Fertőző betegségek mozgató erői és a fertőző betegségek kontrollja
MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK
description
Transcript of MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK
![Page 1: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/1.jpg)
MITOKONDRIÁLIS BETEGSÉGEK
• A légzési lánc betegségei– a mtDNS mutációi által okozott betegségek– a nDNS mutációi által okozott betegségek
• A mitokondriális fehérje transzport betegségei• A mitokondriumok mozgásának rendellenességei• Öregedés és késői kezdetű neurodegeneratív
betegségekMitokondriumok és neurodegenerációA nukleáris DNS mutációi által okozott neurodegeneratív betegségek
• Az mPTP nyílása
![Page 2: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/2.jpg)
![Page 3: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/3.jpg)
A légzési lánc betegségeiA mtDNS mutációi által okozott betegségek
37 gén2 rRNS22 tRNS12 struktúrgén
![Page 4: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/4.jpg)
![Page 5: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/5.jpg)
A mitokondriális genetika alapjai
Homoplazmy, heteroplazmy
Minimum kritikus mutációs terhelés (ált. 80-90 %) – küszöb effektus
Mitotikus szegregáció – a mtDNS változások okozta betegségek fenotípusa akorral változik.
Anyai öröklődés – anyáról mindenkire, de csak a lányok örökítik
![Page 6: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/6.jpg)
A Leigh szindróma okai
Leigh szindróma: kora gyermekkori neurodegeneratív betegség Cisztás üregképződés, érproliferáció, idegsejtpusztulás, demieleinizáció az agytörzsben, a bazális ganglionokban, gerincvelő hátsó oszlopában
MRI
![Page 7: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/7.jpg)
Mutációk „kisegítő” génekbenFehérjék összeépülését segítő génekProsztetikus csoportok beépítését végző fehérjékPrimer CoQ10 deficiencia – legalább 9 fehérje a szintézisbenIntergenomikus kommunikáció zavarai
![Page 8: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/8.jpg)
A mitokondriális fehérje import betegségei
Több, mint 1300 fehérje, ebből a saját 13-on kívül minden mást importálni kell
HSP-k kb 60
Mitokondriális targeting szignálok,
TOM és TIM (translocase in the outer, inner membrane)
SAM sorting and assembling machinery
![Page 9: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/9.jpg)
A mitokondrium dinamika zavarai
A mitokondriumok: mozognak, fuzionálnak, osztódnak
![Page 10: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/10.jpg)
Mitokondrium fuzio és hasadás (fission)
Fúzió• Mitofuzinok (GTPase) külső membrán (Mfn1,
Mfn2)• OPA1 (GTPase) dynamin családból
intermembrán tér
Hasadás• Drp1 (GTPase) diszkrét pontokon
Fúzió nélkül: intrauterin elhalás
Fission: részt vesz az apoptóziban
![Page 11: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/11.jpg)
Mitokondrium dinamika és neurodegeneráció
• Mfn2 mutáció - -Charcot-Marie-Tooth betegség 2A-motoneuron és érzőneuron megbetegedés
• Dominant optic atrophy (DOA) – OPA1 mutáció
![Page 12: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/12.jpg)
![Page 13: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/13.jpg)
Mitokondriumok és öregedés
Mitokondriumok és reaktív oxigénszármazékok (ROS)
![Page 14: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/14.jpg)
Mitokondriumok és neurodegeneráció
![Page 15: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/15.jpg)
• Group I (modulator) (anti)– Bcl-2, Bcl-xL, Bcl-w, Mcl-1,
1/Bfl1,Boo/Diva and Nrf3– BH1–BH4 domains– C-terminal hydrophobic to
attach ER & mitochondria
• Group II (output) (pro)– Bax, Bak and Bok/Mtd– No BH4 domain– membrane permeabilization:
pore formation (Bax tetramer + cardiolipin)
• Group III (sensor) (pro)– Bid, Bad, Bik, Bim, Blk, Bmf,
Hrk, Bnip3, Nix, Noxa and Puma– responds to a wide variety of
pro-apoptotic stimuli • removal oftrophic factors • cytoskeletal alterations• DNA damage
TRENDS in Cell Biology Vol.11 No.12 December 2001
![Page 16: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/16.jpg)
Mitochondrial permeablity transition pore (mPTP)
![Page 17: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/17.jpg)
The mitochondrial permeability transition
• Reguláció. – ANT ligandok:
• ADP, bongkrekate (-) • Atractyloside (+)
– Metabolitok: • Glucose and creatine inhibit (-)
(action on hexokinase and creatine kinase)
• Coenzyme Q (-)• Long-chain fatty acids, ceramide
and ganglioside GD3 (+)– Anti- and pro-apoptotic members
of the Bcl-2 family.
• Multiple conductance state– Low conductance state for
selective permeation of H+ or Ca2+
![Page 18: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/18.jpg)
Metabolikus következmények
• A légzési lánc szétkapcsolása a proton grádiens összeomlása
• Az ATP szintézis megszűnése• Matrix Ca2+ kiáramlás • Redukált glutation kiáramlás• NAD(P)H depléció• Hypergeneration of O2
. -
• Release of intermembrane proteins• Önsokszorozó folyamat (hat a környező
mitokondriumokra)
![Page 19: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/19.jpg)
Physiologiai functio
• Periodikus reverzibilis mPTP nyílás lehetővé teszi– A Ca felszabadulását a mátrixból, így az részt
vesz a Ca homeosztázisban, Ca hullámok képzésében
– Az ANT/VDAC pár (és a HK, CPK) részt vehetnek az ATP/ADP transzportban, szintézisben
• Irreverzibilis permeability transition – triggers mitochondrial autophagy (a sejt saját
citoplazmáját emészti), apoptosis or necrosis.
![Page 20: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/20.jpg)
A mitokondriális Ca2+ felvétel citoszolikus hatásai #3
• Permeability transition – gyors Ca2+ leadás
• Mitokondriális Ca2+ aktiválta Ca2+ release (mCICR)– ER eredetű Ca2+ tranziensek felerősítése
hepatocitában– Neuronban pathológiás szerep? Ca2+ túltöltés esetén
![Page 21: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/21.jpg)
![Page 22: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/22.jpg)
![Page 23: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/23.jpg)
![Page 24: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/24.jpg)
![Page 25: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/25.jpg)
![Page 26: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/26.jpg)
![Page 27: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/27.jpg)
![Page 28: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/28.jpg)
![Page 29: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/29.jpg)
![Page 30: MITOKONDRI ÁLIS BETEGSÉGEK](https://reader036.fdocuments.net/reader036/viewer/2022081503/568148dd550346895db5f6a6/html5/thumbnails/30.jpg)