Sur chaque
plateau, le processus se décompose en trois étapes :
1) la séparation des deux énantiomères A (+) et A (-) entre les deux phases.
2) L’énantiomérisation qui a lieu à la fois dans la phase mobile et dans la phase
stationnaire.
3) Le passage de la phase mobile au plateau suivant.
Le deuxième modèle, stochastique, développé par Keller et Giddings [44], décrit la
séparation chromatographique grâce à des fonctions de distribution. Le profil de l’élution en
fonction du temps P(t) est la somme des fonctions de distribution φ+(t) et φ-(t) des
énantiomères A(+) et A(-) n’ayant pas subit l’interconversion et des fonctions φ+(t,t’) et φ-
(t,t’) des énantiomères A’(+) et A’(-) ayant subit au moins une interconversion : P(t)= φ+(t) +
φ-(t) + φ+(t,t’) +φ-(t,t’).
A partir de ces modèles, des programmes de simulation peuvent prédire le profil
d’élution en fonction des paramètres cinétiques. La comparaison des chromatogrammes
simulés par ordinateur et de chromatogramme expérimental permet d’estimer la valeur de la
barrière de rotation. De nombreux programmes de simulation ont été décrits, le premier par
Bürkle et coll. [45], en 1984, basé sur le modèle des plateaux théoriques jusqu’à Chromwin
[46] et celui de Trappe et Schuring qui permet la simulation avec les deux principaux modèles
et d’autres plus complexes encore.
Des méthodes de déconvolution ont été également testées par Krupcik et coll. [47,48],
en considérant que la chromatographie expérimentale présentant un plateau entre les deux
pics et la superposition d’un chromatogramme classique vers les deux énantiomères séparés
n’ayant pas subit d’interconversion et de bosses résultant des énantiomères ayant subit au
moins une interconversion. Cette déconvolution permet d’obtenir les temps de rétentions et
l’aire des différents pics et de remonter ainsi aux paramètres cinétiques et à la valeur de la
barrière de rotation.
Toutefois, ces méthodes de simulation et de déconvolution requièrent de nombreux
calculs sur l’ordinateur à comparer aux chromatogrammes expérimentaux. Récemment, Trapp
et Schuring ont proposé une équation permettant de calculer directement une constante
cinétique d’énantiomérisation approchée et donc la barrière de rotation, à partir des
paramètres chromatographiques : temps de rétention des énantiomères tAR et tBR, la largeur
des pics à mi-hauteur ωAh et ωB
h, le nombre de plateaux théorique N et la hauteur du plateaux
hplateaux [49].
Figure I-19 : Equation donnant une valeur approchée de la constante cinétique
d’énantiomérisation à partir des paramètres chromatographiques.
Les auteurs ont comparé les résultats donnés par cette équation avec ceux donnés par
des sémulations pour 15625 chromatogrammes et ont ainsi estimé l’erreur sur la valeur des
barrières de rotation à ± 0,11 RT, c’est-à-dire 0,27 kJ/mol à 25°C. Ils ont pu l’appliquer avec
succès en chromatographie gazeuse pour déterminer les barrières de rotation de dialkyl-1,3-
allènedicarboxylates [50].
Figure I-20 : Phénomènes de plateau et de coalescence en CLHP chirale dynamique [51].
VI- Influence de la phase stationnaire chirale sur la valeur de la barrière de rotation.
La présence de sélecteur chiral lors de l’énantiomérisation peut modifier la vitesse
d’interconversion. En effet, si on considère que la complexation avec le sélecteur chiral
correspond à une stabilisation de l’état initial, il est aussi nécessaire d’apporter plus d’énergie
pour atteindre l’état de transition et la barrière de rotation est ainsi augmentée.
Il y a dans la littérature quelques exemples permettant d’évaluer l’influence de la
phase stationnaire lors de telles énantiomérisation : ces études ne ce limitent pas aux
atropisomères, mais concernent également les barrières d’énantiomérisation en général.
Gasparrini et coll [52] ont mesuré les barrières de rotation d’atropisomères par cinétique
classique après l’obtention d’un échantillon enrichi et par CLHP dynamique sur la Whelk-
O1. En réalisant la cinétique dans la phase mobile utilisée lors de l’analyse CLHP à la même
température, les résultats peuvent être comparés : il s’avère que certaines barrières de rotation
sont surestimées de 5 kJ/mol en employant la CLHP dynamique. Les simulations réalisés à
partir des chromatogrammes donnent deux valeurs de barrières, une pour chaque sens de
l’énantiomérisation puisque krot app ≠ k-rot app. Dans ce cas, la différence entre les valeurs des
barrières est plus faible en prenant que la barrière calculée, l’énantiomère le premier élué (∆G ≠rot est déduit de krot app et ∆G ≠
-rot de k-rot app). L’influence du sélecteur est mis en évidence,
comme le montre le tableau I, mais elle reste relativement faible.
Tableau II : Valeurs des barrières de rotation obtenues par Gasparrini et coll. Par
simulation de chromatogrammes CLHP et par cinétique dans Hexane/ Isopropanol (80/20).
Les composés Température
(°C)
∆G ≠rot cinétique
(kJ/mol)
∆G ≠rot CLHPD
(kJ/mol)
∆G ≠-rot CLHPD
(kJ/mol)
O N
Et
Et
75 24,80 25,12 25,44
O
O N
Et
Et
Et
65 23,79 23,96 24,46
O
O N
Et
45 22,34 22,91 23,52
O
O N
Et
45 21,91 22,17 22,85
Les études qui n’ont pas été réalisées sur des atropisomères, montrent également que
la présence du sélecteur chiral modifie peu la valeur des barrières d’énantiomérisation
estimées. C’est le cas dans les études d’Allenmark [33] et de Yung [53]. Allenmark compare
des barrières expérimentales et simulées pour l’oxyde de N-benzyl-1, 3,2-benzodithiazole
dans des conditions de température et d solvant identiques et la différence dépasse à peine
1kJ/mol.
Yung rapporte une différence de 3kJ/mol, mais les conditions ne sont pas équivalentes
puisque la cinétique se fait en solution et la simulation à partir de chromatogrammes obtenus
en phase gazeuse.
Tableau III : Comparaison de barrières d’énantiomérisation simulées et expérimentales :
Composés ∆G ≠ cinétique
∆G ≠ simulé, en présence de
sélecteur chiral.
N NH
à 75°C
111,0 kJ/mol en soluion 108,2 kJ/mol en phase gazeuse
S
S Ph
O
à 47,6°C
94,39 kJ/mol en solution dans
Hexane/Méthanol/CH2Cl2
(45/1/54).
94,39 kJ/mol par CLHPD dans
Hexane/Méthanol/CH2Cl2
(45/1/54).
L’intérêt de cette méthode d’énantiomérisation au cours d’une séparation
chromatographique est qu’elle ne nécessite qu’une très faible quantité de racémique pour
pouvoir être appliquée. Cependant, la séparation chromatographique doit être excellente et les
valeurs obtenues ne sont que de bonnes estimations des valeurs des barrières de rotation.
VI-1 Enrichissement énantiomérique par CLHP.
La CLHP dynamique permet de combiner la séparation des énantiomères et leurs
racémisations, elle peut alors être utilisée pour réaliser des enrichissements énantiomériques
Si le facteur d’énantioséléctivité est suffisamment grand, il est possible par une
succession de cycle élution/racémisation d’obtenir un mélange d’énantiomères optiquement
enrichi en injectant un racémique. C’est le cas décrit par Wolf et Roussel [54] pour
l’enrichissement du 2,2’-diiodibiphényl, dont la barrière de rotation est de 96,6 kJ/mol dans
l’éthanol 96% à 36 °C : après l’élution de l’énantiomère (-) à 8 °C, le débit est stoppé et
l’énantiomère encore présent dans la colonne est racémisé en portant la colonne à 50°C. Puis,
l’énantiomère (-) formé est à nouveau élué et un nouveau cycle d’élution est réalisé. Dans cet
exemple, 17,9 mg d’énantiomère (-) pur sont obtenus à partir de 20 mg de racémique.
Le même principe a été appliqué par Okamoto et coll. [55], mais de façon moins
astucieuse en racémisant l’énantiomère le plus rapidement élué dans un seconde colonne
chauffée, puis l’ensemble est élué. Il n’y a alors qu’un seul cycle possible : pour augmenter le
nombre de cycles, il faut ajouter des colonnes chirales.
Conclusion :
Dans ce chapitre, les diverses méthodes décrites pour déterminer ou estimer la valeur
des barrières de rotation sont complémentaires. La détermination exacte de cette valeur ne
peut se faire que par une étude cinétique à partir d’un échantillon énantiomériquent enrichi.
Les autres méthodes fournissent de très bonnes estimation, suffisantes pour connaître la
stabilité optique d’un atropisomère. Une détermination précise est utile si l’objectif est de
comparer entre elles des barrières de rotation pour différents composés et d’étudier les
facteurs les influençant : il faut alors se placer dans des conditions expérimentales identiques
et tenir compte de la précision de la méthode utilisée.
Références :
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Chapitre II
Synthèse et caractérisation
des sélecteurs chiraux
I- Introduction
Les atropisomères dérivés du cycle thiazoline se sont révèlés être une base intéressante
pour différentes études et en particulier pour l’étude des barrières de rotation autour de la
liaison C-N [1,2]. Certains composés présentent des activités intéressantes dans l’agriculture
en tant que fongicides, pesticides [3] ou trouvent une application dans le domaine
pharmaceutique en tant qu’antiviraux, bactéricides ou antimicrobiens [4].
N
S
X
R
X=O,S
Figure II-1 : Structure des atropisomères dérivés du cycle thiazoline
Cette famille fait depuis longtemps l’objet d’étude dans notre laboratoire. De
nombreux composés portant différents substituants sur l’aromatique et sur l’hétérocycle ont
été préparés afin d’évaluer l’influence de ces substituants sur la séparation chirale.
La différence de polarité entre les deux cycles de cette famille de molécules, fait de
ces composés de bons modèles pour l’étude des interactions qui sont à l’origine de la
discrimination chirale.
II-1 Synthèse de la 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione
La méthode adoptée pour la synthèse de ce composé prévoit la condensation d’un sel
de dithiocarbamate et d’une α-halocétone [5]. Dans notre cas nous avons premièrement
préparé le dithiocarbamate de triéthylammonium à partir de la phénylène-diamine, du
disulfure de carbone et de la triéthylamine. La cyclisation de ce sel avec la chloroacétone est
suivie d’une déshydratation et le produit final est obtenu par recristallisation dans l’éthanol.
NH2
NH2
+ CS2
NEt3NH2
HN S
S-
HNEt3+
98%
NH2
HN S
S-
HNEt3+
Cl
O
-HNEt3ClHN
NH2
S
S
O
NH2
N
S
SHO
N
S
S
NH2
HCl
42%
Schéma II-1 : Synthèse de 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione.
Le rendement de la réaction qui est de 74, % dépend essentiellement de la pureté de la
phénylène-diamine d’une part et d’autre part il faut que le CS2 et la triéthylamine soient
anhydres.
La thiazoline-2-thione a une conformation tel que le méthyle en position 4, se trouve
dans la cone de blindage du phényle. Par conséquent l’aryle est presque perpendiculaire au
plan défini par l’hétérocycle [5].
II-1-1 Identification spectroscopique :
La 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione est identifiée par RMN :
En RMN du proton :
Le CH3 apparaît vers 1,95 ppm sous forme d’un doublet du au couplage allylique avec le
proton H5 avec une constante de couplage J= 1,2 Hz.
Une bande large vers 3,69 ppm caractérise le groupement amino NH2.
Un quadruplet vers 6,27 ppm attribué au H5, est du au couplage allylique avec le CH3 du
cycle thiazolique avec un constante de couplage J=1,2 Hz.
Un multiplet entre 6,88-7,35 ppm caractérise les protons du noyau aromatique.
En RMN du carbone 13 :
Le carbone de la fonction thionyle (C=S) absorbe dans un champs très faible ; et son signal
est observé vers 188,9 ppm.
Les déplacements chimique des carbones C4, C5, et du méthyle en position 4 sont
respectivement 106,5 ppm, 140,6 ppm et 15.6 ppm.
II-2 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one
L’o.aminophényle thiazolin-2-one est obtenue à partir de l’o.aminophényl thiazolin-2-
thione correspondante par réaction avec l’iodométhane et le méthoxyde de sodium [6,7].
L’addition de l’iodométhane dans l’acétone permet d’obtenir le sel de thiazolium qui réagit
dans une seconde étape avec le méthoxyde de sodium pour conduire à la thiazolin-2-one
suivant le mécanisme représenté sur le schéma (II-2). Le rendement global est de 84 % avec
un sous produit.
N
S
S
NH2
CH3IAcétone,t.a.
N+
S
S
NH2
I-
N+
S
S
NH2
I-N
S
NH2
I-
S
O
CH3ONa
CH3OH
N+
S
O
NH2
I--SCH3
N
S
O
NH2
Schéma II-2 : Synthèse 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one
Des études effectuées sur le passage de l’o.aminophényl thiazolin-2-thione à la
thiazolin-2-one correspondante [8] ont mis en évidence la présence de sous produit (schéma
II-2) avec des rendements différents qui dépendent de la concentration de CH3ONa.
Dans le cas d’un substituant autre que l’amino en position ortho du phényle porté par
le cycle thiazolique, la réaction conduit à la thiazolin-2-one seule [9].
N+
S
S
NH2
I-N
S
NH2
S
O
CH3ONa
CH3OH
-CH3SH N
S
NH
O
N
NH
O
S
Schéma II-3 : Mécanisme d’obtention d’un sous produit de la réaction.
II-2-1 Identification spectroscopique :
La RMN est suffisante pour caractériser la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one.
En RMN du proton : La présence d’un doublet vers 1,87 ppm du CH3 en position 4 du cycle
thiazolique est due au couplage allylique avec le proton H5, une bande large à 3,71 ppm est
attribué au groupement amino NH2, un quadruplet vers 5,89 ppm caractérise le H5 de cycle
thiazolique.
Les protons de noyau aromatique apparaissent sous forme d’un multiplet entre 6,75-7,30 ppm.
En RMN (13C) : Le carbone de la fonction carbonyle (C=O) absorbe dans un champs très
faible et son signal est situé à 172,1 ppm. Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et
du méthyle en position 4 sont respectivement 96,5 ppm, 143,7 ppm et 15,2 ppm.
Tableau 1 : Les déplacements chimiques des protons thiazolin-2-thione/one :
Me en 4 (ppm) H5 (ppm) NH2 (ppm)
C=S 1,95 6,27 3,69
C=O 1,87 5,89 3,71
D’après les résultats regroupés dans le tableau (1) nous remarquons que l’introduction
d’une fonction carbonyle à la place de la thiocarbonyle conduit à des déplacements chimiques
faibles des protons du méthyle en position 4 et le H5.
III- Isothiocyanate.
La voie de synthèse traditionnelle pour l’obtention des isothiocyanates prévoit
l’utilisation de réactifs capables d’introduire le groupe thiocarbonyle, par exemple
thiophosgène [10] ou dipyridyl thiocarbonate [11]. D’autres voies utilisent des réactifs
électrophiles phosphorés comme le dibromure de triphénylphosphines [12] Pourtant les
composés cités ci-dessus, tout en possédant une réactivité très haute, souffrent d’une faible
chimioséléctivité et présentent une haute toxicité.
Une autre voie consiste à former initialement un dithiocarbamate comme
intermédiaire réactionnel. Il est obtenu à partir de l’amine correspondante par l’addition de
disulfure de carbone. Ensuite, le dithiocarbamate est traité avec des agents désoufrants pour
donner l’isothiocyanate.
Un exemple de cette méthode est donné par Johar et al. [13] qui décrivent l’obtention
d’isothiocanates en utilisant pour la première fois comme agent désoufrant, le peroxyde
d’hydrogène. Bien que le procédé soit simple, rapide (les temps de réaction sont inférieurs à
10 minutes) et économiquement avantageux, les rendements sont très bas pour ce qui
concerne les arylisothiocyanates.
Au contraire, Boas et coll. [14, 15, 16] ont utilisé, pour désoufrer le dithiocarbamate,
des réactifs classiquement employés pour le couplage de peptides (figure 2)
N N
C
N
OP+
N
NN
PF--6
BOP
N
N
N+
O-
N+N
PF-6
HBTU
N
C
N
DIC
N N
N
N
O
N+
N
PF-6
NP+
N
N
Br
PF-6 N+
F
N
PF-6
HATU
PyBrOP
TFFH
Figure II-2 : Réactifs utilisés par Boas pour la synthèse d’isocyanates.
Après avoir initialement établi que le BOP et le TFFH en présence d’une base
agissaient comme des agents désoufrants doux et chimiosélectifs envers les dithiocarbamates
en solution, ils ont appliqué la série de composés de la figure (II-3) pour réaliser la synthèse
en phase solide d’isothiocyanates dérivés d’aminoacides.
BuO
BuO NH2
NH2
1)NaOH,CS2
2)H2O2
BuO
BuO NCS
NCS t-Bu
t-Bu
NH2
t-Bu
t-Bu
NCSDCC,CS2
Figure II-3 : Exemples d’isocyanates obtenu par Tobe.
Enfin c’est avec l’utilisation d’agent de couplage de peptides (DIC et DDC) que la
synthèse d’isothiocyanate a pu être réalisée. [17].
III-1 Synthèse de 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione
Dans une première étape, le dithiocarbamate de triéthylammonium est préparé avec le
disulfure de carbone et la triéthyle amine (rendement 92%). La désulfuration est effectuée
avec la DCC (1,05 eq). La réaction a conduit à la formation de l’isothiocyanate de la thiourée,
(schéma II-4) dérivant du réactif utilisé (dicyclohexylthiourée), ainsi qu’à des traces d’un
sous- produit.
Le rendement total, après chromatographie sur gel de silice, est de 95%.
N
S
S
NH2
+ CS2NEt3 (10 eq)
1h reflux,5h t.a N
S
S
HN S-
S
HNEt3+
92%
N
S
S
HN S-
S
HNEt3+
+ DCC (1.05eq)
CH3CN
24h,t.a.
N
S
S
HN S
S
HNN
-DCTU N
S
S
NCS
97%
Schéma II-4 : Synthèse du 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione.
III-1-1 Caractérisation par RMN :
L’identification par RMN donne :
En RMN du proton :
La présence d’un doublet vers 1,95 ppm de CH3 en position 4 du cycle thiazolique, un
quadruplet vers 6,45 ppm attribué au proton H5. Un multiplet entre 7,25-7,55 ppm caractérise
les protons de noyau aromatique.
En RMN (13C) :
Le carbone de la fonction thionyle absorbe dans un champ très faible à 190,4 ppm.
Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et du méthyle en position 4 sont
respectivement 106,9 ppm, 141,2 ppm et 15,3 ppm.
III-2 Synthèse de 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-one
L’isothiocyanate de la thiazolin-2-one est obtenu par désulfuration du sel de
dithiocarbamate correspondant selon le même mode opératoire que celui de la synthèse de
l’isothiocyanate de la thiazolin-2-thione (schéma II-5), mais avec des rendements inférieurs :
79% pour la dithiocarbamate et 46% pour l’isothiocyanate après purification sur gel de silice.
Ce faible rendement s’explique par l’instabilité du dithiocarbamate.
N
S
O
NH2
CS2 NEt3 (10eq)
1h reflux, 5h t.a.
N
S
O
HN
S-
S
HNEt3+
79%
N
S
O
HN
S-
S
HNEt3+
DCC(1,05eq)
N
S
O
NCS
46%
CH3CN, 24h,t.a
-DCTU
Schéma II-5 : Synthèse du 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)- one.
III-2-1 Caractérisation par RMN
L’identification par RMN donne :
En RMN du proton : Un doublet situé à 1,87 ppm est attribué au CH3 en position 4 de cycle
thiazolique avec un J4 de 1,2 Hz.
Un quadruplet à 5,96 ppm correspond au déplacement chimique du H5 avec un J4 de 1,2 Hz et
un multiplet entre 7,25-7,55 ppm caractérise les protons de noyau aromatique.
En RMN (13C) : Le carbone de la fonction carbonyle absorbe dans un champs très fort par
rapport à la thionyle, et son signal sort à 190,4 ppm.
Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et de méthyle en position 4 sont
respectivement 97,0 ppm, 140,7 ppm et 15,1 ppm.
IV- Synthèse de la thiourée de la thiazolin-2-thione :
La série de thiourées que nous allons décrire est préparée principalement à partir de
l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et de l’isothiocyanate.
Avant de décrire les différentes synthèses, il est nécessaire de souligner un point très
important au niveau opérationnel qui est le suivant : nous avons uniquement obtenus des
thiourées dissymétriques pour toutes les réactions réalisées. En effet cette méthode simple et
pratique qui consiste à mélanger l’isothiocyanate et l’amine a souvent été limitée à cause de la
formation de thiourées symétriques [18]. Ce phénomène est du à la réversibilité de la réaction
de formation de la thiourées (schéma II-6).
R1 NCS
R2 NH2
+
+H2NR1
R1
HN
HN
S
R1
R1
HN
HN
S
R2
R2
HN
HN
S
R2
+SCNR2
+SCNR1
+H2NR2
R1 NH2
NCS R2
+
(2)(1)
Schéma II-6 : Equilibres pouvant s’établir entre les différentes espèces chimiques.
La très haute sélectivité de nos réactions s’explique probablement par la présence de
l’atome de soufre de la fonction thiocarbonyle dans la structure de la thiazolin-2-thione, qui
serait capable de diriger la décomposition de la thiourée vers l’amine et l’isothiocyanate
initiaux.
Suivant la méthode précédemment décrite, nous avons réalisé les thiourées par
l’addition de différentes amines à un effet attracteurs (exception du phényl amine) sur
l’isothiocyanate dans l’acétonitrile.
Le mode opératoire général utilisé est le suivant :
Dans un ballon monocol de 10ml, 200mg d’isothiocyanate (0.72mmole) sont
solubilisés dans 5ml de l’acétonitrile. Ensuite, 1.05 eq de l’amine correspondante sont
ajoutées, le ballon est bouché avec un bouchon en verre et la solution est mise sous agitation à
température ambiante. Après 24 h le produit est obtenu par filtration sur verre fritté.
Les composés 1 et 4 sont obtenus par chromatographie sur gel de silice
(CH2Cl2/Acétate d’éthyl (9/1))
Des modifications à cette méthode ont été apportées dans le cas du composé 5 :
1.18mmoles de l’isothiocyante (312 mg) et 1.2eq (194 mg) du para amino acide benzoïque
sont solubilisés, séparément, dans l’acétonitrile (3ml) et dans une solution aqueuse saturée en
Na2CO3, respectivement. Les deux phases sont, ensuite, mélangées dans un ballon de 10ml. le
mélange est mis sous agitation à température ambiante. Après 24h de réaction, la solution est
extraite trois fois avec du dichlorométhane (3x30). Ensuite une solution de HCl 37% est
ajoutée à la solution aqueuse ; le produit est obtenu par filtration sur fritté.
Mécanisme :
N
S
S
N=C=S
NH2RCH3CN
t.a N
S
S
HN
NHR
S
Schéma II-7.
Les résultats sont regroupés dans le tableau suivant :
Tableau 2 : Les caractéristiques physiques de la thiouré de la thiazolin-2- thione :
N° R Rd % Rf(CH2Cl2) Tf°C
1 3,5 –bis (trifluorométhyl)
phényl
54 0,62 163
2 3-trifluorométhyl phényl 83 052 179
3 2,4-dichloro phényl 62 0,34 180
4* 2-pyrimidine 42 0,49 242
5 4-carboxyphényl 85 0,59 146
6 phényl 89 0,62 197
*) L’éluent ; CH2Cl2/AcOEt (9 :1)
IV-1 Identification spectroscopique et mise en évidence de la chiralité atropique des
thiourées de la thiazolin-2-thiones :
L’attribution des signaux est basée sur les résultats déjà obtenus sur des modèles
similaires [1].
IV-1-1 Spectroscopie RMN 1H :
N
S
S
HN
NHR
S
H5
4
52
α β
Tableau 3: Déplacements chimiques des protons de la thiourée de la thiazolin-2-thione :
N R δ (ppm)
de H5 J4
(Hz)
δ (ppm)
de Me J4
(Hz)
δ (ppm)
de Hα
δ (ppm)
de Hβ
δ (ppm)
d’aryl
1 3,5 bis
(trifluorométhyl)
phényle
6,87 ; q
J=1,2 Hz
1,99 ; d
J=1,2 Hz
9,01 ; s 10,73 ; s 7,35-8,35
2 (3-trifluorométhyl)
phényle
6,87, q
J=1,2 Hz
2,00 ; d
J=1,2 Hz
8,76 ; s 10,51 ; s 7,35-8,15
3 2,4-dichloro
phényle
6,88; q
J=1,2 Hz
1,99 ; d
J=1,2 Hz
8,84 ; s 9,95 ; s 7,36-7,77
4 2-pyrimidine 6,78 ; q
J=1,2 Hz
1,92 ; d
J=1,2 Hz
11,26 ; s 13,03 ; s 7,20-8,61
5 p.acide benzoïque 6,87 ; q
J=1,2 Hz
2,00 ; d
J=1,2 Hz
8,79 ; s 10,57 ; s 7,36-7,90
6 phényle 6,87 ; q
J=1,2 Hz
2,00 ; d
J=1,2 Hz
8,45 ; s 10,27 ; s 7,10-7,80
1-1-a) Déplacement chimique du proton en position 5 :
Le déplacement chimique du proton H5 dans les thiourées de la thiazolinethione
reste presque inchangé et varie entre 6,87-6,88 ppm sauf dans le cas du composé 4 ou il
est égal à 6,78 ppm ; cela signifie que le proton méthinique se trouve dans le cone de
blindage du noyau aromatique, ceci peut être expliqué par l’angle dièdre formé entre
l’hétérocycle et le noyau aromatique, il est plus grand dans composé 4.
Le signal apparaît sous forme d’un quadruplet. Ceci résulte d’un couplage J4
allylique entre le proton en position 5 et ceux du méthyle en position 4.
La valeur de la constante de couplage est faible ; elle se situe aux environs de 1,2
Hz.
1-1-b) Déplacement chimique des protons du méthyle en position 4 :
Dans cette série, les protons du groupement méthyle sortent sous forme d’un
doublet. La valeur du déplacement chimique est à peu prés identique, quelque soit la
thiourées sauf dans le cas du composé 4 qui subit le même phénomène que le H5, et elle
est égale à 1,92 ppm.
Le signal sort sous forme d’un doublet. Ceci résulte du couplage J4 allylique
entre le proton en position 5 et ceux du méthyle en position 4.
La valeur de la constante de couplage est faible ; elle se situe aux environs de 1,2
Hz.
1-1-c) Déplacement chimique du proton NH α :
Pour les composés ayant un phényle substitué, les déplacements chimiques
sont situés dans l’intervalle 8,76-11,26 ppm. Ils sont plus déblindés pour ceux de la
thiourée qui porte un phényle non substitué, cela parait très logique, puisque la
substitution par des groupements attracteurs varie selon l’ordre de la variation de l’effet
attracteurs CF3< (Cl)2< CO2H< (CF3)2< pyrimidine.
1-1-d) Déplacement chimique du proton NH β :
Nous observons le même phénomène que celui du Hα, mais les protons Hβ sont très
déblindés par rapport aux Hα, à cause de leur proximité au groupement attracteur du
phényle de la thiourée.
IV-1-2 Résonance Magnétique Nucléaire du carbone 13
Le carbone 13 est très sensible aux effets stériques [19] et aux changements de
conformation [20].
Comme l’hétérocycle est plan [21], les variations des déplacements chimiques
peuvent être dus essentiellement aux effets des substituents
L’attribution des signaux aux différents carbones est basée sur les
considérations suivantes :
a) Les carbones ne portants pas de proton et le carbone quaternaire donnent lieu à un
signal peu intense.
b) Le carbone 2 du carbonyle absorbe à un champ très faible.
Tableau 4 : Les déplacements chimiques du carbone 13.
N
S
S
HN
NHR
S
4
52
2'
Réf R δ (ppm)
de Me
δ (ppm) de
C5
δ (ppm) de
C4
δ (ppm) de
C2
δ (ppm) de
C2’
1 3,5 bis
(trifluorométhyl)
phényle
15,4 107,7 141,4 188,6 180,4
2 (3-trifluorométhyl)
phényle
15,4 107,6 140,6 188,6 180,4
3 2,4-dichloro
phényle
15,4 107,5 140,7 188,5 181,9
4 2-pyrimidine 15,3 107,6 140,1 189,2 179,5
5 4-carboxyphényl 15,4 107,6 140,6 188,6 180,1
6 phényl 15,4 107,5 140,6 188,5 180,2
D’aprés les résultats regroupés dans le tableau nous remarquons que les valeurs des
déplacements chimiques de C4, C5 et le carbone du méthyle en position 4 sont presque
invariables, la meme chose est observée pour C2 et C2’ .
V- Synthèse de la 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-phénylurée
Nous avons réalisé la synthèse de l’urée de la thiazolin-2-thione selon deux méthodes :
Méthode A : Une réaction de condensation de l’o.aminophényl thiazolin-2- thione avec de
l’isocyanate de l’amine commercialisée dans l’acétonitrile, est réalisée sous agitation
magnétique à température ambiante.
Méthode B : Le triphosgène, la triéthylamine dans le dichlorométhane, et l’o.aminophényl
thiazolin-2-thione réagissent pour former l’isocyanate correspondant (il est très instable pour
faire les analyses) auquel les amines sont ajoutées pour former des urées correspondantes
(Schéma II-8).
N
S
S
NH2
RNCO CH3CN24h,t.a N
S
S
HN
NHR
O
Méthode A.
N
S
S
NH2
+
C
O
O O
Cl3C
CCl3
N
S
S
HN
O
CCl3O
N
S
S
N
C
O
N
S
S
HN
+HN
R
O
Et3N
R-NH2
Méthode B
Schéma II-8 : Les deux méthodes réalisées lors de la synthèse des urées.
Tous les composés synthétisés par la méthode B ont été purifiés par chromatographie sur gel
de silice [l’éluent CH2Cl2 ; AcOEt (9/1)], et les rendements sont évalues après la séparation
Tableau 5: Les caractéristiques physiques des urées de la thiazolin-2- thiones:
N
S
S
HN N
R2
O
R1
Réf R1 R2 Méthode Rf Tf°C Rd %
1 H Phényle A 0,62 210 91
2 H 3,5 –bis
(trifluorométhyl)
phényle
A 0,44 222 97
3 H p.tolyl A 0,53 207 96
4 H 3,5 –bis
(trifluorométhyl)
benzyl
B 0,50 168 62
5 H isopropyl B 0,36 199 75
6 H benzyle B 0,40 200 66
7 Propyl propyl B 0,29 liquide 64
8 Ethyl éthyl B 0,39 130 69
9 azépine B 0,39 134 67
Remarque : Pour la synthèse des urées par la méthode B, il faut que tous les réactifs de
départ et les solvants soient anhydre, l’existence des traces d’eau conduit à la formation de
l’urée symétrique dérivant de la thiazolin -2-thione qui précipite et défavorise la réaction
(Figure II-4).
N
S
S
HN
+HN
O
N
S
S
Forme parallele
N
S
S
HN
+HN
O
N
S
S
Forme antiparallele
Figure II-4 : Les formes de l’urée du thiazoline-2-thione symétrique.
V-1 Identifications spectroscopiques :
1-1 Spectroscopie RMN du proton :
N
S
S
HN
NHR
O
H5
αβ
Tableau 6: Les déplacements chimiques des urées de la thiazolin- 2-thione dans DMSO-d6.
Réf R1 R2 δ (ppm)
de H5 J4
(Hz)
δ (ppm) de
Me J4 (Hz)
δ (ppm)
de Hα
δ (ppm)
de Hβ
1 H Phényle 6,92 ; q
J=0,9 Hz
1,85 ; d
J=0,9Hz
7,71 ; s 9,17 ; s
2 H 3,5 –bis
(trifluorométhyl)
phényle
6,93 ; q
J=0,9 Hz
1,85 ; d
J=0,9Hz
8,22 ; s 9,61 ; s
3 H p.tolyl 6,93 ; q
J=1,2 Hz
1,84 ; d
J=1,2Hz
7,66 ; s 9,07 ; s
4 H 3,5 –bis
(trifluorométhyl)
benzyle
6,87 ; q
J=1,2 Hz
1,81 ; d
J=1,2Hz
7,40 ;s 7,71 ; s
5 H isopropyl 6,90 ; q
J=1,2 Hz
1,81 ; d
J=1,2Hz
6,72 ; d
J=7,0Hz
7,32 ; s
6 H benzyle 6,89 ; q
J=1,2 Hz
1,82 ; d
J=1,2Hz
7,31 ;s 7,53, s
7 propyl propyl 6,88 ; q
J=1,2 Hz
1,90 ; d
J=1,2Hz
7,05 ; s /
8 éthyl éthyl 6,85 ; q
J=1,2 Hz
1,93 ; d
J=1,2Hz
7,05 ;s /
9 azépine 6,88 ; q
J=1,2 Hz
1,97 ; d
J=1,2Hz
7,05 ; s /
D’après les résultats regroupés dans le tableau 6 nous remarquons les H5 apparaissent
dans le même environnement. Par contre pour les protons du méthyle en position 4, il y a une
légère variation de déplacement chimique (0,16ppm). Un déblindage est observé pour les
urées où l’azote β est une amine tertiaire. Tandis que pour les protons Hα, la première
constation est pour le composé 5 où son signal sort sous forme d’un doublet avec un J= 7,0
Hz, dù au couplage avec le C-H (isopropyl), par contre pour les composés 4 et 6, malgré la
présence d’un CH2, le proton Hα sort sous forme d’un signal singulet avec une grande
variation dans la valeur du déplacement chimique qui est du principalement à son
environnement.
Le proton Hβ des composés 1, 2 et 3 ou l’amine est aromatique, est plus déblindé que
le proton Hβ des composés 4, 5 et 6 ou l’amine est aliphatique.
p p m ( t1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
0
5 0 0 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0 0 07
.73
4
7.6
95
7.5
02
7.4
85
7.4
71
7.4
30
7.2
89
7.2
82
7.2
78
7.2
57
7.0
50
6.8
80
6.8
74
3.1
20
3.0
99
3.0
85
3.0
66
3.0
56
3.0
24
2.5
00
1.9
06
1.9
01
1.4
50
1.4
35
1.4
25
0.8
34
0.7
98
0.7
61
1.00
0.90
2.06
0.97
0.97
3.36
3.00
5.96
4.10
R MN1H,300 MHz, dans le D MS O -d 6
N
S
S
HN N
O
Figure II-5 : Spectre RMN 1H de 3-(2-(4-Méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-1,1-dipropylurea.
p p m ( t1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
-5 0 0 0 0 0 0 0
0
5 0 0 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0 08.
071
8.04
4
7.98
1
7.94
2
7.70
8
7.42
6
7.39
7
7.15
8
7.15
2
7.14
3
7.14
0
6.87
4
6.87
0
4.47
2
4.46
4
4.45
3
4.44
5
2.50
0
1.81
1
1.80
8
1.022.98
0.90
1.83
1.93
1.00
1.91
3.12
1H,DMSO ,300MHz,ure e BisCF3
N
S
S
HN
HN
O
C F 3
C F3
Figure II-6 : Spectre RMN 1H de 1-(3,5-Bis (trifluorométhyl)benzyl)-3-(2-(4-Méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-urea.
1-2 Résonance Magnétique Nucléaire du carbone 13
L’identification des carbones 13 de l’urée de la thiazolin -2-thione s’effectue de la
même manière que la thiourée
N
S
S
HN
NHR
O
4
52
2'
Tableau 7 : Les déplacements chimiques des carbones de l’urée de la thiazoline-2-thione :
Réf R1 R2 δ (ppm)
de Me
δ (ppm)
de
C5
δ (ppm)
de
C4
δ (ppm)
de
C2
δ (ppm)
de
C2’
1 H Phényl 14,9 107,8 140,0 189,1 152,3
2 H 3,5 –bis
(trifluorométhyl)
phényl
15 107,9 140,4 189,1 152,9
3 H p.tollyl 14,9 107,6 140,0 189,2 152,3
4 H 3,5 –bis
(trifluorométhyl)
benzyl
14,8 107,6 139,9 189,2 155,2
5 H isopropyl 14,9 107,7 140,1 189,2 154,2
6 H benzyl 14,8 107,6 139,9 189,1 154,8
7 Propyl propyl 15,4 107,6 140,7 187,6 154,0
8 Ethyl éthyl 15,5 107,3 140,9 187,5 153,7
9 azépine 15,5 107,0 141,1 187,3 154,4
Les changements des déplacements chimiques de carbone pour cette série de
composés, sont très faibles, ce qui montre que l’effet électronique est moins influant.
p p m ( t1 )05 01 0 01 5 02 0 0
-1 0 0 0 0 0 0 0
0
1 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0 0 0
189.
119
154.
030
139.
939
136.
783
129.
722
128.
892
126.
192
122.
265
121.
254
107.
616
40.9
92
39.4
30
22.8
06
22.7
62
14.7
80
RMN13C,DMSO ,300MHz
N
S
S
HN
HN
O
Figure II-7 : Spectre RMN 1H de l’uréede 1-Isopropyl-3-(2-(4-Méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl).
VI- Etude de la conformation de la thiourée et l’urée :
Le groupe de laboratoire du Pr. Roussel s’est intéressé à la détermination de la
conformation de la thiourée et de l’urée dérivant de la thiazolin-2-thione [22]. Plusieurs
analyses physiques ont été effectuées :
a) Analyses par diffraction de rayon X (état solide) :
L’analyse de la structure par diffraction de rayon X des cristaux de la 1-(2-(4-méthyl-2-
thioxothiazole-3(2H)-yl)-3-phénylurée et de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazole-3(2H)-yl)-3-
phénylurée par le Dr. F.Andreoli montre que la thiourée préfère l’organisation (Z, E),
tandis que l’urée préfère l’organisation (Z,Z). En plus de cette variation, il y a une autre
très remarquable entre les deux structures : le plan du groupe thiouréide se trouve dans
une position presque perpendiculaire aux deux aryles, le groupe uréide est quasi
coplanaire à ces deux groupes (figure II-8).
Thiourée L’urée
Figure II-8 : Structure par rayons-X de la thiourée et l’urée.
D’après ces résultats on peut conclure que dans la thiourée il existe une liaison
hydrogène intramoléculaire entre le soufre du thiocarbonyle et le groupe NH position α,
tandis que pour l’urée, cette liaison concerne l’hydrogène de l’aryle et le carbonyle (figure
II-9).
N
S
S
NH
S
NH
N
S
S
HN
HN
O
H
(Figure II-9)
b) Calcul DFT (état gazeuse) :
Les calculs ont été réalisés par le Dr. A. Delrio avec l’utilisation des bases
« B3LYP hybrid functional » et « 6-31G** », avec le logiciel Gaussian 98 [23].
Les énergies obtenues sont résumées dans le tableau.
Tableau 8 : Les Energies des conformères (Z, Z) et (Z, E) :
Energies relatives (KJ/mol)
Thiourée X-ray structure (Z, E) 0
Z-Z conformation -1077,44
Z-E conformation -1086,09
Urée X-ray structure (Z, Z) 0
Z-Z conformation -520,95
Z-E conformation -516,35
D’après les résultats du tableau VII, nous avons pu observer que la différence
d’énergie entre la conformation (Z, Z) et (Z, E) est positive dans le cas de la thiourée (+8,65
KJ/mol) et négative dans le cas de l’urée (-4,60 KJ/mol).
La conformation (Z, Z) est donc énergiquement défavorisée pour la thiourée, tandis
qu’elle est énergiquement favorisée pour l’urée : les conformères les plus stables, déterminés
par calculs quantiques, correspondent à ceux observés dans les structures cristallines.
c) Les corrélations NOESY (solution) :
Les corrélations NOESY ont été déterminantes pour une évaluation
quantitative des conformations de la thiourée et l’urée en solution. (Figure II-10 a, b).
Donc nous avons réalisé, par corrélation RMN, l’attribution complète de tous les
hydrogènes et de tous les carbones présents dans la thiourée et l’urée
N
S
S
NH
S
NH
N
S
S
HN
HN
O
H
31
4
67
8
9
10
11α 12 β
1'
2'
3'
4'
13
4
6
7
8
9
10
11α
12β
1'2'
3'
4'
Tableau VIII : Attribution complète par RMN des hydrogènes et des carbones de la
thiourée et de l’urée.
Atome Proton Proton Carbone Carbone
Thiourée L’urée Thiourée L’urée
1 / / 188,5 189,2
3 6,86 ; q 6,90 ; q 107,5 107,8
4 / / 140,6 140,0
6 / / 133,1 127,7
7 7,35 ; d 7,17 ; 128,7 129,1
8 7,43 ; t 7,19 ; t 127,5 123,7
9 7,53 ; t 7,46 ; t 129,5 129,9
10 7,73 ; d 8,10 ; d 130,8 122,9
11 / / 136,1 135,8
12 / / 180,2 152,3
1’ / / 138,6 139,3
2’ 7,45 ; d 7,40 ; d 123,3 118,1
3’ 7,31 ; t 7,25 ; t 128,7 128,8
4’ 7,13 ; t 6,95 ; t 124,9 122,0
CH3 1,98 ; d 1,83 ; d 15,4 14,9
NHα 8,43 7,96 / /
NHβ 10,24 9,15 / /
Une première information précieuse concernant la conformation des deux
molécules vient du déplacement chimique du proton lié au carbone-10. Dans la thiourée, il
sort à 7,73 ppm, valeur qui concorde bien avec le blindage généré par une organisation
perpendiculaire du groupe thiouréide et de l’aryle. Ce proton, figure à 8,10 ppm, pour
l’urée, illustrant bien la situation de coplanéité entre le groupe uréide et l’aryle.
Pour les déplacements chimiques des carbones 6 et 10, en ortho du groupe thio/uréide,
des variations de déplacements chimiques du même ordre de grandeur pourraient être
attribués en passant de la thiourée à l’urée. Pourtant, parapport à la thiourée, dans l’urée ce
carbone 6 sont plus blindés et la différence est de l’ordre de 5,4 ppm pour le C2 et 7,9 ppm
pour le carbone 10. Si l’on considère que la différence de déplacement chimique entre les
carbones-2’ est égale à 5,2 ppm, il apparaît évident que le carbone 10 est significativement
plus blindé dans la thiourée.
Le blindage anormale de ce carbone, associé au déblindage anormale du proton
correspondant, concordent avec la présence d’une liaison hydrogène entre ce proton et le
carbonyle dans le cas de l’urée et avec son absence dans le cas de la thiourée.
Les spectres montrent qu’une corrélation forte existe entre les deux hydrogènes du
groupe uréide, tandis qu’elle est très faible dans le cas de la thiourée.
En plus, nous avons pu observer que le proton sur l’azote α est remarquablement
corrélé aux protons portés par les carbones 10 et 2’ pour la thiourée ; ce qui n’est pas le
cas pour l’urée.
Encore une fois, les résultats des analyses sont en faveur d’une conformation (Z, E)
pour la thiourée et (Z, Z) pour l’urée.
Figure II-10-a : Corrélation de Noesy de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazole-3(2H)-yl)-3-
phénylurée
Figure II-10-a : Corrélation de Noesy de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazole-3(2H)-yl)-3-
phénylthiourée
VII- Synthèse de 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.
La thiourée de la thiazolin-2-one est synthétisée en faisant réagir l’isothiocyanate de la
thiazoline-2-one avec la phénylamine (1,05 eq) dans l’acétonitrile anhydre pendant 24 h à
température ambiante avec un rendement de 92 %.
N
S
O
NCS
CH3CN24h,t.a
N
S
O
HN
HN
S
NH2
Schéma II-9 : Synthèse de 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.
VII-1 Caractérisation par RMN :
L’identification par RMN donne :
a) En RMN du proton :
La présence d’un doublet vers 1,90 ppm du CH3 en position 4 de cycle thiazolique due au
couplage allylique avec le proton H5 avec un J= 1,2 Hz.
Un quadruplet vers 6,28 ppm de H5 du au couplage allylique avec le CH3 du cycle thiazolique
avec un J=1,2 ppm.
Un multiplet entre 7,1-7,71 ppm caractérise les protons de noyau aromatique.
Un singulet vers 8,87 ppm du au proton NHα
Un singulet vers 10,05 ppm du au proton NHβ
b) En RMN (13C) :
Le carbone de la fonction carbonyle absorbe à champs très faible par apport au
carbonyle et son signal sort vers 180,2 ppm.
Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et du méthyle en position 4 sont
respectivement 96,4 ppm, 138,7 ppm et 15,1 ppm.
Figure II-11: Spectre RMN 1H de: 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.
p p m ( t1 )- 5 005 01 0 01 5 02 0 0
0
5 0 0 0 0 0 0 0
180
.180
171
.340
138
.911
136
.698
132
.927
131
.191
130
.032
129
.175
129
.094
128
.468
127
.044
124
.578
123
.022
96.
361
15.
122
R M N 13C ,300M Hz, D M S O
N
S
O
HN
HN
S
Figure II-12: Spectre RMN 13C de: 1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phenyl)-3-phényl-thiourée.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
103
VIII- Synthèse de la N-(2-(4-méthyl-2-(thi) oxothiazol-3(2H)-yl)phényl) benzamide
L’amide est synthétisée dans le but d’introduire de nouveaux sites d’interaction sur les
thiazoline-2- thiones, en vue de leur possible utilisation comme sélecteurs chiraux.
La synthèse d’amide, bien que simple a réalisée par des voies de synthèse classique et
a conduit à des développements de synthèse très importants, comme, par exemple la mise en
évidence de la méthode de racémisation pour la thiazolin-2-thione.
L’amide est préparée en faisant réagir le chlorure de benzoyle (1,05 eq) sur
l’o.aminophényl thiazolin-2-thione dans le dichlorométhane avec 1,05 équivalent de
triéthylamine (schéma II-10)
N
S
S
NH2 Cl
O N
S
S
HN
O
t.aNEt3CH2Cl2
Schéma II-10 : Synthèse de l’amide de la thiazolin-2-thione.
VIII-1 Caractérisation par RMN :
L’identification par RMN donne :
En RMN du proton :
La présence d’un doublet vers 1,98 ppm du CH3 en position 4 de cycle thiazolique due au
couplage allylique avec le proton H5 avec une constante de couplage J= 0,9 Hz.
Un quadruplet vers 6,36 ppm du H5, du au couplage allylique avec le CH3 du cycle
thiazolique avec une constante de couplage J=0,9 ppm.
Un multiplet entre 7,20-8,07 ppm caractérise les protons de noyau aromatique.
Un singulet vers 8,35 ppm du au proton NHα
En RMN (13C) :
Le carbone de la fonction thionyle absorbe dans un champs très faible par apport au carbonyle
et son signal sort vers 188,8 ppm.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
104
Les déplacements chimique des carbones C4, C5, et de méthyle en position 4 sont
respectivement 107,5 ppm, 140,8 ppm est de16,1 ppm.
IX- Synthèse de la N-(2-(4-méthyl-2-oxothiazol-3(2H)-yl)phényl) benzamide
L’amide de la thiazolin-2-one est synthétisée en faisant réagir le chlorure de benzoyle
(1,05 eq) sur l’o.aminophényl thiazoline-2-one dans le dichlorométhane avec 1,05 équivalent
de triéthylamine (schéma II-11).
N
S
O
NH2 Cl
O N
S
O
HN
O
t.aNEt3CH2Cl2
Schéma II-11 : Synthèse de l’amide de la thiazolin-2-one.
IX-1 Caractérisation par RMN :
L’identification par RMN donne :
En RMN du proton :
La présence d’un doublet vers 1,93 ppm du CH3 en position 4 de cycle thiazolique due au
couplage allylique avec le proton H5 avec un constante de couplage J= 0,9 Hz.
Un quadruplet vers 5,94 ppm de H5 dù au couplage allylique avec le CH3 du cycle thiazolique
avec un J=0,9 ppm.
Un multiplet entre 7,20-8,12 ppm qui caractérise les protons de noyau aromatique.
Un singulet vers 8,26 ppm du au proton NHα
En RMN (13C) :
Le carbone de la fonction carbonyle absorbe dans un champ très faible parapport au carbonyle
et son signal sort vers 172,8 ppm.
Les déplacements chimiques des carbones C4, C5, et de méthyle en position 4 sont
respectivement 97,8 ppm, 134,8 ppm et 15,9 ppm.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
105
N
S
O
NH2
N
S
S
NH2
N
S
S
NCS
N
S
O
NCS
N
S
S
HN
NHR
O
N
S
S
HN
NHR
S
N
S
O
HN
NHR
S
N
S
S
HN
R
O
Schéma II-10 : Les différentes voix de synthèse réalisée lors de ce chapitre
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
106
Conclusion:
Dans ce chapitre, nous avons réalisé la synthèse et la caractérisation de nouveaux
sélecteurs chiraux atropoisomériques basés sur le cycle thiazolique, la famille de la thiourée
est facilement obtenu à partir de l’isothiocyanate de la thiazolin-2- thione, facilement obtenu
de l’o-(aminophényl)-thiazoline thione par l’utilisation d’un carbodiimide et de disulfure de
carbone, technique qui nous a permis d’éviter l’utilisation de réactifs toxiques communément
employés pour la synthèse d’isocyanate, comme par exemple le thiophosgène.
Nous avons synthétisé l’urée de la thiazolin-2- thiones selon deux méthodes, et nous
avons comparé la structure de la thiourée à celle de l’urée.
Tous ces composés synthétisés ont des applications différentes. En particulier les
thiourées ont pu être utilisées comme récepteurs chiraux pour la reconnaissance
énantioséléctive d’aminoacides par RMN. En plus à partir de l’o-(aminophényl)-thiazolin-2-
thione beaucoup de molécules complexes peuvent être obtenues : par exemple l’imine qui
semble être un bon précurseur d’hétérocycles variés.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
107
Références :
[1] C.Roussel, A.Djafri, New.J.Chem., 1986, 10, 399-404.
[2] C.Roussel, A.Chemlal, New.J.Chem., 1988, 12, 947-952.
[3] B.Sahu, B.C.Dash, H.Tripathy, G.N.Mahapatra, Ind.J.App.Chem., 1970, 33, 256-258.
[4] A.Omar, M.E.Mohsen, N. Eshiba, J. Pharm., 1984, 73, 1166-1168.
[5] N.Belec, D.Lorcy, A.Robert, Synthesis, 1998, 10, 1442-1446.
[6] C.Roussel, M.Adjimi, A.Chemlal, A,Djafri, J. Org. Chem., 1988,53, 5076-5080.
[7] C.Kashima, A. Katoh, J. Heterocycl. Chem., 1980, 17, 913-915.
[8] F.Andreoli Thèse de doctorat en Science, Univ D’Aix-Marseille III, France 2006.
[9] A. Djafri. Thèse de doctorat d’état, Univ D’Oran, Algérie 1988.
[10] a) A. Rathke, Chem, Ber., 1872, 5, 799. b) G. M. Dayson, H. J. George, Chem. Soc.,
1924, 125, 1702-1708.
[11] S.Kim, K. Y. Yi, Tetrahedron Lett., 1985, 26, 1661-1664.
[12] P. Molina, M. Alajarin, H. Tamiaki, Synthesis, 1982, 596-597.
[13] G. S. Johar, U. Agarwala, P. B. Rao, Ind.J.App.Chem., 1970, 8, 759-760.
[14] U.Boas, M. H. Jakobsen, J. Chem. Soc., Chem. Commun., 1995, 1995-1996.
[15] U.Boas, B. Pedersen, J. B. Christensen, Synth. Commun., 1998, 28, 1223-1231.
[16] U.Boas, H. Gertz, J. B. Christensen, P. M. H. Heegaard, Tetrahedron Lett., 2004, 45,
267-269.
[17] N.Vanthyne, F. Andreoli, S. Fernandez, M. Roman, C. Roussel, Lett. Org. Chem.,
2005, 433-443.
[18] K. Kumamoto, Y. Misawa, S. Tokita, Y. Kubo, H. Kotsuki, Tetrahedron Lett., 2002,
43, 1035-1038.
[19] D.K. Dalling, D.M. Grant, J. Am. Chem. Soc., 89, 1967, 6612.
[20] D.K. Dalling, D.M. Grant, J. Am. Chem. Soc., 89, 1967, 5315.
[21] C. Roussel, Thèse de doctorat Es-siences Université de provence Marseille, France
1973.
[22] C. Roussel, M. Roman, F. Andreoli, A. Del Rio, R. Faure, N.Vanthyne, Chirality,
2006, 18, 762-771.
[23] [GAUSSIAN] Gaussian 98, Revision A.11.4, M. J. Frisch, G. W. Trucks, H.B.
Schlegel, G. E. Scuseria, M. A. Robb, J. R. CHeeseman, V. G. Zakrewski, J. A.
Montgomery, R. E. Stratmann, J. C. Burant, S. Dapprich…Gaussian, Inc.Pittsburgh PA,
2002.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
108
Chapitre III Séparation chiral des
atropisomères
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
109
I- Introduction :
Les atropisomères hétérocycliques développées par le Pr. Roussel [1, 2, 3] ont
beaucoup été utilisés pour la compréhension des mécanismes de reconnaissance chirale
intervenant en CLHP chirale. De nombreuses études ont été réalisées grâce à ces composés,
sur les phases dérivées de polysaccharides comme sur les phases moléculaires de type Pirkle
[4,5] et d’autre sont en cours [6].
Pour quelques atropisomères préparés, nous avons été confronté au problème de la
séparation des énantiomères et de la configuration absolue. La CLHP chirale a été un outil
efficace, utilisé pour la séparation analytique (et quelquefois semi-préparative) et la
caractérisation des énantiomères. Un important travail de développement de méthodes
analytiques chirales a été réalisé afin de mettre au point les conditions de séparation.
Il est important d’insister sur la question de la différenciation des énantiomères tant
que la configuration absolue n’est pas connue, ce qui est fréquent pour de nouveaux
racémiques. Le plus souvent, on appelle les deux énantiomères (+) et (-) suivant le signe
rotatoire, mais il faut préciser le solvant et la longueur d’onde utilisés, puisque ce signe peut
changer avec le solvant et la longueur d’onde.
Les unités de CLHP chirales utilisées sont équipées de détecteurs de chiralité, soit un
polarimètre qui donne le signe de l’énantiomère dans la phase mobile utilisée pour l’analyse
(en fait, une moyenne des valeurs du pouvoir rotatoire pour les longueur d’onde comprises
entre 350 et 900nm), soit un appareil de dichroïsme circulaire qui donne le signe de la bande
d’absorption du spectre de dichroïsme circulaire à une longueur d’onde donnée. Il n’y a pas
de correspondance entre les signes donnés par la polarimètre ou le dichroïsme circulaire en
ligne et le signe du pouvoir rotatoire à 589 nm dans le chloroforme par exemple.
Dans le but de développer cette série de dérivés de la thiazoline, les
o.aminophényl thiazolin-2-thione, et one ont été synthétisées ; ensuite, leurs configurations
absolues ont été déterminées et leurs barrières de rotation évalués. La caractérisation complète
de ces deux atropisomères est importante surtout en ce qui concerne leurs configurations
absolues, car la présence du groupe amino sur le cycle aromatique, les N-(o-aminophényl)-
thiazolin-2- thione et one ont constitué le point de départ pour la synthèse de divers dérivés
atropisomériques que nous avons traités dans le chapitre III.
Au cours de ce chapitre, nous allons aussi essayer de faire une étude sur quelques
composés achiraux dérivant de la synthèse de la N-(o-aminophényl)-thiazolin-2-thione.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
110
II- Etude bibliographique :
II-1 Phases stationnaires chirales
La première séparation de composés chiraux remonte à Pasteur en 1848 qui isola les
cristaux de tartrate double de sodium et d’ammonium [7] à vue d’oeil, puis en 1938,
Henderson et Rule publièrent la première résolution chromatographique d’un mélange
racémique (un dérivé du camphre) sur une phase de lactose [8]. Les propriétés de
discrimination chirale des polysaccharides furent mises en évidence par les travaux de
Kotake puis par Dalgliesh qui ont séparé les énantiomères de dérivés d’aminoacides
racémiques par migration sur du papier cellulosique [9,10].
Les années soixante-dix ont été riches d’innovation avec l’apparition de la
chromatographie d’échanges de ligands [11], l’utilisation en tant que PSCs d’éther couronnes
chiraux [12], de protéines [13] et de polymères synthétiques [14] et naturels chiraux, avec
notamment les travaux de Hess et Hagel qui ont évalué les performances chromatographiques
du triacétate de cellulose microcristalline [15]. Ce dernier est à l’origine de la vaste
application des polysaccharides fonctionnalisés en tant que supports chiraux de
chromatographie. En 1979, Pirkle décrit un nouveau type de PSCs, par suite appelées PSCs de
type de Pirkle ou « BrushType » [16].
II-2 Les Types de phase
2-1 Les phases de type Pirkle :
Ces phases sont caractérisées par un motif chiral possédant divers groupes
fonctionnels greffés à la silice à l’aide d’un bras achiral, et notamment la Whelk-O1 [17] qui
sépare une grande variété de composés (Figure III- 1).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
111
N
Si
O
Si
X
X
X
O
N+
O-O
N+O
O-
Figure III- 1 : Structure de la ((3R, 4S)-4-(3,5-Dinitrobenzamido)-3-(3-
diméthylsilyloxy)propyl)-1,2,3,4-tétrahydrophénantrène (Whelk-O1).
2-2 Les phases à base d’éther couronnes :
Elles sont obtenues par le dépôt sur silice des polyéthers macrocycliques chiraux
éthers couronnes.
2-3 Les phases à base de cyclodextrines :
Elles sont obtenues par greffage des diverses cyclodextrines α, β ou γ, natives ou
dérivées, sur la silice modifiée.
2-4 Les phases d’échange de ligands :
Elles sont constituées d’un sélecteur chiral bifonctionnel [18], généralement un dérivé
de la proline ou de la valine, fixé de la façon covalente à un support organique ou minéral
(silice ou polystyrène) [19].
II-3 Les PSCs supramoléculiares :
Elles sont caractérisées par une structure polymérique naturelle ou synthétique. Le
polymère chiral peut être déposé, greffé ou immobilisé sur une matrice inorganique, ou bien
utilisé sans support si ses propriétés mécaniques sont suffisantes.
Les divers polymères de synthèse, les protéines et les dérivés de polysaccharides sont
considérés comme des PSCs supramoléculaires [20,21].
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
112
II-4 Les phases à base de protéines :
Elles sont obtenues par immobilisation (réticulation ou griffage sur silice traitée) de
protéines naturelles ou des fragments de protéines. Parmi les sélecteurs chiraux couramment
utilisés, on peut citer l’Albumine de Sérum de Bovin (BSA) [22] ou Humain (HSA) [23],
l’acide α – glycoprotéique et l’ α –chymotrypsine [24].
II-5 Les dérivés de polysaccarides :
Les polysaccharides natifs, comme la cellulose, l’amidon ou l’amylose, présentant une
activité optique et bien que leur pouvoir de résolution ne soit pas très élevé, ont été utilisés en
tant que PSCs [9,10,25] essentiellement pour la séparation d’amino-acides ou d’atropisomères
[26].
Nous allons utiliser largement ce type de phases lors de notre travail.
O
HO
OH
O
OH
O
HO
OH
OH
O
O
HO
OH
O
OH
1 4A
O
HO
OH
O
OH
O
HO
HO
OHO
O
HO
OH
OH
O
1
4
B
Figure III- 2 : Structure de la cellulose (A), de l’amylose (B).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
113
Ces phases sont commercialisées par la société japonaise Daicel et répondent à la
terminologie CHIRACEL pour les phase cellulosique et CHIRALPAK pour les phases
amylosiques. Parmi les nombreux dérivés développés par ce groupe, on peut distinguer : les
esters de cellulose, les phényles carbamates de cellulose et d’amylose et enfin les aralkyl
carbamates d’amylose.
Certains de ces dérivés tris-(phénylcarbamate) de cellulose ou d’amylose ont été
commercialisés selon la figure III-3a et III-3b
ORO
RO
OR
O
*n
Cellulose
R= R=
C
O
CH3
CHIRALCEL OA
C
O
CHIRALCEL OB
C
O
CH3
CHIRALCEL OJ
C
O
CH
CH
CHIRALCEL OK
C
O
HN
CHIRACEL OC
C
O
HN CH3
CHIRACEL OG
C
O
HN
CH3
CH3CHIRACEL OD
Figure III- 3a
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
114
ORO
RO
OR
n
Amylose
R=
HN
HC
C
O
HN
CH3
CH3
O
CHIRALPAK AD
CH3O
CHIRALPAK AS
Figure III- 3b : Structure des phases stationnaires chirales à base polysaccharide
commerciales développées par la société Diacel.
5-1 Les aralkylcarbamates de cellulose et d’amylose :
Divers aralkylcarbamates de cellulose et d’amylose [27] ont été synthétisés et testés
par Okamoto et coll dans les années 1990. D’une manière générale, les aralkylcarbamates
d’amylose possèdent un potentiel plus élevé que leurs homologues cellulosiques.
Le tris-((S)-1-phényléthylcarbamate) d’amylose présente les meilleures capacités
résolutives et a été commercialisé sous le nom de CHIRALPAK AS.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
115
III- Séparations chirales
III-1 Séparation de la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione
Le racémique de 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione a été séparé sur la
Chiracel OD-H dans un mélange héxane/éthanol ; 50/50 (figure III-4).
Figure III-4 : Séparation des énantiomères d’o.aminophényl thiazolin-2-thione par CLHP
chiral.
Ensuite, une séparation à l’échelle semi-préparative (Chiracel OJ 250X10 mm,
méthanol, 5mL/min, 50°C) a permis d’obtenir les deux énantiomères purs. L’utilisation du
méthanol a permis d’augmenter la solubilité du produit dans la phase mobile. De plus, la
température de 50°C a permis d’affiner les pics et de réduire le temps entre deux injections.
Une productivité de 25 mg d’énantiomères purs par heure a ainsi pu être atteinte.
La configuration absolue a été déterminée par analyse par diffraction des rayons X de
l’urée obtenue en faisant réagir le (-) de 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione et
le (S)-1(1-naphthyl)-éthyl-isocyanate ; la configuration de l’urée (aR, S), permet d’attribuer
un configuration (aR) à (-) de 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-thione [28], (figure
III-5).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
116
Figure III-5 : Analyse par diffraction des rayons-X de l’urée (aR, S).
La barrière de rotation de d’o.aminophényl thiazolin-2-thione a été évaluée ∆G≠rot
>145 KJ/mol (2-pentanol, 118°C), car il n’a pas été possible de racémiser thermiquement à
118°C le composé.
La température de fusion ainsi que le pouvoir rotatoire des deux énantiomères ont été
déterminés.
Tableau 1 :
Tf°C α D25 (CH3Cl, c=0,1)
(+)aS 166 +414
(-)aR 166 -397
III-2 Séparation de la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one :
Pour la 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)-one, le racémique est séparé par
CLHP chiral sur la chiracel OD-H dans hexane/isopropanol 50/50 (figure III-5). Une
séparation semi-préparative permet d’obtenir les deux énantiomères purs.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
117
Figure III-5 : Séparation des énantiomères de la thiazolin-2-one par CLHP chirale.
La configuration absolue de la thiazolin-2-one est déterminée par la filiation de signe :
en utilisant comme substrat l’énantiopur (-)(aR) de la thiazolin-2-thione, l’enantiomère (-)(aR)
de la thiazolin-2-one est obtenu (légèrement racémisé à cause de sa faible barrière de
rotation) ; ce qui permet d’attribuer une configuration (aR) à cet enantiomère (figure III-6).
NH2
N
S
S
(-)(aR)
1)CH3I, CH3COCH32) CH3OH,CH3ONa
NH2
N
S
O
(-)(aR)
Figure III-6 : Filiation de signe entre les énantiomères de la thiazolin-2- thi(one).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
118
La température de fusion ainsi que le pouvoir rotatoire des deux énantiomères ont été
déterminés.
Tableau 2 :
Tf°C α D25 (CH3Cl, c=0,5)
(+)aS 140 +187
(-)aR 140 -162
III-3 Séparation de la 3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione (one).
L’isothiocyanate de la thiazolin-2-thione racémique est donc séparé par CLHP chirale
la chiralpak IA dans hexane/chloroforme 50/50 (Figure III-7).
Figure III-7 : Séparation de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-thione.
L’énantiomère (+) est obtenu pur en partant de (+) (aS) de l’o-amino phényle de la
thiazolin-2-thione : ceci nous permet d’attribuer à (+) de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-
thione une configuration (aS) (figure III-8).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
119
NH2
N
S
S
(+)(aS)
1) CS2, NEt32) DCC, CH3CN
NCS
N
S
S
(+)(aS)
Figure III-8 : Filiation de signe entre les énantiomères de la thiazolin-2-thione et
l’isothiocyanate.
La température de fusion ainsi que le pouvoir rotatoire des deux énantiomères ont été
déterminés.
Tableau 3 :
Tf°C α D25 (CH3Cl, c=0,50)
(+)aS 150 +22
(-)aR 150 -21
Le racémique de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-one est séparé par CLHP chiral sur
la chiralpak IA dans hexane/ chloroforme 50/50 (figure III-9).
Figure III-9 : Séparation de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-one.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
120
La configuration absolue est déterminée par filiation de signes : l’énantiomère (-) de
l’isothiocyanate de la thiazolin-2- one est obtenu (légèrement racémisé à cause de sa faible
barrière de rotation) à partir de (-) (aR) de l’isothiocyanate de la thiazolin-2-thione, ce qui
nous permet de lui attribuer une configuration aR (figure III-10).
NH2
N
S
O
(-)(aR)
1)CS2, NEt32) DCC,CH3CN
NCS
N
S
O
(-)(aR)
Figure III-10 : Filiation de signe entre les énantiomères de la thiazolin-2-one et
l’isothiocyanate.
Les deux isothiocyanates se sont montrés chimiquement stables à température
ambiante, ce qui nous a permis de les produire en grosse quantité et de les stocker sans risque
de décomposition, rendant plus pratique la réalisation de la librairie de thiourées.
Cependant, la faible barrière de rotation de l’isothiocyanate de la thiazolin-2- one
oblige à conserver l’énantiomère pur dans un congélateur.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
121
III-4 Séparation de La thiourée de la thiazolin-2- thione :
Tous les racémiques des thiourées de la thiazolin-2-thione sont séparés sur CLHP
chirale comme le montre le tableau IV:
N
S
S
HN
HN
R
S
Tableau 4:
N R Solvant t1 k1 t2 k2 α Rs
1 Phényl* Hexane/isopropanol
80/20
11,31 2,65 16,91 4,45 1,68 6,27
2 3,5 dichloro phényl* Hexane/isopropanol
80/20
8,45 1,73 10,80 2,48 1,44 3,56
3 3-
(trifluorométhyl)phéyl*
Hexane/isopropanol
80/20
7,25 1,34 9,74 2,14 1,60 4,27
4 3,5-bis
(trifluorométhy)phényl*
Hexane/isopropanol
80/20
5,21 0,68 6,52 1,10 1,62 2,67
5 p.carboxy* Hexane/ethanol
70/30
7,25 1,34 8,50 1,74 1,30 1,35
6 Pyrimidnyl** Hexane/ethanol
80/20
14,36 3,75 18,45 5,11 1,36 4,32
*) la phase chirale Whelk (S,S)-O1
**) la phase chirale Whelk (R,R)-O1
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
122
Figure III-12 : Séparation des énantiomères de la 1-(4-(acide)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-
thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée
Après la détermination des conditions de séparation de ces thiourées, les énantiomères
purs des composés 1, 3 et 4 sont obtenus en partant de l’énantiopur de l’o.aminophényl
thiazolin-2- thione : ceci nous a permis de déterminer leur configuration absolue par filiation
de signe.
Dans certain cas, nous avons déterminés la configuration absolue de l’enantiomère, par
exemple, en partant de l’énantiomère (-) (aR) de l’o.aminophényl thiazolin-2-
thione l’énantiomère (-) est ; par conséquent la configuration (aR) lui est attribuée (figure
III-13).
NCS
N
S
S
(-)(aR)
HN
N
S
S
(-)(aR)
HN
S
CH3CN
24h, t.aH2N Ph
Figure III-13 : filiation de signes entre l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et 1-(phényl)-3-(2-
(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
123
Ces énantiomères purs sont caractérisés par leurs pouvoirs rotatoires et leurs points de
fusion sont mesurés.
Tableau 5:
Composé K1(aS) K2(aR) α Rs αD25
(CH3Cl,
c=0,1)
T.f (°C)
racémique
T.f (°C)
énantiomère
Phényl 2,65 4,45 1,68 6,27 -615 197 103
3-
(trifluorométhyl)phéyl
1,34 2,14 1,60 4,27 +692 179 94
3,5-bis
(trifluorométhy)phényl
0,68 1,10 1,62 2,67 +465 163 110
III-5 Séparation de la 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)urée.
Le racémique de 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)urée est
séparé par CLHP chirale sur la Ulmo (S,S)-01 dans le mélange hexane/isopropanol 80/20
(figure III-14) :
Figure III-14 : Séparation des énantiomères de 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-
3(2H)-yl)phényl)urée.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
124
La configuration absolue de 1-(phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-
yl)phényl)urée est déterminée par filiation de signe : en partant de (+)(aS) de l’o.amino
phényl thiazolin-2-thione optiquement pur, l’enantiomère (+) de l’urée est le seul produit
obtenu, ce qui nous permet de lui attribuer une configuration aS (figure III-15).
NH2
N
S
S
(+)(aS)
HN
N
S
S
(+)(aS)
HN
O
CH3CN
24h, t.aOCN Ph
Figure III-15 : filiation de signes entre l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et 1-(phényl)-3-(2-
(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)urée.
III-6- Séparation d’Amide :
Les énantiomères de la N-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)phényl)benzamide sont
séparés par CLHP chirale sur la chiralpak AD dans le mélange hexane/isopropanol 70/30,
(figure III-16 ).
Figure III-16 : Séparation des benzamides.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
125
Tableau 6: caractérisation des énantiomères de benzamide :
α D25 ∆G≠
rot (KJ/mol)
aS +422 >140 (éthanol, 78°C)
aR -418
Pour déterminer la configuration absolue de ce composé, nous avons donc recherché la
filiation de signe entre cette benzamide et le composé de départ. Pourtant, quand nous avons
réalisé la synthèse en partant de l’enantiomère (-) (aR) de l’o-aminophényl thiazolin-2-thione
énantiopur, les analyses par CLHP chirale du brut réactionnel ont montré qu’une partie du
réactif n’avait pas réagi et que le produit formé avait subi une racémisation complète (figure
III-17).
NH2
N
S
S
(-)(aR)
BnOCl,NEt3CH2Cl2,4h,ta
HN
N
S
S
NH2
N
S
S
O
racrac
+
Figure III-17 : Racémisation observée au cours de filiation de signe.
S’il est vrai que ce phénomène est à la base du développement de la méthode de
racémisation par catalyse acide de la thiazolin-2- thione, il implique aussi un nouveau
problème pour l’attribution de la configuration absolue des deux énantiomères de la
benzamide.
L’obstacle est surmonté par la modification de la voie de synthèse : pour éviter toute
trace de l’acide chlorhydrique dans le milieu réactionnel, nous n’avons pas utilisé le chlorure
de benzoyle, mais l’acide benzoïque en catalysant la réaction avec de la DCC (figure III-18).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
126
NH2
N
S
S
(-)(aR)
DCC,CH3CN,t.aHN
N
S
S
NH2
N
S
S
O
(-)(aR)(-)(aR)
+PhCOOH
Figure III-18 : Synthèse de benzamide énantiopur pour la filiation de signes.
Cette fois, l’énantiomère (-) de la benzamide de la thiazolin-2-thione obtenu
optiquement pur, nous permet d’attribuer une configuration aR à cet énantiomère (figure III-
19). De plus, aucune racémisation n’est observée pour le substrat o-aminophényl thiazolin-2-
thione.
Figure III-19 : Filiation de signes entre o.aminophényl thiazolin-2-thione et le benzamide.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
127
Remarque : Cette voie de synthèse a été uniquement utilisée pour réaliser la filiation de
signes entre l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et le benzamide. Le rendement de la réaction
est très faible (7% de conservation amine/amide d’après l’analyse 1H RMN) mais suffisant
pour déterminer la configuration absolue, donc aucune optimisation n’a été réalisée sur cette
méthode.
IV- Séparations chirales des amides :screening.
La principale difficulté dans la mise au point d’une séparation par CLHP chirale, c’est
le choix de la phase stationnaire chirale. Pour un mélange racémique dont la séparation n’est
pas décrite dans la littérature, il faut tester plusieurs colonnes chirales afin de déterminer la
meilleure. Nous allons prendre l’exemple des mises au point de séparation chirales pour les
amides one et thione.
Nous avons réalisé le screening de 11 phases stationnaires chirales pour deux
composés grâce à une unité de CLHP multi-colonnes (décrite dans la partie expérimentale).
Pour chaque colonne, nous avons utilisé un mélange hexane/alcool en faisant varier la
quantité d’alcool pour que les énantiomères soient élués entre 5 et 20 minutes. Les colonnes
sont thermostatées à 25 °C, le débit est fixé à 1 ml/min et les énantiomères sont détectés par
UV à 254 nm et par à un détecteur de chiralité en ligne : polarimètre ou dichroïsme circulaire
avec les caractéristiques des séparations : temps de rétention des énantiomères t1 et t2, les
facteurs de rétention k1 et k2, le facteur d’énantiosélectivité α et la résolution Rs sont donnés
dans le tableau .
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
128
N
S
HN
O
S
Tableau 7 : Screening de la molécule A réalisé avec une détection UV réglée à 254 nm et
le polarimètre.
Phase Solvant t1 k1 t2 k2 α Rs
Chiralpak AS Hexane/Isopropanol 70/30 8,00 (+) 1,60 9,62 (-) 2,12 1,33 1,20
Chiracel OD-H Hexane/Ethanol 80/20 6,90 (+) 1,24 7,94 (-) 1,58 1,27 2,32
Chiracel OJ Ethanol
Hexane/Isopropanol 50/50
4,69 (+)
6,78 (+)
0,67
1,42
5,48 (-)
8,86 (-)
0,96
2,17
1,42
1,52
1,25
2,28
Chiracel OC Hexane/Isopropanol 50/50 13,51(+) 3,39 33,43 (-) 9,85 2,91 5,28
Chiracel OG Hexane/Isopropanol 70/30 10,89(+) 2,57 17,77 (-) 4,83 1,88 2,42
Ulmo (S,S) Hexane/Isopropanol 95/5 23,03(+) 7,22 24,77 (-) 7,85 1,09 0,97
Chiracel OB-H Hexane/Isopropanol 50/50 6,58 (+) 1,19 8,03 (-) 1,67 1,41 1,71
Kromasil TBB Hexane/Isopropanol 98/2 14,48 (-) 3,75 14,91(+) 3,89 1,04 <0,5
Chiralpak AD Hexane/Isopropanol 70/30 7,79 (+) 1,53 8,88 (-) 1,88 1,23 1,89
Sumichiral OA-
2500
Hexane/Isopropanol 70/30 12,90(+) 2,39 13,58 (-) 2,57 1,07 <0,5
Whelk O1 (S,S) Hexane/Isopropanol 80/20 19,37(+) 5,37 24,33 (-) 7,00 1,30 4,01
Les injections effectuées sont de 20 µl pour une concentration d’environ 1 mg/ml d’hexane-
isopropanol 90/10.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
129
N
S
HN
O
O
Tableau 8 : Screening de la molécule B réalisé avec une détection UV réglée à 254 nm et le
polarimètre.
Phase Solvant t1 k1 t2 k2 α Rs
Chiralpak AS Hexane/Isopropanol 70/30 7,72 (+) 1,51 12,45 (-) 3,04 2,02 2,17
Chiracel OD-H Hexane/Ethanol 80/20 5,53 (+) 0,80 6,32 (-) 1,05 1,32 2,13
Chiracel OJ Ethanol
Hexane/Isopropanol 80/20
3,85
9,66 (+)
0,38
2,45
-
12,88 (-)
-
3,60
1
1,47
0
1,75
Chiracel OC Hexane/Isopropanol 50/50 9,75(+) 2,17 15,47 (-) 4,02 1,86 3,48
Chiracel OG Hexane/Isopropanol 70/30 7,68(+) 1,52 10,07 (-) 2,30 1,52 1,39
Ulmo (S,S) Hexane/Isopropanol 80/20 9,26(+) 2,31 14,95 (-) 4,34 1,88 6,43
Chiracel OB-H Hexane/Isopropanol 50/50 4,97 (+) 0,65 5,31 (-) 0,76 1,17 <0,5
Kromasil TBB Hexane/Isopropanol 98/2 11,19
(+)
2,67 12,05(-) 2,95 1,10 1,46
Chiralpak AD Hexane/Isopropanol 70/30 9,53 (+) 2,09 12,12 (-) 2,94 1,40 2,97
Sumichiral OA-
2500
Hexane/Isopropanol 70/30 12,63(+) 2,32 14,51 (-) 2,82 1,21 1,56
Whelk O1 (S,S) Hexane/Isopropanol 80/20 14,01(+) 3,61 20,14 (-) 5,63 1,56 5,86
Les injections effectuées sont de 20 µl pour une concentration d’environ 1 mg/ml d’hexane-
isopropanol 90/10.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
130
Le premier point remarquable, c’est que ces composés sont séparés sur les 11 colonnes
testées. Il faut préciser que ce comportement est exceptionnel. Pour la plupart des composés,
une ou deux colonnes permettent la séparation. Nos composés sont donc de très bons
modèles pour l’étude des mécanismes de reconnaissance chirale, puisqu’ils sont utilisables
pour étudier plusieurs colonnes.
Toutes les analyses présentant une résolution supérieure à 1,25 peuvent être utilisées
pour mesurer des excès énantiomériques. On peut remarquer que la chiralpak AS sépare mal
la thione, mais sépare très bien la one. A contrario, la chiralcel OD-H sépare de manière
satisfaisante la thione, mais sépare moins bien la one. La sumichiral OA-2500 ne sépare
correctement que la one. Cela illustre la difficulté de la prédiction des séparations chirales,
puisque les composés d’une même famille ne se séparent pas tous sur une même colonne.
Dans ce cas, 5 colonnes (chiracel OD-H, OJ, OC, Chiralpak AD et whelk-O1)
permettent une séparation des 2 composés avec un excellent retour à la ligne de base à
l‘échelle analytique.
Au niveau préparatif, les colonnes chirales se caractérisent par une faible capacité de
chargement par rapport à des colonnes de silice classique. Pour obtenir quelques dizaines de
milligrammes d’énantiomères purs sur une colonne d’un centimètre de diamètre, il faut
injecter et collecter plusieurs fois successivement.
Pour choisir quelle séparation analytique sera extrapolée au niveau semi-préparatif, il
faut considérer une excellente résolution bien sùr avec des temps de rétention courts et une
phase mobile permettant une bonne solubilisation du composé à séparer. De plus, l’usage d’un
seul solvant dans la phase mobile est plus économique, ainsi il est plus aisément recyclé.
Toutefois, deux séparations apparemment équivalentes sur deux colonnes chirales
peuvent conduire à des productivités totalement différentes si les capacités de chargement des
colonnes ne sont pas les mêmes. Une excellente séparation analytique peut se révéler une
piètre séparation semi-préparative : cela illustre également l’intérêt du screening, c’est-à-dire
d’avoir les données de séparation sur plusieurs colonnes.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
131
V- Inversion d’ordre d’élution avec l’immobilisatio n de sélecteur chiral
Les deux colonnes chirales les plus efficaces sont certainement le chiracel OD et la
chiralpak AD, du tris-(3,5-diméthylphényl-carbamate) de cellulose et d’amylose,
respectivement. Pour ces deus colonnes, le sélecteur chiral, le dérivé de polysaccharide, est
simplement déposé sur de la silice. Comme ces carbamates de cellulose et d’amylose sont
solubles dans le dichlorométhane, le tétrahydrofurane ou l’acétate d’éthyle, l’usage de ces
solvants est totalement interdit sur la chiracel OD et la chiralpak AD, sous peine de dissoudre
le polymère et donc d’endommager la colonne. L’impossibilité d’utiliser un grand nombre de
solvant sur ces phases stationnaires chirales est le principal inconvénient de ces colonnes.
Pour remédier à ce problème, Diacel® a développé une méthode d’immobilisation de
ces sélecteurs chiraux sur la silice, qui sont commercialisés sous les noms de les chiralpak IA
(amylose) et chiracel IB (cellulose) [7]. Les performances de ces nouvelles colonnes ont été
évaluées et comparées à celles des chiralpak AD. Lors de cette étude, un atropisomère
hétérocyclique parmi les composés synthétisés a été injecté et a permis de mettre en évidence
des inversions d’ordre d’élution pour des colonnes ayant le même sélecteur chiral dans les
mêmes conditions d’élution (figure III-20).
Figure III-20 : Inversion d’ordre d’élution entre la chiralpak IA et la chiracel AD.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
132
Cet exemple montre que le mécanisme sur les phases « immobilisées » et le
mécanisme sur les phases « déposées » est différent, puisque des inversions d’ordre d’élution
sont possibles dans les mêmes conditions chromatographiques. L’immobilisation du sélecteur
chiral provoque une perturbation de la structure tridimensionnelle du polymère suffisamment
importante ce qui conduit à des inversions d’ordre d’élution.
D’un point vue pratique, cela signifie qu’une séparation réalisée sur la chiralpak AD
ne peut pas être transposée sans prendre de précaution directement sur la chiralpak IA,
puisqu’une inversion de l’ordre d’élution est possible.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
133
Conclusion :
Nous avons réalisé la séparation chirale de l’o.aminophényl thiazolin-2-thione, synton
pour préparer les sélecteurs chiraux, ce qui nous a permis d’effectuer une grande variété
d’atropisomères originaux : les conditions de la séparation de leurs énantiomères ont été mises
au point.
Grâce à la stabilité optique de l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et l’efficacité de la
séparation semi-préparative de ses énantiomères, nous avons pu synthétiser les formes
énantiopures de ces dérivés, ce qui nous a aussi permis de déterminer leurs configurations
absolues par filiation de signes.
La stabilité optique des dérivés de la thiazolin-2- thione (∆G≠rot >145 KJ/mol) ouvre
des perspectives telle que leur utilisation comme sélecteurs chiraux.
Les amides étant exceptionnellement séparables sur les 11 colonnes testées dans ce
chapitre, se sont montrés des molécules modèles pour l’étude des mécanismes de
reconnaissance des phases stationnaires chirales.
Nous avons mis en évidence l’influence du sélecteur chiral sur l’inversion d’ordre
d’élution.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
134
Références
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Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
135
CHAPITRE
IV Nouvelle méthode de synthèse de
thiocarbamates
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
136
I- Introduction :
Les S-alkyl thiocarbamates occupent une classe importante de composés dans les
littératures [1]. Ce sont des produits industriels commerciaux très utilisés dans le domaine
agricole, biologique comme insecticides [2], herbicides [3, 4,5], fongicides [6,7], et pesticides
[8].
La formule générale d’un thiocarbamate est la suivante:
S
O
N
R3
R2R1
L’activité du thiocarbamate dépend de la nature de R :
• R2 = R3 = H Les insecticides.
• R2 et R3 ≠ H Les herbicides.
• R2 = H et R3 ≠ H Les fongicides
Schéma IV-1 : Formule générale des thiocarbamates.
De ce fait, Quelques thiocarbamtes les plus courants sont donnés dans la figure
(Schéma IV-2).
N S
O
S-ethyl N,N-dipropylcarbamothioate (EPTC)
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
137
N S
O
S-ethyl azepane-1-carbothioate (Molinate)
N
S
S
O
O
NH2
NH2
cartap
Schéma IV-2 : Exemples de structure de thiocarbamates commerciales.
Parmi l’ensemble des séquences réactionnelles faisant la synthèse des thiocarbamates,
nous avons choisi les plus courants:
I-1 La réaction d’un amine secondaire avec le monoxide de carbone et le sulfure et
halogénure d’alkyle [9].
Misano et coll. Ont montrés que le traitement d’une amine secondaire avec le
monoxyde de carbone et le sulfure dans le DMSO conduit à la formation de l’intermédiaire,
le sel d’ammonium quaternaire, qui après on luis ajoutent l’halogénure d’alkyle permettent
d’obtenir de thiocarbamates (Schéma IV-3) :
R1R2NH + CO + SDMSO R1R2NH2 , R1R2NC(O)S
R3X R1R2NC(O)SR3
Schéma IV-3
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
138
Les rendements de réaction sont entre 42 – 88 %. La réaction dans d’autre solvant tel
que THF, Hexane, Toluène, MeCN, MeOH, H2O n’a jamais donné de thiocarbamates. Avec
une amine primaire (aniline par exemple), la réaction donne l’urée.
I-2 La réaction d’isocyanate avec LiAlHSH et l’halogénure d’alkyl [10] :
Koketsu et coll. ont fait réagir le LiAlHSH avec un arylisocyanate suivi par une
alkylation dans le THF au reflux (Schéma IV-4) :
C
N
O
Ar
LiAlHSH RXN
H
Ar
S
O
R
Schéma IV-4.
Les thiocarbamates sont obtenus avec de des rendements de 24-84 %. Il faut noter que
cette méthode ne s’effectué pas avec les amines tertiaires.
I-3- Le couplage d’amine secondaire avec un arylthiol et le monoxyde de carbone
catalysé par un complexe de Nickel [11] :
Jones et coll. utilise le (PPh3)2NiBr2 comme catalyseur pour la condensation de
benzylméthylamine avec le 4-chlorobenzenthiol et le monoxyde de carbone dans le THF
pendant 24 h (Schéma IV-5).
NH
Me
PhH2C+ CO +
SH
Cl
THF
T.a
Cl
SN
O
Me
CH2Ph
Schéma IV-5.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
139
Le rendement de la réaction est de 63 %, avec la présence de sous produits : le
triphénylphosphine sulfide et le diarylsulfide (SC6H4Cl)2, le diarylsulfure S(C6H4Cl)2 . La
réaction avec des amines primaires ne donne aucun produit.
I-4- Azathiolation de monoxyde de carbone catalysé par le palladium [12] :
Nishiyama et coll. ont développé une nouvelle méthode de synthèse de thiocarbamates
à partir de dialkyl diaryl disulfide avec une amine secondaire et le monoxyde de carbone. La
réaction est catalysée par le complexe de palladium (Pd (PPh3)4) (Schéma IV-6).
S
S
+ (C2H5)2NH + COPd(PPh3)4
THF,70°C,15hS
N
O
Schéma IV-6 : synthèse de S-aryl-N-Ndiéthylthiocarbamate.
Le rendement de cette réaction est de 76 %, l’utilisation d’amine primaire ne donne
aucun produit. Dans le même sens, l’utilisation d’amine secondaire aromatique donne des
traces de produits de thiocarbamates.
I-5- La synthèse de thiocarbamates par One –pot [13] :
Wynne et coll ont mis au point une voie de synthèse de thiocarbamate qui consiste à
faire réagir un thiol avec le chlorure de trichloroacétyl avec une amine (non aromatique), le
mécanisme est le suivant (Schéma IV-7) :
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
140
SH
R1
+ Cl3CCOCl SR1
CCl3O
HNR2R3 SR1
NO
R3
R2
Schéma IV-7.
Les rendements de la réaction sont de 70-90 % avec un temps de réaction au reflux de
24 h.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
141
II) Synthèse des sels de thiazoliums :
II-1- Introduction
Les sels de thiazolium sont des précurseurs potentiels pour la synthèse de
thiocarbamates
II-2- Mode opératoire Générale :
La méthode adaptée pour la synthèse des sels de l’urées de thiazoliums, prévoit la
condensation de l’urée de la thiazolin-2- thione avec l’iodure d’alkyle dans la
dichlorométhane sous l’agitation magnétique à température ambiante selon la méthode
d’alkylation des thiazolin-2-thione décrite par la littératures [14], mais contrairement à ce qui
a été obtenu, la réaction est très lente, et après 72 h de réaction nous avons obtenu le sel, pour
palier à cette lenteur le dichlorométhane est remplacé par l’acétonitrile ce qui a donné un
rendement quantitative après seulement 12h de réaction à température ambiante. Le produit
est obtenu par une simple filtration sur fritté.
L’alkylation de l’iodure d’alkyle de longue chaîne (éthyl, décyl…), ne se fait pas selon
cette méthode quelque soit le solvant (acétonitrile, méthanole, acétone) même au reflux. Par
contre par solvolyse (sans solvant) avec un grande excès de l’iodure d’alkyle (20 à 30 eq) au
reflux et après une heure de réaction, il y a disparition totale de l’urées. Le sel de thiazolium
obtenu est récupéré par filtration après un lavage à l’éther de pétrole.
Remarque : L’excès de l’iodure d’alkyle est récupéré après la réaction.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
142
La réaction est donnée par le schéma suivant :
N
S
S
HN
HN
O
R2
+ R1I N+
S
S
HN
HN
O
R2
R1
I,
Schéma IV-8 : Synthèse des sels de thiazoliums
Tableau 1 : Les caractéristiques physiques des sels de thiazoliums :
N R1 R2 Solvant Rd % Tf
1 Methyl Phényl CH3CN 97 156
2 Ethyl Phényl / 98 120
3 Methyl Tolyl CH3CN 97 138
4 Ethyl Tolyl / 94 143
5 Décyl Tolyl / 97 148
6 Methyl 3,5 bis trifluoro
méthyl benzyle
CH3CN 99 105
7 Ethyl 3,5 bis trifluoro
méthyl benzyle
/ 96 178
8 Ethyl Isopropyl / 99 170
8 Décyl Isopropyl / 95 180
9 Ethyl N, N diéthyl / 96 116
10 Ethyl N, N dipropyl / 96 105
11 Ethyl N, N azipine / 98 108
N.B : Les rendements de la réaction sans solvants sont après 1 h de reflux.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
143
L’examen du tableau 1 montre d’une manière générale que la méthode utilisée sans
solvant ,permet d’obtenir des sels de l’urées de thiazoliums proprement en un temps très court
et avec des rendements quantitatifs.
III- Identification spéctroscopique :
III-1- Analyse de diffraction de rayons X
La première information donnée par les sels de l’urée de thiazoliums à partir de la
diffraction de rayons X du composé N° 1 montre que la configuration du sel ne varie pas par
rapport à l’urée de la thiazolin-2-thione (Z, Z) (figure IV-1).
Figure IV-1 : Structure de diffraction des Rayons -X de sel de thiazolium.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
144
III-2- Résonance Magnétique de proton :
N+
S
Me SR
H5
H
HN N
R2
R1
O
Tableau 2 : Les déplacements chimiques du proton des sels de thiazoliums dans MeOD
N R R1 R2 Me en 4 H5 CH2
1 H H Phényl δ=2,29;d;J=1,2
Hz
δ=7,86;q;J=1,2
Hz
δ=2,97 ;s
2 CH3 H Phényl δ=2,30;d;J=1,2
Hz
δ=7,86;q;J=1,2
Hz
δ=3,49 ;q ; J=7,5
Hz
3 H H Tolyl δ=2,29;d,J=1,2
Hz
δ=7,84;qJ=1,2
Hz
δ=2,96 ;s
4 CH3 H Tolyl δ=2,30;d;J=1,2
Hz
δ=7,85;q;J=1,2
Hz
δ=3,45 ;q ; J=7,5
Hz
5 C9H19 H Tolyl δ=2,29;d;J=1,2
Hz
δ=7,85;q;J=1,2
Hz
δ=3,49 ;q; J=7,5
Hz
6 CH3 H Isopropyl δ=2,26;d;J=1,2
Hz
δ=7,86;q;J=1,2
Hz
δ=3,49 ;q ; J=7,5
Hz
6 C9H19 H Isopropyl δ=2,25;d,J=1,2
Hz
δ=7,86;q;J=1,2
Hz
δ=3,47 ;q ; J=7,5
Hz
7 H H 3,5 bis trifluoro
méthyl benzyle
δ=2,24;d;J=1,2
Hz
δ=7,76;q;J=1,2
Hz
δ=2,94 ;s
8 CH3 H 3,5 bis trifluoro
méthyl benzyle
δ=2,25;d;J=1,2
Hz
δ=7,75;q;J=1,2
Hz
δ=3,45 ;q; J=7,5 Hz
9 CH3 Ethyl Ethyl δ=2,26;d;J=1,2
Hz
δ=7,80;q;J=1,2
Hz
δ=3,48 ;q ; J=7,5
Hz
10 CH3 Propyl Propyl δ=2,25;d;J=1,2
Hz
δ=7,82;q;J=1,2
Hz
δ=3,47 ;q ; J=7,5
Hz
11 CH3 Azipine δ=2,25;d;J=1,2
Hz
δ=7,84;q;J=1,2
Hz
δ=3,45 ;q ; J=7,5
Hz
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
145
Tous les composés possèdent en RMN1H deux signaux fortement déblindés
caractéristiques : le proton méthynique H5 de cycle thiazolique est situé dans l’intervalle de
7,84-7,86 ppm, et les protons du CH3 en position 4 de cycle thiazolique à 2,29-2,30 ppm. La
délocalisation de la charge positive à travers le cycle thiazolium explique le fort déblindage
par rapport à leur homologue de l’urée de la thiazolin-2-thione.
Le signal des protons méthylique lié au soufre est situé à 2,96 ppm (s) pour les CH3 et
2,45-249 ppm pour les CH2.
III-2- Résonance Magnétique de carbone 13 :
Les spectres de la RMN 13C montrent la disparition du signal C=S (189 ppm), et
l’apparition d’un signal vers 180 ppm caractérisant le carbone 2, il n’y a pas de grands
changements pour les autres carbones.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
114
p p m ( t1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
0
5 0 0 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0 0 0
8.05
4
8.05
0
8.02
6
8.02
2
7.86
1
7.85
7
7.75
0
7.74
4
7.51
5
7.50
9
7.37
0
7.36
6
7.26
4
7.02
5
7.00
0
3.53
2
3.5
08
3.48
3
3.45
8
3.31
0
2.29
8
2.29
4
1.54
6
1.52
1
1.49
6
0.97
1.00
1.04
0.98
1.82
3.05
2.84
2.28
1.113.39
RMN1H,300MHz,Me O D
N
S
S
HN
HN
O
I
Figure IV-2 : Spectre RMN 1H de : Iodure de 2-(Ethylthio)-4-méthyl-3-(2-(3-phénylureido)phényl)thiazol-3-ium
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
115
p p m ( t1 )05 01 0 01 5 02 0 0
0
1 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0 0
181.
188
156.
522
147.
623
143.
903
135.
771
133.
488
132.
759
132.
318
131.
880
131.
440
128.
380
128.
312
126.
910
126.
295
126.
230
126.
049
122.
445
121.
320
121.
269
121.
218
117.
188
43.1
21
17.7
73
13.6
08
0.18
4
RMN13C,300MHz,MeOD
N
S
S
HN
HN
O
C F3
C F 3
Figure IV-3 : Spectre RMN 13C : Iodure de Bis (trifluorométhyl) benzylureido)phényl) -4-méthyl-2-(méthylthio) thiazol-3-ium.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
115
IV- Synthèse de thiocarbamates et thiazolobenzimidazoles :
IV-1 Synthèse de thiazolo benzimidazole
Jusqu’à présent, les voies de synthèse rapportées permettant la formation du squelette
thiazol-[3,2a]-benzimidazol étaient réalisées par la condensation sur le groupe mercapto du
mercaptobenzimidazol de différents électrophiles comme par exemple α-halocétones [15],
propargyl-halogénures [16] ou 1, 2, 3-tribromopropane [17], suivie d’une cyclisation dans la
dernière étape (schéma IV-9).
R2O
X R1HN
HN
S
+
N
N
S
R1
R2
Schéma IV-9 : Voie de synthèse classique du squelette thiazol-[3,2a]-benzimidazol.
Pourtant la synthèse de thiazol-benzimidazols réalisée par une série de réactions dans
laquelle la liaison C=N est formée dans la dernière étape, après l’activation du cycle thiazole
préformé, n’a pas été réalisée (schéma IV-10)
HN
N+
S
R1
R2
L
RHN
ON
N
S
R1
R2
Schéma IV-10 : Nouvelle route pour l’obtention du squelette thiazol-[3,2a]-benzimidazole.
Le 3-méthyl-thiazol [3,2a]benzimidazol est isolé avec un rendement de 98 % a partir
de sel de l’iodure 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-phénylurée.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
116
La synthèse de la thiazolobenzimidazol n’était pas notre but, pourtant il faut souligner
qu’une variété de ces composés peut être obtenue en changeant R1 et R2 et même avec un
noyau aromatique substitué.
Etant donné la synthèse existante des iodures de pyrimido-benzimidazolium réalisée
par l’action d’iodométhane sur les 1-(2-aminophényl)-2(1H)-pyrimidine thiones [18]
(schémaIV-11), il est possible de réaliser ce type de cyclisation.
N
N
NH2
S
R
N
N
N
Schéma IV-11 : Synthèse de pyrimido-benzimidazole.
IV-2 Caractérisation spéctroscopique de 3-méthyl-thiazol [3,2a]benzimidazol.
Cette molécule est identifiée et caractérisée par RMN (1H, 13C) (voire figure IV-4) :
En RMN 1H :
Un signal sous forme d’un doublet à 2,70 ppm caractérisé le méthyle en position 4, un
quadruplet à 6,31 ppm avec un J4 = 1,2 Hz caractérisé le H5, un multiplet à 7,10-7,85 ppm
caractérisé les protons de noyau aromatique.
En RMN 13C :
Un signal qui sort à 14,3 ppm caractérisé au carbone de méthyle en position 4.
Un signal qui sort à 157,1 ppm caractérisé au carbone de C=N.
Les données RMN sont en accord avec la littérature [15,].
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
117
p p m ( t1 )2 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
- 5 0 0 0 0 0 0 0
0
5 0 0 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0 0 0 0
7.91
5
7.87
8
7.87
3
7.66
4
7.66
1
7.65
7
7.62
4
7.61
8
7.35
4
7.34
7
6.6
72
6.66
5
3.31
0
2.73
2
2.72
6
0.97
0.97
1.97
0.94
3.00
R MN 1H,Me O D , 200MHz
N
N
N
Figure IV-4 : Spectre RMN 1H de 3-méthyl-thiazol [3,2a]benzimidazol.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
118
V- Synthèse de thiocarbamate
V-1 Mécanisme de la réaction :
Nous nous sommes intéressés au mécanisme de cette réaction. Nous avons
initialement pensé à un mécanisme intramoléculaire ; dans ce cas, l’azote en ortho de cycle
aromatique attaque le carbone activé de l’hétérocycle et le groupement S-R2 réagit avec le
carbonyle pour donner le thiocarbamate et la thiazolobenzimidazole en même temps selon le
mécanisme suivant (schéma IV-12) :
N+
S
HN
HN
R1
S
R2
O
I- N
N
S
+ HN
O
R1
SR2
Schéma IV-12 : Mécanisme intramoléculaire proposé.
Pour vérifier cette hypothèse, nous avons réalisé la synthèse en mettant en présence
dans le milieu réactionnel, deux sels d’urées, l’iodure de 4-Méthyl -2-méthyl sulfanyl-3-[2-(3-
phényl-ureido)-phényl]-thiazole-3-ium et l’iodure de 4-Méthyl –2-décyl sulfanyl-3-[2-(3-
phényl-ureido)-tollyl]-thiazole-3-ium en quantités équimolaires avec deux moles de
triéthylamine dans l’acétonitrile (Schéma IV-13). Si le mécanisme est effectivement
intramoléculaire, on ne devrait pas observer la formation des produits le S-Méthyl N-
para.tolyl carbamothiotate et S-décyl N-phényl carbamothiotate dérivant des réactions
croisées. L’analyse de RMN 1H montre la présence de en plus de thiazolobenzimidazole
quatre thiocarbamates ; les thiocarbamates de la réaction direct et les thiocarbamates de la
réaction croisée (deux pics à 2,40-2,41 ppm sous formes de singulets qui caractérise les
protons de S-Méthyl croisées et deux pics à 2,95-2,96 ppm sous forme de triplet qui
caractérisent les protons de S-CH2 de C10H21 croisées) ((figure IV-5). L’analyse du spectre de
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
119
masse à haute résolution montre la présence de 4 pics attribués aux quatre thiocarbamates
formés lors des réactions croisés en plus du pic de thiazolobenzimidazole .
N+
HN
HN
O
S
S
I-
N+
HN
HN
O
S
S
C10H21
I-
+ NEt3
C10H21
SHN
O
C10H21
SHN
O
Me
SHN
O
Me
SHN
O
Schéma IV-13 : l’essai réalisé au cours de l’étude du mécanisme de réaction de formation des
thiocarbamates.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
120
ppm (t1)2.302.402.502.602.702.802.903.003.10
-50000000
0
50000000
100000000
150000000
200000000
250000000
300000000
350000000
2.9
87
2.9
76
2.9
62
2.9
52
2.9
38
2.9
27
2.7
22
2.7
17
2.4
13
2.4
01
2.3
00
2.8
9
2.2
7
5.2
2
2.0
0
1HRMN,300MHz,CDCl3,croisée
Figure IV-5: Une partie de spectre RMN 1H qui donne la présence des deux thiocarbamates croisée.
L’échange entre les deux thiocarbamates de la réaction précédente est vérifié dans les
mèmes conditions opératoires (Schéma IV-14). L’analyse de spectre RMN 1H (figure IV-6) et
le spectre de masse à haute résolution montre l’existence de deux thiocarbamtes de départ, ce
qui traduit qu’il n’a pas d’échange.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
121
HNS
O
Me
HNS
C10H21
O
+ NH4Cl
CH3CN
HNS
O
HNS
O
HNS
C10H21
HNS
C10H21
O
O
Schéma IV-14 : l’essai d’échange de la thiocarbamates.
ppm (t1)2.503.00
0
50000000
100000000
2.9
93
2.9
57
2.9
20
2.4
26
2.3
07
3.0
0
3.9
9
1.9
7
1HRMN,CDCl3,TCcroisee de thiocarbamates
Figure IV-6 : Une partie de spectre RMN 1H de l’essai d’échange de thiocarbamates
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
122
A partir de ces deux essais nous avons pu constater que le mécanisme de la réaction
est intermoléculaire. La stabilité des sels confirmés par la diffraction des rayons-X montre que
l’attaque nucléophile de l’azote de l’urée sur le groupement (C=S) est favorisé à cause de la
position de groupement uréide qui est perpendiculaire au cycle thiazolique, ce qui conduit à la
formation d’un carbone tétraèdrique C2 (intermédiaire A) suivi d’une formation de paires
d’ion (intermédiaire B) pour former le thiocarbamate. (Schéma IV-15) :
N+
S
HN
HN
R2
S
R1
O
X-
NEt3
IN
N
S
O
HN R2
S
R1
+ X-NHEt3
N+
N
S
O
HN R2
R1-S,
N
N
S
+S
R1
HN
O
R2
intermédiaire A
intermédiaire B
Schéma IV-15 : Mécanisme intramoléculaire proposé.
IV-2 Condition opératoire (effet de solvant et de base) :
Dans le but de bien optimiser le mode opératoire de passage de sel de l’urée de thiazolium
au thiocarbamate, nous avons réalisé une petite étude sur l’effet de la nature de la base et du
solvant sur la réaction.
� Effet de la nature de base :
La première réaction est testée avec la base de naproxate de sodium dans le méthanol
comme solvant et avec le sel d’Iodure de 4-Méthyl -2-méthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-
phényl]-thiazole-3-ium pendant 10 mn sous agitation magnétique et à température ambiante.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
123
L’analyse en RMN 1H montre la présence de trois produits : la thiazolobenzimidazole et le
thiocarbamate avec 94 % et un autre sous produit, l’urée de la thiazolin-2-one avec 6%, le
mécanisme de ce dernier est le suivant :
N+
HN
HN
O
S
S
I-
O
Me
H
N
HN
HN
O
S
O
I-
+ HSMe
N
HN
HN
O
S
O
Schéma -IV17 : L’obtention de l’urée de la thiazolinone.
En utilisant l’acétate de sodium comme base dans le méthanol, la réaction n’est pas
totale même pendant 48 h et le rendement de thiocarbamate et de 40 % (selon la RMN 1H),
mais avec l’absence de l’urée de la thiazoline -2-one.
Avec le bicarbonate de sodium comme base les mêmes résultats ont été observés tel
que le naproxate de sodium.
Avec la tri éthylamine dans le méthanol, la réaction donne le thiocarbamate avec un
rendement 94% et un autre sous produit qui est le carbamate de méthyle avec un rendement
de 6% et pas l’urée de la thiazoline-2-one
En absence de base, la réaction n’a pas eu lieu même si le mélange est porté au reflux.
Lorsque le mèthanol est remplacé par l’acétonitrile et avec la triéthylamine, la réaction
donne deux produits : la thiocarbamate et la thiazolobenzimidazole.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
124
Le mode opératoire générale utilisé est le suivant:
Dans un ballon de 25 ml, 100 mg de sel d’urée de thiazolium sont solubilisés
dans de 10 ml d’acétonitrile. Après l’ajout d’un équivalent de triéthylamine, le mélange est
mis sous agitation magnétique pendant 5-10 mn. Ensuite le solvant est évaporé et remplacé
par 20 ml de CH2Cl2. Le mélange est lavé par 3x10 ml de solution aqueuse saturée de NaCl.
La phase organique extraite et séchée sur MgSO4. Après avoir filtré, évaporé le solvant, le
produit obtenu est purifié par chromatographique liquide sur gel de silice (CH2Cl2/
AcOEt ; 9/1).
Tableau 3 : Caractéristiques physiques des thiocarbamates :
R
S N
O
R1
R2
N R R1 R2 Rd % Rf Tf °C
1 Méthyl Phényl H 95 0,76 78
2 Ethyl Phényl H 98 0,79 72
3 Méthyl Tolyl H 94 0,87 108
4 Ethyl Tolyl H 96 0,82 80
5 Decyl Tolyl H 95 0,85 67
6 Ethyl Isopropyl H 97 0,80 61
7 Decyl Isopropyl H 93 0,79 66
8 Méthyl 3,5 bis trifluoro méthyl
benzyle
H 96 0,69 88
9 Ethyl 3,5 bis trifluoro méthyl
benzyle
H 94 0,74 74
10 Ethyl Ethyl Ethyl 96 0,82 Liq
10 Ethyl Propyl Propyl 96 0,83 Liq
11 Ethyl N, N azépine / 95 0,85 liq
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
125
Remarque : Tous les produits sont séparés par chromatographie liquide sur gel de silice,
l’éluent (CH2Cl2, AcOEt ; 9/1)
L’examen du tableau 3 montre que les thiocarbomates sont obtenus avec de bon
rendement dans un temps très court de 10 mn pour toutes les réactions, et la comparaison des
Rf entre la thiocarbamates et la thiazolobenzimidazole (Rf=0,36) (éluent : dichlorométhane/
acétate d’éthyle 9/1) montre qu’il est facile de lés séparer par chromatographie sur gel de
silice.
Cette méthode est donc bien plus simple et productive pour l’obtention des
thiocarbamates purs.
IV-3 Identifications spectroscopiques des thiocarbamates :
a) RMN1H : tous les composés sont identifiés par RMN1H dans CDCl3 :
Tableau 4: Les déplacements chimiques de protons de thiocarbamates en ppm:
N R R1 R2 NH CH2
1 Méthyl Phényl H δ = 7,07 ; sl δ =2,43 ; s
2 Ethyl Phényl H δ = 7,05 ; sl δ =2,98, q ; J=7,2Hz
3 Méthyl Tolyl H δ =7,03 ; sl δ =2,31 ; s
4 Ethyl Tolyl H δ =7,06 ; sl δ =2,97, q ; J=7,2Hz
5 Decyl Tolyl H δ =6,97 ; sl δ =2,96, t ;J=7,2Hz
6 Ethyl Isopropyl H δ =5,26 ;sl δ =2,88, q ;J=7,2Hz
7 Decyl Isopropyl H δ =5,12 ;sl δ =2,96, t ;J=7,2Hz
8 Méthyl 3,5 bis trifluoro
méthyl benzyle
H δ =5,91 ; sl δ =2,39 ;s
9 Ethyl 3,5 bis trifluoro
méthyl benzyle
H δ =5,80 ;sl δ =2,96, q ;J=7,Hz
10 Ethyl Ethyl Ethyl / δ =2,90, q ;J=7,2Hz
11 Ethyl Propyl Propyl / δ =2,89, q ;J=7,2Hz
12 Ethyl N,N azépine / / δ =2,87, q ;J=7,2Hz
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
126
La première constatation dans les spectres RMN1H des thiocarbomnates, concerne le
déplacement chimique de proton de NH qui varie considérablement avec la nature de
substituant R2. Toutefois, chaque fois qu’un noyau aromatique est porté par NH, on observe
un déblindage par rapport aux homologues où NH est lié à un groupement aliphatique (figure
IV-7).
Par contre dans le cas de groupement CH2, la variation de déplacement chimique est
négligeable
Dans le cas de déplacement chimique de 13C, le groupement C=O varie entre 166-168
ppm.
Il faut noter que les déplacements chimiques des composés commerciaux sont en
accord avec la littérature [19, 20, 21].
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
127
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
127
p p m ( t1 )1 .02 .03 .04 .05 .06 .07 .08 .0
-1 0 0 0 0 0 0 0 0
0
1 0 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0 0
4 0 0 0 0 0 0 0 0
5 0 0 0 0 0 0 0 0
6 0 0 0 0 0 0 0 0
7 0 0 0 0 0 0 0 0
7.7
98
7.73
5
7.26
0
5.80
1
4.60
2
4.58
2
2.99
8
2.97
3
2.94
9
2.92
4
1.34
1
1.31
7
1.29
2
1.00
1.99
3.03
2.18
3.28
RMN1H,300MHz,CDCl3
SHN
O
C F 3
CF 3
Figure IV-7 : Spectre RMN 1H de composé S-éthyl 3,5-bis (trifluorométhyl)benzylcarbamothioate.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
128
p p m ( t1 )05 01 0 01 5 0
-5 0 0 0 0 0 0 0
0
5 0 0 0 0 0 0 0
1 0 0 0 0 0 0 0 0
1 5 0 0 0 0 0 0 0
2 0 0 0 0 0 0 0 0
2 5 0 0 0 0 0 0 0
3 0 0 0 0 0 0 0 0
3 5 0 0 0 0 0 0 0
165.
866
137.
725
129.
093
124.
355
119.
726
24.6
86
15.5
39
RMN13C,300MHz,CDCl3S
HN
O
Figure IV-8 : Spectre RMN 13C de composé S-éthyl phényl carbamothioate.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
129
VI- Synthèse de thioester :
Nous nous intéressés à la synthèse de thioester pour savoir si cette méthode est
applicable aux composés où le groupement amide est porté par l’aryle du cycle thiazolique.
IV-1 Synthèse du sel de l’amide :
La synthèse du sel de l’iodure de N-(2(4-méthyl-2-(méthyl thioxo)thiazol-3(2H)-
ium)phényl)benzamide est effectuée selon la même méthode de synthèse des sels de
thiazolium en partant de thiazolin -2-thione correspondante (schéma IV-18) :
N
HN
O
S
S
+ MeI
N+
HN
O
S
S
I-
Schéma IV-18 :
La réaction se fat à température ambiante après 12 heure. Le rendement de la réaction
est de 97 %
Le composé est caractérisé par RMN1H et 13C dans le méthanol deuteré :
a) RMN 1H
- Un signal qui sort sous forme d’un doublet à 2,42 ppm, caractérise le méthyle en position
4 , un singulet des protons de S-Me qui sort vers 2,95 ppm, un multiplet qui sort à 7,44-7,86
ppm, caractérise les protons de noyau aromatique et le proton H5.
b) RMN 13C :
Le déplacement chimique à 14,9 ppm correspond au carbone du méthyle en position 4, et un
signal à 163 ppm caractérise le carbone de C=O.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
130
IV-2 Synthèse de thioester :
2-1 Mode opératoire :
Le même mode opératoire de synthèse de thiocarbamate est appliqué à la synthèse de
S-méthyl benzothiotate. Le rendement de la réaction est de 93 % (schéma 21).
N+
HN
O
S
S,I- Et3N
S
O
+N
N
S
Schéma 21
Le thioester synthétisé est caractérisé par résonance magnétique du proton et du
carbone 13, les résultats obtenus sont en accord avec la littérature [22].
2-2 Identification spectroscopique :
a) RMN 1H :
1) Le déplacement chimique à 2,48 ppm correspond aux protons de S-Me, un multiplet
qui sort à 7,44-8,00 ppm, caractérise les protons de noyau aromatique.
b) RMN 13C :
1) Le déplacement chimique à 16,9 ppm caractérise le carbone du méthyle en position 4,
le signal du carbone du C=O apparaît à186 ppm.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
131
Conclusion :
Dans ce chapitre, nous avons synthétisé les sels de thiazoliums et nous avons mis en
évidence leur structure par la défraction des rayons X et par les méthodes spectroscopiques
RMN1H, 13C et spectrométrie de masse.
D’autre part, nous avons mis au point une méthode propre et efficace pour la synthèse
de thiocarbamate (avec des amines secondaire ou primaire) et le thiazolobenzimidazole en un
temps très court et avec des rendements quantitatifs. Nous avons étudié le mécanisme de
formation des thiocarbamates.
Tous les composés sont caractérisés par RMN1H, 13C et spectrométrie de masse, les
résultats sont en accord avec la littérature.
A la fin de ce chapitre nous avons confirmé que cette méthode est applicable pour tous
les groupements amides portés par l’aryle de cycle thiazolique.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
132
Référence:
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Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
133
Conclusion générale
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
134
Conclusion générale
Lors de ce travail de thèse, nous avons réalisé la synthèse de nouveaux sélecteurs
chiraux atropisomérique basés sur le cycle thiazoline.
Les sélecteurs que nous avons synthétisés, ont été développés à partir du squelette de
l’o-(aminophényl)-thiazoline-2-thione. Initialement, nous avons donc complètement
caractérisé ce composé et évaluer sa barrière de rotation. La connaissance de sa configuration
absolue et sa barrière de rotation élevée ont été fondamentales pour la détermination des
configurations absolues de ses dérivés par filiation de signes ainsi que pour l’obtention de
dérivés optiquement purs.
Nous nous sommes ensuite consacrés principalement au développement d’une famille
de thiourées, d’urées, mais aussi à la synthèse d’amides. Ces composés, ont été
complètements caractérisés, et nous avons pu déterminer la configuration absolues de
quelques composés.
La famille de la thiourée a pu être facilement synthétisée en partant de l’isothiocyanate
de la thiazoline thione, facilement obtenue par l’utilisation d’un carbodiimide et de disulfure
de carbone, technique qui nous a permis d’éviter l’utilisation de réactifs toxiques
communément employés pour la synthèse d’isothiocyanate.
Pour la famille d’urée, leur synthèse s’est effectué selon deux méthodes : la première
est directe, elle fait réagir l’o-(aminophényl)-thiazoline-2-thione avec l’isocyanate
commercialisé, et la deuxième qui fait intervenir le triphosgène et le triéthylamine avec l’o-
(aminophényl)-thiazoline-2-thione pour avoir l’isocyanate, suivie de l’ajout de l’amine
correspondante.
L’exemple de synthèse d’amide a ouvert une voie pour développer une série pour ces
type de sélecteurs chiraux.
Nous avons aussi décrit une voie de synthèse originale pour l’obtention de dérivés de
thiocarbamates en partant de sels d’urées thiazoliums. Cette famille de thiocarbamates qui
sont des herbicides, ont été obtenus en un temps très court et avec des bons rendements. Ces
produits sont caractérisés complètement, afin de déterminer le mécanisme de leur obtention,
qui est un mécanisme intermoléculaire.
Ce travail ouvre des perspectives nouvelles, en synthèse des nouveaux sélecteurs
chiraux (exemple d’amide et l’obtention d’une série de thioesters), pour leur application en
synthèse asymétrique et en chromatographie chirale.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
135
Appareillages et Produits Chimiques
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
136
Appareillages et Produits Chimiques
� Les spectres RMN ont été réalisés sur un spectromètre Bruker Avance DPX-200 ou
Avance DPX-300 MHz. Les spectres RMN et les corrélations NOESY ont été réalisés
sur un spectromètre Bruker Avance DPX-500 équipé avec une cryoprob. Les
déplacements chimiques sont exprimés en parties par million (ppm) et les constantes
de couplage en Hertz (Hz). Les spectres sont calibrés sur le signal du solvant non
deutérié résiduel. Les solvants deutériés utilisés sont le chloroforme, le DMSO et le
méthanol. Les abréviations s, d, t, q, sept, m, dd signifient singulet, doublet, triplet,
quadruplet, septuplet, multiplet, doublet de doublet.
� Les analyses élémentaires sont réalisées par le service commun de microanalyse de la
Faculté des Sciences et Techniques de Saint Jérôme (Université Aix-Marseille III),
avec un analyseur élémentaire Thermo Finnigan EA 1112.
� Les pouvoirs rotatoires ont été mesurés sur un polarimètre Perkin-Elmer 241. Les
mesures sont réalisées à 589 nm (lampe au sodium. La cellule à double enveloppe de
10 cm (1ml) est thermostatée à 25°C par un système de circulation d’eau.
� Les analyses par chromatographie liquide sont réalisées à l’aide d’une chaîne de
chromatographie liquide haute performance Merck, piloté par le logiciel D-700 HSM,
constitué d’une pompe Merck Hitachi modèle L-7100, d’un four Merck-Lachrom L-
7360 contenant 11 colonnes sélectionnées grâce à une vanne Valco 12 voies, d’un
détecteur ultraviolet-visible Merck Hitachi modèle L-7400 et d’un polarimètre Jasco
OR-1590 ou d’un dichroisme circulaire Jasco OR-1595.
Les produits Chimiques.
Les réactifs chimiques utilisés sont commercialisés par Aldrich, Fluka, Acros ou
Lancaster, et les solvants par Carlo Erba et SDS, pour les solvants CLHP qui sont
préalablement filtrés sur membranes millipore type HV 0,45 µm et dégazés.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
137
Partie
Expérimentale
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
138
Synthèse de3-(-2-aminophenyl)-4-methylthiazol-2(3H)-thione
Mode opératoire :
aaaa---- Synthèse de 2Synthèse de 2Synthèse de 2Synthèse de 2----aminophényl dithiocarbamate d’ammoniumaminophényl dithiocarbamate d’ammoniumaminophényl dithiocarbamate d’ammoniumaminophényl dithiocarbamate d’ammonium ::::
Dans un ballon bicol de 1litre muni d’une ampoule de coulée et d’un réfrigérant, 28g
(260 mmol) de phénylènediamine sont introduits dans 600ml de CS2. Ensuite, 69 ml de
triéthylamine (1,9 éq) sont ajoutés goutte à goutte et le mélange est mis sous agitation
magnétique à température ambiante. Après 2 heures, le sel de dithiocarbamate obtenu
(solide jaune clair) est filtré sur fritté, lavé avec l’éther (400ml), puis séché sur papier
filtre. Il est utilisé pour la synthèse de l’o.aminophényl thiazolin-2-thione sans
purification ultérieure.
b- 3-(2-aminophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione :
Dans un ballon bicol de 1litre muni d’une ampoule de coulée et d’un réfrigérant, la
masse du dithiocrbamate d’ammonium récupérée dans (a) est introduite dans 600ml
d’acétonitrile. La suspension est mise sous agitation et la chloroacétone (21 ml, 1 éq)
fraîchement distillée est ajoutée goutte à goutte. Après 12 h de réaction à température
ambiante, le solvant est évaporé sous vide. Le ballon est placé dans un bain de glace et 69
ml de HCl (37%) sont doucement ajoutés sous agitation vigoureuse. Le mélange est laissé
sous agitation pendant plus de 15mn, puis hydrolysé avec 400ml d’eau. Ensuite extrait
avec 3x400ml CH2Cl2. La phase organique est lavée avec 3x400ml H2O puis séchée sur
MgSO4. Le solvant est évaporé sous vide et l’amino est obtenu par recristallisation dans
l’éthanol absolu (800ml).
Rendement : 74 %.(solide blanc)
Point de fusion : 180°C
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ = 1,95 (d, 3H, J= 1,2Hz ; CH3) ; 3,69 ( s large, 2H ; NH2) ;
6,27 (q, 1H, J=1,2Hz ; H5) ; 6,88-7,35 (m, 4H, Ar).
N
S
S
NH2
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
139
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ = 15,6 ; 106,5 ; 117,6 ; 119,6 ; 123,6 ; 128,4 ; 130,8 ; 140,6 ;
142,9 ; 188,9 (C=S).
Analyses élémentaires : C10H10N2S2 ; requis : C, 54,02 ; H, 4,53 ; N, 12,60 ; S, 28,84 ;
trouvés : C, 54,09 ; H, 4,54 ; N, 12,60 ; S, 28,83.
CLHP chirale : Chiralcel OD-H, Hexane/éthanol 50/50, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 4,72, Rt2 (-, aR)=5,82, K1 (+)= 0,52, K2 (-) =0,88, α= 1,68, Rs=
3,05.
∆G≠rot > 140 KJ/mol (2-pentanol, 110°C).
Pour (+) (aS) :
Point de fusion : 166°C.
α25 =+414 (CHCl 3, c = 0,1).
Pour (-) (aR) :
Point de fusion : 166°C.
α25 = --397 (CHCl 3, c = 0,1).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
140
Synthèse du 3-(-2-aminophényl)-4-méthylthiazol-2(3H)- one
Mode opératoire :
Dans un ballon monocol de 100 ml, 2,5 mg (11,24 mmol) de thiazolin-2-thione sont
solubilisés dans 50 ml d’acétone. Ensuite, 7 ml (10 eq) d’iodométhane sont ajoutés et le
mélange est mis sous agitation magnétique pendant 24 h à t.a. L’acétone et l’iodométhane
en excès sont évaporés et l’iodure de thiazolium quantativement obtenu (4,1g) est utilisé
sans purification ultérieure.
2,4 g de méthoxyde de sodium sont introduits dans un ballon monocol de 1litre
contenant 700 ml de méthanol. Ensuite 4,1 mg (11,24 mmol) d’iodure de thiazolium sont
ajoutés et le mélange est mis sous agitation à t.a. Après 48 h, le solvant est évaporé sous
vide et 200 ml de H2O sont ajoutés. Le mélange est extrait avec 3x150ml CH2Cl2, La
phase organique est séchée sur MgSO4 et évaporée sous vide. La thiazolin-2-one est
récupérée par une chromatographie sur gel de silice (l’éluent CHCl3/AcOEt, 9 :1).
N
S
O
NH2
Rendement : 74 %.(solide blanc)
Point de fusion : 156°C
RMN 1H (300 MHz, CDCl3) δ = 1,87 (d, 3H, J= 1,2Hz ; CH3) ; 3,71 ( s large, 2H ; NH2) ;
5,89 (q, 1H, J=1,2Hz ; H5) ; 6,75-7,30 (m, 4H, Ar).
RMN 13C (75 MHz, CDCl3) δ = 15,2 ; 96,5 ; 117,0 ; 119,0 ; 121,3 ; 129,2 ; 130,4 ; 133,1 ;
143,7 ; 172,1 (C=O).
Analyses élémentaires : C10H10N2SO ; requis : C, 58,23 ; H, 4,89 ; N, 13,58 ; S, 15,55 ; O,
7,6 ; trouvés : C, 58,31 ; H, 4,86 ; N, 13,63 ; S, 15,39 ; O, 7,71 .
CLHP chirale : Chiralcel OD-H, Hexane/isopropanol 70/30, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 6,64, Rt2 (-, aR)= 21,28, K1 (+)= 1,16, K2 (-) = 5,91, α= 5,11, Rs=
12,59.
Détermination de la configuration absolue : filiation de signes.
En partant de l’énantiomère pur de (-) (aR) d’aminophényl thiazolin-2-thione,
l’énantiomère (-) (aR) de la thiazolin-2-one a été obtenue (avec une légère racémisation a
cause de sa faible barrière de rotation) selon la même méthode utilisée pour la racémique.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
141
Pour (+) (aS) :
Point de fusion : 140°C.
α25 =+187 (CHCl 3, c = 0,5).
Pour (-) (aR) :
Point de fusion : 140°C.
α25 = -162 (CHCl 3, c = 0,5).
3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-thione
Mode opératoire :
1) Dans un ballon de 250ml muni d’une ampoule de coulée, 3g (13,5 mmol) de la
thiazoline thione sont introduits dans 120 ml de CS2 et 18.9 ml (10éq) de triéthylamine
sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est mis sous agitation magnétique pendant 1h au
reflux, puis 5h à t.a. Le dithiocarbamate d’ammonium est récupéré par filtration, lavé
avec Et2O anhydre et utilisé sans purification.
2) Dans un ballon monocol de 250ml, le sel de dithiocarbamate 5,12g (19,4mmole) est
introduit dans l’acétonitrile (120ml). Ensuite, 2,66g (1,05eq) de DDC est ajouté et le
mélange est mis sous agitation à température ambiante. Après 16 h, l’acétonitrile est
évaporé et l’isothiocyanate (3,3 g) est récupéré par chromatographie sur gel de silice
(CH2Cl2 ; Rf = 0.43).
Rendement : 92 %.(3,3g, solide blanc).
Point de fusion : 115°C
RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ = 1,95 (d, 3H, J= 1,2Hz ; CH3) ; 6,45 (q, 1H, J=1,2Hz ; H5) ;
7,25-7,55 (m, 4H, Ar).
RMN 13C (50 MHz, CDCl3) δ = 15,3 ; 106,9 ; 126 ; 119,6 ; 128,1 ; 129,7 ; 130,6 ; 130,8 ;
134,1 ; 139,5 ; 141,2 ; 190,4 (C=S).
Analyses élémentaires : C11H8N2S3 ; requis : C, 49,97 ; H, 3,05 ; N, 10,60 ; S, 36,38 ;
trouvés : C, 49,75 ; H, 2,69 ; N, 10,64 ; S, 36,61.
N
S
S
NCS
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
142
CLHP chirale: Chiralpak IA, Hexane/chloroforme 50/50, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre; Rt1 (+, aS)= 3,84, Rt2 (-, aR)=4,33, K1 (+)=0,32, K2 (-) =0,49, α= 1,52, Rs= 3,41.
∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).
Pour (+) (aS) :
Point de fusion : 150°C.
α25 = +22 (CHCl3, c= 0,51).
Pour (-) (aR) :
Point de fusion : 150°C.
α25 = -21 (CHCl3, c= 0,51).
3-(2-isothiocyanatophényl)-4-méthylthiazole-2(3H)-one
Mode opératoire :
1) Dans un ballon bicol de 100ml muni d’une ampoule de coulée, 1g (4,85 mmol) de
l’o.aminophényl thiazolin-2-one sont introduits dans 40 ml CS2 et 6,7 ml (10éq) de
triéthylamine sont ajoutés goutte à goutte. Le mélange est mis sous agitation magnétique
pendant 1h au reflux, puis 5h à t.a. Le dithiocarbamate d’ammonium est récupéré par
filtration, lavé avec Et2O anhydre et utilisé sans purification ultérieure.
2) Dans un ballon monocol de 100ml, le sel de dithiocarbamate 1 g (2,61 mmole) est
introduit dans l’acétonitrile (30ml). Ensuite, 565mg (1,05eq) de DDC est ajouté et le
mélange mis sous agitation à température ambiante. Après 24 h, l’acétonitrile est évaporé
et l’isothiocyanate est récupéré par chromatographie sur gel de silice (CH2Cl2 ; Rf =
0,61).
N
S
O
NCS
Rendement : 46 %.(solide blanc).
Point de fusion : 63°C
RMN 1H (200 MHz, CDCl3) δ = 1,87 (d, 3H, J= 1,4Hz ; CH3) ; 5,96 (q, 1H, J=1,4Hz ; H5) ;
7,25-7,55 (m, 4H, Ar).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
143
RMN 13C (50 MHz, CDCl3) δ = 15,1 ; 97,0 ; 126,3 ; 127,9 ; 130,2 ; 130,5 ; 132,1(2C) ;
132,2; 140,7 ; 172,1 (C=O).
CLHP chirale: Chiralpak IA, Hexane/chloroforme 50/50, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre; Rt1 (+, aS)= 4,21, Rt2 (-, aR)=5,80, K1 (+)=0,45, K2 (-) =1,00, α= 2,21, Rs= 9,03.
∆G≠rot > 108,8 KJ/mol (chloroforme, 61°C).
Détermination de la configuration absolue : filiation de signes.
En partant de l’énantiomère (-) (aR) o.aminophényl thiazolin-2-one, l’énantiomère (-)
(aR) de l’isothiocyanate thiazolin-2-one a été obtenue (avec une légère racemisation à cause
de la faible barrière de rotation) avec la même méthode utilisée pour la synthèse de
racémique.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
144
Synthèse des thiourées Mode opératoire général pour la synthèse de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-
yl)phényl)-3-phénylthiourée.
Dans un ballon monocol de 10ml, 200mg d’isothiocyanate (0.72mmoles) sont
solubilisés dans 5 ml de l’acétonitrile. Ensuite, 1.05 eq de l’amine correspondante sont
ajoutés, le ballon bouché avec un bouchon en verre et la solution est mise sous agitation à
température ambiante. Après 24 h, le produit est obtenu par filtration sur fritté.
Rf (l’éluent CH2Cl2) = 0,62
Rendement : 89% (285 mg, solide blanc).
Point de fusion : 197°C
RMN 1H (300 MHz, DMSO-d6) : δ = 2,00 (d, J= 1,2Hz ; 3H, CH3) ; 6,87 (q, J=1,2Hz ; H5) ;
7,10-7,80 (m, 9H, Ar) ; 8,45 (s, 1H, NH) ; 10,27(s, 1H, NH).
RMN 13C (50 MHz, CDCl3) : δ = 15,4 ; 107,5 ; 123,3 (2C); 124,9 ; 127,5 ; 128,7 ; 129,5
(2C) ; 130,8 ; 133,1 ; 136,1 ; 138,6 ; 140,6 ; 180,2 ; 188,5 (C=S).
Analyses élémentaires : C17H15N3S3 ; requis : C, 57,11 ; H, 4,23 ; N, 11,75 ; S, 26,91 ;
trouvés : C, 57,30 ; H, 4,25 ; N, 11,80 ; S, 26,65.
CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre; Rt1 (+, aS)= 11,31, Rt2 (-, aR)= 16,91, K1 (+)= 2,65, K2 (-) = 4,45, α= 1,68, Rs=
6,27
∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).
N
S
S
NH
NH
S
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
145
Pour (aR) :
Point de fusion=103°C.
α25 = -615 (CHCl3, c= 0,51).
1-(3-(trifluorométhyl)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée.
Pour ce composé la méthode générale est légèrement modifiée
Modification de la méthode générale.
L’acétonitrile est complètement évaporé sous vide et remplacé par du dichlorométhane
(10 ml). La phase organique a donc été lavée deux fois avec HCl 5% (10 ml), séparée et
séchée sur MgSO4 anhydre, puis le solvant est évaporé sous vide.
Rf (l’éluent CH2Cl2) =0,52
Rendement : 83% (320 mg, solide pale).
Point de fusion : 179°C
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ =2,00 (d, J=1,2 Hz ; 3H ;CH3); 6,87 (q, J=1,2Hz ; H5);
7,35-8,15 (m, 8H, Ar); 8,76 (s, 1H, NH); 10,51 ( s,1H ; NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 15,4 ; 107,76; 119,0 (q, J = 4 Hz) ; 120,9 (q, J=4 Hz) ;
124,0 (q, J = 272 Hz) ; 126,4 ; 127,7 ; 129,0 ; 129,1 (q, J= 32 Hz) ; 129,7 (2C) ; 130,7; 133,2 ;
135,8 ; 140,0 ; 140,6 ; 180,4 ; 188,6 (C=S).
Spectroscopie de masse (ESI) : m/z 426 (M+1)+.
Analyses élémentaires : C18H14F3N3S3 ; requis : C, 50,81 ; H, 3,32 ; F, 13,39 ; N, 9,88 ; S,
22,60 ; trouvés : C, 50,92 ; H, 3,29 ; F, 13,31 ; N, 9,95 ; S, 22,53.
CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre; Rt1 (+, aS)= 7,25, Rt2 (-, aR)= 9,74, K1 (+)= 1,34, K2 (-) = 2,14, α= 1,60, Rs=
4,27.
∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).
Pour +(aS) :
Point de fusion = 93°C.
N
S
S
NH
NH
S
CF3
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
146
α25 = +692 (CHCl3, c= 0, 1).
1-(3-5-bis(trifluorométhyl)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)
thiourée.
Modifications de la méthode générale.
L’acétonitrile est complètement évaporé sous vide et remplacé par du dichlorométhane
(10 ml). La phase organique est lavée deux fois avec HCl 5% (10 ml), séchée sur MgSO4
anhydre, puis le solvant évaporé sous vide.
Rf (CH2Cl2)= 0,62
Rendement : 54% (320 mg, solide pale).
Point de fusion: 163°C
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,99 (d, J=1,2 Hz; 3H ;CH3); 6,87 (q, J=1,2 Hz ;H5);
7,35-8,35 (m, 8H, Ar); 9,01 (s, 1H, NH); 10,73 ( s,1H ; NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 15,4 ; 107,7; 117,1 (sept, J = 4 Hz) ; 122,4 (2C,q, J=3
Hz) ; 123,2 (2C, q, J = 273 Hz) ; 128,0 ; 129,2 ; 129,9; 130,2 (2C, q, J= 33 Hz) ; 130,5 ;
133,1 ; 135,5 ; 140,5 ; 141,4 ; 180,4 ; 188,6.
Analyses élémentaires : C19H13F6N3S3 ; requis : C, 46,24 ; H, 2,66 ; F, 23,10 ; N, 8,51 ; S,
19,49 ; trouvés : C, 46,44 ; H, 2,58 ; F, 23,08 ; N, 8,45 ; S, 19,45
CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre; Rt1 (+, aS)= 5,21, Rt2 (-, aR)= 6,52, K1 (+)= 0,68, K2 (-) = 1,10, α= 1,62, Rs=
1,67.
∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).
Pour + (aS) :
Point de fusion = 110°C.
α25 = +465 (CHCl3, c= 0, 1).
N
S
S
NH
NH
S
CF3
CF3
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
147
1-(2-4-(dichloro)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée.
Rf (CH2Cl2) =0,34
Point de fusion : 180°C
Rendement : 62%
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1,99 (d, J= 1,2 Hz ; 3H, CH3) ; 6,88 (q, J=1,2 Hz ;
H5) ; 7,35-7,77 (m, 7H, Ar) ; 8,84 (s, 1H ; NH) ; 9,95 (s, 1H ; NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 15,4 ; 107,5 ; 127,3; 128,9 ; 129,6 ; 130,6 ; 130,9 ;
130,9 ; 131,1 ; 133,1 ; 135,0 ; 135,9 ; 140,7 ; 181,9 ; 188,5 (C=S).
Analyses élémentaires : C17H13Cl2N3S3 ; requis : C, 47,88 ; H, 3,07 ; Cl, 16,63 ; N, 9,85 ; S,
22,56 ; trouvés : C, 47,96 ; H, 3,07 ; Cl, 16,65 ; N, 9,91 ; S, 22,41.
CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre; Rt1 (+, aS)= 8,45, Rt2 (-, aR)= 10,80, K1 (+)= 1,73, K2 (-) = 2,48, α= 1,44, Rs=
3,56.
N
SS
NH
NH
S
Cl
Cl
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
148
1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-pyrimidine-2-yl thiourée :
Modification de la méthode générale
L’acétonitrile est complètement évaporé sous vide. Le composé est récupéré par
chromatographie sur gel de silice (éluent ; CH2Cl2/AcOEt (9 :1)).
Rf (l’éluent CH2Cl2/ AcOEt ; 9 :1) = 0,49
Point de fusion : 242°C
Rendement : 42%
RMN 1H (300MHz, DMSO-d6) : δ = 1,91 (d, J=1 Hz ; 3H, CH3) ; 6,78 (q, J= 1Hz; H5) ;
7,20-7,60 (m, 4H, Ar) ; 8,03-8,61 (m, 3H, Ar) ; 11,26 (s, 1H ; NH); 13,03 (s, 1H ; NH) ;
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =15,3 ; 107,6; 116,2 ; 127,6 ; 127,7 ; 128,7 ; 129 ;
129,6 ;132,2 ; 136,1 ; 140,1 ; 157,1 ; 158; 179,5; 189,2 (C=S)
Analyses élémentaires : C15H13N5S3 ; requis : C, 50,12 ; H, 3,64 ; N, 19,48 ; S, 26,76 ;
trouvés : C, 50,21 ; H, 3,60 ; N, 19,47 ; S, 26,72.
CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/ethanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et polarimètre;
Rt1 (+, aS)= 14,36, Rt2 (-, aR)= 18,45, K1 (+)= 3,75, K2 (-) = 5,11, α= 1,36, Rs= 4,31.
N
N
N
SS
NH
NH
S
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
149
1-(4-(carboxy)phényl),3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)thiourée
Modification de la méthode générale
312 mg de l’isothiocyante (1.18mmole) et 194 mg (1.2eq) de para amino acide
benzoïque sont solubilisés, séparément, dans l’acétonitrile (3ml) et dans une solution aqueuse
saturée en Na2CO3, respectivement. Les deux phases sont, ensuite, mélangées dans un ballon
de 10ml.Le ballon bouché avec un bouchon en verre, le mélange est mis sous agitation à
température ambiante. Après 24h, la solution extraite trois fois avec du dichlorométhane
(3x30). Ensuite une solution de HCl 37% est ajoutée à la solution aqueuse, le produit est
obtenu par filtration sur fritté.
Rf (CH2Cl2) = 0,59
Point de fusion : 146°C
Rendement : 85%
RMN H (300MHz, DMSO-d6) : δ = 2,00 (d, J=0,9 Hz ; 3H, CH3) ; 6,86 (q, J= 0,9 Hz ; H5) ;
7,36-7,9 (m, 8H, Ar) ; 8,79 (s, 1H ; NH) ; 10,57 (s, 1H ; NH) ; 12,74 (sl , 1H ; H acide).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =15,4 ; 107,6 ; 121,4 ; 126,0 ; 127,7 ; 128,9 ; 129,6 ;
130,8 ; 133,3 ; 140,6 ; 143,2 ; 166,8 ; 180,1 ; 188,6 (C=S).
Analyses élémentaires : C18H15N3O2S3 ; requis : C, 53,84 ; H, 3,77 ; N, 10,47 ; O, 7,97 ; S,
23,96 ; trouvés : C, 53,82 ; H, 3,77 ; N, 10,53 ; O, 7,93 ; S, 23,96
CLHP chirale: Whelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre; Rt1 (+, aS)= 7,25, Rt2 (-, aR)= 8,50, K1 (+)= 1,34, K2 (-) = 1,74, α= 1,30, Rs=
1,35.
N
SS
NH
NH
SCO2H
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
150
Synthèse des urées
Le mode opératoire de 1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)-3-phénylurée.
Dans un ballon monocol de 10ml, 4g (18 mmole) de l’o-amino phényl thiazolin-2-thione
sont solubilisés dans 5 ml d’acétonitrile anhydre. Ensuite, 2,1ml (1,05 eq) de
phénylisocyanate sont ajoutés ; la solution est mise sous agitation à température ambiante.
Après 24h, le solvant est évaporé, le produit obtenu est recristallisé dans CH2Cl2.
Rf (CH2Cl2) = 0,62
Rendement : 91 % (solide blanc).
Point de fusion : 210°C
RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,85 (d, J=0,9 Hz; 3H,CH3) ; 6,92 (q, J=0,9 Hz, H5) ;
6,93-7,55(m, 8H, Ar) ; 7,71 (s,1H ; NH) ; 8,13(s, 1H, Ar) ; 9,16 (S, 1H,NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =14,9 ; 107,8 ; 118,1 (2C) ; 122.0 ; 122,9 ; 123,7 ; 127,7 ;
128,8 ; 129,0 (2C); 129,9 ; 135,8 ; 139,3 ; 140.0 ; 152,3 ; 189,1.
Analyses élémentaires : C17H15N3OS2 ; requis : C, 59,80 ; H, 4,43 ; N, 12,31 ; S, 18,78 ;
trouvés : C, 59,54 ; H, 4,43 ; N, 12,23 ; S, 18,97.
CLHP chirale : Chelk-O1 (S, S), Hexane/isopropanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 6,47, Rt2 (-,aR)= 8,28, K1(+)= 1,09, K2(-) = 1,67, α=1,54, Rs= 3,75.
Détermination de la configuration absolue : filiation de signes.
En partant de l’énantiomère (-) (aR) de l’amino, l’énantiomère (-) (aR) de l’urée est
obtenue avec la même méthode utilisée pour la racémique.
∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).
Pour (+) (aS) :
N
SS
NH
NH
O
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
151
Point de fusion : 184°C.
α25 = +371 (CHCl3, c= 0,1).
1-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) -3-p-tolylurée
N
HN
HN
S
S
O
Rf (CH2Cl2) = 0,53
Le rendement : 96 % (solide blanc).
Point de fusion : 207 °C
RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,84(d, J=1,2 Hz, 3H, CH3); 2,23 (s, 3H, CH3) ; 6,93
(q, J=1,2 Hz, H5); 7,07 (d, J= 8,1Hz, 2H,Ar ) ; 7,19 (m, 2H,Ar), 7,29 (d, J =8Hz, 2H,Ar) ; 7,66
(s, 1H, NH) ; 8,11-8,14 (d, J=8,4 Hz, 2H, Ar) ; 9,07 (s, 1H, NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =18,9 ; 20,2 ; 107,8 ; 118,1 (2C) ; 122,5 ; 123,5 ; 127,4 ;
129,0 ; 129,2 (2C); 129,9 ; 130,8 ; 135,9 ; 136,7 ; 139,9 ; 152,2 ; 189,1 (C=S).
Spectroscopie de masse (HRMS) : C18H17N3OS2 ; requis : [M+H]+ :356,0886 ; trouvée :
356,0883.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
152
1-(3-5-bis (trifluorométhyl)phényl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.
Rf (CH2Cl2) = 0,44
Rendement : 97 % (solide blanc).
Point de fusion =222°C
RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,85 (d, J=0,9 Hz ; 3H,CH3) ; 6,92 (q, J=0,9 Hz, H5) ;
6,93-7,55 (m, 8H, Ar) ; 7,71 (s,1H ; NH) ; 8,13(s, 1H, Ar) ; 9,16 (S, 1H,NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =14,9 ; 107,8 ; 118,1 (2C) ; 122.0 ; 122,9 ; 123,7 ; 127,7 ;
128,8 ; 129,0 (2C); 129,9 ; 135,8 ; 139,3 ; 140.0 ; 152,3 ; 189,1 (C=S).
Analyses élémentaires : C19H13F6N3OS2 ; requis : C, 47,80 ; H, 2,74 ; N, 8,80 ; S, 13,43 ;
trouvés : C, 47,70 ; H, 2,46 ; N, 8,76 ; S, 13,32.
N
SS
NH
NH
O
CF3
CF3
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
153
1,1 diéthyl -3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.
Modification de la méthode générale :
Dans un ballon de 100ml, on solubilise 4,05 mmoles d’amino thiazoline thione dans
25 ml de dichlorométhane avec 4,05 mmoles de triéthylamine. Ensuite une quantité
équimolaire de triphosgène solubilisé dans 5ml de dichlorométhane est ajoutée. Le mélange
est soumis à une agitation magnétique à température ambiante pendant 1heure. Une quantité
de (1,1 eq) d’amine correspondante est ajoutée. Après 12h, le mélange est lavé avec
(3x50ml) une solution aqueuse saturée de NaHCO3 .La solution organique obtenue après
extraction, est séchée sur MgSO4. Après filtration, le solvant est évaporé sous vide.
L’urée est récupéré par chromatographie liquide sur gel de silice (CH2Cl2/ AcOEt,
9 :1).
N
HN N
S
S
O
Rf (CH2Cl2, AcOEt, 7 :3) = 0,39
Rrendement : 69 % (solide blanc).
Point de fusion : 131 °C
RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 0,99 (t, J = 7 Hz, 6H, 2(CH2CH3)), 1,94 (d, J = 1,2
Hz, 3H, CH3); 3,09-3,29 ( m, 4H, 2(CH2CH3) ); 6,85 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,20-7,52 (m,
3H,(2H Ar+NH)) ; 7,62-7,66 (d,J= 7,6 Hz ; 1H, Ar).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
154
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =13,4 (2C); 15,5; 79,1 (2C); 107,3 ; 124,6 ; 125,5 ;
128,4 ; 129,7; 130,4 ; 140.9 ; 153,7 ; 187,5 (C=S).
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/e : C15H19N3OS2 ; requis : [M+H]+ :322,1042 ;
trouvée : 322,1042.
1,1 dipropyl-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.
N
HN N
S
S
O
Rendement : 64 % (solide blanc).
Point de fusion : 122 °C
Rf (CH2Cl2, AcOEt, 9 :1)= 0,29
RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 6H,2 (CH2CH3)) ; 1,32-1,52 (m,
4H ; CH2CH2CH3)) ; 1,90 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3); 2,95-3,23 ( m, 4H, 2(NCH2CH2)); 6,88
(q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,05(s, 1H, NH) ; 7,21-7,71 (m, 4H, 3H, Ar).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =11 (2C); 15,4; 21,1 (2C); 48,4 (2C) ;107,6 ; 124,5 ;
125,2 ; 128,3 ; 129,8 ; 129,9 ; 136,2 ; 140,7 ; 154 ; 187,6 (C=S).
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/e : C17H24N3OS2 ; requis : [M+H]+ :350,1355 ;
trouvée : 350,1353.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
155
N-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)azepane-1-carboxamide
N
HN N
S
S
O
Rrendement : 67 %(solide blanc).
Point de fusion : 134°C.
Rf (CH2Cl2/AcOEt, 7 :3)= 0,39
RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 1,44-1,55 (m, 8H, 4 CH2) ; 1,97 (d, J = 1,2 Hz, 3H,
CH3); 3,26 ( m, 4H, 2 (NCH2)); 6,81 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,27(s, 1H, NH) ; 7,28-7,52 (m, 4H,
3H Ar).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 15,5; 26,4 (2C); 27,8 (2C) ; 46,1 (2C) ;106,9 ; 124,8 ;
126,1 ; 128,5 ; 129,6 ; 131,1 ; 136,6 ; 141,1 ; 154,4 ; 187,3.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/e : C17H22N3OS2 ; requis : [M+H]+ :348,1199 ;
trouvée : 348,1200.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
156
1-(3-5-bis (trifluorométhyl)benzyl)-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.
N
HN
HN
S
S
O
CF3
CF3
Rrendement : 62% (solide blanc).
Point de fusion : 168°C.
Rf (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1) = 0,50
RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 1,81 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3); 4,46-4,55( m, 2H, CH2
); 6,87 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,14-7,17 (m, 2H, Ar) ; 7,36-7,47 (m, 3H,Ar + NH) ; 7,70 (s, 1H,
NH) ; 7,94 (s, 2H Ar) ; 7,99 (s, 1HAr) ; 8,04-8,08 (m, 1HAr).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 14,8; 41,9; 107,6 ; 120,5 (sept, 1C,J =4Hz) ; 122,5;
123,2; 123,4(q, 2C, J=4Hz); 127,2, 127,8(q, 2C, J= 3Hz); 129,0 ; 129,9;130,2(q, 2C, J=33Hz);
136,3 ; 139,9 ; 144,0;155,2 ; 189,2 (C=S).
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z : C20H16F6N3OS2 ; requis : [M+H]+ :492,0634 ;
trouvée : 492,0639.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
157
1-isopropyl-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.
N
HN
HN
S
S
O
Rendement : 75 %(solide blanc).
Point de fusion : 199 °C.
Rf (CH2Cl2/AcOEt, 7,5 :2,5)= 0,36
RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 1,04 (d, J= 6,6 Hz, 3H, CH3) ; 1,08 (d, J= 6,6 Hz, 3H,
CH3) ; 1,81 (d, J = 1,2 Hz, 3H, CH3); 3,04-3,75 ( sept,d, J1= 6,6 Hz, J2=7,0 Hz, 1H, CH );
6,71-6,73 (d, J= 7,2 Hz, 1H, NH) ; 6,90 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,08-7,09 (m, 2H,Ar) ; 7,32 (s,
1H, NH) ; 7,32-7,42 (m, 2H, Ar) ; 8,18-8,21 (m, 1H Ar).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 14,8; 22,76 ; 22,81 ; 41,0; 107,6 ; 121,4 ; 122,3 ;
126,2 ; 129,0 ; 129,7 ; 136,7 ; 140,0; 154,1 ; 189,2 (C=S).
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z : C14H18F6N3OS2 ; requis : [M+H]+ : 308,0886 ;
trouvée : 308,0809.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
158
1-benzyl-3-(2-(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl) urée.
N
HN
S
S
O
HN
Rendement : 66 % (solide blanc).
Point de fusion : 200 °C
Rf (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1) = 0,46
RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ = 1,82 (d, J = 1,2 Hz ; 3H, CH3); 4,25 (d, J= 5,6Hz ;
2H, CH2); 6,89 (q, J= 1,2 Hz, H5) ; 7,10-7,46 (m, 9H, 8H Ar+ NH) ; 7,52 (s, 1H, NH) ; 8,17
(d, J = 8,2 Hz ; 1HAr).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ = 14,8; 42,7 (2C) ; 107,5; 121,7 ; 122,6 ; 126,6 ; 127,2 ;
128,2 ; 128,9 ; 129,7 ; 136,6 ; 139,6 ; 139,9 ; 154,8 ; 189,1 (C=S).
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z : C18H17N3OS2 ; requis : [M+H]+ : 355,0813 ;
trouvée : 355,0816.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
159
Synthèse des benzamides
N-(2(4-méthyl-2-thioxothiazol-3(2H)-yl)phényl)benzamide
Mode opératoire :
Dans un ballon monocol de 10 ml, 200mg (0,9 mmol) d’o.aminophényl thiazolin-2-
thione sont solubilisés dans le dichlorométhane (6ml). Ensuite, 130 µL (1,05 éq) de
triéthylamine et de 110 µL (1,05eq) du chlorure de benzoyle sont ajoutés. Le ballon bouché
avec un bouchon en verre et la solution est mise sous agitation magnétique. Après 48 h, le
volume de la solution est porté à 15 mL (+ 9 mL CH2Cl2) puis on lave avec trois fois 15 mL
d’une solution saturée en NaCl. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 et le
dichlorométhane évaporé sous vide. Une analyse par CCM (CHCl3 /AcOEt, 9 :1) du brut
réactionnel met en évidence la présence de trois produits : le chlorure de benzoyle (Rf = 0,89)
et l’o.amino phényl thiazoline thione (Rf= 0,42) non réagis, ainsi que l’amide formée
(Rf=0,65).
L’amide est donc récupéré par chromatographie sur silice (CHCl3 /AcOEt, 9 :1).
N
HN
S
S
O
Rf (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1) = 0,65
Le rendement : 68 % (200 mg, solide blanc).
Point de fusion: 168°C
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
160
RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,98 (d, J=0,9 Hz ; 3H,CH3) ; 6,36 (q, J=0,9 Hz, H5) ;
7,20 (dd, J1=7,8 Hz; J2=1,5 Hz; 1H,Ar) ; 7,38 (m, 5H, Ar) ; 7,83-7,87 (m, 2H, Ar) ; 8,07 (dd,
J’=8,1 Hz; J’’= 0,9 Hz; 1H, Ar); 8,35 (S, 1H,NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =16,1 ; 107,5 ; 126,8 ; 127,1 ; 127,3 (2C) ; 127,7 ; 128,8
(2C); 130,7 ; 130,8 ; 132,2 ; 133,6 ; 134,6 ; 140,8 ; 165,7 ; 188,8 (C=S).
Analyses élémentaires : C17H14N3OS2 ; requis : C, 62,55 ; H, 4,32 ; N, 8,58 ; O, 4,90 ; S,
19,65 ; trouvés : C, 62,49; H, 4,35 ; N, 8,60 ; O, 4,90 ; S, 19,66 .
CLHP chirale : Chiralpak AD, Hexane/isopropanol 70/30, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 7,79, Rt2 (-,aR)= 8,88, K1(+)= 1,35, K2(-) = 1,88, α= 1,23, Rs=
1,89.
Détermination de la configuration absolue : filiation de signes.
Pour la filiation de signes entre l’o.aminophényl thiazolin-2-thione et le benzamide, le
mode opératoire décrit ci-dessous adopté, car l’utilisation de chlorure de benzoyle conduit à la
racémisation complète des deux composés.
Dans un ballon monocol de 5 ml, 49 mg de DCC (1,05) et 50 mg de (-) (aR) de
l’amino sont solubilisés dans l’acétonitrile (2,5 ml), 27 mg (1eq) d’acide benzoïque sont
ajoutés à la solution. Le système est soumis à 3h d’agitation, la solution est ensuite filtrée, le
solvant évaporé sous vide et le brut réactionnel analysé par HPLC chiral. Aucune
racémisation des composés n’a été observée. La conversion est de 7 % (évaluée par RMN du
proton), quantité petite, mais suffisante pour la détermination de la configuration absolue.
∆G≠rot > 140 KJ/mol (chloroforme, 61°C).
Pour (+) (aS) :
α25 = +422 (CHCl3, c= 0,1).
Pour (-) (aR) :
α25 = -419 (CHCl3, c= 0,51).
N-(2-(4-méthyl-2-oxothiazol-3(2H)-yl)phényl)benzamide
Mode opératoire :
Dans un ballon monocol de 10 ml, 100mg (0,48 mmol) d’o.aminophényl thiazolin-2-
one sont solubilisés dans 5 ml de dichlorométhane. Ensuite, 68 µL (1,02 éq) du triéthylamine
et de 57 µL de chlorure de benzoyle sont ajoutés. Le ballon bouché avec un bouchon en verre
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
161
et la solution est mise sous agitation magnétique. Après 48 h, le volume de la solution est
porté à 10 mL (+ 5 mL CH2Cl2) puis on lave avec trois fois 10 mL d’une solution saturée en
NaCl. La phase organique est séparée, séchée sur MgSO4 et le dichlorométhane évaporé sous
vide. Une analyse par CCM (CHCl3 /AcOEt, 9 :1) du brut réactionnel met en évidence la
présence de trois produits : le chlorure de benzoyle (Rf = 0,89) et l’o.amino phényl thiazolin-
2-one (Rf= 0,30) non réagis, ainsi que l’amide formée (Rf=0,54).
L’amide est donc récupéré par chromatographie sur silice (CHCl3 /AcOEt, 9 :1).
N
HN
S
O
O
Rf (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1) = 0,54
Le rendement : 88 % (solide blanc).
Point de fusion: 139°C
RMN (H) (300MHz, DMSO-d6) : δ =1,93 (d, J=0,9 Hz; 3H,CH3) ; 5,94 (q, J=0,9 Hz ; H5) ;
7,20 (dd, J1=7,8 Hz; J2=1,5 Hz; 1H,Ar) ; 7,32 (td, J’= 7,5 Hz, J’’= 0,9 Hz ; 1H, Ar) ; 7,45-7,58
(m,4H, Ar) ; 7,82-7,85 (m, 2H, Ar) ; 8,12 (dd, J1=8,1 Hz; J2= 0,9 Hz; 1H,Ar); 8,26 (s,
1H,NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =15,9 ; 97,8 ; 125,9 ; 126,1; 127,2 (2C) ; 128,1 ; 128,3 ;
128,8 (2C); 130,1 ; 132,1 ; 132,9 ; 133,9 ; 134,8 ; 165,5 ; 172,8 (C=O).
CLHP chirale : Chiralcel OD-H, Hexane/ethanol 80/20, 1 ml/mn, UV 254 nm et
polarimètre ; Rt1 (+, aS)= 5,53, Rt2 (-,aR)= 6,32, K1(+)= 0,80, K2(-) = 1,05, α= 1,32, Rs=
2,13.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
162
Synthèse des sels thiazolium
Iodure de 4-Méthyl -2-méthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-phényl]-thiazole-3-ium :
Mode opératoire générale :
Dans un ballon monocol de 10ml, 100mg (0.29 mmoles) de l’urée de la thiazolin-2-
thione sont solubilisés dans l’acétonitrile (5ml). Ensuite, 200µl (11eq) de l’iodure de méthyl
sont ajoutés à l’aide d’une seringue. La solution est mise sous agitation magnétique pendant
24 h à température ambiante. Le produit est obtenu par filtration sur fritté.
Le rendement : 97 % (solide blanc).
Point de fusion: 158°C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ=2,30 (d, J=0,9 Hz, 3H, CH3) ; 2,97 (s, 3H, SCH3) ; 6,99-
7,07 (m,1H, Ar); 7,22-7,55 (m, 6H, Ar) 7,70-7,75 (m, 1H, Ar), 7,86(q, J=1,2 Hz, H5) ; 8,05-
8,08 (m, 1H, Ar).
RMN 13C (75MHz,MeOD) : 14,3 ; 18,4 ; 118,1 ; 120,3 (2C) ; 124,4 ; 126,5 ; 126,9 ; 127,3 ;
129,0 ; 130 (2C) ; 134,2; 136,3 ; 139,9 ; 148,4 ; 154 ,3 ; 182,0.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C18H18N3OS2 : requis : [M-I]+ : 356,0885 ; trouvée :
356,0884.
Le sel d’urée a été cristallisé dans le CH2Cl2 pour être, ensuite, soumise à l’analyse par
rayons-X (CCDC 294510).
N+
S
NH
NH
SCH3
O
I
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
163
Iodure de 4-Méthyl –2-méthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-tolyl]-thiazole-3-ium :
N
HN
S
S
O
HN
I
Le rendement : 97 % (solide blanc).
Point de fusion : 135 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ=2,27 (s, 3H ; CH3 d’aryl); 2,30 (q, J=1,2 Hz; 3H,CH3); 2,96
(s, 3H ; CH3) ; 7,06-7,11 (m, 2H,Ar) ; 7,20-7,23 (m, 2H,Ar) ; 7,38-7,52 (m,2H,Ar) ; 7,69-7,75
(m,1H, Ar); 7,84 (q, J=1,2Hz; H5 ) ; 8,01-8,06 (m, 1H, Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : 14,3 ; 18,3 ; 20,8 ; 111,0 ; 117,9 ; 120,6(2C) ; 126,5 ; 126,8 ;
128,9 ; 130,4 (2C) ; 134,2; 136,4 ; 137,1; 139,4 ; 148,7 ; 165,4 ; 181,9.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C19H20N3OS2 : requis : [M-I]+ : 370,1042 ; trouvée :
370,1041.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
164
Iodure de 4-Méthyl –2-éthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-phényl]-thiazole-3-ium :
Mode opératoire général:
Dans un ballon monocol de 10 ml, 100mg de l’urée de la thiazoline-2-thione (0.29
mmoles) sont ajoutés à 0.30g (20eq) de l’iodure d’alkyl correspondant. Le mélange est mis
sous agitation magnétique pendant 1h au reflux. Le sel de thiazolium récupéré par filtration,
est lavé avec l’éther de pétrole.
N
HN
S
S
O
HN
I
Le rendement : 98 % (solide blanc).
Point de fusion : 120 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ=1,52 (t, J=7,4Hz; 3H ;CH3CH2); 2,30 (d, J=1,2 Hz ; 3H ;
CH3); 3,46 (dq, 1HA ; J=7,4Hz ; JAB= 19,8 Hz ; CHA) ; 3,53 (dq, 1HB ; J=7,4Hz ; JAB= 19,8
Hz ; CHB) ; 7,0-7,2 (m, 1H, Ar) ; 7,24-7,56 (m ; 6H, Ar) ; 7,69-7,75 (m, 1H, Ar) ; 7,86 (q,
J=1,2Hz; H5) ; 8,02-8,05(m, 1H, Ar ).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : 13,3 ; 14,4 ; 31,9 ; 118,2 ; 120,3 ; 124,4 ; 126,7 ; 126,9 ;
127,5 ; 129,1 ; 129,9 ; 134,1 ; 136,2 ; 139,9 ; 148,1 ; 154,3 ; 180,2.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C19H20N3OS2 : requis : [M-I]+ : 370,1042 ; trouvée :
370,1042.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
165
Iodure de 4-Méthyl –2-éthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-tollyl]-thiazole-3-ium :
N
HN
S
S
O
HN
I
Le rendement : 96 % (solide blanc).
Point de fusion : 143 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ =1,41( t, J=7,4 Hz ; 3H, CH3) ; 2,27 (s, 3H, CH3) : 2,30 (d,
J=1 Hz, 3H,CH3); 3,48 (q, J= 7,4Hz ; 2H, CH2); 7,06-7,10 (m, 2H,Ar ) ; 7,21-7,25 (m, 2H,Ar
) ;7,39-7,53( m ; 2H,Ar) ; 7,68-7,76 (m, 1H,Ar), 7,85 (q, J=1 Hz, H5); 7,99-8,02 (m ; 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 13,3 ; 14,4 ; 20,8 ; 31,8 ; 118,0 ; 120,7 ; 126,7 ; 126,9 ;
127,6 ; 129,0 ; 130,4 ; 134,2 ; 137,2 ; 148,2 ; 154,5 ; 180,2 (C=S).
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C20H22N3OS2 : requis : [M-I]+ : 384,1199 ; trouvée :
384,1202.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
166
Iodure de 4-Méthyl –2-décyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-tollyl]-thiazole-3-ium :
N
HN
S
S
O
HN
I
Le rendement : 97 % (solide blanc).
Point de fusion : 148 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 0,89 (t, J=6,6 Hz ; 3H, CH3) ;1,26-1,45 (m,14H ; (CH2)7 )
; 1,87(sept, J=6,6 Hz ; 2H, CH2) ; 2,27 (s, 3H, CH3) : 2,29 (d, J=1 Hz, 3H, CH3); 3,46 (t, J=
7,2Hz ; 2H, CH2); 7,06-7,10 (m, 2H,Ar ) ; 7,23-7,28 (m, 2H,Ar ) ; 7,38-7,54(m, 2H,Ar) ;
7,67-7,76(m, 1H,Ar) ; 7,85 (q, J=1 Hz, H5); 8,03 (d, J=8 Hz ; 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 14,4 ; 14,5 ; 20,9 ; 23,8 ; 28,9 ; 29,8 ; 30,1 ; 30,4 ; 30,5 ;
30,7 ; 33,1 ; 33,4 ; 118,1; 120,5 ; 126,7 ; 126,8 ; 127,5 ; 129,0 ; 130,4 ; 134,1 ; 136,2 ; 137,3 ;
148,1 ; 154,4 ; 180,3 .
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C28H38N3OS2 : requis : [M-I]+ : 496,2451 ; trouvée :
496,2457.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
167
Iodure de 4-Méthyl –2-décyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-isopropyl]-thiazole-3-ium :
N
HN
S
S
O
HN
I
Le rendement : 99 % (solide blanc).
Point de fusion : 158 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 0,89 (t, J=6,6 Hz ; 3H,CH3) ; 1,13 (2d, J=3,4Hz ; 6H,
2(CH3)) ; 1,29-1,51 (m,14H ; (CH2)7 ) ; 1,88 (cintuplet, J=6,6 Hz ; 2H, CH2) ; 2,25 (d, , J=1,2
Hz ; 3H, CH3); 3,47 (q, J= 7,2Hz ; 2H, CH2); 3,79 (cintuplet, J=6,6 Hz ; 1H, CH) ; 7,23-7,50
(m, 2H,Ar) ; 7,62-7,70 (m, 1H,Ar ) ; 7,86 (q, J=1,2 Hz, H5); 7,97-8,02 (d, J=8,4Hz ; 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 14,4 ; 14,5 ; 23,2 ; 23,7 ; 28,9 ; 29,8 ; 30,1 ; 30,4 ; 30,5 ;
30,6 ; 33,1 ; 37,4 ; 118,2; 126,0 ; 126,1 ; 126,8 ; 128,9 ; 133,9 ; 136,7 ; 137,3 ; 147,9 ; 156,3 ;
180,3 .
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C24H38N3OS2 : requis : [M-I]+ : 448,2451 ; trouvée :
448,2454.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
168
Iodure de 4-Méthyl –2-éthyl sulfanyl-3-[2-(3-phényl-ureido)-isopropyl]-thiazole-3-ium :
N
HN
S
S
O
HN
I
Le rendement : 99 % (solide blanc).
Point de fusion : 171 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 1,11 (d, J=6,6 Hz ; 3H,CH3) ; 1,13 (d, J=6,6Hz ; 3H,
CH3) ; 1,53 (t, J=7,4 Hz ; 3H, CH3) ; 2,26 (d, J=1,2 Hz ; 3H, CH3); 3,49 (q, J= 7,2 Hz ; 2H,
SCH2); 3,79 (sept, J=6,6 Hz ; 1H, CH) ; 7,32-7,42 (m, 1H,Ar) ; 7,45-7,52 (m, 1H,Ar) 7,62-
7,72 (m, 1H,Ar ) ; 7,86 (q, J=1,2 Hz, H5); 7,93-7,99 (d, J=8,4Hz ; 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 12,7 ; 13,7 ; 22,5(2C) ; 31,2;42,6; 117,6; 125,5 ; 125,6 ;
126,4 ; 128,3 ; 133,4 ; 136,0 ; 147,4 ; 155,7 ; 179,5.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C16H22N3OS2 : requis : [M-I]+ : 336,1199 ; trouvée :
336,1199.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
169
Iodure de 1-(3-5-bis (trifluorométhyl)benzyl)-3-(2-(4-méthyl-(2-méthylthio)thiazol-
3(2H)-ium)phényl) urée.
N
HN
S
S
O
HN
I
CF3
CF3
Le rendement : 99 % (solide blanc).
Point de fusion : 178 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 2,24 (d, J=1,2 Hz ; 3H, CH3); 2,93 (s, 3H, CH3); 4,46 (d,
J=19,8 Hz ; 2H, CH2) ; 7,38-7,52 (m, 2H,Ar) ; 7,66-7,72 (m, 1H,Ar) 7,76 (q, J=1,2 Hz, H5);
7,88-7,93 (m, 4H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 14,3 ; 18,4 ; 43,8 ; 117,9 ; 121,9 (1C, sept, J=4Hz) ; 124,9
(2C, q, J=272 Hz) ; 126,7 ; 126,9 ; 127,5 ; 132,7 (2C, q, J=4Hz) ; 134,1 ; 136,4 ; 144,6 ;
148,3 ; 157,2 ; 181,9.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C21H18F6N3OS2 : requis : [M-I]+ : 506,0790 ;
trouvée : 506,0800.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
170
Iodure de 1-(3-5-bis (trifluorométhyl)benzyl)-3-(2-(4-méthyl-(2-éthylthio)thiazol-3(2H)-
ium)phényl) urée.
N
HN
S
S
O
HN
CF3
CF3
I
Le rendement : 96 % (solide blanc).
Point de fusion : 180 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 1,50 (t, J=7,5 Hz ; 3H, CH3) ; 2,25 (d, J=1,2 Hz ; 3H,
CH3); 3,45 (q, J=7,5 Hz 2H, CH2); 4,42 (d, J=19,8 Hz ; 1H, CHA) ; 4,49 (d, J=19,8 Hz ; 1H,
CHB) ; 7,39-7,51 (m, 2H,Ar) ; 7,66-7,72 (m, 1H,Ar) ; 7,75 (q, J=1,2 Hz, H5) ; 7,86-7,90 (m,
4H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 13,3 ; 14,3 ; 31,8 ; 43,8 ; 117,8 ; 121,9 (1C, sept, J= 4Hz) ;
124,9 (2C, q, J=272 Hz) ; 126,9 ; 127,0 ; 129,0 (2C,q, J=4Hz) ; 129,1 ; 132,7 (2C, q,
J=33Hz) ; 134,1 ; 136,4 ; 144,6 ; 148,1 ; 157,2 ; 180,0.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C22H20F6N3OS2 : requis : [M-I]+ : 520,0947 ;
trouvée : 520,0950.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
171
Iodure de 1,1 diéthyl -3-(2-(4-méthyl-2-(éthyl thioxo) thiazol-3(2H)-ium)phényl) urée.
N
HN
S
S
O
N
I
Le rendement : 95 % (solide blanc).
Point de fusion : 116 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 1,07 (t, J=7,4 Hz ; 6H, (N(CH2CH3)2) ; 1,52 (t, J=7,4 Hz ;
3H, SCH2CH3) ; 2,38 (d, J=1Hz ; 3H, CH3); 3,09-3,29 (m, 4H ; (N(CH2)2) ; 3,46 (q, J=7,5 Hz
2H, SCH2); 7,38-7,78 (m, 3H,Ar) ; 7,86 (q, J=1,2 Hz, H5) ; 8,02-8,06 (d, 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 11,2 ; 12,2 ; 29,1 ; 39,8 ; 109,5; 124,5 ; 125,3 ; 126,7 ;
128,9 ; 131,0 ; 134,2 ; 146,0 ; 153,6 ;176,0.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C17H24N3OS2 : requis : [M-I]+ : 350,1355 ; trouvée :
350,1358.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
172
Iodure de 1,1 dipropyl-3-(2-(4-méthyl-2-(éthylthioxo) thiazol-3(2H)-ium)phényl) urée.
N
HN
S
S
O
N
I
Le rendement : 98 % (solide blanc).
Point de fusion : 105 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 0,87 (t, J=7,4 Hz ; 6H, (N(CH2CH2CH3)2) ; 1,03-1,06 (m,
4H ; N(CH2CH2)2) ; 1,52 (t, J=7,4 Hz ; 3H, SCH2CH3) ; 2,38 (d, J=1Hz ; 3H, CH3); 3,13-3,21
(m, 2H ; N(CH2)) ; 3,59(q, J=7,5 Hz 2H, SCH2); 7,46-7,79 (m, 3H,Ar) ; 7,84 (q, J=1,2 Hz,
H5) ; 8,0-8,05 (d, 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ =10,9 ; 11,3 ; 12,4 ; 29,1 ; 39,8 ; 109,8 ; 124,6 ; 125,0 ;
126,8 ; 129,0 ; 131,1 ; 134,2 ; 146,5 ; 153,7 ; 176,1.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C19H28N3OS2 : requis : [M-I]+ : 378,1668 ; trouvée :
378,1670.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
173
Iodure de N-(2-(4-méthyl-2-(éthyl thioxo) thiazol-3(2H)-ium)phényl)azepane-1-
carboxamide
N
HN
S
S
O
N
I
Le rendement : 95 % (solide blanc).
Point de fusion : 108 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 1,52 (t, J=7,4 Hz ; 3H, CH3) ; 1,72-1,76 (m,
8H ;4(CH2)) ;; 2,39 (d, J=1Hz ; 3H, CH3); 3,23-3,27 (m, 4H ; N(CH2)2) ; 3,59(q, J=7,5 Hz
2H, CH2); 7,34-7,78 (m, 3H,Ar) ; 7,84 (q, J=1,2 Hz, H5) ; 8,04-8,08 (d, 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ =11,2 ; 12,4 ;13,0 ; 29,2 ; 39,7 ; 109,4 ; 124,5 ; 125,2 ;
126,6 ; 129,0 ; 131,1 ; 134,5 ; 146,5 ; 153,7 ; 176,1.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C19H26N3OS2 : requis : [M-I]+ : 376,1512 ; trouvée :
376,1513.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
174
Iodure de N-(2(4-méthyl-2-(méthyl thioxo) thiazol-3(2H)-ium)phényl)benzamide
N
HN
S
S
O
I
Le rendement : 95 % (solide blanc).
Point de fusion : 106 °C
RMN (H) (300MHz, MeOD) : δ = 2,42 (d, J=1,2Hz ; 3H, CH3); 2,95 (s, 3H; SCH3) ; 7,44-
7,86 (m, 9HAr+H5) .
RMN 13C (75MHz, MeOD) : δ = 14,9 ; 118,2 ;121,0 ; 124,5 ; 126,4 ; 126,8 ; 127,4 ; 128,8 ;
129,7 ; 130,8 ; 132,3 ; 133,6 ; 134,5 ; 140,5 ; 165,6 ; 181,8.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
175
Thiocarbamates
S-méthyl N-phényl carbamothiotate
Mode opératoire générale:
Dans un ballon de 250 ml, on solubilise 100 mg de sel d’urée de thiazolium dans 100 ml
d’acétonitrile. Après on ajoute 1 équivalent de triéthylamine ; le mélange est mis sous
agitation magnétique pendant 5-10 mn. Ensuite le solvant est évaporé et remplacé par 10 ml
de CH2Cl2 ; le mélange est lavé par 3x10 ml de solution aqueuse saturée de NaHCO3 puis
séché sur MgSO4. Après avoir filtré, évaporé le solvant, le produit obtenu est purifié par
chromatographique liquide sur gel de silice (CH2Cl2/ AcOEt ; 9/1)
SHN
O
Le rendement : 95 %.
Point de fusion : 78 °C
Rf =0,76 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 2,37 (s, 3H, SCH3) ; 7,04 (t, J=7Hz ; 1H,Ar) ; 7,09-7, 30(m,
3H, 2H,Ar+1NH); 7,37 (dd, J1= 1Hz, J2=8,2Hz, 2H,Ar).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 12,6 ; 119,7 (2C) ; 124,4 ; 129,1(2C) ; 137,7 ; 166,2 ;
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C8H10NOS : requis : [M+H]+ : 168,0478 ; trouvée :
168,0472.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
176
S-éthyl N-phényl carbamothiotate
SHN
O
Le rendement : 93 %.
Point de fusion : 72°C
Rf =0,79 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,35(t, J=7,5Hz ; 3H, CH3) ; 2,99 (q, J=7,5Hz ; 2H, CH2) ;
7,06 (sl ; 1H, NH) ; 7,08-7,15 (m ; 1H,Ar); 7,27-7,48 (m ; 4H,Ar).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,5 ; 24,7 ; 119,7(2C) ; 124,3 ; 129,1(2C) ; 137,7 ; 165,9.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C9H12NOS : requis : [M+H]+ : 182,0634 ; trouvée :
182,0634.
S-décyl N-p.tolyl carbamothiotate
SHN
O
Le rendement : 95 %.
Point de fusion : 67°C
Rf =0,85 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 0,88( t, J=7,8Hz ; 3H, CH3) ; 1,18-1,46 (m, 14H) ; 1,57-
1,73 (m ; 2H) ; 2,31 (s, 3H , CH3) ; 2,96 ( t, J=7,5Hz ;2H, SCH2) ; 6,97 (sl ; 1H,NH) ; 7,11(d,
J=7,5Hz ;2H,Ar); 7,28( d, J= 7,5Hz ; 2H,Ar).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 14,1 ; 20,8 ; 22,7 ; 28,8 ; 29,1 ; 29,3 ; 29,5 ; 30,3(2C) ; 31,9 ;
119,9 ; 129,6 ; 134,1 ; 135,2 ; 165,9.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
177
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C18H30NOS : requis : [M+H]+ : 308,2042 ; trouvée :
308,2041.
S-éthyl N-p.tolyl carbamothiotate
SHN
O
Le rendement : 96 %.
Point de fusion : 80 °C.
Rf =0,82 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,34 (t, J=7,5Hz ; 3H, CH3) ; 2,31 (s, 3H, CH3) ; 2,97
(q, J=7,5Hz ; 2H, CH2) ; 7,06 (sl ; 1H, NH) ; 7,11(d, J=7,5Hz ; 2HAr); 7,29 (d, J= 7,5Hz ;
2HAr).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,5 ; 20,8 ; 24,6 ; 120(2C) ; 134,2 ; 135,1 ; 165,8.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C10H14NOS : requis : [M+H]+ : 169,0791 ; trouvée :
196,0796.
S-méthyl N-p.tolyl carbamothiotate
SHN
O
Le rendement : 94 %.
Point de fusion : 108°C
Rf =0,87 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 2,31 (s, 3H, CH3) ; 2,41 (s, 3H, CH3) ; 7,0 (sl ; 1H, NH) ;
7,12(d, J=7,5Hz ; 2H,Ar); 7,29(d, J= 7,5Hz ; 2H,Ar).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 12,6 ; 20,8 ; 120,1 (2C) ; 129,6(2C) ; 134,3 ; 135,0 ; 166,4.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
178
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C9H12NOS : requis : [M+H]+ : 182,0634 ; trouvée :
182,0632.
S-décyl N-isopropyl carbamothiotate
SHN
O
Le rendement : 93 %.
Point de fusion : 66 °C
Rf =0,85 (CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 0,87(t, J=6,6Hz ; 3H, CH3) ; 1,17 (d, J= 6,6 Hz ; 6H,
(CH3)2) ; 1,25-1,41 (m, 14H) ; 1,50-1,65(m ; 2H) ; 2,88 (t, J=7,5Hz ; 2H, CH2) ; 4,0-4,1 (m ;
1H) 5,14 (sl ; 1H, NH).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 14,1 ; 22,7 ; 22,9 ; 28,8 ; 29,1 ; 29,3 ; 29,5 ; 29,9 ; 30,5 ; 31,9 ;
43,7 ; 190,7.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C14H29NOS : requis : [M+H]+ : 259,1970 ; trouvée :
259,1972.
S-éthyl N-isopropyl carbamothiotate
SHN
O
Le rendement : 97 %.
Point de fusion : 61 °C
Rf =0,80(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,15 (d, J=6,6Hz ; 6H, 2CH3) ; 1,26 (t, 7,5 Hz ; 3H, CH3) ;
2,88 (q, J=7,5Hz ; 2H, SCH2) ; 3,76-4,25 (m ; 1H) 5,26 (sl ; 1H, NH).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,7 ; 22,8 (2C) ; 24,2 ; 43,6 ; 166,1.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
179
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C6H13NOS : requis : [M+H]+ : 148,0791 ; trouvée :
148,0790.
S-méthyl N-3,5bis (trifluorométhyl) benzyl carbamothiotate
SHN
O
CF3
CF3
Le rendement : 96 %.
Point de fusion : 82°C
Rf =0,69(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 2,39( s ; 3H, CH3) ; 4,59 (d, J=6,6 Hz ; 2H, CH2) ; 5,90 (sl ;
1H,NH); 7,73 ( s, 2H,Ar) ; 7,80 ( s, 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 12,4 ; 44,3 ; 121,6 (1C, sept, J= 4Hz) ; 123,1 (2C, q, J= 273
Hz); 127,6 (2C, q, J=3Hz) ; 128,6 ; 132 (2C, q, J=33Hz) ; 140,8 ; 168,8.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C11H8 F6NOS : requis : [M-H]- : 316,0236 ; trouvée :
316,0237.
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
180
S-éthyl N-3,5bis (trifluorométhyl) benzyl carbamothiotate
SHN
O
CF3
CF3
Le rendement : 94%.
Point de fusion : 74°C
Rf =0,74(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,32 (t, J=7,5Hz ; 3H, CH3) ; 2,96(q, J=7,5 Hz ; 2H, CH2) ;
4,59 (q, J=6,6 Hz ; 2H, CH2) ; 5,80 (sl ; 1H, NH); 7,73 (s, 2H,Ar) ; 7,80 (s, 1H,Ar).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,5 ; 24,6 ; 44,2 ; 121,6 (1C, sept, J= 4Hz) ; 123,1 (2C, q, J=
273Hz); 127,6 (2C, q, J=3Hz) ; 132,0 (2C, q, J=33Hz) ; 140,6 ; 168,3.
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C12H10 F6NOS : requis : [M-H]- : 330,0393 ; trouvée :
330,0390.
S-éthyl N, N diéthyl carbamothiotate
S N
O
Le rendement : 96 %.
Point de fusion : huile
Rf =0,83(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,16 (sl, 6H, N(CH2CH3)2) ; 1,28 (t, J=7,4Hz ; 3H, CH3) ;
2,90 (q, J=7,4 Hz ; 2H, SCH2) ; 3,39 (sl ; 4H).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 13,4 (2C) ; 15,4 ; 24,5 ; 41,8 (2C); 167,2
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
181
Spectroscopie de masse (HRMS) : m/z C7H15NOS : requis [M+H]+ : 161,0874 ; trouvée :
161,0859.
S-éthyl N, N dipropyl carbamothiotate
S N
O
Le rendement : 96 %.
Point de fusion : huile
Rf =0,82(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 0,89 (t, J=7,4Hz ; 6H, (CH3)2) ; 1,27 (t, J=7,2Hz ; 3H,
CH3) ; 1,59 (sl, 4H) ; 2,89 (q, J=7,4 Hz ; 2H, CH2) ; 3,26 (sl ; 4H).
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 11,3 ; 15,4 ; 21,3 ; 24,7 ; 49,1 ; 167,8.
Spectroscopie de masse (HRMS) m/z C9H19NOS : requis [M+H]+ : 189,1187 ; trouvée :
189,1185.
S-éthyl azepane -1- carbamothiotate
S N
O
Le rendement : 95 %.
Point de fusion : huile
Rf =0,85(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (300MHz, CDCl3): δ= 1,27 (t, J=6,8Hz ; 3H, CH3) ; 1,53-1,57 (m, 4H) ; 1,73 (sl ;
4H) ; 2,89 (q, J=7,4Hz ; 4H, (CH2)2) ; 3,43 (t, J=6,2 Hz ; 3H, CH3) ; 3,54 (t, J=6,2 Hz ; 2H,
CH2).
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
182
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 15,4 ; 24,5 ; 26,9 ; 27,2 ; 27,9 ; 28,4 ; 47,3 ; 47,6 ; 167,8.
Spectroscopie de masse (HRMS) m/z C9H17NOS : requis [M+H]+ : 187,1031 ; trouvée :
187,1012.
S-méthyl benzothiotate
S
O
Le rendement : 95%.
Point de fusion : liquide
RMN (H) (200MHz, CDCl3): δ= 2,48 (s, 3H, CH3) ; 7,45-7,48 (m, 3H) ; 7,95-8,0 (m ; 2H)
RMN 13C (75MHz, CDCl3) : 18,2 ; 124,3; 125,5; 127,0; 128,5; 130,2; 164,3.
3-méthyl-thiazolo [3, 2-a] benzimidazol
N
N
S
Le rendement : 99%.
Point de fusion : 162°C (solide blanc)
Rf =0,36(CH2Cl2/AcOEt, 9 :1)
RMN (H) (200MHz, CDCl3): δ= 2,70 (d, J=1,2 ; 3H, CH3) ; 6,31 (q, J=1,2 Hz ; H5) ; 7,10-
7,40 (m, 2H Ar) ; 7,70-7,85 (m ; 2HAr)
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
183
RMN 13C (50MHz, CDCl3) : 14,3 ; 104,5 ; 110,3 ; 119,0 ; 120,5 ; 123,1 ; 129,7 ; 130,2 ;
148,5 ; 157,1.
1-(2-(4-méthyl-2-oxo-thiazol-3-yl)-phényle)-3-phényl-thiourée.
Mode opératoire :
Dans un ballon de 10 ml, 100 mg d’isothiocyanate thiazolin-2-one sont solubilisés
dans 5 ml d’acétonitrile. Ensuite, 1,05 eq de la phénylamine sont ajoutés, le ballon est bouché
avec un bouchon en verre et la solution est mise sous agitation à température ambiante, après
25 heure, le produit obtenu par filtration..
Le rendement : 94 % (solide blanc).
Point de fusion : 142°C
RMN (H) (200MHz, DMSO-d6) : δ =1,90 (d, 3H, J=1Hz ; CH3) ; 6,28 (q, 1H, J=1Hz, H5) ;
7,13-7,71 (m, 8H, Ar) ; 7,71 (s,1H ; NH) ; 8,87(s, 1H, Ar) ; 10,06 (S, 1H,NH).
RMN 13C (75MHz, DMSO-d6) : δ =15,1 ; 96,4 ; 123 (2C) ; 124,6 ; 127,0 ; 128,5 ; 129,1
(2C); 129,2 ; 130,0 ; 131,2 ; 132,9 ; 136,7 ; 138,9 ; 171,3 ; 180,2.
Analyses élémentaires : C17H15N3OS2 ; requis : C, 59,80 ; H, 4,43 ; N, 12,31 ; O, 4,69 ; S,
18,78 ; trouvés : C, 59,89; H, 4,40 ; N, 12,27 ; O, 4,69 ; S, 18,76.
N
SO
NH
NH
S
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
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Résumé
Lors de ce travail de thèse, nous avons réalisé la synthèse de nouveaux
sélecteurs chiraux atrpopisomériques à partir de l'o.aminophényl thiazolin-2-
thione.
Nous nous sommes consacrés principalement au développement d'une
famille de thiourées, d'urées, mais aussi à la synthèse d'amides. Ces composés,
ont été complètement caractérisés par différentes méthodes spectroscopiques.
La famille de la thiourée est synthétisée à partir du phénylisothiocyanate
thiazolin-2-thione.
Dans le même ordre d'idées nous avons synthétisés une famille de l'urée, selon
deux méthodes simples..
La synthèse de ces composés chiraux nous a conduit à mettre au point les
conditions de séparation par CLHP chiral définies. Les énantiomères obtenus
sont caractérisés chimiquement et leurs configurations absolues sont
déterminées.
La synthèse de S-alkyl thiazoliums nous a permis d'ouvrir une voie
originale pour l'obtention de thiocarbamates et de la thiazolobenzimidazole
avec des excellents rendements.
Mots clés: Sélecteurs chiraux, atropisomères, thiourée, urée, configuration
absolue, racémique, phase chiral, sels de thiazoliums, thiocarbamate,
thiazolobenzimidazol
Chapitre IV Synthèse des thiocarbamates
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