Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

135

MENDOZA K., MÁRQUEZ R. Y COL.

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES

DE LA DIABETES MELLITUS

REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA

Katiana Mendoza C.*

Ricardo Márquez O*

Angela Donado*Olga Echenique*

Dary Luz Mendoza M.**

Mónica Pérez C***

Víctor Macias V.****

RESUMEN

La diabetes mellitus es una enfermedad endocrina con importantes implicaciones a nivel sistémico, como:angiopatía, neuropatía, retinopatía y nefropatía, entre otras. Estas complicaciones tienen su origen en eventosbiomoleculares desencadenados por la hiperglicemia. La presente revisión de tema trata sobre la estructura ysíntesis de la insulina en las células β del páncreas; los eventos moleculares y bioquímicos que activan susecreción como respuesta a una alta concentración de glucosa en sangre; la cascada de señalización generadapor la unión de la insulina a su receptor sobre células diana; y las alteraciones metabólicas que los diferentes tiposde diabetes mellitus producen. (Mendoza K., Márquez R., Donado A., Echenique O., Mendoza D., Pérez M., MaciasV. Fundamentos biomoleculares de la diabetes mellitus. Duazary 2005; 2: 135-142).

Palabras Clave: Diabetes mellitus, hiperglicemia, insulina.

SUMMARY

The diabetes mellitus is a endocrine disease with important implications at systemic level, like: angiophaties,neuropathies, retinopathies and nephropathies, among others. These complications have their origin inbiomolecular events triggered by hyperglycemia. The present revision treats on the structure and insulin synthesisin the pancreatic beta cells; the molecular and biochemical events that activate their secretion as answer to ahigh glucose concentration in blood; the signaling pathway generated by the union of the insulin to its receptoron diane cells; and the metabolic alterations that the different types from diabetes mellitus produce.

Key words: Diabetes mellitus, hyperglycemia, insulin.

* Estudiantes de Ciclo de Facultad, II semestre. Programas de Medicina y Enfermería. Universidad del Magdalena.

** Q.F., MSc Bioquímica. Docente del ciclo de Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Magdalena.

*** Lic. Biol y Qca. Esp. Biología. Docente del ciclo de Facultad de Ciencias de la Salud. Universidad del Magdalena.

**** Lic. Biol y Qca. Esp. Química Orgánica. Esp. Ciencia y Tecnología de Alimentos. Docente del ciclo de Facultad de Ciencias de la Salud.Universidad del Magdalena.

Recibido para publicación 25 de mayo y Aceptado para publicación 10 de agosto.

DUAZARY, 2do SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº 2

136

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS

INTRODUCCION

La diabetes mellitus es una enfermedad metabólicacaracterizada por mantener elevados los nivelesde glicemia en la sangre del individuo afectado.

La razón por la que un paciente diabético no puedecontrolar normalmente su glicemia esta relacionadacon defectos en la síntesis de la insulina, secreción deesta hormona o en la disminución del número de susreceptores y/o en su afinidad por la insulina. La presen-te revisión de tema corresponde a un ejercicio acadé-mico desarrollado por los estudiantes del segundo se-mestre de los programas de medicina y enfermería,cuyo propósito fue investigar sobre las basesbiomoleculares de las alteraciones tanto a nivel de lainsulina, como de su receptor y relacionarlas con lasproblemas metabólicos de la diabetes mellitus.

ESTRUCTURA Y SÍNTESIS DE LA INSULINA

La insulina es una hormona polipeptídica que es sinte-tizada y secretada por las células β de los islotes deLangerhans en el páncreas. Estas células correspondenal 65% de la totalidad de las células de los islotes. Quí-micamente, la insulina es una molécula pequeña, quecontiene 254 átomos de carbono, 337 de hidrógeno, 65de nitrógeno, 75 de oxígeno y 6 de azufre. Consta de doscadenas polipeptídicas, una cadena «A» y una cadena«B» de 21 y 30 aminoácidos respectivamente, las doscadenas están unidas por un par de enlaces disulfuros;un enlace intracatenario conecta los aminoácidos 6 y11 (Leu -Leu) de la cadena «A» y otros dos enlacesintracatenarios conectan los aminoácidos 7-7 (Cys-Cys)y 19-20 (Cys-Cys) de las cadenas «A» y «B».1

Biológicamente, la insulina es una de las hormonasanabólicas más importantes, es necesaria para: 1) Eltransporte de glucosa y aminoácidos a través de lasmembranas celulares. 2) La formación de glucógeno enel músculo esquelético. 3) La síntesis de lípidos. 4) Sínte-sis de ácidos nucleicos y 5) La síntesis de las proteínas.Su principal función metabólica consiste en aumentarla velocidad del transporte de la glucosa hacia el inte-rior de las células musculares y adiposas.2

Síntesis de la insulina.

Trascripción y traducción de la Insulina: El gen quecodifica para la insulina se encuentra localizado en elbrazo corto del cromosoma 11, locus 11p 15 3. El ADN

aporta el patrón para su trascripción en ARN mensaje-ro (ARNm) con todas las instrucciones para la síntesisde la insulina, esto sucede en el núcleo de la célula.Posteriormente el ARNm es exportado al citoplasma yen el retículo endoplasmatico rugoso ocurre la traduc-ción de este a preproinsulina.

Transformación de la preproinsulina en insulina: El pre-fijo «pre» de la preproinsulina hace referencia a un péptidoseñal de 16 aminoácidos que se escinde de la cadena, poruna reacción proteolítica que ocurre en las cisternas delretículo endoplasmatico. La molécula resultante recibeel nombre de proinsulina, que es realmente la moléculaprecursora de la insulina. La proinsulina se libera a tra-vés de la membrana del retículo endoplasmatico al Apa-rato de Golgi, pero antes de su liberación, la pro-insulinase pliega para formar los enlaces disulfuros que estánpresentes en el dímero de la insulina. El termino «pro» serefiere a un péptido de conexión o péptido ‘C’ que une lascadenas «A» y «B» del dímero de la insulina. La membra-na del Golgi se engloba y encapsula la molécula de pro-insulina en una vesícula o granulo secretor que recorrelos discos aplanados del complejo de Golgi, en este reco-rrido se evalúa que la molécula esté correctamente sin-tetizada y que su juego de aminoácidos sea el dictadopor el código genético del ARNm4.

Una vez verificada la secuencia de la molécula, la pro-insulina se almacena en gránulos secretores sobre elAparato de Golgi. Durante este proceso de concentra-ción, dos tipos de enzimas desdoblan el péptido C: unaendoproteasa dependiente de Ca2+ con actividad simi-lar a la tripsina y una exopeptidasa con actividad si-milar a la de la carboxpeptidasa B. Estas enzimas cor-tan los enlaces peptídicos que unen los aminoácidos 30-31 (Ala-Arg) y 63-1 (Arg-Gly) de la estructura de la pro-insulina, y producen la insulina. La insulina y el péptidoC desdoblado se concentran juntos en los gránulos y allípermanecen esperando el estimulo para la liberaciónde cantidades equimolares de insulina y péptido C ha-cia la sangre4. La insulina puede permanecer estableen los gránulos, como hexámeros formados por tresunidades diméricas de insulina, gracias a la presenciaintracelular del zinc. Existe la hipótesis de que unadeficiencia de zinc podría afectar negativamente laproducción y secreción de insulina, sin embargo al res-pecto existe aún controversia5.

Las alteraciones en la síntesis de la preproinsulina o ensu procesamiento a insulina son algunas de las causasde diabetes mellitus. Así, por ejemplo, en la diabetes

Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

137

MENDOZA K., MÁRQUEZ R. Y COL.

insulino dependiente o tipo I, la disminución en la sín-tesis de esta hormona esta relacionada con la destruc-ción de las células β del páncreas, inducida por virus opor linfocitos citotóxicos; mientras que en un tipo dediabetes insulino resistente, la hormona es sintetizadapero con errores en su estructura lo que disminuye oanula su funcionalidad, estos errores en el proceso desíntesis se deben generalmente a la presencia de muta-ciones en el gen que codifica para la insulina y que setraducen en una estructura primaria defectuosa en lacadena B o una hiperproinsulinemía que puede ser dedos tipos, a saber: a) Proinsulinemia B- C, que corres-ponde a una mutación en el lugar de excisión entre lacadena B y el péptido de conexión C; b) ProinsulinemiaA- C, corresponde a una mutación entre la cadena A y elpéptido de conexión C. 2,3

Secreción de insulina

Los gránulos secretorios de insulina que se encuentrandisponibles en el citoplasma de la célula β sontraslocados a la membrana gracias a una serie de reac-ciones que empiezan con la entrada de la glucosa a lacélula a través del transportador Glut 2. Inmediata-mente la glucosa es fosforilada a glucosa 6- fosfato, re-acción que es catalizada por una enzima glucocinasa,este proceso ocurre con el fin de que la glucosa perma-nezca en el citosol de la célula â y pueda ser utilizadaen el metabolismo energético.

En el citosol la glucosa 6- fosfato es oxidada en dos mo-léculas de piruvato, produciéndose también dos molé-culas de ATP y de NADH. El conjunto de reaccionesinvolucradas en este proceso es denominado glucólisis,la cual se ha dividido en dos etapas; en la primera, lacélula debe hacer una inversión de energía; en la se-gunda, se da una recuperación y producción de ener-gía. En la etapa de inversión de energía se hidrolizandos moléculas de ATP en ADP por cada molécula deglucosa que se metaboliza, la energía liberada por estahidrólisis hace posible las reacciones endergónicas aco-pladas. La primera reacción de la glucólisis comprendela fosforilación de la glucosa en glucosa 6- fosfato, reac-ción que como ya se mencionó, es catalizada por laglucocinasa. Esta es una enzima clave en el proceso desecreción de la insulina y se ha comprobado que unadisminución en su actividad esta relacionada con ladiabetes mellitus insulino resistente post- recepción 6.

El piruvato, producto de la glucólisis, es el sustrato parala síntesis de Acetil CoA, un intermediario del metabo-

lismo energético de la célula. La síntesis de Acetil CoAes catalizada por el complejo enzimático piruvatodeshidrogenasa y requiere de la presencia de las siguien-tes coenzimas: Tiamina pirofosfato, ácido lipoico,Coenzima A, FAD+ y NAD+. El Acetil CoA es transpor-tado a la matriz mitocondrial, donde es utilizado com-pletamente en una serie cíclica de diez reaccionesoxidativas conocidas como el ciclo del ácido cítrico (CTA).El producto final de este ciclo son los equivalentes dereducción NADH y FADH, (3 NADH y 1 FADH) y una molé-cula de GTP, por cada Acetil CoA. Los equivalentes dereducción transfieren sus electrones a un complejoenzimático que se encuentra localizado en la membra-na mitocondrial interna y que es denominado la cade-na trasportadora de electrones, el cual funciona de lasiguiente forma: Los electrones del NADH son transferi-dos al Complejo I (Complejo NADH deshidrogenasa),mientras que los electrones del FADH son transferidosal Complejo II (flavoproteína succinato deshidroge-nasa), para ser luego transferidos a la Coenzima Q, elComplejo II (citocromos bc1), el citocromo c y finalmen-te a la citocromo oxidasa o Complejo IV (citrocromosa1a3), el oxígeno molecular es el aceptor final de elec-trones, produciéndose agua.

Durante el transporte de los electrones se genera ungradiente de protones en el espacio intermembranalde la mitocondria, provenientes de la matriz delórganelo y que fueron transportados a través de loscomplejos I, III y IV. El gradiente de protones, junto conel potencial de membrana, constituye la base del me-canismo de acoplamiento que impulsa la síntesis deATP. En este proceso los protones son devueltos a lamatriz de la mitocondria por la enzima F1F0 – ATP asaque esta embebida en la membrana mitocondrial in-terna, en un proceso conocido como fosforilaciónoxidativa. La ganancia de neta de ATP a partir de laoxidación completa de la glucosa en la célula β delpáncreas es de 38 moléculas6-8.

La elevación del radio ATP/ADP en la célula β es el dis-parador de los eventos moleculares que activan latraslocación de los gránulos de insulina hacia la mem-brana citoplasmática y la secreción de la hormona. ElATP inhibe los canales de K+ sensibles a este, lo queocasiona la despolarización de la membrana y apertu-ra de los canales de calcio voltaje dependiente. Las al-tas concentraciones de ATP y Ca2+ intracelular acti-van al citoesqueleto, promoviendo la formación de loscilios contráctiles que permiten la traslocación de los

DUAZARY, 2do SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº 2

138

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS

gránulos secretorios de insulina desde el aparato deGolgi hasta la membrana celular donde se fusionan aesta y mediante exocitosis liberan la hormona hacia lacirculación9. Adicionalmente, la entrada de glucosa ala célula β incrementa los niveles de AMP ciclico (cAMP),por un mecanismo que parece no involucrar la activa-ción de la adenil ciclasa; el cAMP activa a través de laproteina cinasa A, la fosforilación y activación de cier-tas proteínas claves en el incremento de los procesos detraslación y trascripción del mRNA de la insulina4 (Fi-gura 1).

En algunos pacientes con diabetes mellitus insulinoresistente la síntesis de la hormona ocurre normalmen-te pero existen daños a nivel del receptor Glut 2 de lascélulas β lo que interfiere con la secreción de niveles deinsulina que permitan superar la resistencia.2

Cascada de señalizacion de la insulina

Antes de hablar de los mecanismos de acción de lainsulina deberíamos tener conocimiento sobre los re-ceptores insulínicos, encargados del reconocimiento dela hormona. Estos son proteínas tetrámericas, confor-mados por dos cadenas α y dos cadenas β unidas entresí por puentes disulfuro. Los receptores poseen una re-gión extracitoplasmática conformada por las dos ca-denas α y el extremo amino terminal de las cadenas β.

Además, posee otra región intracitoplasmática for-mada exclusivamente por las cadenas β en la cual haytres dominios característicos, uno de ellos es el dominioTirosina cinasa (TK).10-12

Mecanismo de acción de la insulina: La insulina libera-da por el páncreas, como respuesta al aumento en losniveles de glucosa en sangre, es transportada en la cir-culación hacia las células diana en donde es reconoci-da por la porción extracelular del receptor insulínico.Esta interacción produce un cambio conformacionalen el dominio TK del receptor, promoviendo su autofosforilación, este proceso activa una cascada de even-tos moleculares que lleva a la fosforilación de la proteí-na IRS-1 (sustrato del receptor de la insulina 1). Estepunto de la cascada es de gran importancia, por que apartir de él se activan las rutas implicadas en latraslocasión del Glut –4, proteína integral de membra-na encargada de transportar la glucosa desde la san-gre hacia el citosol de las células insulino dependientes.La cascada de señalización de la insulina activa tam-bién importantes procesos anabólicos, mecanismos decrecimiento y diferenciación celular, en cuyo paso ini-cial esta involucrado la fosforilación del dominio TK.13-16

A continuación se describirán los procesos molecularesimplicados en la traslocación del Glut 4 en las célulasmusculares y adiposas.

Figura 1. Proceso de síntesis y secreción de la insulina en las células â del páncreas.

Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

139

MENDOZA K., MÁRQUEZ R. Y COL.

1. En el músculo: La proteína IRS-1 fosforiladainteractúa sobre la enzima PI3K (fosfatidil inositol3 cinasa), la cual cataliza la fosforilación delPI(4,5)2P (fosfatidil inositol 4,5 difosfato) en PPI3(fosfatidil inositol trifosfato), el cual interactúa conla PDK1 (proteína cinasa D -1). Esta última actúasobre PKB (proteína cinasa B) y la λ/ζ PKC (proteí-na cinasa zeta), la cuales activan de manera inde-pendiente a la proteína GAP, implicada en el tras-porte e integración de las vesículas Glut-4 positi-vas en la membrana celular (Figura 2).10,14

2. En los adipositos: La traslocación del Glut-4 a lamembrana de las células adiposas inicia con laactivación de la proteína APS (proteína adapta-dora que contiene dominios PH y SH2). Esta proteí-na actúa sobre el proto-oncogen Cbl y este lo hacecon la proteína CAP (proteínas asociadas con CbI),la cual se une a la Flotillina. El complejo APS/CbI/CAP/flotillina genera una señal sobre la proteínaadaptadora Crk II, que al ser desfosforilada se unecon la proteína C3G y a esta la proteína TC10, unaGTPasa perteneciente a la familia Rho que cataliza

la síntesis de GTP a partir de GDP, proceso queactiva a la Caveolina en la membrana celular. Lacaveolina interactúa con la actina presente en lossistemas de microtúbulos encargados del transpor-te de las vesículas Glut -4 VCAMP-2 positiva hacia lamembrana celular.12,14 (Figura 3)

Cualquier alteración a nivel del receptor de la insulinao de las vías anteriormente expuestas, genera un co-lapso en los procesos de señalización mediados por lainsulina, lo que se traduce en altos niveles de glucosaen sangre característicos de la diabetes insulino resis-tente (Tipo II).

INTERRELACIONES METABÓLICAS EN LA DIABETES MELLITUS

En la digestión, los carbohidratos que provienen de ladieta son transformados en glúcidos de seis átomos decarbono (principalmente glucosa) mediante procesosmecánicos y químicos; estos últimos corresponden areacciones de hidrólisis catalizadas por las amilasas(salival y pancreática) y la amilo 1,6- glucosidasa. La

Figura 2. Cascada de señalización de la insulina en las células musculares

DUAZARY, 2do SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº 2

140

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS

elevación de la glicemia, después de la digestión dealimentos ricos en carbohidratos, estimula la secreciónde insulina en el páncreas, la cual al unirse a su recep-tor en las células adiposas y de músculo esqueléticoactiva la cascada de señalizaciones que permite laentrada de glucosa a estas células, normalizando losniveles en sangre. 6

En el individuo no diabético, la glucosa es utilizadapara la síntesis de glicógeno hepático y muscular me-diante un proceso es denominado glicogénesis, una delas enzimas claves de esta ruta es la glicógenosintetasa, la cual es regulada positivamente por lainsulina. Cuando los niveles de glucosa disminuyen anivel plasmático, el glicógeno es utilizado para la sín-tesis hepática de glucosa, la cual es liberada a la circu-lación para restablecer la glicemia. Este proceso se de-nomina glicógenolisis y es activado por la hormonaglucagón, secretada por las células a del páncreas. Elglucagón, a través del cAMP activa al enzima glicógenofosforilasa e inhibe al glicógeno sintetasa, lo que pro-mueve la glicógenolisis.

En los estados de ayuno temprano la glucosa prove-niente de la glicógenolisis hepática ingresa a las célu-las que la requieren como fuente primaria de energía.

Una de estas células son los eritrocitos, a ellos ingresala glucosa a través del transportador Glut 1 y es utiliza-da para la síntesis de ATP mediante la glicólisis, eneste proceso se genera lactato y NAD+. El lactato esliberado a la circulación sanguínea e ingresa a loshepatocitos donde puede ser transformado nueva-mente en glucosa por medio de gliconeogénesis. Estaglucosa puede ser almacenada en forma de glicógeno,utilizada en la síntesis de aminoácidos glucogénicos opara la síntesis de lípidos por medio de la lipogénesis7.

Diabetes mellitus insulino dependiente (Tipo I).

En los individuos que padecen diabetes mellitus tipo I,la insulina es deficiente como consecuencia de la des-trucción de las células β. Debido a que las células α delpáncreas son funcionales en estos pacientes, ellos pue-den producir el glucagón y por tanto realizarglicógenolisis. Los pacientes no presentan problemaspara hacer síntesis de glucosa por medio de lagliconeogénesis. Sin embargo, la baja producción deinsulina trae como consecuencia una disminución delnúmero de transportadores de glucosa Glut 4 en el mús-culo esquelético y en las células adiposas. El resultadoes entonces una hiperglicemia persistente después dela ingestión de alimentos ricos en carbohidratos.

Figura 3. Cascada de señalización de la insulina en las células adiposas

Revista de la Facultad de Ciencias de Salud

141

MENDOZA K., MÁRQUEZ R. Y COL.

El organismo del diabético responde ante los bajos ni-veles de glucosa en las células dependientes de insulina,como si estuviera en un estado de ayuno prolongado oinanición, movilizando sus reservas de lípidos y proteí-nas para obtener la glucosa, lo cual agrava la hiper-glicemia. En el caso del tejido adiposo este empieza amovilizar sus lípidos, los ácidos grasos y el glicerol libe-rados se unen a lipoproteínas plasmáticas y son trans-portados al hígado. El metabolismo incrementado delos ácidos grasos y la disminución de la lipogénesis,como producto del déficit de NADPH, da origen al incre-mento de la síntesis de los cuerpos cetónicos ácido a-Hidroxibutirato, acetoacetato y acetona, a partir delAcetil CoA. Las altas concentraciones de cuerposcetónicos consumen progresivamente las reservasalcalinas, desencadenando una acidosis metabólica.Debido a que la insulina interviene en la captación delos triglicéridos en las células, una secreción deficiente

de esta hormona se relaciona con la hipertrigliceri-demía característica en estos pacientes6,8.

Adicionalmente, la ausencia de insulina disminuye laentrada de los aminoácidos a las células musculares, loque incrementa el catabolismo de sus proteínas. Losaminoácidos glucogénicos liberados por la proteolisisquedan disponibles para la gluconeogénesis hepáticalo que genera un balance negativo del nitrógeno, queconduce al agotamiento de las proteínas y al desgastetisular2,7.

Diabetes mellitus insulino resistente (Tipo II).

En este tipo de diabetes, el paciente puede sintetizarla insulina en forma normal, sin embargo no puedeutilizarla para la regulación del metabolismo de la glu-cosa, aminoácidos y lípidos. Esta situación puede serconsecuencia de: a) defectos en la estructura de la

DIABETES MELLITUS

Se clasifica en

Diabetes mellitus Insulino dependiente

Diabetes mellitus Insulino resistente

Originada por

Destrucción de las células β

inducida por virus

Anticuerpos contra la insulina

Resistencia Pre - recepción

Originada por

Mutación del gen de la insulina

Caracterizada por

Resistencia del receptor

Resistencia post recepción

Originada por

Disminución de receptores y/o en su afinida d por la insulina.

Reacción inmune contra los receptores de la insulina

Originada por

Mutación del gen de la gluco c inasa

Baja expresión de receptores GLUT2 en las células β .

Que provocan alteraciones como

Inhibición de mecanismos

antiapoptosis

Disminución de la entrada de glucosa a las células dependientes de insulina.

Inhibición de la glucogénesis, lipogenesis y síntesis de proteínas en células dependientes de insulina

Hiperglicemia, glicosilación de

proteínas plasmáticas y del endotelio vascular

Inhibición de las ruta de las MAP kinasa y otras

implicadas en la expresión génica

Linfocitos citotóxicos para las células β

Figura 4. Mapa conceptual de las alteraciones biomoleculares de la diabetes mellitus.

Intervención en el II Simposio Interdisciplinario en Diabetes Mellitus. Universidad del Magdalena. Asignaturas Bioquímica y Biologíamolecular. II semestre Medicina y Enfermería.

DUAZARY, 2do SEMESTRE DE 2005, Vol. 2 Nº 2

142

FUNDAMENTOS BIOMOLECULARES DE LA DIABETES MELLITUS

insulina, b) disminución en el número de receptores dela insulina y/o en su afinidad por la hormona, c) Pro-ducción insuficiente de insulina por las células b quepueda superar la resistencia2.

La resistencia a la insulina es muy común en indivi-duos obesos; se ha demostrado que el número de recep-tores para la insulina está disminuido en personas obe-sas. Por otra parte, el aumento de la grasa visceral seha relacionado con el aumento de la producción de laresistina y de citoquinas pro-inflamatorias como el Fac-tor de Necrosis Tumoral alfa (TNF -α), estos pueden blo-quear la cascada de señalización de la insulina, dismi-nuyendo el número de transportadores de la glucosaGlut 4.7,12 La respuesta del organismo frente a estos even-tos es aumentar la secreción de la insulina, es por estoque estos pacientes suelen presentar hiperinsulinemia.

En los individuos con diabetes mellitus tipo II, la gluco-sa proveniente de la glicógenolisis hepática no puedeser utilizada por las células musculares y adiposas, estodebido a la resistencia a la insulina. El metabolismohepático favorece la síntesis de lípidos a partir del gli-cerol y de los ácidos grasos que provienen de la dieta y/o de las reservas del tejido adiposo, lo que favorece eldesarrollo de un hígado graso. Los triglicéridos, que sonliberados a la sangre en forma de lipoproteínas de muybaja densidad (VLDL), se van acumulando lo que favo-rece la hipertrigliceridemía7.

BIBLIOGRAFÍA

1. Medicina Multimedia. Estructura de la Insulina. Disponible online: http://www.iqb.es/d_mellitus/historia/historia06.htm

2. Mac E. Hadley. Hormonas pancreáticas y regulación delmetabolismo. En: Endocrinogía, cuarta edición. Editorial PrenticeHall, Madrid, 1997: 269-296.

3. Cox TM, Sunclair J. Trastornos poligénicos. En: Biologíamolecular en medicina. Editorial Médica Panamericana S. A,Buenos Aires, 1998:149-152.

4. Pittman I, Philipson LH, Steiner DF. Insulin biosynthesis,secretion, structure, and structure-activity relationships, 2004.Disponible on line: http://www.endotext.org/diabetes/diabetes3_new/diabetesframe3.htm.

5. Masajuki K. Papel del zinc en la endocrinología pediátrica. Tribmed 2002; 102 (1): 39-49.

6. Pacheco D. Estructura, función y metabolismo de loscarbohidratos. En: Bioquímica Médica, primera edición. EditorialLimusa, México, 2004: 235-324.

7. Harris R, Crabb DW. Interrelaciones metabólicas. En: Bioquímicalibro de texto con aplicaciones clínicas, tercera edición. EditorialReverte S. A, Barcelona, 1999: 525-559.

8. Matews C, van Holde KE, Ahern KG. Coordinación metabólica,control metabólico y traducción de señal. En: Bioquímica. terceraedición. Editorial Addison Wesley, 2003: 931-977.

9. Zorzano A, Palacín M, Gumà A. Mechanisms regulating GLUT4glucose transporter expression and glucose transport in skeletalmuscle. Acta Physiol Scand 2005; 183: 43-58.

10. Actions of Insulin. The Medical Biochemistry Page. Disponibleon ine: http://web.indstate.edu/thcme/mwking/diabetes.html

11. Insulin’s mechanism of action. Disponible On line: http://w w w . m e d b i o . i n f o / H o r n / P D F % 2 0 f i l e s /insulin’s%20mechanism%20of%20action.pdf.

12. Zhang B. Insulin signalling and action: glucose, lipids, protein,2002. Disponible on line: http://www.endotext.org/diabetes/diabetes3_new/diabetesframe3.htm.

13. Villegas A. Diabetes Mellitus. En: Fundamentos de Medicina,endocrinología, sexta edición. Fondo Editorial Corporación paraInvestigaciones Biológicas (CIB), 2004; 243-259.

14. Gual P, Le Marchand –Brustel Y, Tanti JF. Positive and negativeregulation of glucosa uptake by hyperosmotic stress. Diabetesmetab. 2003; 29: 566-75.