Microbioma intestinal y trasplante fecal en infección por C. difficile

Dr. Samuel Ponce de León R.Academia Nacional de Medicina

8 de abril, 2015

Caso Clínico• Hombre de 67 años, obeso, con hipertensión arterial, osteo-artrosis, y alergia a cotrimoxazol• Tratamiento en hospital con antibióticos por diverticulitis. Colonoscopía. Egresó con

amoxicilina + ac. clavulánico• Dos semanas post-egreso diarrea con moco y sangre, fiebre y dolor abdominal. Clostridium

difficile positivo. (Elisa, Toxinas, PCR)• Hospitalización y tratamiento con metronidazol x 10 días 1ª recaída vancomicina oral x 10 días: 2ª recaída vancomicina oral x 30 días, 3ª recaída vancomicina x 15 días 4ª.recaída vancomicina indefinida.

• Se realiza trasplante fecal 8 meses después del Dx inicial con desaparición de la diarrea al 2º-3er día

• Asintomático 3 años después.•

Evolución de la epidemiología de C. difficile

• Incidencia en marcado aumento en los últimos 10 años• Aumento en el número de casos adquiridos en la

comunidad (30% y más)• Nuevos grupos de riesgo identificados (embarazadas,

niños)• Incremento de la morbilidad y mortalidad atribuible a

diarrea por C. difficile en asociación con cepas hipervirulentas (cepa 027)

• En AL pocos estudios. Actualmente es epidémica en diversos institutos.

Impacto de la infección por C difficile

Impacto de la infección porClostridium difficile

Anualmente ( estimado )

• 453 000 infecciones

• 83 000 recurrencia ( 1º )

• 29 300 muertes

• 5-10% mortalidad atribuible

• 1000 000 000 dólares en exceso

Atención UrgenteAtención UrgenteNEJM 2015;372:825NEJM 2015;372:825

Estimación de ICD de acuerdo al sitio de recolección de muestra de materia fecal y exposición a la atención médica

.Inicio en la comunidad relacionada a atención médica

Casa de ancianos

Inicio hospitalario

Núm

ero

Est

imad

o de

Cas

os

Casos Comunidad

Casos NosocomialesNEJM 2015;372:825

Infect Control Hosp Epidemiol. 1991 Jun;12(6):349-55.Hospital-acquired diarrhea in adults: a prospective case-controlled study in Mexico.

NO se encontraron cepas de C.difficile productoras de toxinas

PORTADOR DIARREA LEVE MODERADA COLITIS PERFORACIÓN CHOQUE MUERTEASINTOMÁTICO AUTOLIMITADA PSEUDOMEMBRANOSA DEL COLON SÉPTICO

Infección por Clostridium difficile

Manifestaciones clínicas y desenlaces

Infección por Clostridium difficileCarga de Toxina,manifestaciones clínicas y desenlaces

Portador asintomático

Diarrea leveautolimitada

Diarrea moderada

Colitis Pseudomembranosa

Colonperforado

Choqueséptico

Muerte

Niv

el m

edio

de

toxi

na

feca

l (U

/gra

m)

0.

5

6

.8

267

Lancet 2001; 357:158-9Gastroent Clin N A 2001; 30:753-7

Recurrencia de la Infección

• Riesgo– Diarrea inicial 15-30%– 1ª recurrencia 45%– 2ª recurrencia 60%

• La causa es el nuevo crecimiento de bacterias vegetativas de esporas resistentes al Ab

• Ocurre 1-2 semanas después de completar el Tx• Factores de riesgo:

– Edad > 65 años, – Mujer blanca– Co-morbilidades, – Recurrencia previa, – Cepa hiper-virulenta ~ 029 (NAP1)

Microbiota intestinalLa comunidad microbiológica del intestino humano

• La diversidad de la microbiota intestinal disminuye como resultado de la administración de antibióticos.

• La mayoría de las bacterias es restituida al suspenderse Abs.

• Algunas bacterias permanecen suprimidas por largos períodos• Hasta 2 años después del uso de clindamicina

• Hasta 4 años después del Tx de H. pylori c/ claritromicina + omeprazo + metronidazol

– Sadowsky MJ, Whitman RL, eds. The Fecal Bacteria 2011.

Intervenciones terapéuticas contra Intervenciones terapéuticas contra C. difficileC. difficileAntibióticos:

Metronidazol, Vancomicina

Recurrencia Luego del primer episodio: 15-30% Nueva recurrencia: 65% Recurrencia con Vancomicina: 45%

• Reducción progresiva de la dosis: 31% • Pulsos: 14%• Fidaxomicina: Menor tasa de

recurrencia, Efectividad en recurrencias: ?

Resistencia-cronificación, mortalidad

Reinfección con nuevas cepas: 33%

Probióticos (cepas únicas): Saccharomyces boulardii-Tratamiento

adjunto• Recurrencia

– S. boulardii vs placebo: 19 vs 24% (NS)– Disminuye nuevas recurrencias: 34.6% vs 67%

Bakken J y cols. Gastroenterology. 2011;9:1044-9.

Restituir microbiota nativa

•Transplante Fecal o Bacterioterapia Fecal (TMF): >500 casos, >90 efectividad

Infusión duodenal Enemas de retención Tubo rectal Colonoscopía

Transplante de microbiota fecal (TMF) en Diarrea por C. difficile (DCd)

Fundamentos

• El problema central no es la presencia per se de C. difficile sino la ausencia de microbioma que controle su crecimiento

• La meta del trasplante es re-introducir una renovada comunidad de microrganismos que permita re-establecer los equilibrios

– Borody TJ, Campbell J. Gastroenterol Clin NA 2012;141:781

Historia • Coprofagia común en animales

– Uso de veterinaria

• China (300 AD): Ge Hong describe el uso de heces para diarrea o intoxicaciones por alimentos

• Franz Paulini (1696) publicó un libro sobre usos médicos de las heces

• 2ª guerra: beduinos ingerían heces de camello en caso de disentería

• 1957, 4 pacientes con colitis pseudo-membranosa son tratados con heces humanas

Zhang F. Am J Gastroenterol 2012; 107: 1055Eiseman B, et al. Surgery 1958; 44:854

Transplante de Microbiota FecalLa serie finlandesa

TMF vía colonoscopía: La serie finlandesa

Gastroenterology 2012;142; 490–496

70 pacientes 64 ( 94% ) curados

Cepa 02736 pacientes

32 ( 89% ) curados

Sin Cepa 02732 pacientes

100% curados

Cepa 0274 pacientes no respondieron

3 de 4 murieron por ICD32 ( 89% ) curados

Seguimiento de un año4 pacientes recurrieron, 2 Abs, 2 TMF10 fallecieron de causas no relacionadas

Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile

Estudio abierto controladorandomizado de 3 modalidadesTerapéuticas:

TMF precedido de vancomicina 500mgx4 y de lavado intestinal

Vancomicina 500mg x4 x 15

Vancomicina y lavado intestinal

El estudio termino temprano

NEJM 2013; 368:407-415

TMF: revisión sistemáticaResultados de 844 casos en 10 países

C. difficile

Enf.inflamatoria intestinal

Otros

91% de curación

Estudios de Seguridad del TMFEstudio Vía de administración Eventos adversos

J Pharm Prac 2013;26:498

TMF: Se requiere educación al público general

Yes

Percent (%)*

NoI don’t know

Have you heard of Fecal Microbiota Transplantion? 24 72 4

If you knew that the donation of stool is a simple and noninvasive

procedure, would you be donating?40 13 47

Do you currently have any gastrointestinal infection or any other

gastrointestinal disorder?20 60 20

The Fecal Microbiota Transplantation is recommended to treat refractory

gut infections and other gastrointestinal disorders. Would you be willing

to receive a Fecal Microbiota Transplantion if the effectiveness was very

high?

26 5 69

Do you know any hospital or other healthcare institution in Mexico where

Fecal Microbiota Transplantation is performed?4 88 8

Would you like to have more information about this topic? 86 14 NA

Orduña P y cols. J Neurogastroenterol Motil. Published on-line, March 2015

Transplante de microbiota intestinal para decolonizaciónde organismos multiresistentes

Hombre de 65 años de edad con IRCT, historia de 2 transplantes renales fallidos, el 2º. por Pielonefritis recurrente por E.coli multiresistente requiriendo 8 hospitalizaciones.

Tenía colonización continua con E.coli multiresistente que evitaba ser transplantado

Se le realizó TMI precedida de lavado intestinal

Seguimiento de 12 semanas con cultivos de materia fecal :

Paciente listo para transplante

Clin Microbiol Infection 2014 : 20:0977-0978

•Esclerosis múltiple•Sind. fatiga crónica •Ateroesclerosis

•Púrpura Trombocitopénica Idiopática

•Hígado graso Diabetes Mellitus tipo 2resistente a insulina

•Obesidad•Infección C. difficile•Trastorno funcional digestivo• Enfermedad inflamatoria intestinal

Potencial terapéutico del transplante de microbiota

Verde Eficacia TMF en ERC Azul Eficacia TMF en serie de casosNegro Enfermedades asociadas a alteraciones de la microbiota intestinal

Gastroenterology 2013;145:946

Transplante de Microbiota Fecal : Escenarios

• Resistencia natural• Procedimiento complejo con excelentes resultados• Organización de procura garantizada

• Facultad de Medicina de la UNAM – Centro Nacional de Microbiota/Microbioma –CenReMi –

» Financiamiento semilla UNAM

– Biobanco de Microbiota Colónica para trasplante– Se ofrecerá un servicio de asesoría y trasplante vía sonda

naso-duodenal y capsulas.

Transplante de Microbiota Fecal : Protocolo

• Donadores– Selección

• Protocolo– Estudio, conservación, procedimiento,

seguimiento

• Receptores

Agradecimientos

• Laminas de Michael B. Edmond• Laminas de Max Schmulson

• Facultad de Medicina. UNAM. • Dr. Enrique Graue W.• Grupo de la División de Investigación FM

– Grupo de estudio del microbioma y equipo de trasplante fecal: Yolanda López V., Max Schmulson, Rene Arredondo, Patricia Orduña, Antonio Villa y el consorcio de microbioma: HGM, ICdV, INCMNSZ, CCG, FC, IE. MEBM.

Incidencia ICD por exposición10 342 casos

Por

cent

aje

Exposición médica extrahospitalaria

Exposición médica hospitalaria

Sin exposición atención médica

Iniciocomunidad

InicioCasa ancianos

Inicio Hospital

No relacionadahttp://www.cdc.gov/mmwr

Duodenal Infusion of Donor Feces for Recurrent Clostridium difficile

NEJM 2013; 368:407-415

Donador Paciente antesMMF

Paciente despuésTMF

Ind

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