Mecanismos generales de mantenimiento de la tolerancia a lo propio y autoinmunidad Dra Marisa...
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Mecanismos generales de mantenimiento de la
tolerancia a lo propio y autoinmunidad
Dra Marisa Jorfén
EDUCACIÓN CLÍNICA PERMANENTESERVICIO DE CLÍNICA MÉDICA
HOSPITAL JUAN BAUTISTA ALBERDI SECRETARIA DE SALUD MUNICIPALIDAD DE ROSARIO
Mayo de 2009
Antígeno
• Proteicos
• No proteicos: glúcidos, lípidos, ADN
ELEMENTOS DE LA I. INNATA• CÉLULAS: - neutrófilos - eosinófilos - basófilos - monocitos – macrófagos - NK
• FACTORES SOLUBLES: - interferones tipo I: y
- citoquinas pro-inflamatorias: IL-1, IL-6, TNF- IL-12, IFN-
- sistema de complemento: conjunto de proteínas plasmáticas
PMN
RRP
R endocíticos: - R LPS (CD14)
- R scavenger (LDLox)
- R tipo lectina (CLR)
R de señalización: R Toll (TLR)
NLR
RLH
Moléculas solubles (opsoninas):
- colectinas : MBL, SP-A, SP-D
- ficolinas
- pentraxinas: SAP, CRP, (PTX)3
- - PAMPPAMP:: patrones molecul. asociados a patógenos patrones molecul. asociados a patógenos
- - DAMPDAMP- HMGB1- HMGB1
- Acido úrico- Acido úrico
- ACAMPACAMP: : patrones molec. asociados a céls. patrones molec. asociados a céls.
apoptóticasapoptóticas
Ganglio
Señales de daño
Aumenta expresión CCR7
Aumento producción IL-12
Aumento expresión moléculas CMH y co-estimulatorias
Maduración CDMaduración CD
co-estimulación
B7-CD28
CD40-CD40L
Th
CPA
MHC-péptido-TCR
IL-2
Proliferación
Presentación antigénica y expansión clonal
Diferenciación a célula efectora
CPA
Th0
Th1
Th2
IL-2
IFN-
IL-4
IL-5
IL-6
Citoquinas Th2: IL-4, IL-5, IL-6
PROTEINA NATIVA
RESPUESTA DE ANTICUERPOS
¿Qué es lo propio?
¿Qué ven los LT?¿Qué ven los LT?
- péptidos inmunodominantes, presentados por moléculas del MHC
IGNORANCIAIGNORANCIA
péptidos crípticos
¿Y los LB?¿Y los LB?
- Proteínas solubles o sobre una membrana celular
- Ag T-independientes
Discriminación propio- no propio: contexto pro o anti-inflamatorio
Ag T-dep y T independientes
LPS
Polisacáridos
ADN
Colágeno
Deleción o eliminación clonal
Anergia: inactivación funcional
Edición del receptor: - cambio de cadena ligera en LB
- cambio de cadena alfa en TCR
Supresión activa: células reguladoras
Intrínseca
Extrínseca
Mecanismos de inducción de toleranciaMecanismos de inducción de tolerancia
Ignorancia: - péptidos crípticos (secuestro molecular)
- sitios privilegiados (secuestro anatómico)
- muy bajas dosis de antígeno
- ausencia de colaboración T
Mecanismos de inducción de toleranciaMecanismos de inducción de tolerancia
Apoptosispoblación DPcTEC - CD
Apoptosispoblación SPmTEC – CD
TRAs
AIRE: gen regulador autinmune
TOLERANCIA CENTRAL - TIMOTOLERANCIA CENTRAL - TIMO
• Antígenos ubiquos expresados en timo
• Antígenos específicos a las CPA intratímicas
• Antígenos que llegan al timo por circulación, solubles o asociados a células migrantes
• pGE: expresión génica promiscua en mTEC
Epitopes disponibles en timo para la selección del repertorio
Tolerancia cental - M.O.
• 55-75% son autorreactivos: I, ADN, ANA
• Muchos son eliminados por deleción o Edición del receptor (80-96%)
LES y AR activos sin tratamiento: alta frecuencia autorreactividad en transicionales y naive
Probables mecanismos:
• Probable alteración recombinación secundaria: AR
• Alteración señalización BCR: LES
Hiperactivación generalizada de la célula B:
- 50% de pacientes: aumento BLyS
- Disminución FcRIIB
* Deleción
* Anergia
* Exclusión folicular
* Edición del receptor
Ausencia de colaboración T
Mecanismos propios
TOLERANCIA PERIFERICA DE TOLERANCIA PERIFERICA DE LINFOCITOS BLINFOCITOS B
Control tolerancia periférica
LES: Aumento BAFF: citoquina que aumenta la
supervivenciade LB
AR: células T reguladoras no funcionales
no producen IL-10, TGF-
BMZ
B 2 (convencionales) (FO)
B 1
Subpoblaciones de células B
BAZO
1.- Repertorio BCR sesgado a:
- constituyentes de paredes bacterianas (ej.:polisacáridos)
- componentes propios senescentes: lipoproteinas de baja densidad oxidizadas
2.- Responden rápidamente al desafío antigénico, probablemente a antígenos T-independientes
3.- También participan en respuesta a antígenos T-dependientes (proteinas)
BMZ
Células B1- 5% del pool total de LB
- Origen controvertido: a partir de HSC fetal o en el bazo (Ag driven) - Autorenovación
- Muchos tejidos: cavidades pleural y peritoneal, bazo, intestino
- IgM hi IgDlow. Repertorio menos diverso que células B2
- Son efectoras de la Inmunidad Innata
- Responden fundamentalmente a antígenos No proteicos
- B1a: CD5+ (IgM espontánea, por ej. Neumococo o autoAc naturales)
- B1b:CD5-
Naturaleza del antígenoNaturaleza del antígeno: soluble (propio: sistémico) (mono o bi-valente)
DosisDosis: altas
bajas y en general repetidas
Vía de administraciónVía de administración: e.v.
oral
Adyuvante:Adyuvante: contexto inflamatorio discriminación
entre lo propio y lo no propio
Teoría del “peligro”Teoría del “peligro”
Influencia del antígeno: Influencia del antígeno: factores que favorecen la toleranciafactores que favorecen la tolerancia
Tolerancia central: presentación de antígeno propio en
timo SELECCIÓN (-)
Tolerancia periférica:
- Captación de antígeno propio soluble o células
apoptóticas en ausencia de inflamación.
- Migración al ganglio regional e inducción de:
- anergia
- deleción de células T respondedoras
- generación o expansión de células T reguladoras
APC TOLEROGÉNICASAPC TOLEROGÉNICAS
IL-10
TGF- IL-12
TLR
En Ganglio
Patrones moleculares asociados a células apoptóticas
(Mf, CD)
Fagocitosis células apoptóticas
No estimulan receptores Toll
Fagocitosis células apoptóticasEl reconocimiento de células apoptóticas depende de la expresión de moléculas que le permiten ser diferenciadas de las células vivas.: 1) moléculas modificadas, por ej. por oxidación; 2)neoexpresión; 3)relocalización en membrana de moléculas intracelulares: fosfatidilserina, nucleosomas, ADN, proteinas residentes en retículo endoplásmico
La fagocitosis de células apoptóticas gatillan un programa anti-inflamatorio
Potencial terapéutico de CD tolerogénicas
Objetivos: prevenir o tratar enfermedades autoinmunes o inducir supervivencia prolongada de transplantes
1).- Uso de CD inmaduras o detenidas en su maduración farmacológicamente (corticoides, Vit.D3, IL-10, TGF-,etc.)
2).- CD modificadas genéticamente para expresar moléculas supresoras
Deleción clonal(alta dosis de Ag)
anerg ia clonal(falta de coestimu lación)(alta dosis de antígeno)
Th3
Tr1
CD4+CD25+
linfocitos T reguladores(dosis bajas)
M EC A N ISM OS D E IN D U C C ION
Principal factor determinante del tipo de respuesta:
DOSIS DE ANTIGENO
Secreción citocinas supresoras:
TGF-, IL-4, IL-10
SUPRESIÓN “BYSTANDER”
Poco frecuente
TOLERANCIA ORALTOLERANCIA ORAL
Enfermedades autoinmunes tratadas Enfermedades autoinmunes tratadas por inducción de tolerancia oralpor inducción de tolerancia oral
Ensayos clínicos en humanosEnsayos clínicos en humanos
Esclerosis múltipleEsclerosis múltiple Mielina bovina
Artritis reumatoideaArtritis reumatoidea Colágeno tipo II pollo o bovino
Diabetes tipo IDiabetes tipo I Insulina humana
UveítisUveítis Antígeno S bovino
• Producidas mayoritariamente en el timo
• 5-10% de las células T CD4+ periféricas
•Fenotipo: TCR
CD4+CD25+
Foxp 3+
Expresan constitutivamente CTLA-4
Expresan TGF- de membrana
Previenen el desarrollo de autoinmunidad, pero también modulan la respuesta inmune a infecciones, antígenos tumorales y de transplante
CÉLULAS T REGULADORAS NATURALESCÉLULAS T REGULADORAS NATURALES (nTreg CD4+CD25+Foxp3+) (nTreg CD4+CD25+Foxp3+)
La presencia de linfocitos autorreactivos no siempre La presencia de linfocitos autorreactivos no siempre
significa enfermedadsignifica enfermedad
Linfocitos autorreactivos y autoanticuerpos se encuentran Linfocitos autorreactivos y autoanticuerpos se encuentran
regularmente en individuos sanos, sugiriendo un rol en la regularmente en individuos sanos, sugiriendo un rol en la
homeostasishomeostasis
La autoinmunidad se vuelve patogénica cuando la La autoinmunidad se vuelve patogénica cuando la respuesta autoinmune es respuesta autoinmune es persistentepersistente y la células y la células autoagresoras se vuelven autoagresoras se vuelven incontrolablesincontrolables. .
De respuesta autoinmune a enfermedad autoinmune
Para que haya enfermedad autoinmune clínica se necesita la concurrencia de:
Factores cualitativos:Factores cualitativos:
Predisposición genética
Linfocitos autorreactivos que reconozcan el autoAg
Factores precipitantes que conducen a la activación de LT o LB: - infecciones
Factores cuantitativos:Factores cuantitativos:
cantidad suficiente de material celular destruído
Fenómenos inflamatorios
Factor de transcripción que regula la expresión
de algunos antígenos específicos de tejido: controla la deleción
Mutaciones de Aire:
APECEDAPECED (Sindrome poliendócrino autoinmune tipo 1)
AIRE: gen regulador autinmune
Linfocitos vírgenes autoreactivos
Defectos en la deleción por presentación defectuosa:
Secuestro molecular (PEPTIDO CRIPTICO): - antígeno pobremente procesado
- unión de baja afinidad con la molécula MHC
• Secuestro geográfico (SITIOS PRIVILEGIADOS)
•El antígeno no está presente el los OL 2º
• Defecto en apoptosis: falla la presentación cruzada
IGNORANCIA
Nucleosoma
Spliceosome
Formado por:
- snARN, rico en uridina
- protinas nucleares pequeñas: snRNP
(“snurps”):
- otras proteínas
Sm
Ac antiRNP
Ac anti-Sm
ARN citoplásmico
ARN nuclear
RIBONUCLEOPROTEINAS
Necrosis secundaria
Adyuvantes endógenos
Déficit de remoción células apoptóticas:
- se asocia a autoinmunidad sistémica - antígenos crípticos ubicuos (prot. nucleares- neoantígenos (lípidos oxidizados)
Ácido úrico
HMPGB1
Ej. Típico: LESEj. Típico: LES
Déficit de C1q y otrasDéficit de C1q y otras
Mecanismo: por inmunocomplejos
DAMPSDAMPS
Apoptosis y autoinmunidad• Un defecto en la remoción de células apoptóticas puede llevar a autoinmunidad sistémica
C1q y DNase1 contribuyen al la remoción exitosa de células apoptóticas y cromatina derivada de células necróticas
• La insuficiente remoción de células apoptóticas lleva a la necrosis secundaria con la consiguiente liberación de señales de peligro que contribuyen a la inflamación y consecutivamente a la iniciación de la reacción autoinmune
Apoptosis y autoinmunidad
• Las células que mueren son antigénicas pero no inmunogénicas en ausencia de adyuvantes
• Los adyuvantes activan a las CPA
• Los adyuvantes usualmente son componentes microbianos. Algunas moléculas endógenas tienen funciones adyuvantes: urato monosódico, la proteina HMGB1
Papel de la inmunidad innata
Base de la respuesta inmune: activación de las CPA
- Autoinmunidad sistémica: diferentes vías de activación
- Dependen de la presencia de IFN tipo I: y
Mayores productoras: pCD
Receptores Tollendosomales
(ds) ARN (ss) ARN rico en uridina
Motivos CpG
Azúcares de la cadena básica
TLR 9
Motivos CpG:
más frecuentes en bacterias y no metilados en el (ss)ADN (muy mitogénicos para células B)
en humanos están suprimidos y altamente metilados
Azúcares de la cadena básica de ADN
Desoxiribosa en común entre patógeno y huésped
ADNnucleótido
nucleósido
Inmunológicamente inerte en condiciones homeostáticas
Endosoma
ADN adyuvante
Cel dendrítica plasmocitoide Citoplasma
Núcleo
INMUNIDAD INNATA Y AUTOINMUNIDAD
IFN tipo I contribuye a las manifestaciones de
enfermedades autoinmunes, por ej. LES tienen
aumentado el IFN-alfa sérico
Estímulos endógenos estimulan receptores Toll, promoviendo la
producción de Interferónes de tipo I por célullas dendríticas y activación
de las céluas B.
INFECCIONESINFECCIONES
Mecanismos que pueden conducir a autoinmunidad:
Inflamación o activación “bystander”
Activación policlonal
Liberación de autoantígenos por destrucción de
tejido
Mimetismo molecular
FORMAS DE MIMETISMO MOLECULAR
1.1. Homología en la secuenciaHomología en la secuencia:
Los casos mejor documentados son:
- Fiebre Reumática (proteínas)
- Sdrome de Guillain-Barré (carbohidratos)
ReglaRegla: respuesta inmune a un determinante antigénico de un Ag : respuesta inmune a un determinante antigénico de un Ag extraño reacciona en forma cruzada con un deter. antigénico extraño reacciona en forma cruzada con un deter. antigénico propiopropio críptico. críptico.
3.3. Reconocimiento Reconocimiento degenerado del LTdegenerado del LT: las células T pueden reconocer péptidos no relacionados
FORMAS DE MIMETISMO MOLECULAR
2.- Mínima similitud en los residuos2.- Mínima similitud en los residuos
DIVERSIFICACIÓN DEL EPITOPEDIVERSIFICACIÓN DEL EPITOPE
Mecanismo de perpetuación de la respuesta inflamatoria
Ocurre en enfermedades autoinmunes sistémicas y órgano-específicas
Generación de autoanticuerpos que no reaccionan en forma cruzada con el inmunógeno
Discriminación propio- no propio: contexto pro o anti-inflamatorio
- PAMP:- PAMP: patrones molecul. asociados a patógenos patrones molecul. asociados a patógenos
- DAMP- DAMPHMGB1HMGB1
HSPHSP
Acido úricoAcido úrico
- ACAMP: - ACAMP: patrones molec. asociados a céls. patrones molec. asociados a céls. apoptóticasapoptóticas