Meme Kanserli Hastanın Jinekolojik Takibi

Doç.Dr. Polat Dursun

Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi

Kadın Hastalıkları ve Doğum ABD

Ankara Türkiye

Meme Ca Sıklığı ve Mortalitesi

ABD vs. Türkiye

4

Meme Kanserinde Endokrin Tedavi

Neden TMX Kullanılır ?Early Breast Cancer Trialists’ Collaboartive Group (EBCTCG), Lancet 2011

Erken meme Ca’da etkinlik

Adjuvan 5 yıl tmx. alan vs. almayan

Meta-analiz

20 çalışma, n=21.457, Median takip: 13 yıl

ER (+) (n=10.645), tmx alanlarda;

İlk 15 yıl rekürrens daha az

Herhangi bir rekürrens için RR: 0.61 (p<0.00001)

Karşı memedeki insidans için RR: 0.62 (p<0.00001)

İlk 15 yıl meme Ca mortalitesi daha az

RR: 0.70 (p<0.00001)

RR azalmaları PR, yaş, nod, KT’den bağımsız

Tüm nedenlere bağlı mortalitede azalma

Tromboembolik olaylara ve uterin kanserlere bağlı mortalitede az da olsa artma (sadece >55 yaş

hastalarda)

Tamoksifen

Nonsteroidal antiöstrojen, trifeniletilen yapısındaSelektif Östrojen Reseptör Modülatörü (SERM)

1966 İngiltere’de kontraseptif ajan1971 Ovulasyon indüksiyonu1977 Postmenopozal kadınlardaki metastatik

meme kanserinde tedavi edici (FDA) Pre-post menopozal hastalarda ER (+)

adjuvan tedavi Yüksek riskli olgularda meme Ca

kemoprevensiyonu

Mikst agonist ve antagonist aktivite

Hedef dokuya göre değişen aktivite

ER co-aktivatör (aktif ER) ve co-represörlerinin (inaktif ER) miktarı

ve bunların ER’ye bağlanmaları

üzerine etki

ER-alfa (agonistik etki) ve ER-beta (antagonistik etki) ekspresyonu

Esas kullanım amacı anti-östrojenik etki

Az da olsa östrojenik etki (istenmeyen etkiler )

Tamoksifen

o Kolesterolü düşürür

o Kardiovasküler sistemi korur

o Kemik kaybını önler

o Kemik kırıklarını azaltır

o DVT riskini artırır

o Uterus ve endometriumda benign ve malign lezyon insidansını artırır.

o Premenopozal olgularda overleri uyarır.

o Sıcak basmaları, ,vajinal kuruluğu artırır

Artılar Eksiler

Tamoksifenin Genital Etkileri Uterus

Endometrial polipler Endometrial hiperplazi Endometrial kanser Endometrial kistik atrofi /adenomyosis Leiomyoma Sarkomlar

Overler Serviks Vajina

Tamoksifen & Endometrium

Endometriyal kistik kalınlaşma

Endometrial polip

Endometriyal hiperplazi

Endometriyum kanseri

Tmx kullanım süresi ve dozu ile orantılıdır.

Kanser gelişimi RR 2-6.9 ( ortalama 2-3 kat)

TMX Kullananlarda Polip, Hiperplazi ve Kanser Oranları

Polip %8-36Hiperplazi %1,5-20Endom.Ca %0-8

Endometrial polipTamoksifen alanlarda % 36Tamoksifen almayanlarda % 10

Lahti G, Obstet Gynecol , 1993;81:6604

Poliplerde malignite riski %3, hiperplazi %15

postmenopozal kadında malignite % 3-10Jutras ML , Clin Oinecol Obstet Temas Act Interamericana 1990

Deigdisch L, Gynecol Oncol 2000

Tmx postmenopozal dönemde endometriyumda kistik kalınlaşma yapar.

Tmx KontrolÖnce 3.5 3.61.Yıl 8.7 3.72. Yıl 9.1 3.63. Yıl 9.2 3.84. Yıl 8.9 3.65. Yıl 8.8 3.7Tmx sonrası 1. yıl 5.0 3.6

Gerber B, et al, 2000

Asemptomatik Semptomatik kalınlaşma (n:52) (Kanama) (n:20)

Atrofi % 73 % 45Polip % 17.3 % 25Hiperplazi % 7.7 % 20Kanser % 1.9 % 10

Gerber B, et al, 2000

TMX & Kalınlaşma &Semptom & Patoloji

Tmx alanlarda semptomatik kalınlaşma varsa endometrial örnekleme yapılmalıdır

Tmx – subendometriyal kalınlaşma

Endometriyal glandlarda kistik dilatasyon , gland etrafındaki stromada yoğunluk artışı,üzerindeki endometriyumda atrofi

Tamoxifen and endometrial pathologies: a prospective study.

The mean endometrial thickness for patients with histologically unremarkable and abnormal endometrium was not significantly different (7.6 +/- 3.9 vs 8.8 +/- 5.0 mm, respectively) (median 7.0 mm for both groups).

No endometrial thickness cutoff point reached statistical significance. The patient who developed endometrial cancer had a thickness of only 3 mm.

CONCLUSION:

All patients who developed an abnormal endometrium had abnormal vaginal bleeding.

There was no correlation between endometrial thickness and endometrial pathology; thus the value of routine screening remains controversial.

Gynecol Oncol. 1999 Oct;75(1):15-9.

Tmx- Endometriyum KanseriMeme kanseri olup Tmx alan ve endometriyum

kanseri gelişen hastalarda prognozun, hastalık evresinin ve histolojik tiplerin diğer endometrial kanserlere göre daha kötü olduğunu gösteren çalışmalar vardır.

Deligdisch L, Gynecol Oncol, 2000

İsmail S , J Clin Pathol, 1994

Aynı evre, grade, histolojik sonuç

Hemen hepsi Evre I’dedir ve prognoz çok iyi iyidir.

Neven P,Vergote I Best Prac & Res Clin Obstet Gynecol 2001;15:365

Le Bouedec G ve ark Rev Fr Gynecol Obstet 1992;87:34

Endometriyum kanseri

Tmx kullananlarda 1.2- 1.6 /1000 hasta yılı

Kontrol(plasebo) 0.2- 0.58 /1000 hasta yılı

İlk 2 yılda x2 kat

5 yıl sonra x4 kat

Meme kanseri DFS

Tmx kullananlarda %38 daha iyi

Kontrol (plasebo) National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ,1994,2002

Tamoksifenin Yan Etkileri ve Yönetimi

Endometriyum Kanseri

Yaş eşleştirilmiş populasyona göre,

x 2-3RİSK

« Doz bağımlı »

Day R. ve ark. Ann N Y Acad Sci 2001;949:143

« Zaman bağımlı

»Osborne JK ve ark.

N Eng J Med 1998;339:1609

2007 IGCS and ESGO, International Journal of Gynecological Cancer 18, 352–356

TMX Neden Kanser Yapar ? induces cellular growth in endometrial cancer cells

promote cell proliferation

mitogen-activated protein kinase (MAPK) pathways,

c-myc

insulin-like growth factor 1 (IGF1) pathways

induction of proliferation markers, including pRb, cyclin D, cyclin E, cyclin A and cyclin-dependent kinase (CDK)

PTEN, K-ras mutation

DNA damage induced by tamoxifen, Estrogenic effects of tamoxifen

TMX Alan Hastada Takip Nasıl Olmalı ?

Yıllık jinekolojik

muayene

Servikal Smear

Endometrial tarama ? yöntemi ve sıklığı

???

TVUSGSIS Doppler Ofis HS MRIEndometrial

biopsi ?ACOG Committee Opinion

Endometriyal Kalınlık Artışı Nasıl Değerlendirilmeli Transvaginal Ultrasonografi ile tespit edilen

Endometriyal Kalınlık Artışı ;

Sonohisterografi

Histeroskopi

Histopatolojik Örnekleme

Pipelle ile Endometrial Örnekleme

Dilatasyon & Küretaj

Histeroskopik Biyopsi

Transvaginal UltrasonografiEndometrial hiperplazi/karsinom saptanması

Sensitivite % 33 – 100

Spesifisite % 79 – 99

NPV %99

PPV %2

TVUSG Kanaması olmayan postmenopozal endometriyal kalınlık artışı

olan kadınlarda tek başına etkin bir TANI yöntemi değildir.

TVUSG-SIS-Ofis H/S,Bx

*Farquhar C, et al: Acta Obstet Gynecol Scand. 2003 Jun;82(6):493-504Am J Obstet Gynecol. 2001 Jan;184(2):70-5.

Surveillance for Endometrial Cancer in Women Receiving Tamoxifen

Hasta endometrial anormallik semptomları açısından takip edilmeli

Hikaye, pelvik muayene, pap test ( yıllık )

TVUSG ile endometrial kalınlık takibi önerilmemektedir !

TVUSG anormal pm varsa veya riskli hastalarda önerilmektedir.

Anormal kanaması olan, pap test de AGC, USG de endom 8 mm üzerinde olanlarda

endometrium dikkatli ve agresif değerlendirilmeli

Ann Intern Med. 1999 Jul 20;131(2):127-35.

Rutin Endometrial Biopsi

Endometrial kalınlık ile biopsi sonuçları arasında ilişki yok

Rutin biopsi gereksiz

Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2000, 12:27±31

Current Opinion in Obstetrics and Gynecology 2000, 12:27±31Tamoxifen and endometrial surveillance Cardosi and Fiorica

TMX Alanlarda Endometrial Kalınlık

için Cut-Off ??? Endometrial kalınlık

TMX - : 4-5 mm TMX + : 9-13 mm

> %80 , 5 mm üzerinde

8mm endom.patolojileri %90 tanır

> 10 mm premalign ve malign patolojileri %50 tanır

Ofis Histeroskopi

Dirk Timmerman, M.D., and Ignace Vergote, M.D., Ph.D.N Engl J Med 1996; 335:1650November 28, 1996

Menopause: The Journal of The North American Menopause Society Vol. 16, No. 2, pp. 293-300

Radiology ,September 2001

Radiology ,September 2001

Tamoksifenin endometriyumda yapmış olduğu patolojiler nasıl önlenebilir ?

Sistemik progesteronun meme kanserinde kullanımı tartışılır,

Lokal progesteron

(Levonorgestrel -IUA) kullanılabilir mi ?

Levonorgestrel intrauterine system for endometrial protection in women with breast cancer on adjuvant

tamoxifen.

The Mirena LNG-IUS appears to prevent the development of benign endometrial polyps in breast cancer patients taking tamoxifen, over a one-year period.

There is no clear evidence from the available randomised controlled trials that LNG-IUS prevents endometrial hyperplasia or adenocarcinoma in these patients.

Larger studies are necessary to assess the effects of LNG-IUS in preventing endometrial hyperplasia and endometrial cancer, and to determine whether LNG-IUS might have an impact on the risk of breast cancer recurrence.

Cochrane Database Syst Rev. 2009 Oct 7;(4):CD007245. doi: 10.1002/14651858.CD007245.pub2.

TMX & Uterin Sarkomlar Leiomyosarcoma, carcinosarcoma, high-grade endometrial

stromal sarcoma, adenosarcoma, sarcoma not otherwise

specified,

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project:

17 per 100,000 patient years versus none in the placebo group

Uterin Sarkom

Tmx kullananlarda 17 /100.000 hasta yılıKontrol(plasebo) 0/ 100.000 hasta yılı

Toplumda 2 / 100.000 hasta yılı

National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project ,2002

TMX & Over kistleri

Tmx alanlarda over kistler sık gelişir

premenopozal tmx kullanan kd da %30- 81 gelişir.

Ort. çap 3-5 cm .

Yüksek E2 seviyeleri ile ilişkilidir

Çoğunluğu basit kistlerdir. TMX kesilmesi ile düzelir

Usg ile takip yeterlidir.

Jpn J Clin Oncol. 2005 Oct;35(10):607-11.Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2001 Dec 10;100(1):77-80.

treatment histories were collected for 158 cases of ovarian cancer after breast cancer diagnosed at ages under 55 years and 464 controls who had breast cancer at these ages without subsequent ovarian cancer

Risk of ovarian cancer was not raised for women overall who had taken tamoxifen (odds ratio (OR) ¼ 0.9, 95% confidence interval (CI) 0.6–1.3) or for those treated when premenopausal (OR ¼ 1.0, 95% CI 0.6–1.6) or perimenopausal (OR ¼ 0.7, 95% CI 0.2–

2.4).

British Journal of Cancer (2007) 96, 850 – 855

Tamoksifen & Over Kanseri

TMX & Vajina

Vajen epitelinde karyopiknotik indeks artar (%69)

Rekürren vajinal kandidiazis

Vajinal kuruluk

Disparaneu

TMX & PAP SMEAR

Benign reaktif epitelyal değişiklikler artar (ASCUS )

Intraepitelyal neoplaziler artmaz .

Endometrial benign hücreler ve AGC görülme oranı

artabilir ! (Endometrial Ca )

Diagn Cytopathol. 1998 Dec;19(6):417-22.Acta Cytol. 2000 Mar-Apr;44(2):141-6

TMX & Serviks

Tamoksifen Seksüel Fonksiyonlar

Vajinal atrofi V.kuruluk Yanma Rahatsızlık

Kanama Sexuel disfonksiyon

JCO May 1999 vol. 17 no. 51488

Meme Kanserinde Üremenin Korunması

Aromataz İnhibitörleri Postmenopozal meme

kanseri olgularında aromataz enzimini bloke ederek periferik aromatizasyon ile androjenlerden östrojen biyosentezi oluşumunu engeller.

Sonuç: östrojen biyosentezi azalır.

Letrozole- Femera

Anastrozole- Arimidex

Arimidex Östradiol seviyesini % 96

Östron seviyesini % 80 azaltır.

Femera aromataz seviyesini %99 tesbit edilebilir seviyenin altına indirir

Arimidex aromataz seviyesini %97 tesbit edilebilir seviyenin altına indirir

Östron seviyesi Femera > Arimidex

Aromataz İnhibitörleri

Tmx kullanan olgularda daha sonra aromataz inhibitörleri kullanıldığında, tmx nedeni ile

endometriyumda oluşan kalınlık artışı

gerilemeye başlar.

36 ay tmx kullanan end kalınlık 8.7-+5.2

6.2 ay aromataz inh. end kalınlık 6.2-+4.6

Markovitch O. Breast Cancer Res Treat, 2008

Sonuç TMX endometrial kalınlaşma yapar.

Smear, PM/yıllık

Endometrial kalınlık monitorizasyonu

önerilmez.

Çoğunluğu müdahale gerektirmez .

Endom. Ca ve Sarkom riski artmıştır.

Semptomatik kalınlaşma biopsi gerekir .

Üremenin korunma yollarından

bahsedilmeli