T I T U L A R : D R A . C O N S U E L O C H A N G R U E D A

U N I V E R S I D A D A U T Ó N O M A D E C H I A P A S F A C . D E C . Q U Í M I C A S . C A M P U S I V

C I C L O E N E R O - J U N I O 2 0 1 9

Metabolismo de Lipoproteínas

JUSTIFICACION

� ESTE MATERIAL SIRVE DE APOYO PARA LA MATERIA DE BIOQUIMICA CLINICA.

�  SOBRE TODO CUANDO SE HAN LEIDO LOS APUNTES DIGITALES SE LOGRA ASEGURAR EL PROCESO ENSEÑANZA-APRENDIZAJE.

Definición: Lipoproteínas

�  Son macromoléculas complejas con una estructura generalmente esférica y encontrándose sus principales diferencias en el tamaño, densidad y contenido lipídico y proteico

�  Las lipoproteínas son partículas heterogéneas con estructuras y composiciones que dependen de su origen y función; se diferencian entre otras cosas por su contenido lipídico, proteico, tamaño y densidad

Clasificación de las Lipoproteínas

�  ELECTROFORESIS QUILOMICRONES

�  PREBETA--- ---LIPOPROTEINAS �  BETALIPOPROTEINAS �  ALFALIPOPROTEINAS

 

�  ULTRACENTRIFUGAC. �  QUILOMICRONES �  LIPOPROTEINAS DE MUY

BAJA DENSIDAD (VLDL) �  LIPOPROTEINAS DE BAJA

DENSIDAD (LDL)

�  LIPOPROTEINAS DE ALTA DENSIDAD (HDL)

� 

QUILOMICRON

�  2 % Proteínas �  7 % Colesterol �  85 % Triglicéridos �  6 % Fosfolípidos

�  Riesgo aterogénico: Escaso

Lipoproteína VLDL

• 21 % Proteínas • 15 % Colesterol • 55 % Triglicéridos •  23 % Fosfolípidos

• Riesgo aterogénico: Elevado

Lipoproteína LDL

�  21 % Proteínas �  47 % Colesterol �  9 % Triglicéridos �  23 % Fosfolípidos

�  Riesgo aterogénico: Muy Elevado

Lipoproteína HDL

�  47 % Proteínas �  18 % Colesterol �  7 % Triglicéridos �  28 % Fosfolípidos

�  Riesgo aterogénico: Factor Protectivo

�  Las apolipoproteínas A I y AII son las principales constituyentes de la HDL y la Apo B es la principal proteína de las LDL en tanto que las apolipoproteínas E, CI, CII, y CIII se encuentran principalmente presentes en todas las fracciones lipoproteícas . La apoproteína D se encuentra principalmente en la subfracción de HDL denominada HDL3. Las funciones de estas apoproteínas se encuentran enlistadas en la tabla anterior.

�  � 

APOPRO-TEINA

LIPOPRO-TEINA

PM # Aminoács.

Función Órgano De Origen

A – I Qm 28,831 245 Activa LACT Intestino A - II HDL 17,000 154 ? Intest/Hig. A-IV Qm 46,000 ? ? Intestino B VLDL/LDL 10,000/

25,0000 ? Enlace Recep

LDL Intest/Hig

C – I Qm/LDL/HDL

6,331 57 Act. LACT Hígado

C - II Qm/LDL/HDL

8,837 78 Activa LPL Hígado

C – III Qm/vldl/HDL

8,900 ? ?? Hígado

D-A-III HDL2/HDL3

22,100 293 Act LACT Hígado

E Qm,VLDL/LDL/HDL

34,000 Enlace R Transp-Col

Hígado/ Intestino

Los Quilomicrones

�  son sintetizados en el intestino y tienen como misión el trasporte de los lípidos de la dieta hasta la circulación sanguínea; tienen una vida media muy corta, inferior a una hora, y tradicionalmente no han sido considerados aterógenos.

�  Concepto está hoy día en discusión ya que el aumento de la lipemia postpandrial se considera como proaterógeno, y estudios realizados "in vitro" han demostrado que los quilomicrones residuales inducen la transformación de macrófagos en células espumosas

Familia VLDL-LDL.

�  Está constituida por diversos grupos de lipoproteínas que mantienen entre sí una relación precursor-producto dentro de la conocida cascada lipoprotéica.

� Los primeros constituyentes de esta familia son las VLDL, las de mayor tamaño, ricas en triglicéridos y con un contenido proteico a base de apo B-100, C y E, las IDL de tamaño intermedio, vida media muy corta y ricas en apo B-100 y E, y las LDL, que representan al producto final de esta cadena, son las más pequeñas y el contenido proteico es a expensas de apo B-100.

Familia VLDL

�  son sintetizadas en el hígado y son las encargadas del transporte de los triglicéridos de origen endógeno, su tamaño oscila entre los 30 y 80 nm y su vida media es de 2 a 4 horas; cuando existe un aumento en las concentraciones de VLDL, pueden producirse modificaciones de otras lipoproteínas como las LDL y HDL apareciendo un perfil lipoprotéico asociado a una elevada incidencia de enfermedad cardiovascular

Nomenclatura �  la densidad, �  basada en su contenido lipídico, y así existen

lipoproteínas ricas en triglicéridos que incluyen a los quilomicrones y las VLDL y lipoproteínas ricas en colesterol que incluye al resto;

�  también y de una forma más general se las agrupa por familias, teniendo cada una de ellas características muy distintas no sólo entre las distintas familias, sino incluso entre lipoproteínas de una misma familia (Tabla 1).

�  En el paso intermedio entre las partículas VLDL y LDL se forma una nueva lipoproteína de nombre IDL con una densidad intermedia (1.006-1.019) entre ambas y de ahí su nombre; es conocida también con el nombre de VLDL residual o remanente y se caracteriza por su gran aterogenicidad

Metabolismo de las lipoproteínas

El transporte de lípidos se realiza en tres direcciones perfectamente diferenciadas: transporte de grasas exógenas, en el que interviene la familia de los quilomicrones, transporte de grasas endógenas, realizado por la familia VLDL-LDL y el transporte reverso –que como hemos comentado será tratado en el tema siguiente- realizado por la familia de las HDL (Figura 3).

El transporte de grasas exógenas

�  los ácidos grasos procedentes de la hidrólisis intestinal de las micelas formadas por las grasas de la dieta y los componentes de la bilis se reesterifican en la pared intestinal dando lugar a la formación de triglicéridos, ésteres de colesterol y fosfolípidos que se incorporan a los quilomicrones, siendo secretados de esta forma a la circulación; estas partículas sufren un proceso de maduración (figura 4)

�  La maduración les permite adquirir las apolipoproteínas necesarias para su catabolismo; sus triglicéridos son degradados por la lipoproteín-lipasa (LpL) y se convierten en unas partículas denominadas quilomicrones residuales, los cuales al contener apo E y algunas moléculas adheridas de LpL, son reconocidas por un tipo de receptores hepáticos que reciben el nombre de LRP (proteína relacionada con el receptor LDL).

El transporte de grasas endógenas:

� Se inicia con la secreción por parte del hígado de unas lipoproteínas que conocemos con el nombre de VLDL, formadas por los lípidos hepáticos, apo B-100 y pequeñas cantidades de apos Cs y E, todas ellas sintetizadas en el hígado; son partículas ricas en triglicéridos y pobres en colesterol (relación 5/1 o superior) y constituyen un buen sustrato para la LpL,

�  LPL, hidroliza triglicéridos y las convierte en unas lipoproteínas residuales que reciben el nombre de IDL, más ricas en colesterol que las anteriores y con una relación triglicéridos/colesterol 2/1 (aunque es muy variable). Estas IDL pueden seguir dos caminos, o bien ser captadas por los receptores hepáticos de LDL (receptor apo B-100:E), o ser convertidas en LDL.

�  Las LDL son captadas por el receptor apoB-E, y el colesterol esterificado es convertido en libre para ser incorporado al pool intracelular de colesterol; en el interior de la célula es importante el mantenimiento constante del contenido en colesterol, y para ello se ponen en marcha una serie de mecanismos (figura 6),

�  en función de la necesidad o no de incorporar colesterol; si la célula se encuentra saturada en primer lugar no emite más receptores que puedan captar nuevas moléculas de LDL, disminuye la síntesis endógena por la inactivación de la enzima HMGCoA reductasa y aumenta la esterificación del colesterol a través de la enzima LACAT, con lo que el exceso de colesterol se almacena en forma esterificada, parte del cual es trasferido a las HDL nacientes; los fenómenos inversos se darán en el caso que la célula necesite incorporar colesterol.

Oxidación de las LDL

� Cuando la interacción LDL-receptor es defectuosa (figura 7), esta lipoproteína permanece más tiempo en el plasma, sufre modificaciones en su estructura y da lugar a las LDL oxidadas (LDLox), irreconocibles por su receptor específico y catabolizadas por un receptor especial llamado "scavenger" (depurador). Esta vía del catabolismo es la que se considera implicada en el desarrollo de las células espumosas y en consecuencia en el proceso de la arteriosclerosis.

Proceso de oxidación:

�  La oxidación de las LDL, no se debe sólo a la prolongada permanencia en el plasma sino que en algunos casos estas modificaciones pueden ocurrir cuando la capacidad oxidante celular está aumentada o cuando, debido a un defecto de ubiquinol y vitamina E, la resistencia a la oxidación esté disminuida.

� De la Lp(a), que es una lipoproteína de síntesis hepática muy similar a la LDL no se conocen muy bien sus características metabólicas, no obstante, destaca el hecho de no ser reconocida por los receptores LDL, y este hecho favorece su oxidación y su captación por el receptor "scavenger", motivo por el que se la considera como una lipoproteína altamente aterógena (figura 9).

Riesgo cardiovascular

�  Diversos estudios epidemiológicos, observacionales, experimentales o de intervención han demostrado que existe una fuerte correlación entre las concentraciones de colesterol total en suero y el riesgo a desarrollar enfermedad cardiovascular (figura 10).

�  El exceso de riesgo cardiovascular debido a las concentraciones de colesterol en suero es independiente de otros factores conocidos, y extensible a todos los grupos de población, tanto en sujetos que no presentan enfermedad cardiovascular previa como en aquellos con coronariopatías establecidas.

� El incremento de concentraciones totales de colesterol en suero desde 200 a 250 mg/dl duplica el riesgo de mortalidad coronaria y de 250 a 300 lo cuatriplica, pero no debemos olvidar que aproximadamente un 35% de los pacientes que han sufrido un infarto agudo de miocardio tenían un colesterol que no superaba los 200 mg/dl, lo cual implica que existen otros factores causantes del riesgo cardiovascular.

� Con respecto al LDL colesterol, elevadas concentraciones se correlacionan aún mejor con la enfermedad cardiovascular que el colesterol total; así lo confirman numerosos estudios epidemiológicos debido a que las LDL son fagocitadas por los macrófagos convirtiéndose en células espumosas que son reconocidas por receptores específicos (Scavenger) favoreciendo el desarrollo de la placa de ateroma y la proliferación vascular.

�  Las alteraciones de la propia LDL, que pueden originar LDL pequeñas y densas, oxidadas, glicadas, desializadas, etc, que favorecen el riesgo de presentar un infarto de miocardio; el resultado final es el mismo que comentamos anteriormente.

�  son retiradas por el receptor scavenger dando lugar a un acúmulo de colesterol intracelular, el cual libera una serie de factores quimiotácticos que favorecen la reacción inflamatoria y el desarrollo de la placa ateromatosa.

HIPERLIPOPROTEINAS

�  Es un aumento en la concentración de las lipoproteínas en forma individual o combinada.

�   

PATRONES DE NORMALIDAD

En las personas consideradas como normales al efectuarles una electroforesis de lipoproteínas no debe aparecer la primera banda , es decir la de los quilomicrones, pero si las otras tres bandas (VLDL,LDL,HDL). Lo mismo sucede al emplear la técnica de ultracentrifugación.

�  El plasma después de un ayuno de 12 – 14 hrs. Y dejando en reposo en refrigeración debe ser claro.

�   

HIPERLIPOPROTEINEMIAS

�  Los niveles de colesterol total en ayunas deben ser menores de 220 mg/dL y los triglicéridos menores de 150 mg/dL Los niveles de colesterol de las LDL menores de 150 Mg/dL.

CLASIFICACION:

�  Fredrickson, Levi y Lees se dieron a la tarea de clasificarlas de una manera practica la cual fue avalada por la OMS en 1971. De tal forma que se clasifican en 5 tipos denominados:

�    �  Tipo I, Tipo II, tipo III, Tipo IV y tipo V. �   

FORMULA DE FRIEDWALD

�  PARA EL CALCULO DE RIESGO CARDIOVASCULAR

FRECUENCIA DE APARICION EN LA CLINICA DE LAS HIPERLIPOPROTEINEMIAS

HIPERLIPIDEMIA FRECUENCIA TIPO IV 60 – 70 %

�  TIPO II 20 – 25 % �  TIPO III 2 – 5 % �  TIPO V 1 % �  TIPO I MENOS del 1%

Referencias bibliográficas

�  Fernando Fabiani Romero…Departamento de Bioquímica Clínica. Unidad de Lípidos. Hospital Virgen Macarena. Sevilla.

�  J.M. GONZALEZ DE BUITRAGO, E. ARILLA FERREIRO, M. RODRIGUEZ SEGADE, SANCHEZ POZO. 1997. BIOQUIMICA CLINICA. ED. MACGRAW HILL- INTERAMERICANA

�  JOAN F. ZILVA, P.R. PANNALL. 1998. BIOQUIMICA CLÍNICA EN EL DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO. ED. SALVAT

�  LYNCH, RAPHAEL, MELLOR SPARE E INWOOD. 1994. METODOS DE LABORATORIO. EDITORIAL INTERAMERICANA.

�  MARCUS A. KRUPP, I.M. TIERNEY. JR., ERNEST JAWESTZ, ROBERTO I. ROE, CARLOS A. CAMARGO. 1996. DIAGNOSTICO CLÍNICO Y DE LABORATORIO. ED. MANUAL MODE

�  APLICABILIDAD DE LA FORMULA DE FRIEDEWALD Y DE UN METODO DE PRECIPITACION EN LA DETERMINACION DEL LDL COLESTEROL. Grettel Valverde Chaves, *Claudia Hidalgo Quesada, ***Laureano Echandi Cruz. DISPONIBLE EN: http://www.binasss.sa.cr/revistas/rccm/v15n3-4/art6.pdf

�  •Análisis de la fórmula de Friedewald y su aplicación, a través de la comparación de los valores de c-LDL obtenidos por determinación enzimática y mediante la fórmula en pacientes sanos. M.C. Gonzalo Garzón García. DISPONIBLE EN: http://www.contactoquimico.com/htm/Articulos/QuimicaClinica/QuimicaC3Analisis.htm

�  •La fórmula de Friedewald no debe ser utilizada para el cálculo de colesterol de baja densidad en pacientes con triglicéridos elevados. Israel Parra-Ortega,* Vanesa Jonguitud-Díaz*. DISPONIBLE EN: http://www.medigraphic.com/pdfs/patol/pt-2007/pt073c.pdf

�  • ?Perfil lipídico en mayores de 65 años. Prevalencia de hipercolesterolemia y factores de riesgo cardiovascular. Casado Cornejo Tomás*, Campos Leon Michael*, Moron Florián**, Solis Villanueva José***. DISPONIBLE EN: http://www.scielo.org.pe/scielo.php?pid=S1018-130X1996000300005&script=sci_arttext