MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO
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MECANISMOS FISIOPATOLÓGICOS DEL DOLOR NEUROPÁTICO
© JM Castro Lopes - 2010
José M. Castro Lopes Cátedra de Medicina da Dor
Dept. Biologia Experimental, Faculdade de Medicina da U.Porto Centro Nacional de Observação em Dor - OBSERVDOR
IV Congreso Internacional del Dolor y Cuidados Paliativos
Guayaquil, 15-17 Mayo 2013
Sociedad Ecuatoriana para Estudio e Tratamiento del Dolor
National Observatory for Pain
NOPain
Sumário
Definição
Prevalência
Mecanismos fisiopatológicos
Opções terapêuticas
Dor Nociceptiva
Dor Neuropática
Classificação Etiológica da Dor
Dor provocada pela activação directa dos nociceptores (receptores sensitivos capazes de efectuar a transdução e codificação dos estímulos nóxicos) IASP Task Force on Taxonomy, 2007
É uma dor “fisiológica”, tem função de protecção contra as lesões associadas aos estímulos nóxicos
Dor provocada por uma lesão ou doença do sistema somatossensitivo IASP Task Force on Taxonomy, 2011
É uma dor “patológica”, não tem qualquer função fisiológica
“Normal” Inflamatória Neuropática
Nociceptiva Patológica
Classificação Etiológica da Dor
Adaptado de M. Devor. Responses of nerves to injury in relation to chronic pain. Textbook of Pain, 5th Edition
(eds. S.B. McMahon and M. Kotzemburg), Elsevier. 2006, pp 905-927
Dworkin RH et al. Arch Neurol. 60 (2003) 1524-1534
Etiologia da Dor Neuropática
Periférica
Polineuropatia diabética
Polineuropatia pós-quimioterapia
Neuropatia por HIV
Nevralgia pós-herpética
Nevralgia do trigémio
Dor do membro fantasma
Radiculopatia
Poliradiculopatia inflam. desmielinizante
Síndrome doloroso regional complexo
Central
Lesão medular traumática
Mielopatia compressiva
Mielopatia pós-isquémica
Mielopatia pós-radiação
Mielopatia por HIV
Siringomielia
Esclerose múltipla
Acidente vascular cerebral
Dor ou Dores Neuropáticas?
20-24% dos diabéticos sofrem de polineuropatia dolorosa1
25-50% dos doentes >50 anos com herpes zoster desenvolvem uma
neuropatia dolorosa1
Quase 20% das doentes mastectomizadas têm dor neuropática pós-
cirúrgica2
Um terço dos doentes com neoplasias têm dor neuropática (só ou
associada a dor nociceptiva)3
7% dos doentes com lombalgias têm dor neuropática associada4
1. Schmader, Clin. J. Pain 18 (2002) 350-354
2. Jung et al., Pain 104 (2003) 1-13
3. Davis and Walsh, Am. J. Hosp. Palliat. Care 21 (2004) 137-142
4. Deyo and Weinstein, New Engl. J. Med. 344 (2001) 363-370
Epidemiologia da Dor Neuropática
0 5
10 15 20 25 30 35 40 45 50
3 a 6 7 a 12 13 a 35 >36 Duração (meses) da Dor Neuropática
% D
oen
tes
Neuropathic Pain Patient Flow Survey, Pfizer Inc.
Epidemiologia da Dor Neuropática
Prevalência da Dor Crónica com Características de Dor Neuropática
6,9% França
Bouhassira D. et al. Pain 136 (2008) 380–387
17,9% Canadá
Toth C. et al. Pain Medicine 10 (2009) 918–929
• Impulsos ectópicos
• Interacções efáticas e não-efáticas
• Sensibilização dos nociceptores
• Alterações do sistema nervoso simpático
• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários
• Mecanismos imunológicos/inflamatórios
Periféricos
Centrais
Genéticos
• Sensibilização central
• Redução da modulação inibitória
• Activação glial
Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática
Um mecanismo pode estar presente em diversos tipos de dor neuropática
Um tipo de dor neuropática pode ser originado por vários mecanismos
• Impulsos ectópicos
• Interacções efáticas e não-efáticas
• Sensibilização dos nociceptores
• Alterações do sistema nervoso simpático
• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários
• Mecanismos imunológicos/inflamatórios
Periféricos
Centrais
Genéticos
• Sensibilização central
• Redução da modulação inibitória
• Activação glial
• Reorganização anatómica
Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática
Impulsos Ectópicos
Impulsos Ectópicos
• Impulsos ectópicos
• Interacções efáticas e não-efáticas
• Sensibilização dos nociceptores
• Alterações do sistema nervoso simpático
• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários
• Mecanismos imunológicos/inflamatórios
Periféricos
Centrais
Genéticos
• Sensibilização central
• Redução da modulação inibitória
• Activação glial
• Reorganização anatómica
Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática
A
A C
Nervo Periférico
Interacções Efáticas
• Impulsos ectópicos
• Interacções efáticas e não-efáticas
• Sensibilização dos nociceptores
• Alterações do sistema nervoso simpático
• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários
• Mecanismos imunológicos/inflamatórios
Periféricos
Centrais
Genéticos
• Sensibilização central
• Redução da modulação inibitória
• Activação glial
• Reorganização anatómica
Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática
Fibra simpática
pré-ganglionar
Fibra eferente
pós-ganglionar
Receptores
adrenérgicos 2
Neurónio aferente
primário
Neurónio
simpático
Alterações do Sistema Nervoso Simpático
• Impulsos ectópicos
• Interacções efáticas e não-efáticas
• Sensibilização dos nociceptores
• Alterações do sistema nervoso simpático
• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários
• Mecanismos imunológicos/inflamatórios
Periféricos
Centrais
Genéticos
• Sensibilização central
• Redução da modulação inibitória
• Activação glial
• Reorganização anatómica
Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática
Subtipo de canal de Na Expressão nos neurónios dos GRDs
Efeito da Axotomia
1.1 Moderada ↓
1.2 Moderada/baixa ↓
1.3 Muito baixa ↑
1.4 Ausente −
1.5 Muito baixa −
1.6 Alta ↓
1.7 Alta ↓
1.8 Alta ↓
1.9 Alta ↓
NaX Moderada ↑
Alterações da Expressão de Canais de Sódio
Adaptado de M. Devor. Responses of nerves to injury in relation to chronic pain. Textbook of Pain, 5th Edition (eds. S.B. McMahon and M. Kotzemburg), Elsevier. 2006, pp 905-927
Glu SP
CGRP
Glu Glu SP
CGRP
SP
CGRP
A
C
Nociceptor Mecanorreceptor
Alterações da Expressão de Neuropeptídeos
Medula Espinhal
• Impulsos ectópicos
• Interacções efáticas e não-efáticas
• Sensibilização dos nociceptores
• Alterações do sistema nervoso simpático
• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários
• Mecanismos imunológicos/inflamatórios
Periféricos
Centrais
Genéticos
• Sensibilização central
• Redução da modulação inibitória
• Activação glial
• Reorganização anatómica
Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática
Mastócito Neutrófilo Macrófago
Célula de Schwann
Linfócito T
Nociceptor
Histamina Citoquinas
TNFα
Histamina TNFα
PGE2 dHETE TNFα
PGE2 TNFα
MIP-1α IL-1β
TNFα, IL-1β, IL-6, NGF, PGE2, ATP Citoquinas
Mecanismos imunológicos periféricos
Vaso sanguíneo
Citoquinas em doentes com Polineuropatias
N. Uceyler, J.P. Rogausch, K.V. Toyka, C. Sommer, Differential expression of cytokines in painful and painless neuropathies, Neurology 69 (2007) 42–49.
Mecanismos “inflamatórios” centrais
TINS (2005) 28 (2): 101-107
Nociceptor
P2X4 TLR4 CX3CR1
NK1
Medula espinhal
Neurónio medular
Mecanismos Imunológicos Centrais
SP ATP Glu
Fractalquina
?
IL-1β IL-6
TNFα ATP Glu PGs NO
Microgliócito Microgliócito activado
Neurónio hiperexcitado
• Impulsos ectópicos
• Interacções efáticas e não-efáticas
• Sensibilização dos nociceptores
• Alterações do sistema nervoso simpático
• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários
• Mecanismos imunológicos/inflamatórios
Periféricos
Centrais
Genéticos
• Sensibilização central
• Redução da modulação inibitória
• Activação glial
• Reorganização anatómica
Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática
• Impulsos ectópicos
• Interacções efáticas e não-efáticas
• Sensibilização dos nociceptores
• Alterações do sistema nervoso simpático
• Modificações do fenótipo neuroquímico dos aferentes primários
• Mecanismos imunológicos/inflamatórios
Periféricos
Centrais
Genéticos
• Sensibilização central
• Redução da modulação inibitória
• Activação glial
• Reorganização anatómica
Mecanismos Fisiopatológicos da Dor Neuropática
Interneurónio inibitório
Neurónio espinofugal
Fibra descendente
inibitória
Medula espinhal Sistema nervoso periférico
Nociceptor
Mecanorreceptor
Redução da Modulação Inibitória
Diminuição do número de células imunorreactivas ao GABA após neurectomia
Castro-Lopes JM et al. Eur. J. Neurosci. 4 (1992) 296-301
Ipsilateral Contralateral
100
80
140
120
1 2 3 4 6 8
Alteração percentual das células GABAérgicas
Semanas
100
80
140
120
1 2 3 4 6 8
Monoartrite
* **
***
*
**
Alteração percentual das células GABAérgicas
Semanas
** **
Neurectomia
Castro-Lopes JM et al. Brain Res. 620 (1993) 287-291
Redução da Modulação Inibitória
Analgésicos tópicos
Anestésicos locais
Antiepilépticos
Opióides
Antiepilépticos
Opióides
Antagonistas NMDA
Antiepilépticos
Opióides
TCAs e SNRIs
Transmissão sináptica
Modulação descendente
Transmissão sináptica
Sensibilização central
Condução nervosa
Actividade ectópica
Sensibilização periférica
Alvos Terapêuticos dos Fármacos
Antidepressivos tricíclicos
Valproato
Carbamazepina/lamotrigina/fenitoína
Opióides fortes
Tramadol
Gabapentina/pregabalina
*Mexiletina
Antidepressivos SNRI
*Antagonistas NMDA
Capsaicina
Antidepressivos SSRI
*Topiramato
0 2 4 6 8 10 12
Dor Neuropática Periférica (polineuropatias dolorosas, neuropatias pós-herpéticas, neuropatias traumáticas)
Adaptado de Finnerup et al., Pain (2005) 1-17
NNT *resultados não significativos em pelo menos 50% dos ensaios
Eficácia dos Fármacos
Antiepilépticos - 13%
Antidepressivos - 4%
Opióides - 4%
Anestésicos Locais - 6%
Outros - 2%
IMS global prescription data, 2003
AINEs 41%
Analgésicos antipiréticos
21%
Ansiolíticos e sedativos - 9%
Fármacos prescritos a doentes com Dor Neuropática
Oster et al., J. Pain 6 (2005) 356-363
Moderada
46,0%
F o r t e
26,5% L i g e i r a
26,5%
Desconhecida 1,0%
> 72 % D O R
Nevralgia Pós-Herpética
Eficácia dos Fármacos