Microangiopathies génétiquement déterminées · 2016. 11. 25. · Mateen, Neuroloy 2010. Maladie...
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Microangiopathiesgénétiquement déterminées
Sibon I
CHU Bordeaux
Pantoni, Lancet neurol 2010
Pantoni, Lancet neurol 2010
CADASIL: OMIM 125310
• Cerebral
• Autosomal
• Dominant
• Arteriopathy with
• Subcortical
• Infarcts
• Leuko-encephalopathy
• Maladie héréditaire des petitsvaisseaux
• AVC et démence vasculaire
• Début chez l’adulte jeune
• Evolution progressive
• Angiopathie des artèrescérébrales et systémiques– non athérosclérotique,
– non amyloide.
• Mutation Notch3 sur Ch 19p13
Généralités
• Une maladie rare ++ Prévalence = 1 à 4/100000 (???)
• Probablement sous-diagnostiquée
• Forte association aux infarctus lacunaires– 2% des infarctus lacunaires avec leucoencéphalopathie après 65 ans
– 11% des infarctus lacunaires avant 50 ans
• Importante hétérogénéité de présentation au sein d’une même famille– Asymptomatique à 70 ans vs AVC à 30 ans…
– Influence du genre (Gunda et al., Stroke 2012): • Femme = migraine avec aura
• Homme = AVC
• > 50 mutations rapportées
Physiopathologie du CADASIL
• Mutations du gène notch3
– Anomalie du nombre de résidus cystéine dans le domaine extracellulaire de Notch3 (répétition EGFR)
– Altération de la formation de la protéine – Altération de l’élimination du produit de
clivage
• Altérations des CML vasculaires– Fonctionnelles– Morphologiques (fibrose)
• Présence de dépôts de granulations osmiophiles
Prédilection cérébrale:Pourquoi ?
• Moins de CML dans les vaisseaux du SNC
• Plus faible régénerescence du tissu cérébral
• Moindre circulation collatérale
• Moindre densité vasculaire dans la substance blanche que dans la substance grise
Présentation clinique
• Début entre 20 et 45 ans (36 +/- 12)
• Manifestations neurologiques– Céphalées – migraines avec aura ++(20 à 40%) (28 +/- 11 ans)
– AVC/ AIT (43% …jusqu’à 85%) (41 +/- 9 ans)
– Troubles cognitifs (6%)
– Crises comitiales (3%)
• Manifestations psychiatriques– Dépression ++(8%)
• Diminution de l’espérance de vie– Décès vers 65 ans
La migraine• Souvent symptôme initial
• Prédominance des formes avec aura (5 fois plus fréquent que dans la population générale). Pas de différence concernant les formes communes
• Prédominance des auras visuelles et sensitives
• 50% des patients avec aura atypique (hémiplégie, basilaire, prolongées ou associées à confusion, fièvre, coma…)
• CADASIL à évoquer devant tout patient migraineux avec des anomalies étendues de la substance blanche…mais attention non discriminant (16% des patients migraineux sans CADASIL)
• IRM chez le migraineux?– Début tardif de migraine avec aura– Aura atypique (hémiplégique, basilaire, prolongée…)– Histoire familial d’AVC, démence, dépression– Manifestations neurologiques focales
Les AVC:Infarctus ++
• Infarctus sous-corticaux ++– artères perforantes des ganglions de la base – artères perforantes de la substance blanche sous-corticale
• Responsables de :– Syndromes lacunaires en l’absence de facteurs de risque
vasculaire …MAIS 20% de patients avec HTA…– Etat multilacunaire…
• Souvent asymptomatiques
• Possibles infarctus territoriaux
• Multiplication des lésions vasculaires => Troubles cognitifs
• Anapath: Absence d’angiopathie athérosclérotique ou amyloïde
• Tableau de démence vasculaire sous-corticale:– Prédominance d’une altération des fonctions exécutives et des
déficits attentionnels
– Altération plus marquée de la vitesse de traitement des informations• EX: temps du TMT B et symbol digit test
– Déficit de la fluence verbale
– Mémoire partiellement préservée
– Encodage largement préservé
– Idem pour fonctions visuo-spatiales et raisonnement ?
• Mode d’apparition:– Le plus souvent consécutifs à un AVC
– Parfois présentation inaugurale
Les manifestations psychiatriques
• Apathie chez 40% des patients
• Dépression (20%)
• Troubles bipolaires
• Troubles de la personnalité (syndrome dysexécutif)
• Rares manifestations psychotiques
• Pourraient précéder la survenue des troubles cognitifs
Evoquer CADASIL en cas de manifestations psychiatriques avec anomalies de la substance blanche
Manifestations non neurologiques
• Atteinte rétinienne– Souvent asymptomatique– Tortuosités artériolaires rétiniennes– Nodules cotonneux
• Atteinte cardiaque– Augmentation de la fréquence d’infarctus du myocarde dans une
famille hollandaise…– Absence de relation avec FOP– Augmentation de la variabilité du QT
• Atteinte rénale– Néphroangiosclérose
Lesnik Oberstein et al., 2003; Piccirillo et al., 2008; Mazzucco et al., 2009
Kusaba et al., 2007
Chabriat et al., 2009
Imagerie cérébrale et CADASIL
• Pénétrance complète à partir de 35 ans
• Anomalies diffuses en FLAIR +++ (Lacunes, leucoencéphalopathie)
– Substance blanche
– Ganglions de la base
– Atteinte temporale +++
• Atrophie secondaire aux lésions lacunaires
• Microbleeds
– Prédominance sous-corticale…idem HTA
Aspects IRM
Leucoencéphalopathie
Lacunes
Liem et al., 2008
Troubles cognitifs et neuroimagerie
• Influence indépendante du nombre de lacune et du degré d’atrophie– volume hippocampique associé aux scores cognitifs
• Influence des anomalies de substance blanche (T2/FLAIR) mal définie
• Association entre scores cognitifs et anomalies en MT/DTI dans la substance blanche et grise
• Absence d’influence démontrée du nombre de microbleeds
Quand évoquer un CADASIL ?
• Histoire familiale de migraine avec aura/AVC/démence
• Anomalies de la substance blanche – avant 35 ans,
– Après 35 ans en l’absence de facteurs de risque cardio-vasculaire
– prédominant en région temporale
• Atteinte coronarienne précoce ?
Un diagnostic en biologie moléculaire…
Apport de la biopsie cutanée
• A proposer quand première analyse en biologie moléculaire négative
• Recherche de granulations osmiophiles– à proximité de la membrane basale des cellules
musculaires lisses des artérioles – en microscopie électronique
• Autres anomalies:– Dégénérescence basophile et épaississement de la
média– Nécrose fibrinoide de la média– Parfois réaction inflammatoire péri-vasculaire
• Evaluation du marquage de NOTCH3– Sensibilité 96%, spécificité 100%
Prise en charge thérapeutique
• Contrôle des facteurs de risque vasculaire– HTA ++; tabac,…
• Antiagrégants plaquettaires
• Anticholinestérasiques
• Acétazolamide?
• Rééducation cognitive
• Traitement symptomatique (troubles de l’humeur, crises…)
Syndrome de Maeda: CARASIL
• Epidémiologie:– Prédominance asiatique– Ratio H/F = 3
• Manifestations cliniques:– Alopécie précoce, arthropathie, lumbago…– Manifestations neurovasculaires avant 40 ans
• Neuroimagerie:– Lésions de la SB et des ganglions de la base
• Histologie– Perte des CML – Amincissement de l’adventice – Collapsus artériolaire
Diagnostic positif
• Pas d’intérêt de la biopsie cutanée
• Biologie moléculaire: HTRA1 (10q26)
• Mécanisme moléculaire– High Temperature Requirement protease A = 480-
aminoacidserine protease appartenant à la famille des chymotrypsines
– HTRA1 diminue la signalisation TGF-β (conséquence = fibrosevasculaire)
Federico A, et al, 2012
Retinal Vasculopathy withCerebral Leukodystrophy
OMIM 192315
• Ancienne nomenclature– CerebroRetinal Vasculopathy (CRV),– Hereditary Endotheliopathy, Retinopathy and Nephropathy (HERNS)– Hereditary Vascular Retinopathy (HVR)
• Mutation de TREX1; transmission autosomale dominante, 3p21.1-p21.3
• Manifestations cliniques– AVC; crises, syndrome démentiel– Migraine– Rétinopathie– Surdité– Syndrome de Raynaud– Décès en 5 à 10 ans
Mateen, Neuroloy 2010
•Autres formes cliniques–Syndrome d’Aicardi-Goutierres–Syndrome lupique avec autoanticorps
Imagerie
– Leucoencéphalopathie
– Formes pseudo-tumorales
Mateen, Neuroloy 2010
Maladie de FabryOMIN 301500
• Sphingolipidose récessive liée à l’X
• Déficit en αααα-galactosidase
• Accumulation de globotriaosylcéramide dans les lysosomes
• Nombreuses mutations de novo: « l’absence d’histoire familiale n’exclut pas le diagnostic »
• Incidence: 1/117000 naissances (1/40000 garçons)
• 16% des patients auront un AVC
• Même risque d’AVC que dans la population générale mais survenue àun âge plus jeune
• AVC cryptogéniquesavant 55 ans:
• 5% des hommes ; 2.5 % des femmes
• Portystroke:2,5% de mutation
• Wozniack et al: 0,65%
• Risque d’AVC plus élevéchez les femmes que les hommes
Mécanismes des AVC
• Microangiopathie: – HTA – Réduction progressive de la lumière par accumulation intrapariétale de
GBTC
• Cardiopathie emboligène– Myocardiopathie hypertrophique– Troubles du rythme/conduction: PR court; QRS long
• Macroangiopathie:– Altération fonction endothéliale– Dolichoectasie,
• Possibles hémorragies intracérébrales favorisées par HTA
• Récidives des AVC: 76% à 6 ans
Diagnostic positif
• Eléments cliniques
• Arguments en imagerie– Leucoencéphalopathie (progressive ++)– Signe du pulvinar (hyperintensité T1 de la partie postérieure du thalamus)– Dolichoectasie : tronc basilaire++– Altération autorégulation cérébrale (hyperréactivité acétazolamide)– Augmentation du CBF et diminution de l’activité métabolique en TEP– Anomalies diffuses de la SB en DTI
• Mesure activité enzymatique: alpha galactosidase
• Analyse en biologie moléculaire
• Attention: – défaut d’activité ≠ mutation – mutation ≠ pathogène– Activité enzymatique normale ≠ absence de mutation : possibles variations à
la faveur de paramètres environnementaux
Traitements
• Enzymothérapie:– Amélioration des atteintes rénales et cardiaques – Mais manque de preuve concernant les atteintes neurologiques– Thérapeutique onéreuse:
• 5-mg = US $643 and • 35-mg = US $4503 • Posologie = 1 mg/kg biweekly
– Autres sources thérapeutiques: Deoxygalactonojirimycin ? (protéines chaperones)
• Contrôle des facteurs de risque CV– HTA +++– Statine?
• Antithrombotique– Aspirine ou anticoagulants en fonction du mécanisme de l’AVC
COL4A1 Modèles animaux et Neurologie
• Les neurones– Organisation neuronale corticale
• Les muscles– Structure de la membrane basale– Désorganisation de la lame basale
• L’œil– Développement et structure des segments antérieurs et postérieurs
• Les artères– Micro et Macro-angiopathie: des capillaires à l’aorte– Altérations structurales
• Détachement focal de l’endothélium de la média• Rupture de la membrane basale: augmentation du risque de rupture?• Epaississement de la membrane basale: occlusions artérielles?
– Altérations fonctionnelles• Altération de la fonction endothéliale (Diminution activité NOS basale)• Augmentation de la réactivité des CML au NO • Altération de la régulation du tonus vasculaire (norépinéphrine, NO)
– Altération de la régulation de la PA: maintient une hypotension• Modification physiologie pariétale• Diminution du volume sanguin par diminution du nombre de GR
Gould et al., Science 2005; Van agtamel et al., Hum Mol genet 2010; Lamelle-Dumais et al, PLOS genet 2011
Les manifestations cliniques neuro-ophtalmologiques
Hémorragies intracérébralesDe la vie fœtale à l’âge adulte
• Au cours de la vie fœtal:– Spontanée ou post-traumatisme
abdominal de la mère
– Révélée par • Hémiparésie infantile
• Syndrome pyramidal
• Hémiatrophie
• Retard développemental
– Détection par échographie postnatale et IRM
– Accouchement prématuré ?
• Chez l’enfant:– Possible manifestation
inaugurale
– Episodes possibles tout au long de l’enfance
– AVC
• Chez l’adulte:– A tout âge
– AVC
Vahedi et al, Stroke, 2007; De Vries., Ann Neurol, 2009; Bilguvar et al., J Pediat,2009; Shah et al., Eur J Paed Neurol, 2010
Manifestation neurologique la plus fréquente +++
Présentations cliniques
• Symptomatiques ou asymptomatiques
• Spontanées ou provoquées– Traumatisme– Activité physique– Anticoagulants
• Localisation– Sous-corticales +++
• substance blanche, • ganglions de la base, • tronc cérébral
– Exceptionnellement corticale – Rares HSA corticales post-traumatiques
• Fréquemment récidivantes– Intervalle de quelques mois à plusieurs années
Vahedi et al, Stroke, 2007; Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011
~2% des HIC ?
• Patient 1 was a 73-year-old Hispanic woman who presented with a generalized tonic-clonicseizure followed by left-sided weakness in the setting of oral warfarin anticoagulation therapy for aortic valve replacement (admission INR 2.8).
• CT imaging identified a small right temporal ICH (8cc)…
• MRI identified lobar microbleeds
• Diagnostic probable: Angiopathieamyloide
• Patient 2 was a 55-year-old man of European-American ancestry presenting with a large right putaminal ICH (bleeding volume at presentation was 65cc)causing acute-onset left arm, face, and leg weakness and depressed consciousness (Glasgow Coma Scale: 8).
• Medical history was significant for hypertension, type 2 diabetes and aspirin use (81mg/day).
• Diagnostic probable: Hématomede l’HTA
Infarctus cérébraux
• 1/3 des présentations cliniques sous forme d’AVC
• Prédominants au cours du syndrome HANAC
• Age inférieur à 50 ans
• Infarctus lacunaires +++– Hémiparésie pure– Hémianesthésie pure– Hémiparésie-Hémiataxie– Syndrome dysarthrie-main malhabile
• Distribution des lésions proche de celle de l’HTA– Lenticulostriées– Leptoméningées longues perforantes– Perforantes pontiques
• Proportion d’infarctus lacunaires secondaires à une mutation de COL4A1 indéterminée
• Mécanismes cardio-emboliques possibles dans syndrome HANAC mais non rapportés
– prolapsus de valve mitrale – arrythmie supraventriculaire
Sibon et al, Ann Neurol, 2006; Plaisier et al., NEJM, 2007, Alamowitch et al, Neurology, 2009
FLAIRDWI
Troubles cognitifs et psychiatriques
• Manifestations cognitives– QI plus faible et MMSE « subnormal »– Altération de la fluence verbale et des fonctions exécutives– Altération mémoire et capacités d’apprentissage– Apraxie– Identification sur les tests neuropsychologiques +++
• Absence de syndrome démentiel selon DSMIV– Car absence de retentissement sur les activités de vie quotidienne– Faible évolutivité?
• Syndrome dépressif ?– Dysfonction sous-cortico-frontale ?
• Mécanisme?– Simple conséquence des lésions cérébro-vasculaires?– Evaluations standardisées des porteurs « asymptomatiques » ?
Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011
Autres manifestations neurologiques
• Epilepsie – Crises partielles ou généralisées, – Peu fréquentes: Nouveaux nés > Adultes ?– Mécanisme ?
• Symptomatiques des lésions cérébro-vasculaires • Altération développementale ou fonctionnelle?
– Responsables de manifestations neurologiques transitoires
• Crampes– Prédominance au cours du syndrome HANAC– Début dans l’enfance– Tous les muscles– Spontanées ou provoquées par l’exercice musculaire– Brèves ou prolongées (qq sec à qq heures)– Mécanisme ?
• Altération structurale et fonctionnelle des membranes basales (EMG et Biopsie musculaire normale)
• Cause métabolique
• Dystrophie musculaire congénitale: Syndrome de Walker-Warburg– Dystrophie musculaire– Anomalie de l’organisation neuronale (lissencéphalie pavimenteuse) – Atteinte ophtalmologique: segment antérieur ou postérieur
Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011; Plaisier et al., NEJM, 2007;Lamelle-Dumais et al, PLOS genet 2011
• Migraine avec ou sans aura– Prépondérance des auras visuelles et sensitives – Age de début adolescent et adulte jeune– Influence de la dysfonction endothéliale?
• Syndrome des jambes sans repos– Patient avec Syndrome d’Axenfeld-Rieger– Conséquence des lésions des noyaux gris centraux ?
• Rétention aigue d’urine– Age adulte– Patient avec cataracte associée– Sans facteur déclenchant– Sans myélopathie– Mécanismes physiopathologique indéterminé
• Attention au risque d’association fortuite
Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011; Rouaud et al., Neurology, 2010
Autres manifestations neurologiques
Manifestations ophtalmologiques
• Atteinte du segment antérieur– Cataracte
• Parfois congénitale • Avant 50 ans
– Syndrome d’Axenfeld Rieger (micriridie, pupille excentrée)– Microcornée, opacité cornéene– Hypertonie oculaire et atrophie optique
• Atteinte du segment postérieur– Tortuosité artériolaires rétiniennes
• Artères de petit et moyen calibre• Pas d’atteinte capillaire ou veineuse• Pas d’infarctus rétinien• Visualisées au FO ou en angiographie
– Hémorragies rétiniennes: • Troubles de la vision transitoire ou asymptomatiques
– Décollement de rétine
Coupry et al., Arch Ophtalmol, 2010
Les anomalies neuroradiologiques
• Fréquente: 30 à 50% des patients COL4A1 non HANAC
• Absente au cours du syndrome HANAC
• Unilatérale dans 75%
• Sévérité variable: simple asymétrie ventriculaire à tableau d’Hydranencéphalie-like
• Asymptomatique ou associée à un tableau d’hémiparésie infantile
• Conséquence d’hémorragies ventriculaires anté-natales ou post-natales
– Fragilité des vaisseaux de la matrice germinale sous-épendymaire
• Evoquer mutation de COL4A1 si– Forme familiale– Absence d’étiologie usuelle
• troubles de la crase sanguine (facteur V ou X ou Maladie de Willebrand)
• thrombophilie (mutation facteur V Leiden)
• Traumatisme anténatal
Porencéphalie
Van der Knaap, Ann Neurol, 2006; Meuwissen et al, Neurology 2011
Leucoencéphalopathie
• Détectée en IRM +++
• Précoce (30 ans)
• Localisation:– Sus-tentorielle et cérébelleuse– Prédominance d’atteinte des
lobes frontaux et pariétaux– Bilatérale et symétrique
• Intensité variable pour une même mutation: Absente àextensive
– rôle modificateur des facteurs environnementaux?
• Peu ou pas d’évolutivité
• Mécanisme?– Reflet de l’altération des
membranes basales– Microangiopathie
• Hypoperfusion chronique et gliosepost-ischémique
• Perméabilité accrue de la BHE.
• Traduction clinique– Aucune– Troubles cognitifs et thymiques– Altération du pronostic fonctionnel
post-AVC?
FLAIR
Autres anomalies
• Microsaignements « microbleeds »– Détectés en IRM (séquence T2*)– Dépôts d’hémosidérine– Très fréquents: 52,9%– Localisation sous-corticale
• Substance blanche profonde• Ganglions de la base• Tronc cérébral• Cervelet
• Dilatation espaces péri-vasculaires (19,5%)
• Infarctus lacunaires (13,5%)
• Microcalcifications des ganglions de la base
T2*
Vahedi et Alamowitch, Cur Op Neurol, 2011
Anévrysmes
• Visualisés en Angio-IRM ou Angio-TDM
• Prédominants dans le syndrome HANAC
• Localisation– Prédominance carotidienne
• Intradurale ou extradurale (50/50)
– Rare cas vertébro-basilaire
• Multiples dans 50% des cas
• Souvent asymptomatiques– Absence de manifestations compressives– Pas de rupture donc pas d’HSA
• Profil évolutif non déterminé
• Dolichosiphon carotidien
• Témoin de l’atteinte macroangiopathique
Alamowitch et al, Stroke, 2009
Prise en charge
• Aucun traitement spécifique
• Traitement symptomatique des complications spécifiques (épilepsie, migraine…)
• Parfait contrôle de la PA: bénéfice des IEC et thiazidiques?
• Limiter l’usage des antithrombotiques: AVK++
• Privilégier les accouchements par césarienne?
• Limiter les exercices physiques intenses et traumatisants
• Susceptibilité accrue à l’anesthésie ou au stress chirurgical?– Informer chirurgien et anesthésistes
• Conseil génétique
Conclusion
• Hétérogénéité des présentations cliniques– Hémorragie intracérébrale de localisation profonde avant 50 ans et
récidivante– Associée à une leucoencéphalopathie diffuse et des microbleeds– En l’absence d’HTA– Avec antécédent d’hémiparésie infantile– Signes associés (tortuosités, cataracte, crampes, anévrysmes,
hématurie microscopique)
• Absence de corrélation phénotype-génotype mais des phénotypes particuliers (HANAC, Dystrophie musculaire..)
PHRC en cours !!!
COL4A2…
• Porencéphalie familliale
• Hydrocéphalie
• Leucoencéphalopathie
• Hémorragies anténatales
• Saignements oculaires
• Hypoplasie nerf optique
• Anévrysmes carotidiens
• Fortes interactions COL4A1 et COL42
Verbeek E, et al., 2012
A découvrir…
MRI features of pontine autosomal dominant microangiopathy and leukoencephalopathy
(PADMAL).
Ding XQ, et al., J Neuroimaging 2010