METODOLOGÍA SINTÉTICA APLICADA A LA SÍNTESIS DE FÁRMACOS · PDF...

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METODOLOGA SINTTICA

APLICADA A LA SNTESIS DE

FRMACOS

MIGUEL CARDA

Tema 7 El cncer: sntesis de antitumorales

Miguel Carda

Tema 7. El cncer: sntesis de antitumorales

7. El cncer 1

7.1. Causas del cncer 1

7.2. Neoplasia, tumor y cncer 2

7.3. Nomenclatura del cncer 2

7.4. Epidemiologa del cncer 3

7.5. Morfologa del cncer 3

7.6. Crecimiento tumoral 4

7.6.1. Fases del ciclo de divisin celular 5

7.7. Invasin local 6

7.8. Biologa molecular del cncer 6

7.8.1. Carcinognesis 6

7.8.2. Teora monoclonal del cncer 7

7.9. Diagnstico del cncer 7

7.9.1. Estadificacin 7

7.9.2. Gradacin 8

7.9.2.a. Clasificacin segn el grado histolgico 8

7.9.2.b. Clasificacin TNM 8

7.10. Tratamiento del cncer 8

7.11. Prevencin del cncer 9 7.12. Frmacos antitumorales 13

7.12.1. Frmacos antitumorales antimetabolitos 14

7.12.1.1. Antagonistas del cido flico 14 7.12.1.2. Anlogos de las bases pirimidnicas 15

7.12.1.3. Anlogos de las bases pricas 15

7.12.1.4. Otros anlogos 16 7.12.2. Frmacos que se unen a la tubulina 17

7.12.2.1. Alcaloides de la vinca 17 7.12.2.2. Taxanos (taxoides) 17

7.12.3. Inhibidores de topoisomerasas 18

7.12.4. Agentes alquilantes 19

7.12.4.1. Mostazas nitrogenadas 19

7.12.4.2. Nitrosoureas 20

7.12.4.3. Otros agentes alquilantes 21

7.14.4.4. Agentes alquilantes atpicos 21

7.12.5. Cisplatino 22

7.12.6. Antibiticos 22

7.12.6.1. Antraciclinas 22

7.12.7. Bleomicinas 24

7.12.8. Mitoxantrona 26

7.12.9. Mitomicina C 26

7.12.10. L-asparraginasa 27

7.12.11. Hormonas 28

7.12.11.1. Antiestrgenos 28

7.12.11.2. Inhibidores de la aromatasa 28

7.12.11.3. Gestgenos 28

7.12.11.4. Antiandrgenos 29

7.12.11.5. Inhibidores de la enzima 5-alfa-reductasa 29

7.12.11.6. Glucocorticoides (prednisona) 30

7.12.11.7. Inhibidores de la sntesis de cortisol 31

7.12.12. Modificadores de la respuesta biolgica 31

7.12.12.1. Agentes inmunomoduladores 31

7.12.12.2. Citoquinas 32

7.12.12.3. Interfern 32 7.12.12.4. Anticuerpos monoclonales 32

7.12.13. Inhibidores de quinasas 32

7.13. Sntesis de antitumorales 33

7.13.1. Antagonistas del cido flico 33

7.13.1.1. Sntesis de metotrexato 34

7.13.1.1.a. Anlisis retrosinttico del metotrexato 36

7.13.1.1.b1. Sntesis de la pteridina 7.1 37

7.13.1.1.b2. Sntesis del derivado de cido glutmico 7.2 y

pasos finales 38

7.13.1.1.c. Cuestiones 38

7.13.2. Antimetabolitos 39

7.13.2.1. Sntesis de 5-Fluorouracilo 39

7.13.2.1.a. Anlisis retrosinttico 41

7.13.2.1.b. Sntesis 42

7.13.2.1.c. Cuestiones 42

7.13.2.2. Sntesis de gemcitabina 43

7.13.2.2.a. Anlisis retrosinttico 43

7.13.2.2.b. Sntesis 44

7.13.2.2.c. Cuestiones 46

7.13.2.3. Sntesis de pentostatina (Nipent) 46

7.13.2.3.a. Anlisis retrosinttico 47

7.13.2.3.b. Sntesis 47

7.13.2.3.c. Cuestiones 49 7.13.3. Agentes alquilantes 49

7.13.3.1. Sntesis de mecloroetamina 49

7.13.3.1.a. Anlisis retrosinttico 51

7.13.3.1.b. Sntesis 51

7.13.3.2. Sntesis de ciclofosfamida 51

7.13.3.2.a. Anlisis retrosinttico 52

7.13.3.2.b. Sntesis 53

7.13.3.3. Sntesis de clorambucilo 53

7.13.3.3.a. Anlisis retrosinttico 55

7.13.3.3.b. Sntesis 55

7.13.3.4. Sntesis de melfalan 54

7.13.3.4.a. Anlisis retrosinttico 55

7.13.3.1.b. Sntesis 55 7.13.3.5. Sntesis de carmustina 56

7.13.3.6. Sntesis de busulfano 56

7.13.3.7. Sntesis de temozolomida 57

7.13.3.7.a. Anlisis retrosinttico 57

7.13.3.7.b. Sntesis 58

7.13.3.7.c. Cuestiones 58

7.13.3.8. Sntesis de cisplatino 59

7.13.3.9. Sntesis de carboplatino 63

7.13.4. Inhibidores de topoisomerasa II 64

7.13.4.1. Sntesis de mitoxantrona 64

7.13.4.1.a. Anlisis retrosinttico 54

7.13.4.1.b. Sntesis 65

7.13.4.1.c. Cuestiones 66

7.13.5. Inhibidores de receptores estrognicos 54

7.13.5.1. Sntesis de tamoxifeno 66

7.13.5.1.a1. Anlisis retrosinttico 69

7.13.5.1.b1. Sntesis 69

7.13.5.1.c1. Cuestiones 70

7.13.5.1.a2. Anlisis retrosinttico 71

7.13.5.1.b2. Sntesis 71

7.13.5.1.c2. Cuestiones 73

7.13.6. Inhibidores de receptores andrognicos 74

7.13.6.1. Sntesis de bicalutamida 74

7.13.6.1.a. Anlisis retrosinttico 75

7.13.6.1.b. Sntesis 76

7.13.6.1.c. Cuestiones 77

7.13.6.2. Sntesis de enzalutamida 78

7.13.6.2.a. Anlisis retrosinttico 78

7.13.6.2.b. Sntesis 78

7.13.6.2.c. Cuestiones 79

7.13.7. Inhibidores de aromatasa 80

7.13.7.1. Sntesis de anastrozol 80

7.13.7.1.a. Anlisis retrosinttico 83

7.13.7.1.b. Sntesis 83

7.13.7.1.c. Cuestiones 84

7.13.7.2. Sntesis de letrozol 85

7.13.7.2.a. Anlisis retrosinttico 85

7.13.7.2.b. Sntesis 85

7.13.7.2.c. Cuestiones 85

7.13.7.3. Sntesis de mitotano 86

7.13.7.3.a. Anlisis retrosinttico 86

7.13.7.3.b. Sntesis 87

7.13.7.3.c. Cuestiones 87

7.13.7.4. Sntesis de aminoglutetimida 87

7.13.7.4.a. Anlisis retrosinttico 88

7.13.7.4.b. Sntesis 89

7.13.7.4.c. Cuestiones 89

7.14.1. Inhibidores de PARP

Tema 7. El cncer 1

7. El cncer

El cncer se define como un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un exceso de clulas malignas, denominadas cancergenas o cancerosas, con crecimiento y divisin ms all de los lmites normales, lo que provoca la invasin de los tejidos circundantes y, en determinados casos, metstasis.

La metstasis se define como la propagacin a distancia, por va fundamentalmente linftica o sangunea, de las clulas originarias del cncer, con el consiguiente crecimiento de nuevos tumores en los lugares de destino de dicha metstasis.

Los tumores benignos se diferencian de los tumores malignos en que son limitados y no invaden ni producen metstasis.

El cncer puede afectar a todas las edades, incluso a fetos, pero el riesgo de sufrir cncer se incrementa con la edad. El cncer causa cerca del 13% de todas las muertes. De acuerdo con la Sociedad Americana del Cncer, 7,6 millones de personas murieron de cncer en el mundo durante 2007.

7.1. Causas del cncer

El cncer es causado por anormalidades en el material gentico de las clulas. Estas anormalidades pueden ser provocadas por:

1) Agentes carcingenos, como la radiacin ionizante, ultravioleta, etc.

2) Productos qumicos procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la contaminacin en general.

3) Agentes infecciosos.

4) Anormalidades genticas adquiridas durante la replicacin normal del ADN.

5) Anormalidades genticas heredadas.

Las anormalidades genticas encontradas en las clulas cancerosas pueden ser de tipo mutacin puntual, translocacin, amplificacin, delecin, y ganancia/prdida de todo un cromosoma. Existen genes que son ms susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cncer. Esos genes, cuando estn en su estado normal, se llaman protooncogenes, y cuando estn mutados se llaman oncogenes.

Los oncogenes codifican:

a) Receptores de factores de crecimiento mutados, que estn siempres activados.

b) Factores de crecimiento mutados, que se producen en exceso y sin control.

El cncer se clasifica segn el tejido a partir del cual se originan las clulas cancerosas. Muchos cnceres pueden ser tratados y curados dependiendo del tipo, la localizacin y la etapa o estado en el que se encuentre. Una vez detectado, el cncer se trata con la combinacin apropiada de ciruga, quimioterapia y radioterapia.

Sntesis de antitumorales 2

7.2. Neoplasia, tumor y cncer

Inicialmente, el trmino tumor se aplic en medicina a la tumefaccin, hinchazn, "bulto" o aumento localizado en el tamao de un rgano o tejido. En la actualidad el trmino es sinnimo de neoplasia.

La palabra cncer deriva del griego karkinos () que significa cangrejo. Se dice que las formas corrientes de cncer avanzado adoptan una forma abigarrada, con ramificaciones, que se adhieren a todo lo que agarran, con la obstinacin y forma similar a la de un cangrejo marino, lo que explicara la designacin del tumor maligno como cncer.

La parte de la medicina que estudia los tumores o neoplasias, sobre todo malignos, se denomina oncologa, del griego onkos, tumor.

7.3. Nomenclatura del cncer

Todos los tumores, tanto benignos como malignos,