Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della cefalea … · 2019-10-08 · Meccanismi di...

Meccanismi di ricorrenza e cronicizzazione della

cefalea emicranica:

un modello fisiopatologico

Dott. Giuseppe Cosentino

Seminario 08-10-2019

• Cefalea primaria con prevalenza estremamente elevata,

prevalenza nel sesso femminile

• Elevati costi diretti, indiretti, intangibili

Dimensioni del problema

emicrania

Migraine without aura (MwoA) Migraine with aura (MwA)

Criteri diagnostici (ICHD-3b)

Fasi dell’emicrania

Blau 1992

• Prevalenza nella popolazione generale: 0,5-7,2 %

(Kristoffersen and Lundqvist, 2014)

• Condizione altamente disabilitante che colpisce

soggetti in età lavorativa (F/M: 3/1)

• Difficoltà di management e strategie terapeutiche non

codificate

• Scarsa conoscenza dei meccanismi fisiopatologici

Schwedt, 2014

Dimensioni del problema

emicrania cronica

Fisiopatologia dell’emicrania

Aura Cefalea

Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla

base dell’aura e della cefalea?

Perché l’emicranico è suscettibile a questi fenomeni?

Quali sono i meccanismi fisiopatologici alla base della ricorrenza

degli attacchi e della cronicizzazione?

Dura

Talamo

(VPM)

Ipotalamo

Ganglio del

trigemino

La patogenesi

del dolore

emicranico: la

teoria del

sistema

trigemino-

vascolare

Ganglio

pterigopalatino

Nucleo

salivatorio

sup.

Nucleo sensitivo

del trigemino

Cortical Spreading Depression

(CSD)

I caratteri spazio-temporali dell’aura riflettono quelli della

cortical spreading depression (CSD) nell’animale da

esperimento Aristides Leão

Hadjikhani N et al. Proc Natl Acad Sci USA. 2001;98:4687-4692.

Imaging of Cortical Spreading

Depression (CSD)

Hadjikhani et al, 2001

Cortical Spreading Depression

(CSD)

Aura visiva

Aura sensitiva Sintomi motori

Disturbo del linguaggio

I sintomi di aura

Visivi Sensitivi

Motori

Disfasici

64% 16% <1%

2%

4%

9% 5% <1%

n=163

La suscettibilità all’attacco emicranico

può essere spiegata da una bassa

soglia di attivazione del sistema TV?

Modificazioni di parametri

neurofisiologici nel periodo pre-critico

(Cosentino et al., 2014; Siniatchkin et al. 2009;

Sand et al. 2008)

Modificazioni del metabolismo

serotoninergico prima dell’attacco

(Demarquay et al., 2011)

Sintomi prodromici

Osmofobia

Fattori scatenanti

attacchi di emicrania

senza aura

Aura emicranica

IPERRESPONSIVITA’ DELLA

CORTECCIA EMICRANICA ALLA

BASE DELLA SUSCETTIBILITA’

ALL’ATTACCO EMICRANICO

Disfunzione di

canali presinaptici

del Ca++

voltaggio-

dipendenti?

Iper-

responsività di

terminazioni

trigeminali (Amrutkar et al., 2011)

Aumentata

trasmissione

nocicettiva a livello

del nucleo

trigeminale (Lennerz et al., 2008)

Disfunzionamento

del grigio

periacqueduttale

(PAG) (Martella et al. 2008)

Suscettibilità alla

cortical spreading

depression (Tozzi et al., 2012)

Iperresponsività

corticale (Nimmirich and Gross, 2012)

L’origine dell’attacco: il ruolo della

corteccia cerebrale

Fattori scatenanti

Attivazione del

sistema TV

Iperresponsività

corticale

Cortical

spreading

depression

K+

H+

glutammato

aspartato

NO

adenosina

eicosanoidi

Bolay, 2012

Eccitabilità corticale Triggers

? Alterata eccitabilità

corticale

• I nuclei troncali aminergici possono influenzare i

meccanismi di processamento del dolore

• PET dimostra attivazione del tronco in attacchi di emicrania

spontanei

• L’attivazione del tronco persiste dopo trattamento

efficace del dolore

• Tronco cerebrale: generatore o modulatore?

PET=positron emission tomography.

Weiller C et al. Nat Med. 1995;1:658-660.

Coinvolgimento del tronco encefalo

Weiller et al., 1995

Frequenza degli

attacchi Intensità degli

attacchi

Processo di trasformazione dell’emicrania

episodica

IHS

Classification

ICHD-III (beta version)

EMICRANIA

CRONICA [1.3]

CEFALEA DA USO

ECCESSIVO DI

FARMACI [8.2]

L’uso frequente di sintomatici è comune in

pazienti con emicrania cronica

Attacchi

frequenti Frequente utilizzo di

sintomatici

L’uso frequente di sintomatici è comune in

pazienti con emicrania cronica

La cefalea cronica non si manifesta in

quei pazienti che fanno uso frequente di

antidolorifici per altre cause.

La cefalea cronica si sviluppa in

soggetti con cefalea primaria ricorrente

se questi usano frequentemente

antidolorifici per altre cause.

Indizi clinici

Vulnerabilità

individuale

Azione dei farmaci

Paziente con cefalea cronica

+

uso frequente di sintomatici

Interrompere l’abuso Il quadro reverte in una

forma di cefalea

episodica? SI NO

Emicrania

cronica Cefalea da uso

eccessivo di farmaci

Meccanismi fisiopatologici alla base

della cronicizzazione della cefalea

emicranica

Il processo di

cronicizzazione

dell’emicrania

Modificazioni

strutturali

Modificazioni

funzionali

Modificazioni

neurochimiche

Corteccia cerebrale

Strutture

sottocorticali

Sistema trigemino-

vascolare

Sensibilizzazione periferica e

centrale

Disfunzioni del sistema di

controllo endogeno del dolore

Modificazioni di sistemi

neurotrasmettitoriali

Aumento di eccitabilità corticale

Modificazioni della soglia per

risposte omeostatiche inibitorie

La sensibilizzazione neurale è la

progressiva amplificazione della risposta

neuronale ad uno stimolo ripetuto e

intermittente

affinità recettoriale

soglia di scarica

sintesi C-FOS

formazione nuovi

contatti sinaptici

Iperalgesia

SENSIBILIZZAZIONE

PERIFERICA

nocicettori

Abbassamento

della soglia di

attivazione del STV

Allodinia

SENSIBILIZZAZIONE

CENTRALE

nocicettori


centrale








ALTERAZIONI DEL SISTEMA DI

CONTROLLO DISCENDENTE DEL

DOLORE

Ridotti livelli di endocannabinoidi

piastrinici (Rossi et al., 2008).

Studi fMRI: ridotta connettività tra

PAG e regioni cerebrali implicate

nella modulazione del dolore

(corteccia prefrontale, cingolo

anteriore, amigdala) (Mainero et al.,

2011)

PET e fRMI: ipometabolismo di

talamo, corteccia prefrontale,

giro anteriore del cingolo, insula,

striato ventrale, lobulo parietale

inferiore ds (Fumal et al., 2006).


centrale








Nuclei del

raphe

SISTEMA NEUROTRASMETTITORIALE

SEROTONINERGICO

Effetti inibitori

antinocicettivi

(recettori 5HT1)

Effetti eccitatori

(recettori 5HT2)

• Sonno

• Umore

• Appetito

• Termoregolazione

Inibizione del sistema

serotoninergico

(Srikiathachorn et al.,

1996, 1998)

Abuso di

sintomatici Ridotta modulazione

inibitoria di input

nocicettivi

Up-regulation di

recettori 5HT2 a livello

corticale


centrale








- Deficit serotoninergico in modelli

animali aumentata suscettibilità alla CSD

-Aumentati livelli di glutammato liquorali in pazienti con emicrania

cronica (Vieira et al., 2007).

- Studi neurofisiologici: aumentata eccitabilità di diverse aree

corticali, in particolare visiva e somatosensitiva


centrale








Range di attivazione

di un circuito

neuronale

Meccanismi di plasticita’ omeostatica

Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro

(BCM)

La soglia per l’induzione meccanismi di plasticita’ sinaptica del tipo long-term potentiation

(LTP) o long-term depression (LTD) non e’ costante, ma varia in funzione dei livelli di

attivita’ del circuito neuronale

Soglia per risposte facilitatorie

Soglia per risposte inibitorie

Meccanismi di plasticita’ omeostatica

Teoria della plasticita’ sinaptica bidirezionale di Bienenstock-Cooper-Munro

(BCM)

La soglia per l’induzione meccanismi di plasticita’ sinaptica del tipo long-term potentiation

(LTP) o long-term depression (LTD) non e’ costante, ma varia in funzione dei livelli di

attivita’ del circuito neuronale

Range di attivazione

di un circuito

neuronale

Soglia per risposte facilitatorie

Soglia per risposte inibitorie

Effetti condizionanti della tDCS sulla risposta corticale motoria

alla rTMS

Precondizionamento con tDCS anodica

“facilitatoria” inverte gli effetti normalmente

“facilitatori” della rTMS ad alta frequenza (5 Hz)

(Lang et al., 2004)

Precondizionamento con tDCS catodica

“inibitoria” inverte gli effetti normalmente

“inibitori” della rTMS a bassa frequenza (1 Hz)

(Siebner et al., 2004)

tDCS anodica rTMS 5 Hz

tDCS catodica rTMS 1 Hz

5-Hz repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (5-Hz rTMS)

10 stimoli magnetici a 5 Hz (> 120%RMT)

2 sec

La facilitazione del MEP dipende

principalmente da meccanismi di

neurotrasmissione glutammatergica

(Berardelli et al. 1998; Richards et al., 2010)

I treni rTMS a 5 Hz

inducono risposte

omeostatiche inibitorie

in condizioni di

ipereccitabilità

sperimentale

Risposta ai treni prima e

dopo tDCS anodica

Iporesponsività da

attivazione di

meccanismi

omeostatici inibitori

Iperresponsività

corticale

Il precondizionamento con

tDCS catodica “inibitoria”

normalizza la risposta

facilitatoria ai treni rTMS

5 Hz soprasoglia (130%

RMT)

in pazienti emicranici con

e senza aura

Qual è il ruolo giocato da fluttuazioni nel livello di

attivazione corticale e nella soglia per l’attivazione di

risposte omeostatiche inibitorie di eccitabilità corticale

nella ricorrenza degli attacchi e nella cronicizzazione

dell’emicrania?

15 soggetti sani

50 pazienti con MwA

49 pazienti con

MwoA

8 pazienti con CM

Inter-ictale

Pre-ictale

Ictale

Post-ictale

Paradigma di stimolazione

6 treni rTMS di 10 stimoli con intervallo inter-

treno di 2 min applicati sulla M1 sn.

Intensità di stimolazione: 120% RMT

Frequenza della stimolazione: 5 Hz

Soggetti e metodi

Soggetti reclutati

Fase del ciclo

emicranico

Periodo interictale

Ris

post

a c

ort

icale

ad

un

o

sitm

olo

“tr

igger”

Soggetto sano

Soglia per l’attacco

Paziente emicranico

Bassa frequenza

Iperresponsività ai treni

rTMS 5 Hz in pazienti

emicranici con bassa

frequenza di attacchi

Periodo interictale

Paziente emicranico


Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Ris

post

a c

ort

icale

ad

un

o

sitm

olo

“tr

igger”

Periodo interictale

Soglia per risposte

omeostatiche

inibitorie

Risposta inibitoria ai

treni rTMS 5 Hz in

pazienti emicranici con

alta frequenza di attacchi


Paziente emicranico

Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Ris

post

a c

ort

icale

ad

un

o

sitm

olo

“tr

igger”

Periodo interictale

0

100

200

300

400

500

600

700

800

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ME

P a

mp

litu

de

(m

icro

V)

Number of stimuli

MwoA interictal

Chronic migraineurs

* * * * *

* *

* p<.05

Emicrania cronica

Risposta inibitoria marcata ai

treni rTMS 5 Hz in pazienti

affetti da emicrania cronica

Soglia per risposte

omeostatiche

inibitorie


Paziente emicranico

Soggetto sano Bassa frequenza Alta frequenza Emicrania cronica Ris

post

a c

ort

icale

ad

un

o

sitm

olo

“tr

igger”

Emicrania cronica

Meccanismi fisiopatologici di ricorrenza

degli attacchi

Inter-ictal

Soglia per l’attacco Soglia per risposte

omeostatiche inibitorie

Come spiegare l’origine

dell’attacco nei pazienti

con più alta frequenza di

attacchi?

Pazienti con alta

frequenza di

attacchi

Ris

post

a c

ort

icale

ad

un

o

sitm

olo

“tr

igger”

Periodo preictale

Inter-ictale

Soglia per risposte

omeostatiche inibitorie Soglia per l’attacco

Come spiegare l’origine

dell’attacco nei pazienti

con più alta frequenza di

attacchi?

Pre-ictale

FATTORE

SCATENANTE

Condizioni

predisponenti

Meccanismi fisiopatologici di

ricorrenza degli attacchi

Pazienti con alta

frequenza di

attacchi

Ris

post

a c

ort

icale

ad

un

o

sitm

olo

“tr

igger”

Eccitabilità/Attività corticale FATTORI

PRECIPITANTI

FATTORI

PREDISPONENTI



0

100

200

300

400

500

600

700

800

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ME

P a

mp

litu

de

(m

icro

V)

Number of stimuli

MwoA interictal

MwoA ictal

MwoA postictal

Chronic migraineurs* * *

* *

*

* *

* *

* *

* *

*p<0.05

0

100

200

300

400

500

600

700

800

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10

ME

P a

mp

litu

de

(m

icro

V)

Number of stimuli

MwA interictal

MwA ictal

MwA postictal

* * * * * *

* * * * * *

*p<0.05



Inter-ictale Pre-ictale

Soglia per risposte

omeostatiche inibitorie Soglia per gli attacchi

Ictale Post-ictale

Possibile ruolo di meccanismi

omeostatici inibitori

nell’interrompere l’attacco e nella

prevenzione di recidive precoci?

Pazienti con alta

frequenza di

attacchi

Ris

post

a c

ort

icale

ad

un

o

sitm

olo

“tr

igger”



Quali i

possibili

meccanismi

molecolari?

Meccanismi

facilitatori

rapidi

Meccanismi

inibitori lenti

studi genetici hanno fallito

nell’identificare mutazioni a

carico dei canali ionici del

Ca2+ e del Na+

Canalopatia?

Un’alterata modulazione dei canali

del Ca2+ HVA potrebbe spiegare gli

effetti osservati? Calmodulina

Ca2+

CAMKII

Grazie per

l’attenzione!

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