ANTIVIRALES Y ANTIFÍMICOSDr. Weng

Son tres capítulos del G&G: Antivirales no VIH (cap. 58), antivirales VIH (cap.59) y antifímicos.

ANTIVIRALES

Existe una clara diferencia entre las infecciones bacterianas y fúngicas respecto a las infecciones virales, en el sentido de que en las infecciones virales se debe de tomar tres aspectos muy importantes en cuenta: 1) en algunas de las infecciones no hay cura disponible, 2) los virus son formas de alta replicación y 3) pueden afectar elementos del sistema inmune.

Posibles dianas terapéuticas: Absorción y penetración Síntesis temprana o tardía de proteínas Ensamblaje Liberación

ANTIVIRALES NO VIH

Existen múltiples grupos virus no VIH, en la clase se le dará énfasis principalmente a la familia de Virus Herpes Simple.

CASO 1.

En la figura 1 se observa una lesión clásica producto del virus herpes simple, probablemente de tipo 1 (HSV-1); sin embargo dependiendo de los hábitos de la persona también se podría tratar de un tipo 2 (HSV-2).

Tratamiento

El manejo puede ser:1. Conservador Donde el paciente no toma ningún fármaco2. No conservador (farmacológico) La mayoría del tiempo se receta Aciclovir

Importante: No existe cura, una vez infectado por el VHS este se mantiene en estado latente, se manifiesta como un “fuego”, el cual normalmente es autolimitado (suele durar de 7 a 10 días), por lo que no necesariamente amerita el uso de ningún anti-herpético. Sin embargo, la utilización temprana de estos fármacos lleva a que haya un menor número de lesiones y durante un menor periodo de tiempo, por lo que habría menos molestia, menos transmisiones y menos riesgo de complicaciones. Es importante tomar en cuenta que el tratamiento farmacológico es caro, cada tubito de Aciclovir cuesta aproximadamente 5000 colones y se necesita en promedio 3 tubitos.

Entonces, ¿a quién es necesario indicar el tratamiento farmacológico? Es necesario en aquellos pacientes donde la clínica puede durar más de lo habitual, o en cualquier condición que haga que el curso de la enfermedad sea diferente a lo normal, por ejemplo inmunosupresos o en aquellos pacientes donde exista sobreinfección.

El VHS una vez que se adquiere queda en estado latente a nivel ganglionar, y ante una situación de estrés puede emerger. La replicación inicia previo a que se presente la clínica, ¿entonces, cuál es el sentido de aplicar un anti-herpético que afecte la replicación viral antes de presentar la clínica o cuando ya se tiene la lesión? El objetivo es que se generen menos lesiones y molestias, y menos tiempo de infección. Para lograr esto, se tiene una ventana para la administración del anti-herpético de máximo 48-72hrs.

Figura 1. Lesión herpética orolabial

¿A quiénes se les da un anti-herpético a pesar de haber pasado ya la ventana de inicio de tratamiento? A pacientes con curso de la enfermedad mayor a lo normal, o curso de enfermedad diferente a lo normal (población adulta mayor, población pediátrica (es muy variable), inmunocomprometidos, enfermedades crónicas involucradas, etc.)

CASO 2.

En la figura 2, se observa un herpes zoster. En este caso si es aconsejable dar tratamiento con un anti-herpético como Aciclovir, especialmente para evitar las secuelas o complicaciones de la enfermedad. La ventana terapéutica varía, es de máximo 24-48 horas para iniciar el anti-herpético y así obtener una mejor eficacia.

Anti-Herpéticos

1. Inhibidores de la ADN polimerasa

Aciclovir Cidofovir* Ganciclovir* Penciclovir

Valaciclovir

Foscarnet* Valganciclovir* Famciclovir

* Se utilizan para CMV principalmente

El virión del herpes simple se une a la célula susceptible del hospedador, fusiona su cubierta con la membrana celular y libera cápsides desnudas que llevan ADN viral al núcleo, sitio en donde inicia la síntesis de ADN viral.

La ADN polimerasa viral se encarga de la síntesis del ADN, entonces el VHS integra su material genético en el de la célula hospedera y es mediante esta enzima que se replica con la maquinaria de la célula hospedera.

Mecanismo de Acción

Aciclovir: Es un análogo nucleosídico de guanina acíclico al que le falta un3'-hidroxilo en la cadena lateral.

Las moléculas de Aciclovir que penetran en las células se transforman en el monofosfato de Aciclovir por timidina cinasa inducida por el virus. Las enzimas de la célula del hospedador agregan dos fosfatos más hasta forma trifosfato de Aciclovir, que es transportado al interior del núcleo.

La ADN polimerasa herpética separa el pirofosfato del trifosfato de Aciclovir (flecha roja), y se inserta en el monofosfato de Aciclovir y no en el ADN viral (flecha negra). Entonces, se imposibilita que se elongue más la cadena porque el monofosfato de Aciclovir no tiene el grupo 3’-hidroxilo necesario para la inserción de los nucleótidos, y la

Figura 2. Herpes Zóster

Figura 3. Ciclo de replicación del VHS y probables sitios de acción

Figura 4. Mecanismo de acción del Aciclovir en células infectadas por VHS

2. Análogos de nucleósidos/nucleótidos endógenos

Idoxuridina Trifluridina Fomivirsen*

exonucleasa de la ADN polimerasa viral no puede eliminar la fracción de Aciclovir. Lo anterior es básicamente por su estructura química, analogía, y similitud. Valaciclovir: Es el Profármaco éster L-valílico de Aciclovir; este es convertido de manera rápida y casi completa en Aciclovir después de la administración oral del fármaco en adultos sanos producto de la hidrólisis enzimática después del metabolismo de primer paso tanto intestinal como hepático.

¿El Aciclovir es una prodroga? Sí, también es una prodroga porque se la añaden 3 fosfatos. Todas son prodrogas, ya que requieren pasar a la forma trifosfato para ser activas, solamente que como Valaciclovir es un valir éster del Aciclovir, y este una vez administrado VO se convierte en Aciclovir es por lo que se le llama prodroga al Valaciclovir.

Estructuralmente los Inhibidores de la ADN polimerasa (Aciclovir, Valaciclovir, Cidofovir, Ganciclovir, Valganciclovir, Penciclovir, Famciclovir) son muy parecidos. Qué pasa si tenemos un virus VHS resistente a Aciclovir, posiblemente también sea resistente a lo demás. Esto se debe a que estructuralmente son muy parecidos entre ellos. El Foscarnet estructuralmente es completamente diferente, por lo que sería una alternativa en caso de resistencia.

Farmacocinética

Aciclovir Valaciclovir* Penciclovir Famciclovir* Idoxuridina TrifluridinaAnálogo G G G G iT fT

Metabolismo 15% 99% 5% 99%

Uso tópicoBiodisponibilidad 15-30% 3x-70% 5% 65-77%

Vida ½ (h) 2,5-3 2,5-3 2 2Vida ½ (h) 3P 1 1 7-20 7-20

Unión proteínas 9-33% 33% <20% <20%Excreción renal

inalterada60-90% <1% >90% <1%

*El Valaciclovir es prodroga de Aciclovir, y el Famciclovir es prodroga de Penciclovir. Estos vez administrados VO se convierten en Aciclovir o Penciclovir respectivamente; que a su vez son prodrogas ya que requiere pasar a forma trifosfato para inhibir la replicación viral.

El Aciclovir se metaboliza poco, mientras que el Valaciclovir una vez administrado la mayoría (99%) es metabolizado hacia Aciclovir. Es por esto que la excreción renal e forma inalterada para el Valaciclovir es muy baja ya que la mayoría pasa a Aciclovir. Lo mismo sucede con el Penciclovir y el Famciclovir.

En cuanto el esquema de Aciclovir, tradicionalmente es una determinada dosis cada 4 horas o en su efecto 5 veces al día. Importante: Si estamos hablando de cada 4 horas sería 6 veces al día, pero el esquema es de 5 veces al día. Entonces, ¿qué pasa con algunas de las dosis? Habría más tiempo entre la última dosis y la primera del día siguiente. ¿Eso significa que estaría desprotegido? NO, hay que recordar que la vida media no decide el intervalo de dosificación.

Administración

Uso tópico: Penciclovir, tiene una absorción oral muy baja. VO: Famciclovir, Valaciclovir, Aciclovir.

Idoxuridina y Trifluridina son de uso tópico pero muy rara vez se van a encontrar.

¿Cuál es la vía de administración que debemos escoger? Por ejemplo, en el caso de Aciclovir (exceptuando las posibles complicaciones futuras como que se vaya a otro lugar) en caso de alguna infección herpética orolabial, ¿qué escogeríamos? ¿Formulación tópica o la formulación oral?

Podríamos decir que tópica, ya que tendría un efecto localizado. Sin embargo no estaríamos tratando la causa de fondo. Si la intención es modificar el curso de la enfermedad, su reagudización, qué pasará con la replicación más allá si sólo se tiene efecto local? Es por esto que lo ideal sería vía oral. Se pueden utilizar las dos, pero SE PREFIERE VO.

Pregunta de compañeros: “¿No podría ser las dos formulaciones juntas, para así atacar el curso con la formulación oral, mientras que con la formulación tópica se trate la lesión in situ?”

R/ mmm… Entonces por qué ya no se usa Voltarén con Dexametasona? Porque uno es un AINES y el otro es un glucocorticoide, porque actúan sobre la misma vía. Entonces las dos formulaciones sería un gasto innecesario, sobre todo si se trata al paciente tempranamente.

Anti-CMV

En atención primaria, difícilmente tengamos que tratar una infección por CMV, sin embargo es importante que sepamos que existen diferentes terapias.

Ganciclovir Valganciclovir Ciclofovir Foscarnet FomivirsenAnálogo G G C-P Pirofosfato OligoNT

Biodisponibilidad <9% 60% baja Baja

IntravítreoT ½ (hrs) 2-4 2-4 2,6 4,5-6,8

Unión proteica 1-2% 1-2% nd ndMetabolismo escaso >99% escaso escaso

Exc. renal inalt >90% <1% >90% >80%

Si el virus es resistente a Aciclovir, ni Ganciclovir ni el Valganciclovir van a ser de utilidad. Esto aplica siempre y cuando el mecanismo de resistencia sea por reconocimiento de la estructura. Si fuese por otro mecanismo, entonces tal vez no. En estos casos una alternativa es el Foscarnet.

Efectos Adversos

1. Muy nefrotóxicos Ganciclovir tiene una formulación parenteral, por lo que esta va a ser aún más nefrotóxico. Hay que tener en cuenta que puede haber una infección sobreagregada, entonces no vamos a querer

usar un antibacteriano que tenga aclaramiento renal ni que sea nefrotóxico junto a estos. 2. Mielotoxicidad: Predominantemente Ganciclovir y Valganciclovir

Anti-Influenza

Tenemos al Influenza A y B, siendo la influenza A la más frecuente y un poco más temida. En el tratamiento contra influenza podemos usar: Oseltamivir y Zanamivir.

Se comienza con Oseltamivir porque cubre la influenza A y B, además de que no tiene tantos efectos adversos; mientras que la Amantadina puede causar psicosis, convulsiones, etc. (el clásico antiviral que viene en algunos preparados antigripales es Amantadina o Rimantadina) .

Entonces, se tienen dos grupos:

1. Adamantanos: Amantadina y Rimantadina. Normalmente el virus es endocitado y se tiene que formar una proteína M2 para que pueda replicarse. Los adamantanos tienen como mecanismo de acción el impedir la formación de la proteína M2. Con estos tratamos de INHIBIR LA REPLICACION. Son muy neurotóxicos.

2. Inhibidores de neuraminidasas (más recientes): Oseltamivir y Zanamivir. La neuraminidasa facilita la liberación de nuevos virus, al estar inhibida no se facilita la liberación y quedarían retenidos en el interior, entonces estos nuevos virus no van a infectar. Con estos tratamos de que NO SALGA.

Figura 5. Ciclo de replicación del virus Influenza y posibles sitios de acción.

Amantadina Rimantadina Zanamivir OseltamivirEspectro Influenza A Influenza A Influenza A y B Influenza A y BBD 50-90% > 90% < 5% 80%

Vía administración Oral Oral Inhalada OralT ½ (hrs) 12-18 24-36 2,5-5 6-10Unión proteica 67% 40% <10% 3%Metabolismo <10% 75% escaso escasoExc. renal inalt >90% 25% 100% 95%

¿Cuál fármaco no se debe utilizar en un individuo con falla hepática? Estaría mayormente contraindicado el uso de Rimantadina porque tienen un alto metabolismo, mientras que el Zanamivir y Oseltamivir tienen un metabolismo escaso. El problema se da si un paciente tiene falla renal, sin embargo no es que no se puedan administrar, sino que hay que valorar el riesgo-beneficio en el paciente.

¿Cuáles son las recomendaciones de las autoridades sanitarias internacionales? El tratamiento de elección es un inhibidor de neuraminidasa, y se prefiere el Oseltamivir sobre el Zanamivir.

Efectos Adversos

Amantadina y Rimantadina: Neurotoxicidad Oseltamivir: Toxicidad gastrointestinal, ocasiona náusea, molestias abdominales, y con menor frecuencia,

vómito, por irritación local. Zanamivir: El de mayor preocupación, debido a que su vía de administración es inhalada, es el broncoespasmo.