Ciclofosfamida en Autoinmunidad
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Ciclofosfamida en Autoinmunidad ¿Cuándo, A Quién y Cómo?
José Leonardo Pérez Fernández, MD, Esp (c)Hospitalario Reumatología-Autoinmunidad
CREA-Mederi
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Contenido
• Generalidades• Farmacodinamica – Farmacocinética• Monitoreo• Toxicidad• Contraindicaciones• Dosificación y esquemas en enfermedades
autoinmunes.• Conclusiones.
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Ciclofosfamida
• Se inicio a usar en 1943.• Aplasias medulares en soldados expuestos a gas
mostaza durante la segunda guerra mundial• Fue desarrollada e introducida en medicina clínica
alrededor de los años 50s. (1)• Uno de los mas potentes medicamentos
inmunosupresores disponibles.• 1973, Alan Winkelstein demostro CYC es un inhibidor
efectivo de la respuesta inmune celular (2).
1. Brock N et al. Cancer Res 1989;49:1–7.2. Winkelstein A et al. Blood 1973;41:273–84.
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Farmacología
Cohen JL et al. J Pharmacol Exp Ther 1970;174:206–10
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Farmacología
CYC es una prodroga –
requiere activación. Oxidada por
Sistema de oxidasas de
función mixta hepáticas.
A Ph fisiológico (7.4) la mostaza de fosforamida
tiene alta actividad
alquilante.Efecto citotoxico – Unión covalente
grupos alquilos del DNA.
Genera fracciones de
DNA resistentes a desnaturalización
.
Apoptosis
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Inhibición celular y humoral
• Celular• CYC causa disminución de
células:
• CD4 (+)• CD25 (+)• Foxp3
• Humoral
Zhu LP et al. J Clin Invest 1987;79:1082–90.
Milojevic D et al. Pediatr. Rheumatol Online J 2008;6:20.
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Farmacocinética
• Administrada I.V o V.O• Sin diferencias en cuanto a eficacia.• Fracción limitada CYC se une a proteína
(principalmente mostaza)• Vida media 6.5 horas.• Metabolitos activos disponibles 2-3 h.
Bagley CM Jr et al. Cancer Res 1973;33:226–33.
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Farmacocinética
Bioactivacion C. P450
CYP2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 3A4 and 3A5 formation de 4-hidroxiciclofosfamida.
Desintoxicación:
NADPH
Aldehído deshidrogenasas.
Glutatión transferasas.
Polimorfismos están asociados con falla terapéutica y
toxicidad.
Pinto N et al. Pharmacogenomics 2009;10:1897–903.
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Farmacocinética
• Índice terapéutico estrecho – metabolismo puede ser afectado por otros medicamentos.
• La mayoría es excretada por vía renal.
• Excreción fecal y respiratoria es mínima
• 1/5 es excretada sin cambios – se correlaciona con TFG
• 4/5 son convertidos a su metabolito activo.
• Pacientes con TFG < 10 ml/ml debe ajustarse la dosis 50%.
Haubitz M et al. Kidney Int 2002;61:1495–501.
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Monitoreo
Reducir el riesgo de efectos adversos – Reconocimiento temprano.
Medida empleada Objetivo
Hemograma y función renal antes de la aplicación
Ajuste de dosisLeucopenia –neutropenia Contraindicación
Hemograma y parcial de orina al día 14
Estimar el nadir de leucocitos.
Leucopenia temprana Controles seriados.
Uroanalisis Antes y después de la aplicaciónón del bolo.Dia 15 posterior CYC.
Lapraik C et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1615–6.
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Monitoreo
• Hematuria (microscópica/macroscópica)• Síntomas de cistitis.• Deben ser estudiados con citología, uroanalisis• Siempre morfología eritrocitaria en orina.
Lapraik C et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1615–6.
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Detección y prevención de efectos adversos potenciales
Medida Efecto EvidenciaMESNA Protección contra toxicidad urotelial C
Trimetoprim/Sulfametoxazol o pentamidina
Profilaxis Pneumocystis jirovecci B, C
Profilaxis antimicótica Según el caso debe ser considerado C
Mupirocina Nasal Durante el tratamiento – S. Aureus. C
Citología Screening para NIC C
Consejería Probabilidad de infertilidad – antes y durante el tratamiento.
C
Screening TBC Individualizar (PPD, BK) C
Vacunación Neumococo - Influenza C
Lapraik C et al. Rheumatology (Oxford) 2007;46:1615–6.
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• Efectos adversos tóxicos secundarios a la infusión requieren:• Disminución de la dosis /Descontinuación del tratamiento.• El mayor riesgo de toxicidad / dosis acumulativa.• La dosis oral diaria /mas riesgo de efectos tóxicos que los
bolos (dosis acumulativa menor) (1)• Los efectos tóxicos no solo dependen de la dosis también
están involucrados polimorfismos genéticos (enzimas hepáticas) (2)
• Interacción entre medicamentos.
Toxicidad
1) Haubitz M et al. Arthritis Rheum 1998;41: 1835–442) Ekhart C et al.Pharmacogenet Genomics 2008;18:1009–15
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Interacción con medicamentos
Las interacciones se deben principalmente a activación o inhibición enzimática.No se deben aplicar vacunas vivas durante el tratamiento.
Los pacientes pueden recibir vacunas inactivas.
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Interacción con medicamentos
Medicamento Mecanismo de interacción Resultado clínicoVacunas virales o bacterianas atenuadas
Riesgo de infección diseminada
Potencia la replicación de los microorganismos por inmunocompromiso.
Anti TNF Incrementa el riesgo de infección
Mielo y/o inmunosupresión.
Leflunomida Incrementa el riesgo de infección
Mielo o inmunosupresión
Clozapina Mas riesgo de toxicidad hematológica
Agranulocitois
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Interacción con medicamentos
Medicamento Mecanismo de interacción Resultado clínico
Alopurinol Aumenta la toxicidad de CYC por dism. metabolismo
Mielosupresion.
Digoxina CYC inhibe absorción de digoxina en Enterocito
Efecto insuficiente de digoxina.
Inh proteasa Inh. CYP450 Incrementa niveles CYC
Hidroclorotiazida Desconocido Aumenta mielosupresion.
Warfarina Desconocido Aumenta la actividad anticoagulante.
Azatioprina Desconocido Hepatotoicidad y mielosupresion.
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Toxicidad
Toxicidad Gonadal
Toxicidad Vesical
Infecciones Misceláneas
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Toxicidad gonadal Hombres
• Causa disminución del conteo de espermatozoides.• Hay reportes sobre el uso de Testosterona ayuda a prevenir
los efectos sobre la espermatogénesis (1)• Almacenamiento de gametos masculinos antes del régimen
de CYC ha sido exitoso (2)
1) Masala A et al. Ann Intern Med 1997;126:292–52) Dooley MA et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2008;4:250–7
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Toxicidad gonadal en mujeres
• Enfermedades autoinmunes – genero femenino – edad fértil
• Falla Ovárica prematura – amenorrea hipergonadotropica (1)
• Depende: Edad al inicio, dosis acumulativa y polimorfismos genéticos (1)
1. The PREGO-Study. Autoimmun Rev 2006;5:269–72
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Toxicidad gonadal en mujeres
• Tratamiento con analogos (GnRH) Leuprolide o Analogos LH-RH) goserelina han sido asociados con reduccion de falla ovarica prematura y menopausia temprana iatrogenica (1).
• La probabilidad de Falla ovarica puede ser estimada por el gado de inmunosupresion – medicion del conteo de Neutrofilos antes del pulso de CYC (neutropenia – Falla ovarica) (2).
1. Somers EC et al. Arthritis Rheum 2005;52:2761–72. McDermott EM et al. Ann Rheum Dis 1996;55:224–9
![Page 22: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/22.jpg)
Toxicidad vesical
• CYC asociada con incremento de cistitis hemorrágica y cáncer de vejiga (1)
• Mas asociado con CYC oral.• Asociado con aldehído insaturado de la acroleína.(2)
1) Talar-Williams C et al. Ann Intern Med 1996;124:477–84.2) Al-Rawithi S et al. Bone Marrow Transplant 1998;22:485–90.
![Page 23: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/23.jpg)
Prevención toxicidad vesical
• MESNA (uromitexan) (2-mercaptoetano sulfonato)• Forma un enlace con Acroleína generando un compuesto no
toxico – efecto protector mucosa vesical.• Evidencia controvertida.• Estudios realizados con Ifosfamida.• Resultados derivados de pacientes con cáncer.• La relevancia en pacientes con Autoinmunidad es incierta
(validez?). (1)
1) Monach PA et al. Arthritis Rheum 2010;62:9–21
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Estrategias de prevención
• Hiperhidratacion antes y en las primeras horas después de la infusión (estrategia segura, económica e igualmente efectiva a MESNA) (1)
• Diuresis forzada.• Asociaciones de BK poliomavirus con cistitis hemorrágica.
Shepherd JD et al . J Clin Oncol 1991;9:2016–20.
![Page 25: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/25.jpg)
Infecciones
• CYC factor de riesgo infecciones oportunistas, bacterianas y virales.
• P. jirovecci. La probabilidad aumenta si hay Leucopenia y combinación con corticoides (1).
• TMP-Sx Esta recomendado a pacientes con:• Leucopenia – Linfopenia – Hipocomplementemia – altas dosis
de corticoides y enfermedad renal activa (2)
1) Pryor BD et al. Arthritis Rheum 1996;39:1475–822) Gupta D et al.J Clin Rheumatol 2008;14:267–72
![Page 26: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/26.jpg)
Infecciones
• CYC riesgo para infección Herpes Zoster HR= 4.2 (95% CI 1.6-11.5) (1)
• Aciclovir Intravenoso es la elección.• Posterior a infección aguda se debe hacer switch con valaciclovir o
famciclovir oral.• CYC riego de infección o reactivación de VPH y mas probabilidad de
Neoplasia intraepitelial cervical, incidencia global fue de 9.8% en 3 años (2)
• Cada incremento de 1 gramo de CYC I.V aumenta el riesgo de NIC un 13 % (p= 0.04) Citología antes y después del tratamiento (6 meses)
1) Wolfe F et al. Rheumatology (Oxford) 2006;45:1370–5.2) Ognenovski VM et al. J Rheumatol 2004;31:1763–7
![Page 27: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/27.jpg)
Misceláneas
• Hiponatremia.• Pacientes tercera edad y esta asociada a soluciones durante la
fase de hidratación.• Soluciones Isotónicas deben ser empleadas.• Otros efectos:• Alopecia, Fibrosis pulmonar, toxicidad miocárdica, reacción
anafiláctica y hepatotoxicidad.
![Page 28: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/28.jpg)
Toxicidad por ciclofosfamida y posibles Intervenciones
Toxicidad Gonadal Intervenciones.
Mujeres: Falla Ovárica Prematura Leuprolide o goserelina
Hombres: disminución conteo espermatozoides.
Cryopreservacion gametos.
Toxicidad Vesical
Cistitis – Cáncer de vejiga, MESNA – Hiperhidratacion – Diuresis forzada – uroanálisis – vigilancia clínica.
Infecciones
P. Jirovecci TMP-Sx – Pentamidina – Dapsona.
Herpes zoster Aciclovir I.V
VPH Citología – búsqueda NIC
Misceláneas EKG –Ionograma – Perfil Hepático – Rx de tórax.
![Page 29: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/29.jpg)
Contraindicaciones
• Categoría D en el embarazo• Teratógeno especialmente en el primer trimestre.• Recomendaciones de Austrian Society for Rheumatology El embarazo debe evitarse durante el tratamiento y 6 meses
después de haber terminado el mismo.• No hay evidencia con respecto a su uso en 2 y 3 trimestre del
embarazo.
Janssen NM et al. Arch Intern Med 2000;160: 610–9
![Page 30: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/30.jpg)
Contraindicaciones
• Lactancia materna esta contraindicada –mielosupresion neonatal.
• Contraindicado en infecciones sistémicas activas.• Se debe descartar proceso infeccioso previo a su indicación.• Cistitis activa y obstrucción de la vía urinaria.
Groot K et al. Nephrol Dial Transplant 2001;16:2018–27.
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Dosificación
• Propósito: Garantizar control de la actividad de la enfermedad y reducir al máximo la toxicidad.
• Inicialmente se dan dosis de inducción posteriormente se dan dosis de mantenimiento.
• Inducción: Periodo de terapia intensiva con el objetivo de mejorar de forma aguda la respuesta clínica en paciente con enfermedad activa.
• Mantenimiento: Periodo de terapia menos intensiva seguida a terapia de inducción para mantener al paciente libre de enfermedad activa.
Borchers AT et al. Autoimmun Rev. 2012 Dec;12(2):174-94
![Page 32: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/32.jpg)
Enfermedades autoinmunes
• Lupus Eritematoso sistémico• Vasculitis ANCA positivo.• Poliarteritis nodosa resistente a corticoide• Esclerodermia.
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Ciclofosfamida en Nefritis LúpicaEURO Lupus
• Probabilidad de remisión • Infecciones severas
HR 0.50 (95% confidence interval 0.17–1.47; p= 0.20)
HR 1.26 (95% confidence interval 0.72–2.21; p = 0.36).
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Recomendaciones EURO Lupus
• Pulsos Metilprednsilona 1 gramo I.V / 3 - 1 mg/kg/d• Ciclofosfamida 500 mg IV una vez cada 2 semanas por un
total de 6 dosis.
• Mantenimiento Azatioprina.
D'Cruz DP et al. Lupus 2009 Sep;18(10):875-7
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Esquemas - tratamiento Nefritis Lúpica
CYC dosis intervalo Total Duración
NIH 500-1000 mg/m2
Mensual 6 bolos 6 meses
Eurolupus 500 mg Cada 15 días 6 bolos 3 meses
Consideraciones y Limitaciones:Usados en pacientes blancos con ancestría europeaNefritis Lupica clase III y clase IVPacientes hispánicos responden menos a CYC.
Borchers AT et al. Autoimmun Rev. 2012 Dec;12(2):174-94
![Page 36: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/36.jpg)
Esclerodermia
• Ensayo clínico, doble ciego, aleatorizado, placebo controlado.• Pacientes con SSc y enfermedad pulmonar intersticial.• 158 pacientes en el análisis: 79 CYC y 79 Placebo.• Medición espirometrica inicial y a los 12 meses.
La diferencia absoluta en el % de CVF a los 12 meses fue de 2.53% (IC 0.28 – 4.79%, p 0.03) a favor de la CYC.
Tashkin DP et al. N Engl J Med 2006;354: 2655–66.
![Page 37: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/37.jpg)
Respondedores a la Ciclofosfamida en SSc
Definición de respondedor:1) Mejoría puntaje Rodnan modificado (>5/51)2) Capacidad vital forzada ( incremento o no deterioro >10)3) DLCO (incremento o no deterioro >10%)4) Test función pulmonar (respondedor tanto CVF como DLCO)
Becker MO et al. Ann Rheum Dis 2012 Dec;71(12):2061-2
![Page 38: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/38.jpg)
Respondedores a la Ciclofosfamida en SSc
Variable Resultado – respondedores.
Pacientes fueron respondedores 35/39 (89.7%)
Puntaje de Rodnan modificado 20/39 (51.3%)
DLCO 19/39 (41.3%)
FVC 27/39 (65.1%)
Pruebas de f. pulmonar (DLCO / FVC) 15/39 (38.5%)
Todos los criterios 6/39 (15.4%)
Becker MO et al. Ann Rheum Dis. 2012 Dec;71(12):2061-2
![Page 39: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/39.jpg)
Ciclofosfamida en vasculitis
• Recomendaciones EULAR• Se recomienda una combinación de ciclofosfamida (I.V o VO) +
Glucocorticoides para inducción de remisión de Vasculitis de pequeño y mediano vaso (1A).
• 1 A: Poliangiitis con granulomatosis / poliangiitis microscópica.
• 1 B: Poliarteritis nodosa / Poliangiitis con eosinofilia.
Mukhtyar C et al. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):310-7
![Page 40: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/40.jpg)
Indicaciones EUVAS
• Ciclofosfamida I.V 1.2 mg / kg (max 1.2 gramos) cada 2 semanas los 3 primeros pulsos y continuar infusiones cada 3 semanas por los segundos 3 pulsos.
• Ajuste según función renal y Edad.• El ajuste para tratamiento V.O :• > 60 anos / reducir 25% de la dosis.• > 75 anos / Reducir 50% de la dosis.
Mukhtyar C et al. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):310-7
![Page 41: Ciclofosfamida en Autoinmunidad](https://reader033.fdocuments.net/reader033/viewer/2022061618/554b0c6ab4c90569098b470f/html5/thumbnails/41.jpg)
Reducción de la dosis de ciclofosfamida según niveles de creatinina y edad.
BSR and BHPR guidelines for the management of adults with ANCA associated vasculitisEdad (anos) Creatinina 1.5 – 3.5 mg/dl Creatinina 3.5 – 5.7
< 60 15 mg/kg/bolo 12.5 mg/kg/bolo
>60 - <70 12.5 mg/kg/bolo 10 mg/kg/bolo
> 70 10 mg/kg/bolo 7.5 mg/kg/bolo
Mukhtyar C et al. Ann Rheum Dis. 2009 Mar;68(3):310-7
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Conclusiones
• Ciclofosfamida tiene un índice terapéutico estrecho y esta asociada con múltiples complicaciones PREVENIBLES.
• Gran parte de la evidencia ha sido reportada en pacientes con neoplasias hematológicas.
• La evidencia en población latinoamericana o hispánicos latinoamericanos es limitada.
• Su uso ha sido satisfactorio en enfermedades autoinmunes - principalmente manifestaciones sistémicas y actividad clínica.
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