Metformin and other antidiabetic agents in renal failure

Eduardo Henrique Costa Tibali

R4 nefrologia

Metformin and other antidiabetic

agents in renal failure patients

Universidade Federal de São PauloEscola Paulista de Medicina - Disciplina de Nefrologia

Parte I. Metformina vs. Acidose lática

“Metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients”

I. Metformina vs. Acidose lática

Acidose lática (sem relação com a metformina)

Lactato sérico > 5 mmol/L e pH < 7,35

Ácido lático → lactato + H+ (pKa = 3,86)

Situações de hipóxia

Potencialização da glicólise

(ATP)

Acúmulo de piruvato

Conversão de piruvato a

lactato

Liberação e acúmulo de lactato no

sangue


Acidose lática (sem relação com a metformina)

O acúmulo de lactato no sangue...

Não leva à acidose! Não há produção de prótons (quimicamente neutra)

Apenas “marcador” de metabolismo anaeróbio

Glicólise (anaeróbia) → fornece alguns ATPs para auxiliar a

ausência de fosforilação oxidativa, porém, não fornece substrato

para ligar os prótons gerados na hidrólise do ATP utilizado no

início do processo.

ACIDOSE!


Metformina: farmacocinética e farmacodinâmica.

99% das moléculas existem como cátions no sangue

Biodisponibilidade oral: 50-60%.

Droga estável e não metabolizada

Eliminação hepática e renal (predominante)

Meia-vida aproximada de 20 horas

Pico de concentração: ~ 3 horas (1,5 g de metformina)


Acidose lática induzida pela metformina

Inibição da conversão do lactato na gliconeogênese

↑ lactato por tecidos dependentes de insulina

↑ lactato por aceleração da glicólise (resposta à disfunção

mitocondrial)

Ativação do metabolismo anaeróbico da glicose no intestino

Não há grande aumento do lactato sérico,

pois há o ciclo de Cori.

Adendo 1: ciclo de Cori


Acidose lática associada à metformina (MALA)

Geralmente avaliada em termos de frequência pelos estudos, e

não pela relação causal.

Consequência: baixa concordância entre observadores ao explicar a associação

causal entre a metformina e a acidose lática.

Os estudos no formato “metformina vs. placebo” têm viés

de seleção (pacientes com contraindicações são excluídos).

Os estudos com dados retrospectivos podem traduzir melhor a

ação da metformina na “vida real”.

I. Metformina vs. Acidose lática Acidose lática associada à metformina (MALA)

Estimativa do risco de acidose por acúmulo de metforminaI. Avaliar a função renal e sua mudança ao longo do tempo

II. Dose do medicamento

III. Aderência do paciente à droga

IV. O tempo da administração da última metformina

Dosagem dos níveis séricos e eritrocitários de metformina→ 3 cenários possíveis: Acidose lática não relacionada à metformina (droga indetectável)

Acidose lática induzida pela metformina (rara) – descartar outras causas, como sepse, hemorragia, insuficiência hepática e insuficiência pulmonar.

Acidose lática associada à metformina (não tão rara) – a droga é detectável e há doenças concomitantes.


Metformina vs. Insuficiência renal

Suspender a metformina se:

Homem e creatinina ≥ 1,5 mg/dL

Mulher e creatinina ≥ 1,4 mg/dL

Alguns autores sugerem que seria seguro o uso da metformina

mesmo nos pacientes com DRC avançada

Há possibilidade de ajuste para a função renal (metade ou 1/3 da dose)

Há estudos em andamento sobre a segurança do uso

Parte II. Transplante renal


II. Transplante renal

Transplante renal

Modalidade de TRS nos pacientes com DRC terminal

DM pós-transplante (principalmente o tacrolimus)

Poucos estudos sobre a eficiência dos hipoglicemiantes orais

Sitagliptina: maior liberação de insulina e sem maiores preocupações.

Repaglinida vs. Rosiglitazona: mesmas eficácia e tolerância.

Pioglitazona vs. Vildagliptina vs. Placebo: melhora do perfil glicêmico.

A metformina não é droga de 1ª escolha devido a preocupações quanto a segurança

Metformina vs. Tiazolidinedionas: segurança, mas não superioridade.

Prevenir o DM pós-transplante é mais importante que

o seu tratamento!


Transplante renal

Insulinoterapia: maior segurança e eficácia dentre os fármacos.

Metformina

DM pós-transplante precoce (pós-operatório) e com função renal estável (ClCr >

30 mL/min/1,73 m2)

Correção da dose para a TFG

Evitar o uso se disfunção aguda, pois há mudanças dinâmicas na TFG e maior risco

de eventos adversos.

Longo prazo

Qual hipoglicemiante é melhor? Faltam estudos...

Nome da

drogaClasse

Mecanismo de

ação

Dose

habitualDRC estágio III

DRC

estágio IV

DRC

estágio V

Metformina Biguanidas

↓ produção

hepática de

glicose e ↑

sensibilidade à

ação da insulina

500 a 2550

mg por dia

DRC IIIa: 850 mg -

2x. DRC IIIb: 850

mg - 1x

(contraindicação

relativa)

Contrain-

dicada

Contrain-

dicada


*Adaptado da tabela 4 do artigo “metformin and other antidiabetic agents in renal failure patients” – JD Lalau et al.

Parte III. Outros hipoglicemiantes


III. Outros hipoglicemiantes

Utilizados se:

Contraindicações à metformina

Intolerância à metformina

Metformina vs. Sulfonilureias

Efeitos renoprotetores

Melhor controle do peso

Melhor controle de PA

Melhor controle glicêmico

Metformina vs. Sulfonilureia vs. Insulina

Menor risco de desenvolvimento de neoplasias de órgãos sólidos


Sulfonilureias

Principal risco: hipoglicemia.

As de primeira geração têm eliminação renal quase exclusiva

Contraindicadas se DRC grave

Clorpropamida, acetoxamida, tolbutamida e tolazamida.

Glibenclamida

Metabolização hepática em 3 metabólitos maiores, sendo que a 4-

hidroxiglibenclamida (15% da potência da glibenclamida) se acumula em casos de

insuficiência renal.

Glimepirida

Metabolização hepática em 2 metabólitos maiores, que têm reduzida eliminação se

insuficiência renal.


Sulfonilureias

Gliclazida

Metabolismo hepático

8 metabólitos inativos → possibilidade de uso se disfunção renal

Glipizida

Quase completa biotransformação hepática

Pode ser usada se disfunção renal, devendo-se apenas realizar ajustes de doses.


Glinidas

Meia-vida curta (3-4 horas) e administração logo antes das

refeições

Repaglinida

Conversão quase completa em metabólitos inativos pelo fígado

Sem ajuste de dose para a função renal

Nateglinida

~15% da droga é excretada inalterada pela urina

Metabolização hepática e excreção por urina (80%) e fezes (20%)

Disfunção renal: acúmulo de um metabólito ativo, que pode levar a hipoglicemia.


Classe Mecanismo de ação Nome das drogas Dose habitual DRC estágio III DRC estágio IV DRC estágio V

Biguanidas

↓ produção hepática de

glicose e ↑ sensibilidade

à ação da insulina

Metformina500 a 2550 mg

por dia

DRC IIIa: 850 mg - 2x. DRC

IIIb: 850 mg - 1x

(contraindicação relativa)

Contrain-

dicada

Contrain-

dicada

Gliburida e

glibenclamida2,5 a 15 mg Evitar Evitar Evitar

Glipizida 2,5 a 10 mg Sem ajuste de doseSem ajuste de

dose

Sem ajuste de

dose

Glimepirida 1 a 6 mg Iniciar com dose baixaIniciar com

dose baixaEvitar

Gliclazida

30-120 mg

unidiamicron /

80 a 240 mg

gliclazida

Sem ajuste de doseSem ajuste de

dose

Sem ajuste de

dose

Repaglinida 0,2 a 12 mg Sem ajuste de doseSem ajuste de

dose

Sem ajuste de

dose

Nateglinida 60 a 360 mg Iniciar com dose baixaIniciar com

dose baixaEvitar

Sulfonilureias

Estímulo à secreção de

insulina pelo pâncreas.

Fechamento dos canais

KATP na membrana

plasmática das células β-

pancreáticas.

Idem ao das sulfonilureiasGlinidas


Insulina

Progressão da doença renal:

↑ absorção da insulina peritubular

↓ degradação da insulina filtrada

Clearance de creatinina < 20 mL/min/1,73 m2

Uremia →↓ metabolismo hepático da insulina

Início da diálise → melhora da resistência periférica à insulina

Efeito prolongado das insulinas de curta e longa

duração → HIPOGLICEMIAS


Insulina

Clearance de creatinina < 20 mL/min/1,73 m2

Insulina Regular → concentração máxima mais alta e maior t½

Insulinas ultra-rápidas (análogos) → concentração máxima e t½

similares às de indivíduos com TFG normais

*O mesmo ocorre entre a insulina NPH e os análogos com duração mais longa

Conclusão: dar preferência ao uso dos

análogos das insulinas (Lispro + glargina).


Secretagogos de insulina à base de incretina

2 representantes: análogos do GLP-1 (incretinomiméticos) e

inibidores da enzima DPP-4.

Risco muito baixo de hipoglicemia

Não há ganho de peso (efeito colateral das insulinas)

Porém...

Saxagliptina: ↑ hospitalização por ICC.

Estudos sem longo período de seguimento.


Classe Mecanismo de ação Nome das drogas Dose habitualDRC estágio

III

DRC estágio

IV

DRC estágio

V

Sitagliptina 100 mg 50 mg 25 mg 25 mg

Vildagliptina 50 mg x2 50 mg 50 mg 50 mg

Saxagliptina 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg

Linagliptina 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg

Exenatida5 μg x2 a 10

μg x25 μg x2 Evitar Evitar

Liraglutina 0,6 a 1,8 mg

Sem ajuste

necessário,

mas ausência

de evidência.

Sem ajuste

necessário,

mas ausência

de evidência.

Sem ajuste

necessário,

mas ausência

de evidência.

Inibidores do DPP-4

Inibição da atividade da

DPP-IV, ↑ incretina pós-

prandial ativa (GLP-1 e

GIP) e, logo, regula a

secreção de insulina e

de glucagon.

Ligação aos receptores

do GLP-1 nas células β-

pancreáticas e

promoção secreção de

insulina dependente de

glicose; redução da

secreção de glucagon e

do esvaziamento

gástrico.

Incretinomiméticos

Eliminação renal de

23% da droga

inalterada


75-80% da droga

inalteradaT½ curta.


75% da droga

(inalterada +

metabólito ativo).

Eliminação fecal; a

eliminação renal é

de apenas 5%.


Classe Mecanismo de ação Nome das drogas Dose habitualDRC estágio

III

DRC estágio

IV

DRC estágio

V

Sitagliptina 100 mg 50 mg 25 mg 25 mg

Vildagliptina 50 mg x2 50 mg 50 mg 50 mg

Saxagliptina 5 mg 2,5 mg 2,5 mg 2,5 mg

Linagliptina 5 mg 5 mg 5 mg 5 mg

Exenatida5 μg x2 a 10

μg x25 μg x2 Evitar Evitar

Liraglutina 0,6 a 1,8 mg

Sem ajuste

necessário,

mas ausência

de evidência.

Sem ajuste

necessário,

mas ausência

de evidência.

Sem ajuste

necessário,

mas ausência

de evidência.

Inibidores do DPP-4

Inibição da atividade da

DPP-IV, ↑ incretina pós-

prandial ativa (GLP-1 e

GIP) e, logo, regula a

secreção de insulina e

de glucagon.

Ligação aos receptores

do GLP-1 nas células β-

pancreáticas e

promoção secreção de

insulina dependente de

glicose; redução da

secreção de glucagon e

do esvaziamento

gástrico.

Incretinomiméticos

↑t½ progressivo se ↓TFG.

Clearance e degradação pelos

rins.T½ ~ 13 h (SC).

Muito pouca ou nenhuma

extração renal.


Classe Mecanismo de açãoNome das

drogas

Dose

habitual

DRC estágio

III

DRC estágio

IV

DRC

estágio V

Tiazolidine-

dionas

(glitazonas)

Melhora a

sensibilidade da

insulina; ligante

para o receptor

PPAR-γ.

Pioglitazona 15-45 mg

Sem ajuste

de dose

necessário

Sem ajuste

de dose

necessário

Sem ajuste

de dose

necessário

Acarbose 75-300 mg Evitar Evitar Evitar

Miglitol 75-300 mg Evitar Evitar Evitar

Inibidores da

α-glicosidase

Bloqueio da α-

glicosidase nas

bordas escovadas

do intestino

delgado, retarda a

absorção dos

carboidratos.

T½ ~3-7 h e 6 metabólitos hepáticos (3 ativos). Sem

acúmulo se ↓TFG. Efeitos colaterais: retenção hídrica e

ICC.

Classe Mecanismo de açãoNome das

drogas

Dose

habitual

DRC estágio

III

DRC estágio

IV

DRC

estágio V

Tiazolidine-

dionas

(glitazonas)

Melhora a

sensibilidade da

insulina; ligante

para o receptor

PPAR-γ.

Pioglitazona 15-45 mg

Sem ajuste

de dose

necessário

Sem ajuste

de dose

necessário

Sem ajuste

de dose

necessário

Acarbose 75-300 mg Evitar Evitar Evitar

Miglitol 75-300 mg Evitar Evitar Evitar

Inibidores da

α-glicosidase

Bloqueio da α-

glicosidase nas

bordas escovadas

do intestino

delgado, retarda a

absorção dos

carboidratos.


Quebrada pela flora intestinal em 13

metabólitos (1 ativo). Acúmulo se ↓TFG,

mas significado clínico desconhecido.

> Absorção sistêmica que a acarbose e não

é metabolizado. Acúmulo se ↓TFG.

III. Hipoglicemiantes orais

Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2

(SGLT2)

↓ absorção da glicose no túbulo contorcido proximal e, logo, ↑ excreção renal de glicose.

Drogas: canagliflozina e dapagliflozina.

Efeito hipoglicemiante depende da TFG Se ↓TFG = ↓ eliminação de glicose

Efeito adverso: maior prevalência de ITU (especialmente candidúria)

III. Hipoglicemiantes orais Inibidores do cotransportador sódio-glicose 2

(SGLT2)

Canagliflozina T½ ≈ 10-13 h

Eliminação da droga inalterada nas fezes: 41,5%

Eliminação de metabólitos por via urinária: 30,5%

Dose: 100-300 mg – 1x por dia.

Se ClCr entre 45-60 mL/min/1,73 m2 → 100 mg – 1x por dia.

Se ClCr < 45 mL/min/1,73 m2 → evitar o uso.

Dapagliflozina T½ ≈ 13 h.

Metabolização hepática e renal.

Dose: 5-10 mg – 1x por dia.

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