DEFINICIONES El término cáncer hace referencia a un subgrupo de lesiones

neoplásicas.

Neoplasia: Proliferación anormal heredada y relativamente autónomade un tejido en el que la regulación de la expresión de los genes estáalterada. Benignas Malignas (metástasis)

Metástasis: Neoplasias secundarias de células procedentes de unaneoplasia primaria.

Los cánceres son neoplasias malignas, mientras que el término tumordescribe lesiones de espacio que pueden ser o no ser neoplásicas.

La nomenclatura de la neoplasia dependefundamentalmente:

Benigna (Oma): Fibroma, Lipoma, Adenoma, etc.

Maligna

Epitelial (Carcinoma): Carcinoma epidermoide, Carcinoma hepatocelular, Adenocarcinoma gástrico.

Mesenquimatoso (Sarcoma): Fibrosarcoma, Osteosarcoma, Liposarcoma, etc.

Carcinógeno: Producto cuya administración enanimales que anteriormente no habían estadoexpuestos a esa provoca un aumento estadísticamentesignificativo, comparado con los animales apropiadosno expuestos, de la incidencia de neoplasias de uno omás tipos histogenéticos.

Sustancias que causa o provoca una neoplasia

CARCINOGÉNESIS POR SUSTANCIAS QUIMICAS Carcinógenos orgánicos:

Hidrocarburos aromáticos policíclicos, Dialquilnitrosaminas,Nitritos (Nitrosaminas o Nitrosamidas carcinógenas) y Aflatoxina B1

Carcinógenos inorgánicos: Cadmio, Cromo, Niquel, Plomo, Berilio, Arsénico.

Carcinogénesis hormonal: Algunos cánceres son secundarios a la producción endógena

anormal de determinadas hormonas. Producción excesiva o un deterioro de los mecanismo

homeostáticos del organismo originen una transformaciónneoplásica.

Carcinogénesis por mezclas de sustancias químicas: definida e indefinida. Pocos estudios minuciosos

Las combinaciones ambientales más frecuentes son el humo de tabaco y otros productos de combustión.

Las interacciones entre las sustancias contenidas en las mezclas pueden ser: aditiva, sinérgica o inhibidora.

Carcinogénesis química por alimentación: Las dietas hipercalóricas, el consumo excesivo de alcohol

o diversos contaminantes químicos en los alimentos, como la Aflatoxina B1 son carcinógenos.

Mecanismos de la carcinogénesis química

Algunos compuestos necesitan transformarse en un metabolito capaz de establecer una unión con las macromoléculas.

Iniciación del cáncer: Se necesita la interacción de las sustancias químicas con macromoléculas.

Procarcinógenos. Carcinógenos químicos que necesitan ser metabolizados para ejercer su efecto.Sus metabolitos hiperreactivos se denominan carcinógenos finales.

En la activación de las sustancias químicas para formar carcinógenos participan numerosas reacciones metabólicas.

Radicales libresSon elementos o

compuestos químicos que poseen un electrón

desapareado.

La reacciones de los radicales libres

intervienen en la formación de los

carcinógenos finales.

Los radicales libres pueden reaccionar

directamente con el ADN para producir diversas

anomalías estructurales en las bases.

Corrige la base o bases alquiladas

Da lugar a la eliminación de grandes

segmentos de ADN

Esencial en la protección del

genoma y la inducción de las

mutaciones.

Es la consecuencia de distintas alteraciones en la estructura física o química del ADN

AductoComplejo que se forma cuando un compuesto químico se une a una molécula biológica, como ADN o

proteínas

La posición de un aducto en el ADN y sus propiedades químicas y físicas en

ese contexto determina el tipo de mutación inducida.

Diferentes aductos pueden provocar distintos abanicos de mutaciones, y cualquier aducto puede causar una

multitud de anomalías diferentes en el ADN.

Muchos carcinógenos forman aductos

covalentes en la posición N^7 de guanina del ADN

Células eucariotas

Los genes que se transcriben intensamente

están hipometilados.

En este tipo de células la metilación de los residuos de desoxicitidina conduce

a la expresión o a la represión hereditaria de

genes específicos.

Los carcinógenos químicos pueden

inhibir la metilación del ADN

De este modo, la inhibición de la

metilación del ADN representa otro posible

mecanismo de carcinogénesis.

REPARACION DEL ADN Y CARCINOGENESIS QUIMICA Persistencia de los aductos de ADN y reparación del

ADN La formación de aductos de ADN después de la

administración de un carcinógeno químico depende de: Metabolismo global de la sustancia Reactividad química del metabolito final Una vez formado, su presencia continuada en el ADN de la

célula depende fundamentalmente de la capacidad de la célula para la anomalía estructural del ADN.

El grado de formación de aductos de ADN y su persistencia deben guardar relación con el efecto biológico del compuesto.

Mecanismos de reparación del ADN La persistencia de los aductos del ADN es fundamentalmente

una consecuencia del fracaso de la reparación del ADN.

La reacción del ADN con especies químicas reactivas produceaductos en las bases, los azucares y en los fosfatos.

Las sustancias reactivas bifuncionales pueden dar lugar a laformación de puentes transversales entre las cadenas de ADNmediante la reacción con dos bases opuestas.

Formación de dímeros de timina (radiación ultravioleta).

Roturas bicatenarias del ADN (radiación ionizante).

Respuestas al daño del ADN:

Reparación: Eliminan el ADN dañado

Eliminando los aductos de las bases e insertando lasbases nuevas en zonas apurínicas/apirimidinicas (AP).

La inversión directa de las lesiones de premutaciónrestablece la especificidad normal de los pares de bases

Tolerancia: Eluden el daño sin arreglarlo.

La reparación del ADN por escisión puedeconsistir en:

Reparación por escisión de bases: La eliminación de una sola base alterada con un aducto

de un peso molecular relativamente bajo (grupo etilo ymetilo), lo que se denomina reparación por escisión debases.

Reparación por escisión de nucleótidos: Implica a una base con un aducto relativamente

voluminoso (dimeros de pirimidinas), lo que se conocecomo, reparación por escisión de nucleótidos.

La serie de reacciones abarca:

Reconocimiento de la lesión

Desplegamiento de ADN

Dos incisiones sucesivas en 3´ y 5´ de la cadena dañada

Síntesis reparadora del trozo eliminado y la unión final

La probalidad de error de la reparación de las roturas bicatenarias de ADN es mayor que la de la escisión o la inversión directa.

La rotura bicatenarIa del ADN son consecuencia de:

Radiaciones ionizantes,

Exposición a carcinógenos alquilantes

Hidrocarburos policíclicos,

La función normal de las topoisomerasas implicadas en el plegamiento y desplegamiento del ADN.

Modelo de reparación por escisión de nucleótidos, independientes de la transcripción del ADN, en los seres humanos.

Reparación del ADN, replicación celular y carcinogénesis química.

Factores decisivos en la carcinogénesis química: Persistencia de los aductos de ADN en relacion con la formación de

neoplasias Las diferencias en la reparación de los aductos.

La lesión continua del ADN celular a causa de mutaciones ambientales, radiaciones y procesos endógenos como: Oxidacion *, Metilación, Desaminación y Despurinación.

Una mutación se forma durante la síntesis de una hebra nueva de ADN a partir de una plantilla deteriorada.

Es posible que muchos mecanismos de reparación del ADNde las células neoplásicas no sean normales; una divisióncelular rápida favorece la aparición de mutaciones tantoespontaneas como inducidas por la ausencia deoportunidades para que la célula repare la lesión antes de lasíntesis de ADN.

El aumento de la actividad mitótica puede desencadenarotras alteraciones mas graves: Recombinación mitótica

Conversión de genes

No disyunción de cromosomas.