MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION Service dHématologie & de...
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MICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUESMICROANGIOPATHIES THROMBOTIQUES
PHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATIONPHYSIOPATHOLOGIE, CLASSIFICATION
Service d’Hématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-AntoineService d’Hématologie & de Thérapie Cellulaire - Hôpital Saint-Antoine
Paul CoppoPaul Coppo
AVIGNON – 10 septembre 2005AVIGNON – 10 septembre 2005
Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition
Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie
Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière
Valeur pronostique de l’anticorps anti-ADAMTS13
Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie
Conclusions - Perspectives
ENTITÉ HÉTÉROGÈNEENTITÉ HÉTÉROGÈNE
Pathologies associéesPathologies associées - Infection VIH- Infection VIH - Greffes- Greffes - Pathologies malignes- Pathologies malignes - Maladies - Maladies autoimmunesautoimmunes - Médicaments- Médicaments
AntinéoplasiquesAntinéoplasiquesAntiagrégantsAntiagrégantsQuinineQuinineCyclosporine ACyclosporine A......
Formes idiopathiquesFormes idiopathiques
SporadiquesSporadiques
IntermittentesIntermittentes
HéréditairesHéréditaires
Infections = facteurs déclenchantsInfections = facteurs déclenchants
P T TP T T
PTT, SHU, PTT/SHU, MAT
PTT SHU
PTT/SHU - MAT
Atteinte neuroInsuffisance rénale
FièvreAnémie hémolytique
Thrombopénie périphériqueMicrothrombi
Plasmathérapie
Insuffisance rénaleAtteinte neuroFièvreAnémie hémolytiqueThrombopénie périphériqueMicrothrombiPlasmathérapie
PTT et SHU: même entité à expression clinique variable ?Symmers, 1952; Remuzzi, 1987
Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition
Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie
Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière
Valeur pronostique de l’anticorps anti-ADAMTS13
Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie
Conclusions - Perspectives
ROLE du FACTEUR WILLEBRAND dansla PHYSIOPATHOLOGIE du PTT
FvW de THPMFvW de THPM
FvW de BPMFvW de BPM
FvW de THPMFvW de THPM
NormalNormal
PTTPTT
HyperagrégabilitéHyperagrégabilitéplaquettaireplaquettaire
??
Moake et al., N Engl J Med, 1982Moake et al., N Engl J Med, 1982 J Clin Invest, 1986J Clin Invest, 1986
Le PTT Le PTT estest associéassocié à un déficit sévère en protéase du FvW à un déficit sévère en protéase du FvW
Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001Furlan et al., N Engl J Med 1998 - Tsaï et al., N Engl J Med 1998 - Veyradier et al., Blood 2001
53 cas53 casde MATde MAT
30 PTT30 PTT
23 SHU23 SHU
24 cas non familiaux24 cas non familiaux
6 cas familiaux6 cas familiaux
20 cas: déficit sévère20 cas: déficit sévère
4 cas: déficit modéré4 cas: déficit modéré
6 cas: déficit sans6 cas: déficit sansinhibiteurinhibiteur
(20/24: inhibiteur IgG)(20/24: inhibiteur IgG)
13 cas non familiaux 13 cas non familiaux
10 cas familiaux 10 cas familiaux
11 cas: activité normale11 cas: activité normale 2 cas: déficit2 cas: déficit
10 cas: activité normale10 cas: activité normale
PTT et PROTEASE du FW I.PTT et PROTEASE du FW I.
Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001Zheng et al, J Biol Chem 2001 - Fujikawa et al, Blood 2001 - Gerritsen et al, Blood 2001 - Levy et al, Nature 2001
Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)Purification par chromatographie (plasma humain et concentré de FVIII/FvW)
Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)Glycoprotéine monochaîne de 150/190 kDa (1427 aa)
Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13Métalloprotéase, famille ADAMTS : ADAMTS 13
PSPSPropeptidePropeptide
domainedomainecatalytiquecatalytique
(sites de liaison(sites de liaisonavec Caavec Ca2+2+/Zn/Zn2+2+))
domaine domaine typetype
désintégrinedésintégrine
TSP-1TSP-1 domainedomaineriche en Cysriche en Cys
(RGDS) (RGDS)
SPACERSPACER TSP-1TSP-1domainesdomaines
2 domaines2 domainesCUBCUB
Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb Gene: chromosome 9q34 / cDNA 4,6 kb (Epissage alternatif : au moins 7 variants)(Epissage alternatif : au moins 7 variants)
Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?Synthèse hépatique; Proenzyme, activation intracellulaire par la furine ?
Concentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 joursConcentration plasmatique = 1 µg/ml. Demi-vie = 3 jours
PTT et PROTEASE du FW II.PTT et PROTEASE du FW II.
Clivée par la plasmine et la thrombineClivée par la plasmine et la thrombine
20379
sp33
CUB CUB
1427
pro41
Metallo-protease Disint. TSP1
Cys Spacer TSP2
TSP3
TSP4
TSP5
TSP7
TSP6
TSP8
RGDS
1
96
102
196
268398
444475
528508
507
596
604
692
908951
1024
del
del
1213
ins
353
449
PTT et PROTEASE du FW III.
Mutations en général hétérozygotes
Transmission autosomique récessive
AA DDisintegrin isintegrin AAnd nd MMetalloprotease with etalloprotease with TSTSP-1 motifs (ADAMTS13)P-1 motifs (ADAMTS13)
EndothéliumEndothélium
PAFPAFPAI-1PAI-1PG-I2PG-I2
AdhésionAdhésion
IL8IL8
MicrocirculationMicrocirculation
IschémieIschémied’avald’aval
PTT et PROTEASE du FW V.PTT et PROTEASE du FW V.
ADAMTS13
CUB
CD36 ?
Tyr842
Met843
A3
A1
A2
P-Sélectine
Facteur von Willebrand
inhibiteur
Lésion / activation Lésion / activation endothélialeendothélialeLPS, endotoxines, Fas-L, TNFLPS, endotoxines, Fas-L, TNF, IL1, IL6..., IL1, IL6...
AGEAGE
ADAMTS13 et AUTRES ADAMTS13 et AUTRES SITUATIONSSITUATIONSPATHOLOGIQUESPATHOLOGIQUES
Déficit Déficit sévèresévère en ADAMTS13 = haute valeur prédictive positive en ADAMTS13 = haute valeur prédictive positivepour le diagnostic de PTT pour le diagnostic de PTT
Kavakli et al., Pediatr Hematol Oncol 2002Kavakli et al., Pediatr Hematol Oncol 2002
Nouveau-né (16)Nouveau-né (16) 50,5 50,5 ± 16,1 %± 16,1 %Enfant (20)Enfant (20) 83,3 83,3 ± 16,3 %± 16,3 %Diabète sucré (7)Diabète sucré (7) N NHépatite virale aiguë (10)Hépatite virale aiguë (10) 40,2 40,2 ± 27 %± 27 %Hépatite virale chronique (10)Hépatite virale chronique (10) N NBéta-thalassémie majeure (10)Béta-thalassémie majeure (10) N NVaricelle (11)Varicelle (11) N NSyndrome néphrotique (11)Syndrome néphrotique (11) N NFièvre méditerranéenne familiale (10)Fièvre méditerranéenne familiale (10) N N
Contexte (nombre) :Contexte (nombre) : ADAMTS13ADAMTS13
P=0,0001P=0,0001
P=0,0001P=0,0001
ADAMTS13 dans le PTT: grandes sériesADAMTS13 dans le PTT: grandes séries
Sensibilité pour le diagnostic de PTT : 89 à 100 p. cent Sensibilité pour le diagnostic de PTT : 89 à 100 p. cent
Spécificité pour le diagnostic de PTT : > 91 p. cent Spécificité pour le diagnostic de PTT : > 91 p. cent
Déficit en ADAMTS13 dans les MAT: 13 à 46 p. centDéficit en ADAMTS13 dans les MAT: 13 à 46 p. cent
Furlan et al, 1998Furlan et al, 1998Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001
Furlan et al, 1998Furlan et al, 1998Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001Bianchi et al, 2002Bianchi et al, 2002
Fréquence de la présence d’un inhibiteur: 38 à 95 p. centFréquence de la présence d’un inhibiteur: 38 à 95 p. cent
Mori et al, 2002 ; Veyradier et al, 2001Mori et al, 2002 ; Veyradier et al, 2001Vesely et al, 2003 ; Zheng et al, 2004Vesely et al, 2003 ; Zheng et al, 2004Peyrandi et al, 2004 ; Böhm et al, 2005Peyrandi et al, 2004 ; Böhm et al, 2005
Veyradier et al, 2001Veyradier et al, 2001Vesely et al, 2003Vesely et al, 2003
Prévalence des anticorps anti-ADAMTS13Prévalence des anticorps anti-ADAMTS13par ELISA dans les MATpar ELISA dans les MAT
Rieger M, Mannucci PM, Kremer-Hovinga JA, Scheiflinger F, Blood 2005Rieger M, Mannucci PM, Kremer-Hovinga JA, Scheiflinger F, Blood 2005
MATMAT
ADAMTS13 ADAMTS13 10 % 10 %
35/36 (97 %): Ac positifs35/36 (97 %): Ac positifs
Titre: 20 à 3200Titre: 20 à 3200
ADAMTS13 > 10 %ADAMTS13 > 10 %
12/15 (80 %): Ac négatifs12/15 (80 %): Ac négatifs
3/15: Ac positifs avec3/15: Ac positifs avecADAMTS13 basse (PTT)ADAMTS13 basse (PTT)
4 SHU: Ac négatifs4 SHU: Ac négatifs
LED: 13 % (spécifiques ?)LED: 13 % (spécifiques ?)APS: 5,5 %APS: 5,5 %Thrombopénies: 8 %Thrombopénies: 8 %Sujet normal: 3,6 %Sujet normal: 3,6 %PTT héréditaires: 0 %PTT héréditaires: 0 %
1re couche1re coucheADAMTS13 « taggée »ADAMTS13 « taggée »Ac du sérumAc du sérum2è couche2è couche
DODO
Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition
Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie
Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière
Valeur pronostique de l’anticorps anti-ADAMTS13
Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie
Conclusions - Perspectives
ADAMTS13 DÉFINIT-ELLE desADAMTS13 DÉFINIT-ELLE desSOUS-GROUPESSOUS-GROUPES PARTICULIERS de MALADES ? PARTICULIERS de MALADES ?
Tsaï: « YES »Tsaï: « YES »
Remuzzi: « NO »Remuzzi: « NO »
J Thromb Haemost 2003, 4: 625-34.J Thromb Haemost 2003, 4: 625-34.
Thrombopénie < 150x10Thrombopénie < 150x1099/L/L
Anémie hémolytique mécanique à Coombs négatifAnémie hémolytique mécanique à Coombs négatif
Pas de pathologie associéePas de pathologie associée(greffe, cancer, chimio, maladie VIH CDC stade C)(greffe, cancer, chimio, maladie VIH CDC stade C)
ATCD, ethnie, présentation clinique, biologie standardATCD, ethnie, présentation clinique, biologie standardAutoimmunité (FAN, Ac anti-ADN natif, Ac antiphospholipides, complément)Autoimmunité (FAN, Ac anti-ADN natif, Ac antiphospholipides, complément)ADAMTS13 + inhibiteurADAMTS13 + inhibiteurRéponse au traitement, évolution.Réponse au traitement, évolution.
Critères d’inclusionCritères d’inclusion
MéthodologieMéthodologie
Paramètres étudiésParamètres étudiés
Etude rétrospectiveEtude rétrospectiveMonocentrique Monocentrique (Octobre 1997 – Août 2000)(Octobre 1997 – Août 2000), puis multicentrique , puis multicentrique (Septembre 2000 – Avril 2003)(Septembre 2000 – Avril 2003)
Plaquettes (x10 /L)Plaquettes (x10 /L)
Débit de filtrationDébit de filtrationglomérulaire (ml/mn)glomérulaire (ml/mn)
49.5 (6-103)49.5 (6-103)12 (2-69)12 (2-69) 0.00040.0004
15.8 (5.6-80)15.8 (5.6-80)78 (9-127)78 (9-127) < 0.0001< 0.0001
99
Hémoglobine (g/dL)Hémoglobine (g/dL) 7.3 (4.6-13.7)7.3 (4.6-13.7) 7.4 (4.6-11.4)7.4 (4.6-11.4)
Urée (mmol/L)Urée (mmol/L)
Créatinine (µmol/L)Créatinine (µmol/L) < 0.0001< 0.0001
< 0.0001< 0.0001
NSNS
LDH (U/L) (xN)LDH (U/L) (xN) 6 (1.5-26.3)6 (1.5-26.3) 6 (2.5-16.5)6 (2.5-16.5) NSNS
9.7 (3.3-37)9.7 (3.3-37) 25.8 (12.1-49.8)25.8 (12.1-49.8)
98 (58-448)98 (58-448) 329 (95-1269)329 (95-1269)
Biologie standard.Biologie standard.Résultats II.Résultats II.
ADAMTS13 <5%(N=31)
ADAMTS13 >25%(N=15)
p
ADAMTS13 <5%(N=31)
ADAMTS13 >25%(N=15)
p
Immunologie.Immunologie.
PolyarthritePolyarthrite
Lupus discoïdeLupus discoïde
Endocrinopathies autoimmunesEndocrinopathies autoimmunes
GranulomatoseGranulomatose
Syndrome de RaynaudSyndrome de Raynaud
Ac antinucléairesAc antinucléaires
Ac anti-ADN natifAc anti-ADN natif
Ac anticardiolipideAc anticardiolipide
Ac anti-ADAMTS13Ac anti-ADAMTS13
4/314/31 1/151/15
3/313/31
1/311/31
1/311/31
1/311/31
22/3122/31
3/313/31
1/311/31
17/3117/31
0/150/15
0/150/15
0/150/15
0/150/15
0/150/15
0/150/15
2/152/15
--
--
--
--
--
--
< 0.0001< 0.0001
--
--
--
GN extramembraneuseGN extramembraneuse 1/311/31 0/150/15
VespertilioVespertilio 1/311/31 0/150/15 --
Résultats III.Résultats III.
ADAMTS13 <5%ADAMTS13 <5%(N=31)(N=31)
ADAMTS13 >25%ADAMTS13 >25%(N=15)(N=15)
pp
Délai de normalisationDélai de normalisationdu taux de plaquettes (jours)du taux de plaquettes (jours)
Délai de normalisationDélai de normalisationdu taux de LDH (jours)du taux de LDH (jours)
HémodialyseHémodialyse
Insuffisance rénaleInsuffisance rénaleterminaleterminale
RéévolutivitéRéévolutivité
RechutesRechutes
SurvieSurvie
13 (2-162)13 (2-162)
17 (1-73)17 (1-73)
3/313/31
1/311/31
11/2911/29
3/293/29
27/3127/31
11 (3-39)11 (3-39)
13.5 (4-37)13.5 (4-37)
7/157/15
3/143/14
3/143/14
1/141/14
15/1515/15
NSNS
NSNS
NSNS
NSNS
NSNS
0.0080.008
0.080.08
Résultats IV.Résultats IV.Evolution I.Evolution I.
MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):MAT idiopathiques avec déficit en ADAMTS13 (PTT):
Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)Survient au sein d’un groupe bien particulier (facteur génétique)
Le déficit en protéase s’inscrit dans le cadreLe déficit en protéase s’inscrit dans le cadred’un processus auto-immun général d’un processus auto-immun général
Caractérisé par: une thrombopénie plus sévère
une atteinte rénale modéréeune atteinte rénale modérée
différentes manifestations auto-immunes différentes manifestations auto-immunes pouvant se compléter durant l’évolutionpouvant se compléter durant l’évolution
PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE I.
PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE III.PTT: UNE MALADIE AUTOIMMUNE III.PTT et maladies autoimmunesPTT et maladies autoimmunes
Lupus érythémateux disséminéLupus érythémateux disséminé Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994Jain et al, 1994; Nesher et al, 1994
Syndrome de SjögrenSyndrome de Sjögren Campbell et al, 1998Campbell et al, 1998
Polyarthrite rhumatoïde Polyarthrite rhumatoïde Kfoury et al, 1999Kfoury et al, 1999
Hépatite autoimmune Hépatite autoimmune Shibuya et al, 2001Shibuya et al, 2001
Connectivite mixteConnectivite mixte Myaoka et al, 1997Myaoka et al, 1997
SclérodermieSclérodermie Cookson et al, 1991Cookson et al, 1991
Maladie de Still Maladie de Still Patols et al, 1997Patols et al, 1997
Maladies inflammatoires de l’intestinMaladies inflammatoires de l’intestin Schleinitz et al, 2003Schleinitz et al, 2003
Myasthénie Myasthénie Sano et al, 1991Sano et al, 1991
Maladie de Behçet Maladie de Behçet Jabr et al, 2003Jabr et al, 2003
Cytopénies autoimmunes Cytopénies autoimmunes Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001Morgensztern et al, 2002; Baron et al, 2001
Syndrome des antiphospholipides Syndrome des antiphospholipides Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004Trent et al, 1997; Amoura et al, 2004
Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition
Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie
Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière
Valeur pronostique de l’anticorps anti-ADAMTS13
Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie
Conclusions - Perspectives
VALEUR PRONOSTIQUE ?VALEUR PRONOSTIQUE ?
Activité ADAMTS13Activité ADAMTS13 Inhibiteur d’ADAMTS13Inhibiteur d’ADAMTS13
PRONOSTIC du PTT I.PRONOSTIC du PTT I.
PATIENTS ET METHODEPATIENTS ET METHODE
Activité ADAMTS13Activité ADAMTS13Recherche inhibiteurRecherche inhibiteur
DiagnosticDiagnosticTraitementTraitement
RémissionRémission
Numération plaquettaireNumération plaquettaire
Activité ADAMTS13Activité ADAMTS13 Recherche inhibiteurRecherche inhibiteur
Volume de plasmaVolume de plasma
Délai deDélai denormalisationnormalisation
Inclusion:PTT (anémie mécanique + thrombopénie) idiopathiquesTraitement par plasmathérapie (HD-PI + TPE)
négatifnégatif positifpositifInhibiteurInhibiteur
RESULTATS I.RESULTATS I.
P-ValueP-Value
DFG (mL/mn)DFG (mL/mn)
Plaquettes (x10Plaquettes (x1099/L)/L)
Hémoglobine (g/dL)Hémoglobine (g/dL)
LDH (xN)LDH (xN)
Atteinte SNCAtteinte SNC 9/129/12 15/2115/21
6,4 (4,6-10,5)6,4 (4,6-10,5) 7,9 (3,2-13,7)7,9 (3,2-13,7)
17 (2-30)17 (2-30) 15,5 (6-62)15,5 (6-62)
74,6 (40,5-130)74,6 (40,5-130) 82,6 (9-157)82,6 (9-157)
NSNS
NSNS
NSNS
NSNS
NSNS
6 (1,5-26,1) 6,3 (1,9-28)
PatientsPatients 12 21
ADAMTS13ADAMTS13 IndétectableIndétectable
Sexe ratio (F/M)Sexe ratio (F/M) 9/39/3 10/1110/11
FièvreFièvre 5/125/12 8/218/21 NSNS
NSNS
AgeAge 32,5 (19-58)32,5 (19-58) 36 (21-55)36 (21-55) NSNS
CONCLUSION I.CONCLUSION I.
Activité ADAMTS13Activité ADAMTS13
IndétectableIndétectable DétectableDétectable(< 5%)(< 5%) (> 25%)(> 25%)
Inhibiteur =0Inhibiteur =0 Inhibiteur +Inhibiteur + --
ThrombopénieThrombopénie
Atteinte rénaleAtteinte rénale
Réponse auRéponse autraitementtraitement
EvolutionEvolution
SévèreSévère SévèreSévère > 50x10> 50x1099/L/L
ModéréeModérée ModéréeModérée SévèreSévère
RapideRapideet soutenueet soutenue LenteLente VariableVariable
RéévolutionRéévolutionsous TTTsous TTT
RémissionRémissionstablestable
Bon pronosticBon pronostic
CONCLUSION II.CONCLUSION II.
Valeur pronostique des anticorps anti-ADAMTS13: revue de la littérature.Valeur pronostique des anticorps anti-ADAMTS13: revue de la littérature.
Tsaï Tsaï et al.et al. < 2 U/mL: 33< 2 U/mL: 33 < 2 U/mL: 8/18 RC< 2 U/mL: 8/18 RC 2 U/mL: 82 U/mL: 8 2 U/mL: 5/5 cas: réponse retardée 2 U/mL: 5/5 cas: réponse retardée
Mori Mori et al.et al. < 2 U/mL: 8< 2 U/mL: 8 < 2 U/mL: 8/8 RC < 2 U/mL: 8/8 RC 2 U/mL: 62 U/mL: 6 2 U/mL: 2 2 U/mL: 2
décèsdécès
Vesely Vesely et al.et al. Absent: 1; Trace: 2Absent: 1; Trace: 2 Inhibiteur modéré:Inhibiteur modéré: 1 décès1 décèsMoyen: 2; Modéré: 5Moyen: 2; Modéré: 5 Inhibiteur fort:Inhibiteur fort: 2 décès2 décèsFort: 8Fort: 8
Zheng Zheng et al.et al. Indétectable: 8Indétectable: 8 Indétectable: décès = 0Indétectable: décès = 0Détectable: 4Détectable: 4 Détectable: rechutes (3/4), décès (1/4)Détectable: rechutes (3/4), décès (1/4)
Böhm Böhm et al.et al. Indétectable: 7Indétectable: 7 Indétectable : décès = 0Indétectable : décès = 0Détectable: 18Détectable: 18 Détectable: 2 décès Détectable: 2 décès (inhibiteur = 0,6 et 3,6 U/mL) (inhibiteur = 0,6 et 3,6 U/mL)
CONCLUSION III.CONCLUSION III.
Néanmoins:Néanmoins:
1.1. Le titre de l’inhibiteur n’est pas associé pas à une présentation particulière Le titre de l’inhibiteur n’est pas associé pas à une présentation particulière
2.2. Le titre varie au cours de l’épisode: un point n’est pas représentatif +++ Le titre varie au cours de l’épisode: un point n’est pas représentatif +++
3.3. A titre identique, un retard diagnostique est de mauvais pronostic +++ A titre identique, un retard diagnostique est de mauvais pronostic +++
4.4. Un déficit en ADAMTS13 en rémission est un facteur prédictif de rechute Un déficit en ADAMTS13 en rémission est un facteur prédictif de rechute
Valeur pronostique des Ac inhibiteurs anti-ADAMTS13: revue de la littérature.Valeur pronostique des Ac inhibiteurs anti-ADAMTS13: revue de la littérature.
1.1. La fréquence d’un inhibiteur varie de 38 à 95 % lors d’un déficit en ADAMTS13 La fréquence d’un inhibiteur varie de 38 à 95 % lors d’un déficit en ADAMTS13 (67 à 87 % si déficit (67 à 87 % si déficit sévèresévère en ADAMTS13) en ADAMTS13)
2.2. La sensibilité du test de détection de l’inhibiteur varie +++ selon les équipes La sensibilité du test de détection de l’inhibiteur varie +++ selon les équipes
3.3. Rôle des anticorps non-neutralisants ???Rôle des anticorps non-neutralisants ???
Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition
Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie
Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière
Valeur pronostique de l’anticorps anti-ADAMTS13
Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie
Conclusions - Perspectives
SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique= épidémique= épidémique
Escherichia coliEscherichia coliSouches O157:H7 +++ Souches O157:H7 +++ O111:H-O111:H- O26:H11O26:H11 O103:H2O103:H2
Toxines Shiga-like: Stx-1Toxines Shiga-like: Stx-1 Stx-2 +++Stx-2 +++
SHU sans diarrhéeSHU sans diarrhée= atypique= atypique
AdulteAdulte EnfantEnfant
Pathologies associées:Pathologies associées: Infection VIHInfection VIH CancerCancer Lupus érythémateuxLupus érythémateux MédicamentsMédicaments Greffe...Greffe...IdiopathiqueIdiopathique
Déficit en Facteur HDéficit en Facteur HDéficit en ProtéaseDéficit en Protéase du FvW (?)du FvW (?)
SYNDROME HEMOLYTIQUE SYNDROME HEMOLYTIQUE ET UREMIQUEET UREMIQUE
(enfant: > 90% des cas)
(enfant: < 10% des cas)
SHU POST-DIARRHEIQUESHU POST-DIARRHEIQUE
Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2Shiga-toxines : Stx-1 et Stx-2(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)(eau souillée, viande de boeuf, lait cru...)
Barrière Barrière digestivedigestive
ReinRein
CerveauCerveau
EndothéliumEndothélium
PlaquettesPlaquettes
Polynucléaires
SHU expérimentalSHU expérimentalchez le primate chez le primate (Siegler et al.)(Siegler et al.)
SHU atypique et Complément I.SHU atypique et Complément I.
Fréquence +++ de l’association à un déficit en C3 :
15 SHU familiaux: C3 (73%) 25 témoins: C3 (16%)
63 apparentés: C3 (24%) 56 apparentésaux témoins:
C3 (5%)
Noris et al. J Am Soc Nephrol 1998
Consommation excessive du complément
défaut d’inhibition de la voie alterne ?
Facteur tissulaireFacteur tissulaire
SHU et ANOMALIES du COMPLEMENTSHU et ANOMALIES du COMPLEMENT
Voie classiqueVoie classique Voie alterneVoie alterne
C3C3
C3bC3b
C1C1
C2C2
C4C4
C4b2aC4b2a C3bBbC3bBb
Facteur IFacteur I
Facteur HFacteur H
CD46/MCP-1CD46/MCP-1
Complexe d’attaqueComplexe d’attaquemembranairemembranaire
C5aC5a
Voie exogèneVoie exogène
FibrinogèneFibrinogène+ Plaquettes+ Plaquettes
SHU et protéase du FvW I. SHU et protéase du FvW I. Protéase Protéase
du VWF (%)du VWF (%)
ContrôlesContrôles(n = 20)(n = 20)
SHU typiquesSHU typiques(n = 30)(n = 30)
SHU atypiquesSHU atypiques(n = 20)(n = 20)
5050
100100
150150
00
Veyradier et al., J Pediatr 2003Veyradier et al., J Pediatr 2003
NOMENCLATURE ?NOMENCLATURE ?
Purpura thrombotique thrombocytopénique : définition
Purpura thrombotique thrombocytopénique : physiopathologie
Le Purpura thrombotique thrombocytopénique: une maladie autoimmune à part entière
Valeur pronostique de l’anticorps anti-ADAMTS13
Syndrome Hémolytique et Urémique : physiopathologie
Conclusions - Perspectives
VERS UNE MEILLEURE CLASSIFICATIONVERS UNE MEILLEURE CLASSIFICATIONdes SYNDROMES DE MATdes SYNDROMES DE MAT
Déficit Déficit sévèresévère en ADAMTS13 en ADAMTS13(PTT)(PTT)
ADAMTS13 ADAMTS13 détectabledétectable(SHU ou autres)(SHU ou autres)
PTT + mutations d’ADAMTS13PTT + mutations d’ADAMTS13
PTT autoimmunPTT autoimmun + VIH+ VIH+ médicaments+ médicaments (anti-agrégants)(anti-agrégants)
+ cancers+ cancers« Idiopathique »« Idiopathique »
HELLP Sd, HTA maligne, CAPS, HELLP Sd, HTA maligne, CAPS, TIH II, MVO...TIH II, MVO...
SHU +SHU + mutation du facteur Hmutation du facteur Hmutation du facteur Imutation du facteur Imutation de MCP-1/CD46mutation de MCP-1/CD46
SHU sporadiqueSHU sporadique + VIH+ VIH+ lupus, autres+ lupus, autres+ médicaments+ médicamentsIdiopathiqueIdiopathique
SHU post-diarrhéiqueSHU post-diarrhéique
Modèles animauxModèles animaux: : souris inactivéessouris inactivées pour ADAMTS13 pour ADAMTS13 Confirmer le Confirmer le rôle de la protéaserôle de la protéase dans la physiopathologie du PTT dans la physiopathologie du PTT Rôle des Rôle des différents facteursdifférents facteurs déclenchantsdéclenchants
Thérapeutiques ciblées Thérapeutiques ciblées : : ADAMTS13ADAMTS13 purifiéepurifiée recombinanterecombinante
PERSPECTIVES I.PERSPECTIVES I.
Réseau d’Etude des MAT de l’ADULTERéseau d’Etude des MAT de l’ADULTE
Préciser la valeur pronostiquePréciser la valeur pronostiquedes Ac anti-ADAMTS13des Ac anti-ADAMTS13Préciser la spécificité des Ac Préciser la spécificité des Ac
Intérêt de l’association Echanges Intérêt de l’association Echanges plasmatiques + Rituximab à laplasmatiques + Rituximab à laphase aiguëphase aiguë
Etude du devenir Etude du devenir à long termeà long terme des patients atteints de MAT des patients atteints de MAT
OBJECTIFSOBJECTIFS
PERSPECTIVES II.PERSPECTIVES II.
Labellisation du Réseau (Plan National Maladies Rares 2005-2008)Labellisation du Réseau (Plan National Maladies Rares 2005-2008)
A. Veyradier, M. Wolf, D. Meyer A. Veyradier, M. Wolf, D. Meyer (CHU Antoine Béclère, Clamart)(CHU Antoine Béclère, Clamart)
D. Bengoufa D. Bengoufa (CHU Saint-Louis, Paris)(CHU Saint-Louis, Paris)
Etude ADAMTS13:Etude ADAMTS13:
Etude Autoimmunité:Etude Autoimmunité:
Cliniciens participants:Cliniciens participants:E. Boulanger, L. Galicier, E. Azoulay, B. Schlemmer E. Boulanger, L. Galicier, E. Azoulay, B. Schlemmer (CHU Saint-Louis, Paris)(CHU Saint-Louis, Paris)J.P. Mira, F. Heshmati, A. Bussel, L. Guillevin J.P. Mira, F. Heshmati, A. Bussel, L. Guillevin (CHU Cochin, Paris)(CHU Cochin, Paris)A. Pruna A. Pruna (CHR Meaux)(CHR Meaux) P. Hazera P. Hazera (CHR Saint-Lô)(CHR Saint-Lô) , M. Ramakers , M. Ramakers (CHR Caen)(CHR Caen)
J.P. Vernant J.P. Vernant (CHU Pitié-Salpétrière, Paris)(CHU Pitié-Salpétrière, Paris), D. Bordessoule , D. Bordessoule (CHU Limoge).(CHU Limoge).
Etude Facteur H:M.A. Durey-DragonM.A. Durey-DragonV. Fremeaux-Bacchi V. Fremeaux-Bacchi (HEGP, Paris)(HEGP, Paris)
Assistance technique:Assistance technique: S. Malot S. MalotS. Malot
Etablissement Français du SangEtablissement Français du SangEtablissement Français du Sang (Bourse CS200209)(Bourse CS200209)
Réseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques de l’AdulteRéseau d’Etude des Microangiopathies Thrombotiques de l’Adulte
GIS-Maladies raresGIS-Maladies rares ( (05/GIS/PB/SJ/12)05/GIS/PB/SJ/12)
E. Rondeau E. Rondeau (CHU Tenon, Paris)(CHU Tenon, Paris) ; B. Guidet ; B. Guidet (CHU Saint-Antoine, Paris)(CHU Saint-Antoine, Paris)
Coordinateur:Coordinateur: P. CoppoP. Coppo (CHU Saint-Antoine, Paris(CHU Saint-Antoine, Paris [email protected])[email protected])