mcタl ソモニョャdサ - core.ac.uk · Sリ[ヌ]ヌQネヌフニネョャdサヌ...
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〔千葉医学 55335~344 1979J
仁議座〕 脂質代謝と動脈硬化
篠宮正揺斉藤 農林
(昭和54年 9月27日受付〉
はじめに
心筋梗塞や脳血管障害などの京国となる動脈硬化症
は死亡率や擢患率の高さなどからその治療及び予訪
法の対策が急がれている動脈硬イヒ症の病因が複雑であ
ることについてはすでに多くの報告がある叱動蘇硬化
症をひきおこすといわれる多くの走設因子の中で高詣
血症とくに高コレステロール車症の果たす設害j辻古く
から指請されてきた
産血性心疾患と高コレステローノレ車症との関連につい
て Doyle らは1843人の39~55議の男を 31カ月追跡し
血按中の総コレステロール置が 275mgfdl以上の者は
200mgdl以下の者に比べて産車性心疾患の発生が約6
倍であったと報告している2)アメヲカの主な疫学調査
では総コレステロールイ直の増加とともに虚盆性心疾患
発症の危険が大きくなっているのこのような報告から
虚血性心疾患と高コレステロール血症との関孫について
次のようにまとめることができる
告患血性心疾患患者では高コレステロール血症を有
する者が多いの
e 高コレステロノレ車症を有する者泣虚車性心疾患
をおこす頻度が高い2)3)
③ 高コレステローノレ血症の少ない地域では虚車性心
疾患の発生頻度も少ない5)
高コレステロール血症を治療すると虚卑性心疾患
の発生頻度が抵下するの
これらは主に冠動掠硬化症と高コレステロール血症と
の関孫であるがこの他に臨来的に重視されなければな
らない動脈硬化註疾患として描血管障害が挙げられ多
くの報告がみられるが脳血管障害患者全体では対照と
血中総コレステロール値に有意差がないとする報告のが
多く E量血性心疾患迂どは桔関性がないといえるこの
ことは動康硬化症という病変の成立機構の複雑さを物
牢 )11銭製鉄千葉病読料千葉大学室学部第二内科学教室
語っていると思われるさらに高コレステロール車症と
童止陸心疾患との統計学的な高い相関性が認識されるよ
うになる一方高コレステロール血症を示さない童血性
会疾患も多数報告されるようになったのこのことは必
ずしも高コレステロール血症の意義を誠弱させるもので
誌なく動原硬危症の成立機講に果たすコレステロール
の意義をさらに追求する必要があることを意味すると考
えるそれらの機構を考えるひとつの手段として血中
の脂賓はある種の蛋白と結合しリポ蛋白として存在す
るという発見に立ち婦らねばならない部ちコレステロ
ールを単独の物質としてとらえることから生体にある
がままの姿でとらえ リポ蛋自の構造や機能あるいはそ
れらの特徴からひきおこされる病態について考えてみる
ということであるこのようなことは高指血症をリポ
蛋白代謝異常症としてとらえる必要性を生じさせ リポ
蛋白代誌の異常による疾患が明らかにされるようにな
ったの
そこでリポ蛋白を中心に動諒硬化症とのかかわ予につ
いて述べてみたい
リポ蛋自の分類法
Tab 1はリポ蛋色の分類と 各々の Fポ蛋自の性質
についてまとめたものであるの11九
リポ蛋白は超遠心法によって分類されたものを基本と
している その越に 電気泳動法 沈殿法 ゲソレ猿道
法免疫学的方法による分類がある12)超遠Jむ法之容
謀の比重(密度 densitydと表記)による方法が用い
られているこの方法によりリポ蛋白は
カイロマイクロン chylomicron dlt095
超抵比重リポ蛋白 very low density lipoprotein
(VLDL) d 095~1 006
低比重リポ蛋白 low density lipoprotein
(LDL) d 10061063
MASAKI SHINOIyen在YA申 endYasushi SAITO料 Lipoprotein metabolism and atherosclerosis
ネ KawatetsuSteel Corporation Chiba HospitalChiba cityChiba 280
料 TheSecond Department of Internal MedicineSchoolof MedicineChiba UniversityChiba 280
Received for publicationSeptember 271979
336 篠宮正謝斉藤 豪
Table 1 リポ蛋自の分類
iChylomicrons VLDL IDL LDL EIDL 日DL VHDL
比 重 (density) L二 竺 095-1伐06 1006-1019 1019-1063 1063-1125 1125-121 121-
l工二二 二E二 J二 二E二 二二E電気泳動
原点 プレF F α
重Z 径 (nm) 30-70 5 -12 7imm山一門
分子量 4 XI0碍 6 XIO 2xlO 2xlO 15x10
均 携成〈 重 量 )
8O-J 4-8qu
onoFエステJレロ1ステロ -v 2-4 16-22 45-50 15-20 3
4no
唱ム
今日
のゐ司よ
45-65 2-7ltP 1生絹溺 5
6-8 3-51-3 4-8 03遊喜重コレステ-レ
18-2415-20 26-323-6 28ジ シ』音質
18-226-10 45-551-2 62蛋白
怒 言軍
主要アポ蛋白
(蛋白糊中)7以上のもの
その也のアポ蛋白
高比重リポ蛋白
に分けられるなお
_J竺 E子 ChylomicronとVLDLの異化 E子と小見暴 _1
川底毛主中性1m肪及 内密性中 コレステロー コレステロールエステルの形成と国外題性コレステ 性廃紡の ルエステルの 中性鐙肪総送の促進 (9Jlt蛋白ジロールの験送 輸送 職送 メ」ゼや LCATの作用を介して)
apo B apo B 40 apo B 40 apo B 95 apo A-I apo A-I
apo C-I apo C-I )
apo Cldquo豆 apo C-IIト50 apo C 50 apo C 5 apo A-II apo A-II
apo C-I豆 apo C-I豆j
apo A-1 apo E 10 apo E 10 bull apo A-II
アポ蛋自の機能
apo A-I apo C-I
apo A-立 apo C-1I
apo D apo C-ill
apo D
apo E
apo A-1 LCATの活性化 1 てロレステロール害事送を円滑化
apo A-II LCATの活性お剰 J
apo B 肝と JJ腸でltP主主』量殺を多〈含むlJlt蛋白を形成しs それを翰送する
apo C-II 9ポ蛋白宣メぜの墓賓の活性化 1 由~ 何時品ネ人
を介して 率性~licircszlig方輸送を河滑化 ~lM Jパーぞの活性抑P日ポ蛋白apo C-lli - 占白山叩』
high density lipoprotein
(HDL) d 1063-121
d 1006-1019を中間比重リポ
ま
蛋白 intermediatedensity lipoprotein (IDL) として
扱うこともあるまた HDLは HDL2(d 1063-
1125) と HDLa(d 1125-121)に分げられる
た d 121以上のリポ蛋岳は超高比重リポ蛋白 very
high density lipoprotein (VHDL) と呼ばれている
sポ蛋白プレsヲポ蛋白α電気詠動法では
ポ蛋岳及びカイロマイクロンの 4種に分類される α 予
ポ蛋白とは霊気泳動上 α グロプリンと同じ移動度を有
するヲポ蛋白でありs予ポ蛋岳は Pグロブヲン プ
レ Fリポ蛋告は αzグロプリンと同じ移動度を有する
リポ蛋白をそれぞれ示している電気泳動法による分類
と超遠心法による分類との対比を表 1~こ示した超遠心
法は手技が繁雑で長時開を要することから日営では簡
便な電気泳動法が用いられているがこの 2つの方誌に
よる分類は比重と霊気泳動時の移動震が詑伊jせず粒
子も均一ではないという点で厳密には対応していないこ
とに注意する必要がある
リポ蛋自の構造
リポ蛋自の基本的な樟造法蛋白や予ン詣質のような
親水基をもっ分子を外設とし中性脂肪やコレステロー
ルエステルのような疎求基をもった詣質を内部こもち球
状を呈することが電子顕微鏡で観察されている叱
次に各々のヲポ蛋自の構造について述べる10
カイロマイクロンヲポ蛋自の中でもっとも大きいも
のであるカイロマイクロンは 75-1200nmで密度は095
gfml以下である電気泳動では原点にとどまる食事
性に摂取された中性脂訪を多く含有し 1-2の蛋岳
を含む
VLDL 産窪30-70nm密麦095-1006gfmlであ
るが超遠心法で分離するときその粒子の不均一性から
一部カイロマイクロンや LDLと overlapしている
電気泳動ではプレ pの移動度を有する組成は粒子の
大きさによって変動し大きい粒子迂ど中性脂践を多く
含み小さい粒子詰どヲン詣質蛋自に富んでいる
LDL 電子顕微鏡による観察では LDLは均一な
21-25nmの直径をもっ球である 1019-1063g(担 1
の密度をもち 電気泳動で辻 Fの移動度を有する約
75誌の詣質と25の蛋白から成る詣質はおよそ ヲン
337 脂質代語と動蔀硬化
詣質25中性脂防13遊離型コレステロール11
コレステローノレヱステノレ47ヲもから成る
HDL HDLは45-55の蛋岳を含有する麗質は
リン詣質がもっとも多く 42-51コレステロール30-
40中性脂肪6-12である電気泳動では m の移
動度を有する五DLを2つに分けて HDL2(d 1063
と呼ぶことがあ21)11251DL3(dと耳1125)
る HDL2は95-10n訟の産径で分子量は約375000
HDLsは7-75nm の直径で分子量は約 200000であ
る百DL3は HDL2よ習も蛋白が多く中性蕗訪が少な
い x線田析法によると HDLは霞子密震の高い外殻
と電子密度の低い内核からなる13)0 外殻は蛋白とヲ
ン脂質の親水基であ担 内接は中性詣質から成ってい
る HDLの形態に関する種々のモデルが謹唱されてい
る14)15)
アポ蛋自
次にリポ蛋自の構或蛋白であるアポ蛋色について述べ
る
ジポ蛋自は大きく詣質部分と蛋吉部分とに分けられ
その蛋岳部分はアポリポ蛋白また詰アホ蛋白と呼ばれて
いる VLDLLDLHDLの蛋白部分を apoVLDL
apo LDLapo HDLと呼ぶがこれらは単一の蛋白で
はないアポ蛋自の命名迭は種々のものが提唱されてい
るが ABCのアルファベットを用いる方法がよく用い
られている16)これによれば apo五DLと apoLDL
の主体となるアポ蛋白を apo Aapo B と呼び VL
DLとカイロマイクロンに見出だされる第 3のアポ蛋白
を apoCと呼ぶその他に apoD17)apoE18)が知ら
れている apoAに泣 apo A 119)と apoA-II20)22)
の 2種があ それぞれアミノ酸配列が決定されてい
る apoCには apo C123)apo C-II24)apo C-m25)
の 3謹がありアミノ酸記列が決定されている apo B
の組成は未だ決定されていないこれらのアポ蛋白は
主に肝臓と小揚でつくられている
次にこれらアポ蛋自の特徴について述べる10)11)
apo A-1 apo A-1 は HDLのアポ蛋白の 69を
占める主要なアポ蛋白で分子量28000245鱈のアミノ
設から成る apoA-1はヲポ蛋白内でリン脂質と結合
部位をもち構造維持に重要な役割をもっとされてい
るお〉また捧内のコレステロール徐去作用に重要な投書i
を果たすといわれている lecithin-cholesterolacyl-
transferase (LCAT)を活性化する27)
apo A-II apo A-IIは apoHDLの30弘を占ゐ
る分子量 1700077個のアミノ設からなる全く同ーの
ベプチド鎖2本が結合している28)0 apo A-豆は LC-
ATを抑制するという報告がある紛
apo B apo Bは LDLの蛋白部分の90以上を占
める またカイロマイクロン及び VLDLの主要なア
ポ蛋白でもある分子量は 25000-30000と推定され
る加 apoBはふ腸及び肝から血中への窟質の輪送に
重要な役割を果たしている11)0
apo C-1 分子量700057個のアミノ酸からなる
apo C-1は apoVLDLの 10を占め apo豆DLの
2を占めるリン脂質と結合し15)30むまた LCATを
活性往する27)
apo C-II apo C-豆は apoVLDLの 5-10弘を
占める中性詣肪分解酵素であるリポ蛋白 Pパ ー ゼ
lipoprotein lipase (LPL)の活性化作用を有するお
apo C-m apoVLDLの25-30を占めまた apo
HDLの2を占める分子量870079値のアミノ酸か
ら構成されている apo c-mは LPLを持制するという
報告がある加
以上のような性質と構造を宥するリポ蛋自について
次にその機能について考えてみたい
ワポ蛋自の機能と代詩
リポ蛋自の機能はエネルギー源や講成或分としての
詣質を末構へ運搬することあるいは代謝産物としての
コレステロールを末楕から肝へ運搬することなどが考え
られさらに末楕組織におけるコレステロール生合成を
語部することなどが報告されているしかしこれらの重
要な傷き以外にもステロイド合成系への関与なども挙げ
られまた今後暁らかにされ設ければならない数多くの
機能が推定される
次に個々のリポ蛋自についてその機誌を考えながら
f(謝について述べる Fig 1にヲポ蛋岳代謝の大路を
示した
カイロマイクヨン 党f
LPL lipoprotein lipase
LCAT leci念hincholesterol acyl-全ransferase
CE cholesterol es乞er
free cholesterol - FC
Fig 1 9ポ蛋昌代謝
338 篠宮正樹斉藤京
1 カイロマイクロンの代謝
カイロマイクロンは空腸粘膜で生成される33)食事中
の中性籍肪は一変却水分解されて小腸上長に接収され
これが小腸上皮細胞の滑面小抱体で再合成される組カ
イロマイクロン辻車中に放出されたのち狂DLから
apo C が付与され よ安代謝されやすい とくに Pポ
蛋白リパーゼの非居を受けやすい形になるといわれてい
るお〉
カイロマイクロンはジホ蛋自のうちでもっとも速くft謝されヒトのカイロマイクロンの中性揺肪は 1時間以
内に循環血液中から隷去されるお〉まず血中に放出され
たカイロマイクロンの申の中性脂坊が毛紐血管内皮に存
在するリポ蛋岳リバーぜにより氷解されカイロマイクロ
ンレムナント(カイロマイクロン中間体)が形成され
るこのカイロマイクロンレムナント誌血管壁にとり
こまれやすく動脈硬化症の脂質蓄積の要因のひとつと
されている37)却ち食事性脂質の過多が動脈硬化を促進
するという機構である次の段階でこのカイロマイクロ
ンレムナント辻肝にと担こまれ代謝される
2 VLDLの代欝
VLDLは肝で合成された中性脂院を運撮する機能を
有し主に肝で合成される砲に小援で合成されるとい
う報告があるお〉血中に登場した VLDLはカイロマ
イクロンと同様にリポ蛋自リバーぜの作用で中性詣肪が
水解され中性膳肪含量が減少して IDLを影戒するこ
れも血管壁にとヲこまれやすく動原硬住促進因子のひ
とつであるこの IDLは代謝されて LDLとなる
3 LDLの代謝
ヒトの LDLは VLDLの代欝産物として生成される
という報告がある船しかし LDLの生成過程とくに
能のリポ蛋自の代詩とのかかわりはまだ不明な点が多
い末稿組識における LDLの異北機講についてBrown
と Goldsteinらが伝説を提唱している40三郎ち LDL
は紐抱摸のレセフターと特異的に結合して endocytosis
という機構で締車内にと予こまれるというものである
この仮設はヒト線維芽細抱を用いた実験に基づいてい
るc ヒト隷緯芽締胞は膜表面の約 2の部分に coated
pit (被覆小寵)と呼ばれる構造物(膜表面の銭毛譲の突
起が集まっている)がみられ LDL レセプターのほと
んどすべてが coatedpitに含有されているとしてい
る41yen とりこまれた LDLのアポ蛋自はライソソームで
アミノ援にまで分解されエステノレ型コレステロールは
ライソソームの鼓性コレステローノレヱステラーぜによヲ
遊離型コレステロールと遊離脂肪識に分解される産生
された遊離型コレステローノレ辻①結胞農の構成成分と
して利用され細抱内のコレステローノレ生合成を調節
し舎余剰のコレステローノレはエステノレ化されて結胞内
に残るさらに細抱内にコレステローノレが多くなる
と何らかの機構を介してレセプターの合戒を抑鰐し
それ以上のコレステロールの緯胞内への取担こみを訪ぐ
という機構が考えられているこれらの逼塞で生じたコ
レステロールは細抱膜表面で LCATの作用を受け
て コレステローノレヱステノレとなり豆DLにとりこま
れて貯に運ばれ代謝されるこのような機構以外の レ
セフターを介さない非持異的なと予こみも報告されや
でも高脂車症や動脈壁細胞の病的な状態での脂質の侵入
機構についてはさらに検討されなければならないであろ
う
4 HDL 17コ代謝
HDLは肝及びノj腸で合成される38)最近 Smallら
によ担血中で LDLから亘接生成されるという磯構が報
告されている却 HDLが肝から分諮され血中に出現し
たときは円盤状を呈し超遠心では HDL3(d 1125--
121) として分離されてくる この HDL3は末稽細起
で LCATの作患を受けてコレステローノレエステノレを多
く含む球状の HDL即ち HDLz(d 1063-1125) と
なるこのような機構を介して HDL辻肝外組織の細抱
麗からコレステロールを除去しこれを代謝するべく肝
へ運ぶ役割を果たしている
以上のように血中脂質の動襲をヲポ蛋白の代謝として
とらえることができるようになりそれらの何らかの障
害によってひきおこされる疾患とその分類がなされる
ようになっているめ
BDLコレステローんと動脹硬化症
高詣血症をリポ蛋白代謝異嘗症としてとらえて述べて
きたこれらの Pポ蛋白代謝の異常による詣質蓄穫を
HDLが訪御していることが実験的理論的に示唆さ
れた43)0 そしてこのような推論と前後して α リポ蛋岳
あるいは HDLに含まれるコレステロールを澱定するこ
とが臨来的に存用であることが註明されるようになっ
た例え試虚金性心疾患患者ではs9ポ蛋自の増加及
び α リポ蛋自の抵下がみられることが 1950年代よ予
報告されている紛船最近の Framingham Studyを
はじめとする疫学調査で五DL~こ含まれるコレステロ
ーJレ部ち HDL-コスレテロルが抵い法ど 室血性ILyen
疾患の発生率が高いことが報告されるようになった初
一方 Glueckらによ予発見された家族性高 αYポ蛋自
血症の家系では長命の者が多く虚血性心疾患の発生率
も低いことが顎らかにされた必)0 1975年 M i11erらは
339 脂質代謝と動諒硬千七
血Jt総コレステロール値が 250mgjdl以下のほぼ正常レ
ベルを示す産血性心疾患患者群を同じ韓コレステロー
ルレベルを示す非患者群と比較して HDLコレステロ
ールは患者群で有意に低下しており VLDL-コレステ
ロール (VLDL~こ含まれるコレステローノレ) LDLコ
レステロール (LDLに含まれるコレステロール〉 tこま
差がなかったことを報告した紛また Rhoadsらは50--
72歳の1815名のイワイ在住居系人を荒象に αーコレステ
ロール〈αPポ蛋自に含まれているコレステロール)が
怠血性心疾患の発生率と逆梧関し これは 5コレステ
ローJレ (sヲポ蛋自に含まれるコレステロ -1レ)肥溝
中性指肪などとは独立した危険因子であることを示し
た紛アメヲカでのldquo TheCooperative Lipoprotein
Phenotyping Study では 6859名の男女を対象に
HDL-コレステロールの低下している群ほど童血性心疾
患が高率に発生していたと報告している紛 Troms手
Heart Studyでは 20--49議の若年男子 6595名を 2年
開追跡して21名の虚血性心疾患患者の発生をみたこの
うち17名を分析したところその発生は互DL-コレステ
ロールと逆相関し LDL-コレステロールと王相関して
いた日DL-コレステローノレの方が3f音強い相関が認め
られた50)アメリカの FraminghamStudyでは 49~
82歳の男子1025名女子1445名を 4年荷追誹し 142名の
童血性心疾患が発生したこのときもっとも強い脂質
の危険菌子は HDL-コレステローJレの低下であった47)
(Fig 2)
ratelOOO 200
A噌
CEH
r3n
u
n
u
ロMen
ンタングステン酸マグネシウム法53〉デキストラン硫酸
法54)などがあ孔キットも発売されて誠定が容易になっ
ているがいずれの瀧定法にもそれぞれの長所短所があ
弘正常寵も一致していない問
ヘパリンマンガン法で行なった私達の成績ではおう
HDLコレステロールの正常人男子の平均藍は 56土14
訟 gjdl女子ほ 60t8mgjdlで これは統計学的には宥
意差誌ないが女子は男子よ予も高値を示す傾向があり
他の報告と一致するまた内科外来及び入読患者では
男子207名の平均は51mgjdl女子126名の平均は54mgj
dlであった年齢と HDL-コレステロールの関保をみ
ると高年齢ほど抵穫の額向を示していた (Fig 3)
[同司yen国信〕
HOHU判明由同口同
自由い明
由〉也日民司由
DMen
70τ E2lWomen
6
UsJ
4
O
H
10 20 30 40 50 60 70
Age -A
Fig 3 Relationship between Age and
HDL-Cholesterol in Human Se-
rum
年齢と HDL-コレステローノレの関係は高齢ほど低値と
する報告ら高値とする報告もみられ一定の傾向を示し
ていなし紛的次に HDLコレステロールと従来行な
い明噌 内
υi
回附en われてきた脂質検査との相関について検討した HDL-
UHHe-U4U匡阿
50
コレステロールと総コレステローノレあるいは s9ポ蛋
むリ 的由
V
白との関には相関が認められなかった (Fig 4)この
HOH
25 35 45 5S 65 75 70
HDL-Cholesterol Level [訟gdlJ
Fig2 Incidence of Coronary Heart Dise-
ase by HDL-Cholesterol Level-F子
amingham Study (Am J Med 62 707-7141977)
このように虚卑性心疾患でみるかぎり臨床的に動寂
硬化症を予誤11するに辻 HDLは重要な因子であること
が次第に明らかになった 巨本人におけるこの種の調
査の意義を明らかにする目的で在達も五DL-コレステ
ローノレの灘定を試みた HDL-コレステロールの部定に
拡大きく分けて超遠む法と沈殻法がある後者には -
Jξ ヲンマンガン法51L ヘパリンカルシウム法52 ヲ〉
司yen同信]
白
甲
山
相
由〉申
時世田
HOH
60
UB42
H
50
O
H
40
JZH
A 170 210 2S0 290
Tota1 Cho1est告ro1 [mgdl]
Fig4 Relationship between Total Chole-
sterol and HDL-Cholesterol in Hu-
man Serum
340
HCH 70
HCHυaACZ
60
Myen F
3nu
40
A
H
同国
同信]
む判的む
い明」[也〉む
何回世乏
篠宮豆樹斉藤 康
は HDL-コレステロールは抵僅を示し(男では pく
005女では pltOOl) これは諸家の報告と一致して
いる
このように HDLコレステローノレが種々の疾患で変
動することは興味課いことであるそれはもし HDL
の抗動脈硬化作用が先に述べたような機構によるとする
ならば HDLを変化させる国子を除去したり増加させ
たりすることによ予それらの疾患を広く予防できると
考えられるからであるこのような意味で HDL-コG
レステローノレこ影響を及ぼす医子をまとめてみたのが
Tab 2である これらの因子がいかなる機構を介して
100 200 300
Triglyceride [mgdl]
Fig5 Relationship between Triglyceride
and HDL-Cholesterol in Human Se-
ru立1 Table 2 HDLコレステローノレに影響を及ぼす医子
Jヘ『
記因子 事-60
vl 50_ltlgt
RA
勺で 0 r ιJ
同
C H 由
遺伝素盟 高 HDL血症家系の存在
年齢 統一見解ない
性別 女の方が高い
EEBBIM--si
~ 40ーロ 司巴yen
bIl症
症圧
病
車
血
尿
脂
高
糖
高lsquo
態状的病 低下するといわれている斗lt 0
30-
~ k ltlgt -r 炉斗
喫煙 抵下する
〈
gt 司 ltlgt IHD OB HT CVA 運動 上昇する
flili111J
一
離
予
防
防
ロ
詣
カ
和
総
飽
過食で抵下Fig 6 日DL-Cholesterolin Various Disea-
錨和脂跨酸を多く含む動物ses Cont healthy controlTotal
建麓肪の摂取で抵下し不pt total patientsMI myocardial
食事 錨和指訪離の多い植物性指infarctionIHD ischemic heart
diseaseOB obesity百Thypert-
ensionCV A cerebrovascular dis-
ease
ことは Framingham Studyにおける総コレステロー
ルが虚血性心疾患の危険因子にならないという報告を裏
付けるものと思われる中性詣肪との関に辻逆相関がみ
られ中性脂肪が高いほど HDLコレステロールは抵
笹を示す額向がみられた (Fig 5)このことは高宇
佐脂訪血症者iこ心筋梗塞が多いという従来の臨床成績に
一致するものと思われる57)次に動駅硬化性疾患及び
その越の成人病における HDL-コレステロールについて
検討した (Fig 6)心第梗塞の患者群で有意こ底値を
示し (男では Pく002女子は pltOOl)諸家の報告
と一致した脳主管i寧害では耳DL-コレステロールは低
値を示した(男女とも plt005)脳血管障害と HDL
コレステローノレの相関については諾報告関で一致をみ
ていない Framingham Studyでは相関が認められて
いないこの点に関してさらに詳しく検討し協同研究を
進めている萩田県平鹿総合病践の成積では脳出血との
き目関誌なく脳梗塞とは相関がみられている紛記講で
訪の摂取で上昇する
アノレコ~)レ 少量 (1日ぜーノレ 2本) な
ら上昇する
薬物ある種の薬剤で上昇すると
いう
五DLコレステローノレを変動させているか辻現在不明で
あるある種の薬剤はアポ蛋白を増加させることが報告
されている HDLが動脈硬化の予知の指標として有効
であることを譲床記役立てるためにはまた HDLが動
諦壁に蓄積したコレステロールを除去するという抗議
脈硬化作患を有することを寵床に役立てるためには
豆DLの真の機能を明らかこする必要があるそして
HDL-コレステロールを上昇させるような議々な治療が
長期需に護って行なわれその結果として患血建心疾患
の発生が減少するという疫学講査結果が得られること
は一層 HDL-コレステロールのもつ意義を高めること
と思われる
お わ
コレステロールをはじめとする詣質は 当然のことな
341 籍費代詩と動脈硬北
がら生理的に重要な役割を果たしている生体構成成分
のひとつであるしかしその代謝異常は動原硬化症な
どの疾病をひきおこす重要な鍵を握っているように思わ
れる脂質に関する研究には長い壁史があるそして
リポ蛋自代謝という薪究から得られた近年の成果は蕗
沫の診断治療予訪にはかなり知れ者い福音をもたら
したしかしながら日常の臨床にかかえる様々の疑問
を考えるときこれらの成果はこれから生まれてくる
で島ろう成果の曙のように患われてならない現在は
脂質の研究の歴史でかつてなかったほどの進歩を遂げて
いる時代のように思われるこのような疑問が明らかに
されるために臨床的基礎的研究が更に進歩すること
を切望して止まない
議を終えるにあたり佐々木憲裕村野長一森崎信
尋白井厚治松岡言夫桑島敏江鈴木しげに鈴石
伸子の各氏の共詞研究であることを申し添えさらに
多大のご援助を賜ったJII鉄千葉購読の佐藤重明有賀光
河先生 )11鉄龍度管理課の郡司昭男先生に感議します
千葉大学医学部第二内科熊谷調教授のご校関に感謝の意
を表します
文 獣
1) RossR and GlomsetJ A The patho-
genesis of atherosclerosis N EnglJ Med
295369-377420-4251976
2) DoyleJ THeslinA SHilleboeH
E FormelP F and KornsR F A
prospective study of degenerative cardiova-
scular disease in Albany Report of three
years experience -1 1schemic heart dise-
ase Am J Public Health 4725-321957
3) DaytonSChapmanJ MPea主ceM L
and PopjakG J Cholesterolatheroscle-
rosisischemic heart disease and stroke
Ann 1ntern Med 7297-1091970
4) MulcahyRHickeyN and MaurerB
Coronary heart disease a study of risk fa-
ctors in 400 patients under 60 years Geria-
trice 24106-1141969
5) KeysA Coronary hea主tdisease in seven
1-198 1suppLcountries Circulation 41
1970
6) KrasnoLRand KideraG J Clo五br-
ate in coronary heart disease E宣ecton mo
rbidity and mortality JAMA 219845-851
1972
7) KatsukiSUzawaHFujimiSShira-
tsuchiK and 1toY Studies on blood
lipids in cases with cerebrovascular diseases
Jpn Heart J 5101-1071964Jgt
8) StanburyrBWyngaardenJ B and Fer-
dricksonD S The metabolic basis of
inherited disease 4th ed chap 28-30 (pp 544
-655)McGraw-Hil1 New York1978
9) ForteT and NicholsA V Application
of electron microscopy to the study of pla帽
S毘 a 1ipoprotein structure Adv Lipid Res
101-411972
10) FredricksonD SLuxS E and Herbert
P N The apoproteins Adv Exp Med
Biol2625-261972
11) HerbertP NGottoA M and Fredrick-
sonD S The plasma lipoproteinsIn
The metabolic basis of inherited disease ldquo
(ed byStanburyJ B WyngaardenJ B
and FredricksonD S) 4th ed pp 544-553
McGraw-HilI New York1978
12) HatchF T and LeesR S P主actical
methods for plasma lipoprotein analysis
Adv Lipid Res 61-681968
13) AtkinsonDDavisM A F and Leslie
R B The structure of high density lip-
oprotein (豆DLa)from porcine plasma Proc
RSoc Lond BBiolSci 186165-180
1974
14) AssmannG and BrewerH B Jr A
molecular model of high density lipoprote-
ins Proc Natl Acad Sci U S A 71
1534-15381974
15) JacksonR L MorrisettJ DSparrow
J TSecrestJ PPownallH JSmith
1yen在Aand GottoFH 査HoCL
The interaction of apolipoprotein-serine pho-
sphatidylcholine J BiolChem2495314-
53201974
16) AlaupovicP Apoproteins and lipoprote-
ins Atherosclerosis 13141-1461971
17) McConathyW J and AlaupovicP St-
udies on the isolation and partial characte-
rIzation of apolipoprotein D and lipoprotein
342 譲宮正謝斉藤慶
D of human plasma Biochemistry 15 515-
520 1976
18) Shore B and Shore V Isolation and
characterization of polypeptides of human
sepum lipoproteins Biochemistry 8 4510-
4516 1969
19) Baker H N GottoA M Jr and Jackson
R L The primary structure of human
plasma high density apoliporotein glutamine
1 (apoA-1 ) II The amino acid sequence
and alignment of cyanogen bromide fragm-
ents IV m and 1 J BioL Chem 250
2725-2738 1975
and 1 RR ShragerHirzS ELux20) リ
Gotto A M The influence of lipid on
the conformation of human plasma high de-
nsity apolipoproteins J Biol Chem 247
2598-2606 1972
21) Brewer五B Jr Lux S E Ronan R
and J ohn K M Amino acid seqな enceof
human apoLp-Gln-II (apoA-II) an apolipo
prot ein isolated from the high density lipo
protein complex Proc Natl Acad Sci Sci
USA 69 1304-1308 1972
22) Lux S E John K M Ronan R and
Brewer豆B Jr Isolation and characte-
rization of the tryptic and cyanogen bromide
peptides of apoLp-Gln-II (apoA-豆) a pla-
sma high density apolipoprotein J BioL
Chem 247 7519-7527 1972
23) Shulman R S Herbert P N Wehrly
K and Fredrickson D S The complete
amino acid sequence of C 1 (apoLp-Ser)
an apolipoprotein from human ve巧 Tlow de-
nsity lipoproteins J Biol Chem 250 182-
190 1975
24) Jackson R L Baker H N GilliamE B
and Gotto AMJr Prima巧 Tstructure of
very low density apolipoprotein C-II of hu-
man plasma Proc Na tl Acid Su USA 74
1942-1945 1977
25) Brewer H B Jr Shulman R豆 erbert
PRonan R and yen高 r The com-ehrly K
plete amino acid sequence of alanine apoli-
poprotein (apoC-m)an apolipoprotein from
human plasma very low density lipopr oteins
J Biol Chem 249 4975-4984 1974
26) Barratt M D Badley R A and Leslie
R B Morgan C G and Radda G K
The interaction of apoprotein from porcine
high density lipoprotein with dimyristoyl
phosphatidylcholine Electron spin resona-
nce and fluorescent probe studies Eur J
Biochem 48 595--601 1974
27) Soutar A Garner C Baker H N Sp-
arrow J T Jackson R L Gotto A M
and Smith L C E宣 ectof human plasma
apolipoproteins and phosphatidylcholine acyl
donor on the activity of lecithin choleste-
rol acyltransferase Biochemistry 14 3057-
3064 1975
28) Lux S E John K M and Brewer H B
Jr Isolation and characterization and ch-
aracterization of apoLp-Gln-n (apoA II) a
plasma high density apolipoprotein contain-
ing two identical polypeptide chains J Biol
Chem 247 7510-7518 1972
29) SmithRDawson J R and Tanford C
The size and number of polypeptide chains
in human serum lowdensity lipoprotein J
Biol Chem 247 3376-3381 1972
30) Forte T Gong E and Nichols A V
Interaction by sonication of C apolipoprate-
ins with lipid An electron microscopic st-
udy Biochim Biophys Acta 337 169-183
1974
31) Musliner T A Herbert P N and Chu-
rchE C Activation of lipoprotein lipase
by native and acylated peptides of apolipo
protein C豆 Boichim Biophys Acta 573
501-509 1979
32) Brown W V and Baginsky M L Inhi-
bition of lipoprotein lipase by an apopro-
tein of human very low density lipoprotein
Biochem Boiphys Res Commun 46 375-
382 1972
33) Tytgat G N Rubin C E and Saunders
D R Synthesis and transport of lipoPr-
otein particles by intestinal absorptive cel1s
in man J Clin Invest 50 2065-2078
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
336 篠宮正謝斉藤 豪
Table 1 リポ蛋自の分類
iChylomicrons VLDL IDL LDL EIDL 日DL VHDL
比 重 (density) L二 竺 095-1伐06 1006-1019 1019-1063 1063-1125 1125-121 121-
l工二二 二E二 J二 二E二 二二E電気泳動
原点 プレF F α
重Z 径 (nm) 30-70 5 -12 7imm山一門
分子量 4 XI0碍 6 XIO 2xlO 2xlO 15x10
均 携成〈 重 量 )
8O-J 4-8qu
onoFエステJレロ1ステロ -v 2-4 16-22 45-50 15-20 3
4no
唱ム
今日
のゐ司よ
45-65 2-7ltP 1生絹溺 5
6-8 3-51-3 4-8 03遊喜重コレステ-レ
18-2415-20 26-323-6 28ジ シ』音質
18-226-10 45-551-2 62蛋白
怒 言軍
主要アポ蛋白
(蛋白糊中)7以上のもの
その也のアポ蛋白
高比重リポ蛋白
に分けられるなお
_J竺 E子 ChylomicronとVLDLの異化 E子と小見暴 _1
川底毛主中性1m肪及 内密性中 コレステロー コレステロールエステルの形成と国外題性コレステ 性廃紡の ルエステルの 中性鐙肪総送の促進 (9Jlt蛋白ジロールの験送 輸送 職送 メ」ゼや LCATの作用を介して)
apo B apo B 40 apo B 40 apo B 95 apo A-I apo A-I
apo C-I apo C-I )
apo Cldquo豆 apo C-IIト50 apo C 50 apo C 5 apo A-II apo A-II
apo C-I豆 apo C-I豆j
apo A-1 apo E 10 apo E 10 bull apo A-II
アポ蛋自の機能
apo A-I apo C-I
apo A-立 apo C-1I
apo D apo C-ill
apo D
apo E
apo A-1 LCATの活性化 1 てロレステロール害事送を円滑化
apo A-II LCATの活性お剰 J
apo B 肝と JJ腸でltP主主』量殺を多〈含むlJlt蛋白を形成しs それを翰送する
apo C-II 9ポ蛋白宣メぜの墓賓の活性化 1 由~ 何時品ネ人
を介して 率性~licircszlig方輸送を河滑化 ~lM Jパーぞの活性抑P日ポ蛋白apo C-lli - 占白山叩』
high density lipoprotein
(HDL) d 1063-121
d 1006-1019を中間比重リポ
ま
蛋白 intermediatedensity lipoprotein (IDL) として
扱うこともあるまた HDLは HDL2(d 1063-
1125) と HDLa(d 1125-121)に分げられる
た d 121以上のリポ蛋岳は超高比重リポ蛋白 very
high density lipoprotein (VHDL) と呼ばれている
sポ蛋白プレsヲポ蛋白α電気詠動法では
ポ蛋岳及びカイロマイクロンの 4種に分類される α 予
ポ蛋白とは霊気泳動上 α グロプリンと同じ移動度を有
するヲポ蛋白でありs予ポ蛋岳は Pグロブヲン プ
レ Fリポ蛋告は αzグロプリンと同じ移動度を有する
リポ蛋白をそれぞれ示している電気泳動法による分類
と超遠心法による分類との対比を表 1~こ示した超遠心
法は手技が繁雑で長時開を要することから日営では簡
便な電気泳動法が用いられているがこの 2つの方誌に
よる分類は比重と霊気泳動時の移動震が詑伊jせず粒
子も均一ではないという点で厳密には対応していないこ
とに注意する必要がある
リポ蛋自の構造
リポ蛋自の基本的な樟造法蛋白や予ン詣質のような
親水基をもっ分子を外設とし中性脂肪やコレステロー
ルエステルのような疎求基をもった詣質を内部こもち球
状を呈することが電子顕微鏡で観察されている叱
次に各々のヲポ蛋自の構造について述べる10
カイロマイクロンヲポ蛋自の中でもっとも大きいも
のであるカイロマイクロンは 75-1200nmで密度は095
gfml以下である電気泳動では原点にとどまる食事
性に摂取された中性脂訪を多く含有し 1-2の蛋岳
を含む
VLDL 産窪30-70nm密麦095-1006gfmlであ
るが超遠心法で分離するときその粒子の不均一性から
一部カイロマイクロンや LDLと overlapしている
電気泳動ではプレ pの移動度を有する組成は粒子の
大きさによって変動し大きい粒子迂ど中性脂践を多く
含み小さい粒子詰どヲン詣質蛋自に富んでいる
LDL 電子顕微鏡による観察では LDLは均一な
21-25nmの直径をもっ球である 1019-1063g(担 1
の密度をもち 電気泳動で辻 Fの移動度を有する約
75誌の詣質と25の蛋白から成る詣質はおよそ ヲン
337 脂質代語と動蔀硬化
詣質25中性脂防13遊離型コレステロール11
コレステローノレヱステノレ47ヲもから成る
HDL HDLは45-55の蛋岳を含有する麗質は
リン詣質がもっとも多く 42-51コレステロール30-
40中性脂肪6-12である電気泳動では m の移
動度を有する五DLを2つに分けて HDL2(d 1063
と呼ぶことがあ21)11251DL3(dと耳1125)
る HDL2は95-10n訟の産径で分子量は約375000
HDLsは7-75nm の直径で分子量は約 200000であ
る百DL3は HDL2よ習も蛋白が多く中性蕗訪が少な
い x線田析法によると HDLは霞子密震の高い外殻
と電子密度の低い内核からなる13)0 外殻は蛋白とヲ
ン脂質の親水基であ担 内接は中性詣質から成ってい
る HDLの形態に関する種々のモデルが謹唱されてい
る14)15)
アポ蛋自
次にリポ蛋自の構或蛋白であるアポ蛋色について述べ
る
ジポ蛋自は大きく詣質部分と蛋吉部分とに分けられ
その蛋岳部分はアポリポ蛋白また詰アホ蛋白と呼ばれて
いる VLDLLDLHDLの蛋白部分を apoVLDL
apo LDLapo HDLと呼ぶがこれらは単一の蛋白で
はないアポ蛋自の命名迭は種々のものが提唱されてい
るが ABCのアルファベットを用いる方法がよく用い
られている16)これによれば apo五DLと apoLDL
の主体となるアポ蛋白を apo Aapo B と呼び VL
DLとカイロマイクロンに見出だされる第 3のアポ蛋白
を apoCと呼ぶその他に apoD17)apoE18)が知ら
れている apoAに泣 apo A 119)と apoA-II20)22)
の 2種があ それぞれアミノ酸配列が決定されてい
る apoCには apo C123)apo C-II24)apo C-m25)
の 3謹がありアミノ酸記列が決定されている apo B
の組成は未だ決定されていないこれらのアポ蛋白は
主に肝臓と小揚でつくられている
次にこれらアポ蛋自の特徴について述べる10)11)
apo A-1 apo A-1 は HDLのアポ蛋白の 69を
占める主要なアポ蛋白で分子量28000245鱈のアミノ
設から成る apoA-1はヲポ蛋白内でリン脂質と結合
部位をもち構造維持に重要な役割をもっとされてい
るお〉また捧内のコレステロール徐去作用に重要な投書i
を果たすといわれている lecithin-cholesterolacyl-
transferase (LCAT)を活性化する27)
apo A-II apo A-IIは apoHDLの30弘を占ゐ
る分子量 1700077個のアミノ設からなる全く同ーの
ベプチド鎖2本が結合している28)0 apo A-豆は LC-
ATを抑制するという報告がある紛
apo B apo Bは LDLの蛋白部分の90以上を占
める またカイロマイクロン及び VLDLの主要なア
ポ蛋白でもある分子量は 25000-30000と推定され
る加 apoBはふ腸及び肝から血中への窟質の輪送に
重要な役割を果たしている11)0
apo C-1 分子量700057個のアミノ酸からなる
apo C-1は apoVLDLの 10を占め apo豆DLの
2を占めるリン脂質と結合し15)30むまた LCATを
活性往する27)
apo C-II apo C-豆は apoVLDLの 5-10弘を
占める中性詣肪分解酵素であるリポ蛋白 Pパ ー ゼ
lipoprotein lipase (LPL)の活性化作用を有するお
apo C-m apoVLDLの25-30を占めまた apo
HDLの2を占める分子量870079値のアミノ酸か
ら構成されている apo c-mは LPLを持制するという
報告がある加
以上のような性質と構造を宥するリポ蛋自について
次にその機能について考えてみたい
ワポ蛋自の機能と代詩
リポ蛋自の機能はエネルギー源や講成或分としての
詣質を末構へ運搬することあるいは代謝産物としての
コレステロールを末楕から肝へ運搬することなどが考え
られさらに末楕組織におけるコレステロール生合成を
語部することなどが報告されているしかしこれらの重
要な傷き以外にもステロイド合成系への関与なども挙げ
られまた今後暁らかにされ設ければならない数多くの
機能が推定される
次に個々のリポ蛋自についてその機誌を考えながら
f(謝について述べる Fig 1にヲポ蛋岳代謝の大路を
示した
カイロマイクヨン 党f
LPL lipoprotein lipase
LCAT leci念hincholesterol acyl-全ransferase
CE cholesterol es乞er
free cholesterol - FC
Fig 1 9ポ蛋昌代謝
338 篠宮正樹斉藤京
1 カイロマイクロンの代謝
カイロマイクロンは空腸粘膜で生成される33)食事中
の中性籍肪は一変却水分解されて小腸上長に接収され
これが小腸上皮細胞の滑面小抱体で再合成される組カ
イロマイクロン辻車中に放出されたのち狂DLから
apo C が付与され よ安代謝されやすい とくに Pポ
蛋白リパーゼの非居を受けやすい形になるといわれてい
るお〉
カイロマイクロンはジホ蛋自のうちでもっとも速くft謝されヒトのカイロマイクロンの中性揺肪は 1時間以
内に循環血液中から隷去されるお〉まず血中に放出され
たカイロマイクロンの申の中性脂坊が毛紐血管内皮に存
在するリポ蛋岳リバーぜにより氷解されカイロマイクロ
ンレムナント(カイロマイクロン中間体)が形成され
るこのカイロマイクロンレムナント誌血管壁にとり
こまれやすく動脈硬化症の脂質蓄積の要因のひとつと
されている37)却ち食事性脂質の過多が動脈硬化を促進
するという機構である次の段階でこのカイロマイクロ
ンレムナント辻肝にと担こまれ代謝される
2 VLDLの代欝
VLDLは肝で合成された中性脂院を運撮する機能を
有し主に肝で合成される砲に小援で合成されるとい
う報告があるお〉血中に登場した VLDLはカイロマ
イクロンと同様にリポ蛋自リバーぜの作用で中性詣肪が
水解され中性膳肪含量が減少して IDLを影戒するこ
れも血管壁にとヲこまれやすく動原硬住促進因子のひ
とつであるこの IDLは代謝されて LDLとなる
3 LDLの代謝
ヒトの LDLは VLDLの代欝産物として生成される
という報告がある船しかし LDLの生成過程とくに
能のリポ蛋自の代詩とのかかわりはまだ不明な点が多
い末稿組識における LDLの異北機講についてBrown
と Goldsteinらが伝説を提唱している40三郎ち LDL
は紐抱摸のレセフターと特異的に結合して endocytosis
という機構で締車内にと予こまれるというものである
この仮設はヒト線維芽細抱を用いた実験に基づいてい
るc ヒト隷緯芽締胞は膜表面の約 2の部分に coated
pit (被覆小寵)と呼ばれる構造物(膜表面の銭毛譲の突
起が集まっている)がみられ LDL レセプターのほと
んどすべてが coatedpitに含有されているとしてい
る41yen とりこまれた LDLのアポ蛋自はライソソームで
アミノ援にまで分解されエステノレ型コレステロールは
ライソソームの鼓性コレステローノレヱステラーぜによヲ
遊離型コレステロールと遊離脂肪識に分解される産生
された遊離型コレステローノレ辻①結胞農の構成成分と
して利用され細抱内のコレステローノレ生合成を調節
し舎余剰のコレステローノレはエステノレ化されて結胞内
に残るさらに細抱内にコレステローノレが多くなる
と何らかの機構を介してレセプターの合戒を抑鰐し
それ以上のコレステロールの緯胞内への取担こみを訪ぐ
という機構が考えられているこれらの逼塞で生じたコ
レステロールは細抱膜表面で LCATの作用を受け
て コレステローノレヱステノレとなり豆DLにとりこま
れて貯に運ばれ代謝されるこのような機構以外の レ
セフターを介さない非持異的なと予こみも報告されや
でも高脂車症や動脈壁細胞の病的な状態での脂質の侵入
機構についてはさらに検討されなければならないであろ
う
4 HDL 17コ代謝
HDLは肝及びノj腸で合成される38)最近 Smallら
によ担血中で LDLから亘接生成されるという磯構が報
告されている却 HDLが肝から分諮され血中に出現し
たときは円盤状を呈し超遠心では HDL3(d 1125--
121) として分離されてくる この HDL3は末稽細起
で LCATの作患を受けてコレステローノレエステノレを多
く含む球状の HDL即ち HDLz(d 1063-1125) と
なるこのような機構を介して HDL辻肝外組織の細抱
麗からコレステロールを除去しこれを代謝するべく肝
へ運ぶ役割を果たしている
以上のように血中脂質の動襲をヲポ蛋白の代謝として
とらえることができるようになりそれらの何らかの障
害によってひきおこされる疾患とその分類がなされる
ようになっているめ
BDLコレステローんと動脹硬化症
高詣血症をリポ蛋白代謝異嘗症としてとらえて述べて
きたこれらの Pポ蛋白代謝の異常による詣質蓄穫を
HDLが訪御していることが実験的理論的に示唆さ
れた43)0 そしてこのような推論と前後して α リポ蛋岳
あるいは HDLに含まれるコレステロールを澱定するこ
とが臨来的に存用であることが註明されるようになっ
た例え試虚金性心疾患患者ではs9ポ蛋自の増加及
び α リポ蛋自の抵下がみられることが 1950年代よ予
報告されている紛船最近の Framingham Studyを
はじめとする疫学調査で五DL~こ含まれるコレステロ
ーJレ部ち HDL-コスレテロルが抵い法ど 室血性ILyen
疾患の発生率が高いことが報告されるようになった初
一方 Glueckらによ予発見された家族性高 αYポ蛋自
血症の家系では長命の者が多く虚血性心疾患の発生率
も低いことが顎らかにされた必)0 1975年 M i11erらは
339 脂質代謝と動諒硬千七
血Jt総コレステロール値が 250mgjdl以下のほぼ正常レ
ベルを示す産血性心疾患患者群を同じ韓コレステロー
ルレベルを示す非患者群と比較して HDLコレステロ
ールは患者群で有意に低下しており VLDL-コレステ
ロール (VLDL~こ含まれるコレステローノレ) LDLコ
レステロール (LDLに含まれるコレステロール〉 tこま
差がなかったことを報告した紛また Rhoadsらは50--
72歳の1815名のイワイ在住居系人を荒象に αーコレステ
ロール〈αPポ蛋自に含まれているコレステロール)が
怠血性心疾患の発生率と逆梧関し これは 5コレステ
ローJレ (sヲポ蛋自に含まれるコレステロ -1レ)肥溝
中性指肪などとは独立した危険因子であることを示し
た紛アメヲカでのldquo TheCooperative Lipoprotein
Phenotyping Study では 6859名の男女を対象に
HDL-コレステロールの低下している群ほど童血性心疾
患が高率に発生していたと報告している紛 Troms手
Heart Studyでは 20--49議の若年男子 6595名を 2年
開追跡して21名の虚血性心疾患患者の発生をみたこの
うち17名を分析したところその発生は互DL-コレステ
ロールと逆相関し LDL-コレステロールと王相関して
いた日DL-コレステローノレの方が3f音強い相関が認め
られた50)アメリカの FraminghamStudyでは 49~
82歳の男子1025名女子1445名を 4年荷追誹し 142名の
童血性心疾患が発生したこのときもっとも強い脂質
の危険菌子は HDL-コレステローJレの低下であった47)
(Fig 2)
ratelOOO 200
A噌
CEH
r3n
u
n
u
ロMen
ンタングステン酸マグネシウム法53〉デキストラン硫酸
法54)などがあ孔キットも発売されて誠定が容易になっ
ているがいずれの瀧定法にもそれぞれの長所短所があ
弘正常寵も一致していない問
ヘパリンマンガン法で行なった私達の成績ではおう
HDLコレステロールの正常人男子の平均藍は 56土14
訟 gjdl女子ほ 60t8mgjdlで これは統計学的には宥
意差誌ないが女子は男子よ予も高値を示す傾向があり
他の報告と一致するまた内科外来及び入読患者では
男子207名の平均は51mgjdl女子126名の平均は54mgj
dlであった年齢と HDL-コレステロールの関保をみ
ると高年齢ほど抵穫の額向を示していた (Fig 3)
[同司yen国信〕
HOHU判明由同口同
自由い明
由〉也日民司由
DMen
70τ E2lWomen
6
UsJ
4
O
H
10 20 30 40 50 60 70
Age -A
Fig 3 Relationship between Age and
HDL-Cholesterol in Human Se-
rum
年齢と HDL-コレステローノレの関係は高齢ほど低値と
する報告ら高値とする報告もみられ一定の傾向を示し
ていなし紛的次に HDLコレステロールと従来行な
い明噌 内
υi
回附en われてきた脂質検査との相関について検討した HDL-
UHHe-U4U匡阿
50
コレステロールと総コレステローノレあるいは s9ポ蛋
むリ 的由
V
白との関には相関が認められなかった (Fig 4)この
HOH
25 35 45 5S 65 75 70
HDL-Cholesterol Level [訟gdlJ
Fig2 Incidence of Coronary Heart Dise-
ase by HDL-Cholesterol Level-F子
amingham Study (Am J Med 62 707-7141977)
このように虚卑性心疾患でみるかぎり臨床的に動寂
硬化症を予誤11するに辻 HDLは重要な因子であること
が次第に明らかになった 巨本人におけるこの種の調
査の意義を明らかにする目的で在達も五DL-コレステ
ローノレの灘定を試みた HDL-コレステロールの部定に
拡大きく分けて超遠む法と沈殻法がある後者には -
Jξ ヲンマンガン法51L ヘパリンカルシウム法52 ヲ〉
司yen同信]
白
甲
山
相
由〉申
時世田
HOH
60
UB42
H
50
O
H
40
JZH
A 170 210 2S0 290
Tota1 Cho1est告ro1 [mgdl]
Fig4 Relationship between Total Chole-
sterol and HDL-Cholesterol in Hu-
man Serum
340
HCH 70
HCHυaACZ
60
Myen F
3nu
40
A
H
同国
同信]
む判的む
い明」[也〉む
何回世乏
篠宮豆樹斉藤 康
は HDL-コレステロールは抵僅を示し(男では pく
005女では pltOOl) これは諸家の報告と一致して
いる
このように HDLコレステローノレが種々の疾患で変
動することは興味課いことであるそれはもし HDL
の抗動脈硬化作用が先に述べたような機構によるとする
ならば HDLを変化させる国子を除去したり増加させ
たりすることによ予それらの疾患を広く予防できると
考えられるからであるこのような意味で HDL-コG
レステローノレこ影響を及ぼす医子をまとめてみたのが
Tab 2である これらの因子がいかなる機構を介して
100 200 300
Triglyceride [mgdl]
Fig5 Relationship between Triglyceride
and HDL-Cholesterol in Human Se-
ru立1 Table 2 HDLコレステローノレに影響を及ぼす医子
Jヘ『
記因子 事-60
vl 50_ltlgt
RA
勺で 0 r ιJ
同
C H 由
遺伝素盟 高 HDL血症家系の存在
年齢 統一見解ない
性別 女の方が高い
EEBBIM--si
~ 40ーロ 司巴yen
bIl症
症圧
病
車
血
尿
脂
高
糖
高lsquo
態状的病 低下するといわれている斗lt 0
30-
~ k ltlgt -r 炉斗
喫煙 抵下する
〈
gt 司 ltlgt IHD OB HT CVA 運動 上昇する
flili111J
一
離
予
防
防
ロ
詣
カ
和
総
飽
過食で抵下Fig 6 日DL-Cholesterolin Various Disea-
錨和脂跨酸を多く含む動物ses Cont healthy controlTotal
建麓肪の摂取で抵下し不pt total patientsMI myocardial
食事 錨和指訪離の多い植物性指infarctionIHD ischemic heart
diseaseOB obesity百Thypert-
ensionCV A cerebrovascular dis-
ease
ことは Framingham Studyにおける総コレステロー
ルが虚血性心疾患の危険因子にならないという報告を裏
付けるものと思われる中性詣肪との関に辻逆相関がみ
られ中性脂肪が高いほど HDLコレステロールは抵
笹を示す額向がみられた (Fig 5)このことは高宇
佐脂訪血症者iこ心筋梗塞が多いという従来の臨床成績に
一致するものと思われる57)次に動駅硬化性疾患及び
その越の成人病における HDL-コレステロールについて
検討した (Fig 6)心第梗塞の患者群で有意こ底値を
示し (男では Pく002女子は pltOOl)諸家の報告
と一致した脳主管i寧害では耳DL-コレステロールは低
値を示した(男女とも plt005)脳血管障害と HDL
コレステローノレの相関については諾報告関で一致をみ
ていない Framingham Studyでは相関が認められて
いないこの点に関してさらに詳しく検討し協同研究を
進めている萩田県平鹿総合病践の成積では脳出血との
き目関誌なく脳梗塞とは相関がみられている紛記講で
訪の摂取で上昇する
アノレコ~)レ 少量 (1日ぜーノレ 2本) な
ら上昇する
薬物ある種の薬剤で上昇すると
いう
五DLコレステローノレを変動させているか辻現在不明で
あるある種の薬剤はアポ蛋白を増加させることが報告
されている HDLが動脈硬化の予知の指標として有効
であることを譲床記役立てるためにはまた HDLが動
諦壁に蓄積したコレステロールを除去するという抗議
脈硬化作患を有することを寵床に役立てるためには
豆DLの真の機能を明らかこする必要があるそして
HDL-コレステロールを上昇させるような議々な治療が
長期需に護って行なわれその結果として患血建心疾患
の発生が減少するという疫学講査結果が得られること
は一層 HDL-コレステロールのもつ意義を高めること
と思われる
お わ
コレステロールをはじめとする詣質は 当然のことな
341 籍費代詩と動脈硬北
がら生理的に重要な役割を果たしている生体構成成分
のひとつであるしかしその代謝異常は動原硬化症な
どの疾病をひきおこす重要な鍵を握っているように思わ
れる脂質に関する研究には長い壁史があるそして
リポ蛋自代謝という薪究から得られた近年の成果は蕗
沫の診断治療予訪にはかなり知れ者い福音をもたら
したしかしながら日常の臨床にかかえる様々の疑問
を考えるときこれらの成果はこれから生まれてくる
で島ろう成果の曙のように患われてならない現在は
脂質の研究の歴史でかつてなかったほどの進歩を遂げて
いる時代のように思われるこのような疑問が明らかに
されるために臨床的基礎的研究が更に進歩すること
を切望して止まない
議を終えるにあたり佐々木憲裕村野長一森崎信
尋白井厚治松岡言夫桑島敏江鈴木しげに鈴石
伸子の各氏の共詞研究であることを申し添えさらに
多大のご援助を賜ったJII鉄千葉購読の佐藤重明有賀光
河先生 )11鉄龍度管理課の郡司昭男先生に感議します
千葉大学医学部第二内科熊谷調教授のご校関に感謝の意
を表します
文 獣
1) RossR and GlomsetJ A The patho-
genesis of atherosclerosis N EnglJ Med
295369-377420-4251976
2) DoyleJ THeslinA SHilleboeH
E FormelP F and KornsR F A
prospective study of degenerative cardiova-
scular disease in Albany Report of three
years experience -1 1schemic heart dise-
ase Am J Public Health 4725-321957
3) DaytonSChapmanJ MPea主ceM L
and PopjakG J Cholesterolatheroscle-
rosisischemic heart disease and stroke
Ann 1ntern Med 7297-1091970
4) MulcahyRHickeyN and MaurerB
Coronary heart disease a study of risk fa-
ctors in 400 patients under 60 years Geria-
trice 24106-1141969
5) KeysA Coronary hea主tdisease in seven
1-198 1suppLcountries Circulation 41
1970
6) KrasnoLRand KideraG J Clo五br-
ate in coronary heart disease E宣ecton mo
rbidity and mortality JAMA 219845-851
1972
7) KatsukiSUzawaHFujimiSShira-
tsuchiK and 1toY Studies on blood
lipids in cases with cerebrovascular diseases
Jpn Heart J 5101-1071964Jgt
8) StanburyrBWyngaardenJ B and Fer-
dricksonD S The metabolic basis of
inherited disease 4th ed chap 28-30 (pp 544
-655)McGraw-Hil1 New York1978
9) ForteT and NicholsA V Application
of electron microscopy to the study of pla帽
S毘 a 1ipoprotein structure Adv Lipid Res
101-411972
10) FredricksonD SLuxS E and Herbert
P N The apoproteins Adv Exp Med
Biol2625-261972
11) HerbertP NGottoA M and Fredrick-
sonD S The plasma lipoproteinsIn
The metabolic basis of inherited disease ldquo
(ed byStanburyJ B WyngaardenJ B
and FredricksonD S) 4th ed pp 544-553
McGraw-HilI New York1978
12) HatchF T and LeesR S P主actical
methods for plasma lipoprotein analysis
Adv Lipid Res 61-681968
13) AtkinsonDDavisM A F and Leslie
R B The structure of high density lip-
oprotein (豆DLa)from porcine plasma Proc
RSoc Lond BBiolSci 186165-180
1974
14) AssmannG and BrewerH B Jr A
molecular model of high density lipoprote-
ins Proc Natl Acad Sci U S A 71
1534-15381974
15) JacksonR L MorrisettJ DSparrow
J TSecrestJ PPownallH JSmith
1yen在Aand GottoFH 査HoCL
The interaction of apolipoprotein-serine pho-
sphatidylcholine J BiolChem2495314-
53201974
16) AlaupovicP Apoproteins and lipoprote-
ins Atherosclerosis 13141-1461971
17) McConathyW J and AlaupovicP St-
udies on the isolation and partial characte-
rIzation of apolipoprotein D and lipoprotein
342 譲宮正謝斉藤慶
D of human plasma Biochemistry 15 515-
520 1976
18) Shore B and Shore V Isolation and
characterization of polypeptides of human
sepum lipoproteins Biochemistry 8 4510-
4516 1969
19) Baker H N GottoA M Jr and Jackson
R L The primary structure of human
plasma high density apoliporotein glutamine
1 (apoA-1 ) II The amino acid sequence
and alignment of cyanogen bromide fragm-
ents IV m and 1 J BioL Chem 250
2725-2738 1975
and 1 RR ShragerHirzS ELux20) リ
Gotto A M The influence of lipid on
the conformation of human plasma high de-
nsity apolipoproteins J Biol Chem 247
2598-2606 1972
21) Brewer五B Jr Lux S E Ronan R
and J ohn K M Amino acid seqな enceof
human apoLp-Gln-II (apoA-II) an apolipo
prot ein isolated from the high density lipo
protein complex Proc Natl Acad Sci Sci
USA 69 1304-1308 1972
22) Lux S E John K M Ronan R and
Brewer豆B Jr Isolation and characte-
rization of the tryptic and cyanogen bromide
peptides of apoLp-Gln-II (apoA-豆) a pla-
sma high density apolipoprotein J BioL
Chem 247 7519-7527 1972
23) Shulman R S Herbert P N Wehrly
K and Fredrickson D S The complete
amino acid sequence of C 1 (apoLp-Ser)
an apolipoprotein from human ve巧 Tlow de-
nsity lipoproteins J Biol Chem 250 182-
190 1975
24) Jackson R L Baker H N GilliamE B
and Gotto AMJr Prima巧 Tstructure of
very low density apolipoprotein C-II of hu-
man plasma Proc Na tl Acid Su USA 74
1942-1945 1977
25) Brewer H B Jr Shulman R豆 erbert
PRonan R and yen高 r The com-ehrly K
plete amino acid sequence of alanine apoli-
poprotein (apoC-m)an apolipoprotein from
human plasma very low density lipopr oteins
J Biol Chem 249 4975-4984 1974
26) Barratt M D Badley R A and Leslie
R B Morgan C G and Radda G K
The interaction of apoprotein from porcine
high density lipoprotein with dimyristoyl
phosphatidylcholine Electron spin resona-
nce and fluorescent probe studies Eur J
Biochem 48 595--601 1974
27) Soutar A Garner C Baker H N Sp-
arrow J T Jackson R L Gotto A M
and Smith L C E宣 ectof human plasma
apolipoproteins and phosphatidylcholine acyl
donor on the activity of lecithin choleste-
rol acyltransferase Biochemistry 14 3057-
3064 1975
28) Lux S E John K M and Brewer H B
Jr Isolation and characterization and ch-
aracterization of apoLp-Gln-n (apoA II) a
plasma high density apolipoprotein contain-
ing two identical polypeptide chains J Biol
Chem 247 7510-7518 1972
29) SmithRDawson J R and Tanford C
The size and number of polypeptide chains
in human serum lowdensity lipoprotein J
Biol Chem 247 3376-3381 1972
30) Forte T Gong E and Nichols A V
Interaction by sonication of C apolipoprate-
ins with lipid An electron microscopic st-
udy Biochim Biophys Acta 337 169-183
1974
31) Musliner T A Herbert P N and Chu-
rchE C Activation of lipoprotein lipase
by native and acylated peptides of apolipo
protein C豆 Boichim Biophys Acta 573
501-509 1979
32) Brown W V and Baginsky M L Inhi-
bition of lipoprotein lipase by an apopro-
tein of human very low density lipoprotein
Biochem Boiphys Res Commun 46 375-
382 1972
33) Tytgat G N Rubin C E and Saunders
D R Synthesis and transport of lipoPr-
otein particles by intestinal absorptive cel1s
in man J Clin Invest 50 2065-2078
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
337 脂質代語と動蔀硬化
詣質25中性脂防13遊離型コレステロール11
コレステローノレヱステノレ47ヲもから成る
HDL HDLは45-55の蛋岳を含有する麗質は
リン詣質がもっとも多く 42-51コレステロール30-
40中性脂肪6-12である電気泳動では m の移
動度を有する五DLを2つに分けて HDL2(d 1063
と呼ぶことがあ21)11251DL3(dと耳1125)
る HDL2は95-10n訟の産径で分子量は約375000
HDLsは7-75nm の直径で分子量は約 200000であ
る百DL3は HDL2よ習も蛋白が多く中性蕗訪が少な
い x線田析法によると HDLは霞子密震の高い外殻
と電子密度の低い内核からなる13)0 外殻は蛋白とヲ
ン脂質の親水基であ担 内接は中性詣質から成ってい
る HDLの形態に関する種々のモデルが謹唱されてい
る14)15)
アポ蛋自
次にリポ蛋自の構或蛋白であるアポ蛋色について述べ
る
ジポ蛋自は大きく詣質部分と蛋吉部分とに分けられ
その蛋岳部分はアポリポ蛋白また詰アホ蛋白と呼ばれて
いる VLDLLDLHDLの蛋白部分を apoVLDL
apo LDLapo HDLと呼ぶがこれらは単一の蛋白で
はないアポ蛋自の命名迭は種々のものが提唱されてい
るが ABCのアルファベットを用いる方法がよく用い
られている16)これによれば apo五DLと apoLDL
の主体となるアポ蛋白を apo Aapo B と呼び VL
DLとカイロマイクロンに見出だされる第 3のアポ蛋白
を apoCと呼ぶその他に apoD17)apoE18)が知ら
れている apoAに泣 apo A 119)と apoA-II20)22)
の 2種があ それぞれアミノ酸配列が決定されてい
る apoCには apo C123)apo C-II24)apo C-m25)
の 3謹がありアミノ酸記列が決定されている apo B
の組成は未だ決定されていないこれらのアポ蛋白は
主に肝臓と小揚でつくられている
次にこれらアポ蛋自の特徴について述べる10)11)
apo A-1 apo A-1 は HDLのアポ蛋白の 69を
占める主要なアポ蛋白で分子量28000245鱈のアミノ
設から成る apoA-1はヲポ蛋白内でリン脂質と結合
部位をもち構造維持に重要な役割をもっとされてい
るお〉また捧内のコレステロール徐去作用に重要な投書i
を果たすといわれている lecithin-cholesterolacyl-
transferase (LCAT)を活性化する27)
apo A-II apo A-IIは apoHDLの30弘を占ゐ
る分子量 1700077個のアミノ設からなる全く同ーの
ベプチド鎖2本が結合している28)0 apo A-豆は LC-
ATを抑制するという報告がある紛
apo B apo Bは LDLの蛋白部分の90以上を占
める またカイロマイクロン及び VLDLの主要なア
ポ蛋白でもある分子量は 25000-30000と推定され
る加 apoBはふ腸及び肝から血中への窟質の輪送に
重要な役割を果たしている11)0
apo C-1 分子量700057個のアミノ酸からなる
apo C-1は apoVLDLの 10を占め apo豆DLの
2を占めるリン脂質と結合し15)30むまた LCATを
活性往する27)
apo C-II apo C-豆は apoVLDLの 5-10弘を
占める中性詣肪分解酵素であるリポ蛋白 Pパ ー ゼ
lipoprotein lipase (LPL)の活性化作用を有するお
apo C-m apoVLDLの25-30を占めまた apo
HDLの2を占める分子量870079値のアミノ酸か
ら構成されている apo c-mは LPLを持制するという
報告がある加
以上のような性質と構造を宥するリポ蛋自について
次にその機能について考えてみたい
ワポ蛋自の機能と代詩
リポ蛋自の機能はエネルギー源や講成或分としての
詣質を末構へ運搬することあるいは代謝産物としての
コレステロールを末楕から肝へ運搬することなどが考え
られさらに末楕組織におけるコレステロール生合成を
語部することなどが報告されているしかしこれらの重
要な傷き以外にもステロイド合成系への関与なども挙げ
られまた今後暁らかにされ設ければならない数多くの
機能が推定される
次に個々のリポ蛋自についてその機誌を考えながら
f(謝について述べる Fig 1にヲポ蛋岳代謝の大路を
示した
カイロマイクヨン 党f
LPL lipoprotein lipase
LCAT leci念hincholesterol acyl-全ransferase
CE cholesterol es乞er
free cholesterol - FC
Fig 1 9ポ蛋昌代謝
338 篠宮正樹斉藤京
1 カイロマイクロンの代謝
カイロマイクロンは空腸粘膜で生成される33)食事中
の中性籍肪は一変却水分解されて小腸上長に接収され
これが小腸上皮細胞の滑面小抱体で再合成される組カ
イロマイクロン辻車中に放出されたのち狂DLから
apo C が付与され よ安代謝されやすい とくに Pポ
蛋白リパーゼの非居を受けやすい形になるといわれてい
るお〉
カイロマイクロンはジホ蛋自のうちでもっとも速くft謝されヒトのカイロマイクロンの中性揺肪は 1時間以
内に循環血液中から隷去されるお〉まず血中に放出され
たカイロマイクロンの申の中性脂坊が毛紐血管内皮に存
在するリポ蛋岳リバーぜにより氷解されカイロマイクロ
ンレムナント(カイロマイクロン中間体)が形成され
るこのカイロマイクロンレムナント誌血管壁にとり
こまれやすく動脈硬化症の脂質蓄積の要因のひとつと
されている37)却ち食事性脂質の過多が動脈硬化を促進
するという機構である次の段階でこのカイロマイクロ
ンレムナント辻肝にと担こまれ代謝される
2 VLDLの代欝
VLDLは肝で合成された中性脂院を運撮する機能を
有し主に肝で合成される砲に小援で合成されるとい
う報告があるお〉血中に登場した VLDLはカイロマ
イクロンと同様にリポ蛋自リバーぜの作用で中性詣肪が
水解され中性膳肪含量が減少して IDLを影戒するこ
れも血管壁にとヲこまれやすく動原硬住促進因子のひ
とつであるこの IDLは代謝されて LDLとなる
3 LDLの代謝
ヒトの LDLは VLDLの代欝産物として生成される
という報告がある船しかし LDLの生成過程とくに
能のリポ蛋自の代詩とのかかわりはまだ不明な点が多
い末稿組識における LDLの異北機講についてBrown
と Goldsteinらが伝説を提唱している40三郎ち LDL
は紐抱摸のレセフターと特異的に結合して endocytosis
という機構で締車内にと予こまれるというものである
この仮設はヒト線維芽細抱を用いた実験に基づいてい
るc ヒト隷緯芽締胞は膜表面の約 2の部分に coated
pit (被覆小寵)と呼ばれる構造物(膜表面の銭毛譲の突
起が集まっている)がみられ LDL レセプターのほと
んどすべてが coatedpitに含有されているとしてい
る41yen とりこまれた LDLのアポ蛋自はライソソームで
アミノ援にまで分解されエステノレ型コレステロールは
ライソソームの鼓性コレステローノレヱステラーぜによヲ
遊離型コレステロールと遊離脂肪識に分解される産生
された遊離型コレステローノレ辻①結胞農の構成成分と
して利用され細抱内のコレステローノレ生合成を調節
し舎余剰のコレステローノレはエステノレ化されて結胞内
に残るさらに細抱内にコレステローノレが多くなる
と何らかの機構を介してレセプターの合戒を抑鰐し
それ以上のコレステロールの緯胞内への取担こみを訪ぐ
という機構が考えられているこれらの逼塞で生じたコ
レステロールは細抱膜表面で LCATの作用を受け
て コレステローノレヱステノレとなり豆DLにとりこま
れて貯に運ばれ代謝されるこのような機構以外の レ
セフターを介さない非持異的なと予こみも報告されや
でも高脂車症や動脈壁細胞の病的な状態での脂質の侵入
機構についてはさらに検討されなければならないであろ
う
4 HDL 17コ代謝
HDLは肝及びノj腸で合成される38)最近 Smallら
によ担血中で LDLから亘接生成されるという磯構が報
告されている却 HDLが肝から分諮され血中に出現し
たときは円盤状を呈し超遠心では HDL3(d 1125--
121) として分離されてくる この HDL3は末稽細起
で LCATの作患を受けてコレステローノレエステノレを多
く含む球状の HDL即ち HDLz(d 1063-1125) と
なるこのような機構を介して HDL辻肝外組織の細抱
麗からコレステロールを除去しこれを代謝するべく肝
へ運ぶ役割を果たしている
以上のように血中脂質の動襲をヲポ蛋白の代謝として
とらえることができるようになりそれらの何らかの障
害によってひきおこされる疾患とその分類がなされる
ようになっているめ
BDLコレステローんと動脹硬化症
高詣血症をリポ蛋白代謝異嘗症としてとらえて述べて
きたこれらの Pポ蛋白代謝の異常による詣質蓄穫を
HDLが訪御していることが実験的理論的に示唆さ
れた43)0 そしてこのような推論と前後して α リポ蛋岳
あるいは HDLに含まれるコレステロールを澱定するこ
とが臨来的に存用であることが註明されるようになっ
た例え試虚金性心疾患患者ではs9ポ蛋自の増加及
び α リポ蛋自の抵下がみられることが 1950年代よ予
報告されている紛船最近の Framingham Studyを
はじめとする疫学調査で五DL~こ含まれるコレステロ
ーJレ部ち HDL-コスレテロルが抵い法ど 室血性ILyen
疾患の発生率が高いことが報告されるようになった初
一方 Glueckらによ予発見された家族性高 αYポ蛋自
血症の家系では長命の者が多く虚血性心疾患の発生率
も低いことが顎らかにされた必)0 1975年 M i11erらは
339 脂質代謝と動諒硬千七
血Jt総コレステロール値が 250mgjdl以下のほぼ正常レ
ベルを示す産血性心疾患患者群を同じ韓コレステロー
ルレベルを示す非患者群と比較して HDLコレステロ
ールは患者群で有意に低下しており VLDL-コレステ
ロール (VLDL~こ含まれるコレステローノレ) LDLコ
レステロール (LDLに含まれるコレステロール〉 tこま
差がなかったことを報告した紛また Rhoadsらは50--
72歳の1815名のイワイ在住居系人を荒象に αーコレステ
ロール〈αPポ蛋自に含まれているコレステロール)が
怠血性心疾患の発生率と逆梧関し これは 5コレステ
ローJレ (sヲポ蛋自に含まれるコレステロ -1レ)肥溝
中性指肪などとは独立した危険因子であることを示し
た紛アメヲカでのldquo TheCooperative Lipoprotein
Phenotyping Study では 6859名の男女を対象に
HDL-コレステロールの低下している群ほど童血性心疾
患が高率に発生していたと報告している紛 Troms手
Heart Studyでは 20--49議の若年男子 6595名を 2年
開追跡して21名の虚血性心疾患患者の発生をみたこの
うち17名を分析したところその発生は互DL-コレステ
ロールと逆相関し LDL-コレステロールと王相関して
いた日DL-コレステローノレの方が3f音強い相関が認め
られた50)アメリカの FraminghamStudyでは 49~
82歳の男子1025名女子1445名を 4年荷追誹し 142名の
童血性心疾患が発生したこのときもっとも強い脂質
の危険菌子は HDL-コレステローJレの低下であった47)
(Fig 2)
ratelOOO 200
A噌
CEH
r3n
u
n
u
ロMen
ンタングステン酸マグネシウム法53〉デキストラン硫酸
法54)などがあ孔キットも発売されて誠定が容易になっ
ているがいずれの瀧定法にもそれぞれの長所短所があ
弘正常寵も一致していない問
ヘパリンマンガン法で行なった私達の成績ではおう
HDLコレステロールの正常人男子の平均藍は 56土14
訟 gjdl女子ほ 60t8mgjdlで これは統計学的には宥
意差誌ないが女子は男子よ予も高値を示す傾向があり
他の報告と一致するまた内科外来及び入読患者では
男子207名の平均は51mgjdl女子126名の平均は54mgj
dlであった年齢と HDL-コレステロールの関保をみ
ると高年齢ほど抵穫の額向を示していた (Fig 3)
[同司yen国信〕
HOHU判明由同口同
自由い明
由〉也日民司由
DMen
70τ E2lWomen
6
UsJ
4
O
H
10 20 30 40 50 60 70
Age -A
Fig 3 Relationship between Age and
HDL-Cholesterol in Human Se-
rum
年齢と HDL-コレステローノレの関係は高齢ほど低値と
する報告ら高値とする報告もみられ一定の傾向を示し
ていなし紛的次に HDLコレステロールと従来行な
い明噌 内
υi
回附en われてきた脂質検査との相関について検討した HDL-
UHHe-U4U匡阿
50
コレステロールと総コレステローノレあるいは s9ポ蛋
むリ 的由
V
白との関には相関が認められなかった (Fig 4)この
HOH
25 35 45 5S 65 75 70
HDL-Cholesterol Level [訟gdlJ
Fig2 Incidence of Coronary Heart Dise-
ase by HDL-Cholesterol Level-F子
amingham Study (Am J Med 62 707-7141977)
このように虚卑性心疾患でみるかぎり臨床的に動寂
硬化症を予誤11するに辻 HDLは重要な因子であること
が次第に明らかになった 巨本人におけるこの種の調
査の意義を明らかにする目的で在達も五DL-コレステ
ローノレの灘定を試みた HDL-コレステロールの部定に
拡大きく分けて超遠む法と沈殻法がある後者には -
Jξ ヲンマンガン法51L ヘパリンカルシウム法52 ヲ〉
司yen同信]
白
甲
山
相
由〉申
時世田
HOH
60
UB42
H
50
O
H
40
JZH
A 170 210 2S0 290
Tota1 Cho1est告ro1 [mgdl]
Fig4 Relationship between Total Chole-
sterol and HDL-Cholesterol in Hu-
man Serum
340
HCH 70
HCHυaACZ
60
Myen F
3nu
40
A
H
同国
同信]
む判的む
い明」[也〉む
何回世乏
篠宮豆樹斉藤 康
は HDL-コレステロールは抵僅を示し(男では pく
005女では pltOOl) これは諸家の報告と一致して
いる
このように HDLコレステローノレが種々の疾患で変
動することは興味課いことであるそれはもし HDL
の抗動脈硬化作用が先に述べたような機構によるとする
ならば HDLを変化させる国子を除去したり増加させ
たりすることによ予それらの疾患を広く予防できると
考えられるからであるこのような意味で HDL-コG
レステローノレこ影響を及ぼす医子をまとめてみたのが
Tab 2である これらの因子がいかなる機構を介して
100 200 300
Triglyceride [mgdl]
Fig5 Relationship between Triglyceride
and HDL-Cholesterol in Human Se-
ru立1 Table 2 HDLコレステローノレに影響を及ぼす医子
Jヘ『
記因子 事-60
vl 50_ltlgt
RA
勺で 0 r ιJ
同
C H 由
遺伝素盟 高 HDL血症家系の存在
年齢 統一見解ない
性別 女の方が高い
EEBBIM--si
~ 40ーロ 司巴yen
bIl症
症圧
病
車
血
尿
脂
高
糖
高lsquo
態状的病 低下するといわれている斗lt 0
30-
~ k ltlgt -r 炉斗
喫煙 抵下する
〈
gt 司 ltlgt IHD OB HT CVA 運動 上昇する
flili111J
一
離
予
防
防
ロ
詣
カ
和
総
飽
過食で抵下Fig 6 日DL-Cholesterolin Various Disea-
錨和脂跨酸を多く含む動物ses Cont healthy controlTotal
建麓肪の摂取で抵下し不pt total patientsMI myocardial
食事 錨和指訪離の多い植物性指infarctionIHD ischemic heart
diseaseOB obesity百Thypert-
ensionCV A cerebrovascular dis-
ease
ことは Framingham Studyにおける総コレステロー
ルが虚血性心疾患の危険因子にならないという報告を裏
付けるものと思われる中性詣肪との関に辻逆相関がみ
られ中性脂肪が高いほど HDLコレステロールは抵
笹を示す額向がみられた (Fig 5)このことは高宇
佐脂訪血症者iこ心筋梗塞が多いという従来の臨床成績に
一致するものと思われる57)次に動駅硬化性疾患及び
その越の成人病における HDL-コレステロールについて
検討した (Fig 6)心第梗塞の患者群で有意こ底値を
示し (男では Pく002女子は pltOOl)諸家の報告
と一致した脳主管i寧害では耳DL-コレステロールは低
値を示した(男女とも plt005)脳血管障害と HDL
コレステローノレの相関については諾報告関で一致をみ
ていない Framingham Studyでは相関が認められて
いないこの点に関してさらに詳しく検討し協同研究を
進めている萩田県平鹿総合病践の成積では脳出血との
き目関誌なく脳梗塞とは相関がみられている紛記講で
訪の摂取で上昇する
アノレコ~)レ 少量 (1日ぜーノレ 2本) な
ら上昇する
薬物ある種の薬剤で上昇すると
いう
五DLコレステローノレを変動させているか辻現在不明で
あるある種の薬剤はアポ蛋白を増加させることが報告
されている HDLが動脈硬化の予知の指標として有効
であることを譲床記役立てるためにはまた HDLが動
諦壁に蓄積したコレステロールを除去するという抗議
脈硬化作患を有することを寵床に役立てるためには
豆DLの真の機能を明らかこする必要があるそして
HDL-コレステロールを上昇させるような議々な治療が
長期需に護って行なわれその結果として患血建心疾患
の発生が減少するという疫学講査結果が得られること
は一層 HDL-コレステロールのもつ意義を高めること
と思われる
お わ
コレステロールをはじめとする詣質は 当然のことな
341 籍費代詩と動脈硬北
がら生理的に重要な役割を果たしている生体構成成分
のひとつであるしかしその代謝異常は動原硬化症な
どの疾病をひきおこす重要な鍵を握っているように思わ
れる脂質に関する研究には長い壁史があるそして
リポ蛋自代謝という薪究から得られた近年の成果は蕗
沫の診断治療予訪にはかなり知れ者い福音をもたら
したしかしながら日常の臨床にかかえる様々の疑問
を考えるときこれらの成果はこれから生まれてくる
で島ろう成果の曙のように患われてならない現在は
脂質の研究の歴史でかつてなかったほどの進歩を遂げて
いる時代のように思われるこのような疑問が明らかに
されるために臨床的基礎的研究が更に進歩すること
を切望して止まない
議を終えるにあたり佐々木憲裕村野長一森崎信
尋白井厚治松岡言夫桑島敏江鈴木しげに鈴石
伸子の各氏の共詞研究であることを申し添えさらに
多大のご援助を賜ったJII鉄千葉購読の佐藤重明有賀光
河先生 )11鉄龍度管理課の郡司昭男先生に感議します
千葉大学医学部第二内科熊谷調教授のご校関に感謝の意
を表します
文 獣
1) RossR and GlomsetJ A The patho-
genesis of atherosclerosis N EnglJ Med
295369-377420-4251976
2) DoyleJ THeslinA SHilleboeH
E FormelP F and KornsR F A
prospective study of degenerative cardiova-
scular disease in Albany Report of three
years experience -1 1schemic heart dise-
ase Am J Public Health 4725-321957
3) DaytonSChapmanJ MPea主ceM L
and PopjakG J Cholesterolatheroscle-
rosisischemic heart disease and stroke
Ann 1ntern Med 7297-1091970
4) MulcahyRHickeyN and MaurerB
Coronary heart disease a study of risk fa-
ctors in 400 patients under 60 years Geria-
trice 24106-1141969
5) KeysA Coronary hea主tdisease in seven
1-198 1suppLcountries Circulation 41
1970
6) KrasnoLRand KideraG J Clo五br-
ate in coronary heart disease E宣ecton mo
rbidity and mortality JAMA 219845-851
1972
7) KatsukiSUzawaHFujimiSShira-
tsuchiK and 1toY Studies on blood
lipids in cases with cerebrovascular diseases
Jpn Heart J 5101-1071964Jgt
8) StanburyrBWyngaardenJ B and Fer-
dricksonD S The metabolic basis of
inherited disease 4th ed chap 28-30 (pp 544
-655)McGraw-Hil1 New York1978
9) ForteT and NicholsA V Application
of electron microscopy to the study of pla帽
S毘 a 1ipoprotein structure Adv Lipid Res
101-411972
10) FredricksonD SLuxS E and Herbert
P N The apoproteins Adv Exp Med
Biol2625-261972
11) HerbertP NGottoA M and Fredrick-
sonD S The plasma lipoproteinsIn
The metabolic basis of inherited disease ldquo
(ed byStanburyJ B WyngaardenJ B
and FredricksonD S) 4th ed pp 544-553
McGraw-HilI New York1978
12) HatchF T and LeesR S P主actical
methods for plasma lipoprotein analysis
Adv Lipid Res 61-681968
13) AtkinsonDDavisM A F and Leslie
R B The structure of high density lip-
oprotein (豆DLa)from porcine plasma Proc
RSoc Lond BBiolSci 186165-180
1974
14) AssmannG and BrewerH B Jr A
molecular model of high density lipoprote-
ins Proc Natl Acad Sci U S A 71
1534-15381974
15) JacksonR L MorrisettJ DSparrow
J TSecrestJ PPownallH JSmith
1yen在Aand GottoFH 査HoCL
The interaction of apolipoprotein-serine pho-
sphatidylcholine J BiolChem2495314-
53201974
16) AlaupovicP Apoproteins and lipoprote-
ins Atherosclerosis 13141-1461971
17) McConathyW J and AlaupovicP St-
udies on the isolation and partial characte-
rIzation of apolipoprotein D and lipoprotein
342 譲宮正謝斉藤慶
D of human plasma Biochemistry 15 515-
520 1976
18) Shore B and Shore V Isolation and
characterization of polypeptides of human
sepum lipoproteins Biochemistry 8 4510-
4516 1969
19) Baker H N GottoA M Jr and Jackson
R L The primary structure of human
plasma high density apoliporotein glutamine
1 (apoA-1 ) II The amino acid sequence
and alignment of cyanogen bromide fragm-
ents IV m and 1 J BioL Chem 250
2725-2738 1975
and 1 RR ShragerHirzS ELux20) リ
Gotto A M The influence of lipid on
the conformation of human plasma high de-
nsity apolipoproteins J Biol Chem 247
2598-2606 1972
21) Brewer五B Jr Lux S E Ronan R
and J ohn K M Amino acid seqな enceof
human apoLp-Gln-II (apoA-II) an apolipo
prot ein isolated from the high density lipo
protein complex Proc Natl Acad Sci Sci
USA 69 1304-1308 1972
22) Lux S E John K M Ronan R and
Brewer豆B Jr Isolation and characte-
rization of the tryptic and cyanogen bromide
peptides of apoLp-Gln-II (apoA-豆) a pla-
sma high density apolipoprotein J BioL
Chem 247 7519-7527 1972
23) Shulman R S Herbert P N Wehrly
K and Fredrickson D S The complete
amino acid sequence of C 1 (apoLp-Ser)
an apolipoprotein from human ve巧 Tlow de-
nsity lipoproteins J Biol Chem 250 182-
190 1975
24) Jackson R L Baker H N GilliamE B
and Gotto AMJr Prima巧 Tstructure of
very low density apolipoprotein C-II of hu-
man plasma Proc Na tl Acid Su USA 74
1942-1945 1977
25) Brewer H B Jr Shulman R豆 erbert
PRonan R and yen高 r The com-ehrly K
plete amino acid sequence of alanine apoli-
poprotein (apoC-m)an apolipoprotein from
human plasma very low density lipopr oteins
J Biol Chem 249 4975-4984 1974
26) Barratt M D Badley R A and Leslie
R B Morgan C G and Radda G K
The interaction of apoprotein from porcine
high density lipoprotein with dimyristoyl
phosphatidylcholine Electron spin resona-
nce and fluorescent probe studies Eur J
Biochem 48 595--601 1974
27) Soutar A Garner C Baker H N Sp-
arrow J T Jackson R L Gotto A M
and Smith L C E宣 ectof human plasma
apolipoproteins and phosphatidylcholine acyl
donor on the activity of lecithin choleste-
rol acyltransferase Biochemistry 14 3057-
3064 1975
28) Lux S E John K M and Brewer H B
Jr Isolation and characterization and ch-
aracterization of apoLp-Gln-n (apoA II) a
plasma high density apolipoprotein contain-
ing two identical polypeptide chains J Biol
Chem 247 7510-7518 1972
29) SmithRDawson J R and Tanford C
The size and number of polypeptide chains
in human serum lowdensity lipoprotein J
Biol Chem 247 3376-3381 1972
30) Forte T Gong E and Nichols A V
Interaction by sonication of C apolipoprate-
ins with lipid An electron microscopic st-
udy Biochim Biophys Acta 337 169-183
1974
31) Musliner T A Herbert P N and Chu-
rchE C Activation of lipoprotein lipase
by native and acylated peptides of apolipo
protein C豆 Boichim Biophys Acta 573
501-509 1979
32) Brown W V and Baginsky M L Inhi-
bition of lipoprotein lipase by an apopro-
tein of human very low density lipoprotein
Biochem Boiphys Res Commun 46 375-
382 1972
33) Tytgat G N Rubin C E and Saunders
D R Synthesis and transport of lipoPr-
otein particles by intestinal absorptive cel1s
in man J Clin Invest 50 2065-2078
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
338 篠宮正樹斉藤京
1 カイロマイクロンの代謝
カイロマイクロンは空腸粘膜で生成される33)食事中
の中性籍肪は一変却水分解されて小腸上長に接収され
これが小腸上皮細胞の滑面小抱体で再合成される組カ
イロマイクロン辻車中に放出されたのち狂DLから
apo C が付与され よ安代謝されやすい とくに Pポ
蛋白リパーゼの非居を受けやすい形になるといわれてい
るお〉
カイロマイクロンはジホ蛋自のうちでもっとも速くft謝されヒトのカイロマイクロンの中性揺肪は 1時間以
内に循環血液中から隷去されるお〉まず血中に放出され
たカイロマイクロンの申の中性脂坊が毛紐血管内皮に存
在するリポ蛋岳リバーぜにより氷解されカイロマイクロ
ンレムナント(カイロマイクロン中間体)が形成され
るこのカイロマイクロンレムナント誌血管壁にとり
こまれやすく動脈硬化症の脂質蓄積の要因のひとつと
されている37)却ち食事性脂質の過多が動脈硬化を促進
するという機構である次の段階でこのカイロマイクロ
ンレムナント辻肝にと担こまれ代謝される
2 VLDLの代欝
VLDLは肝で合成された中性脂院を運撮する機能を
有し主に肝で合成される砲に小援で合成されるとい
う報告があるお〉血中に登場した VLDLはカイロマ
イクロンと同様にリポ蛋自リバーぜの作用で中性詣肪が
水解され中性膳肪含量が減少して IDLを影戒するこ
れも血管壁にとヲこまれやすく動原硬住促進因子のひ
とつであるこの IDLは代謝されて LDLとなる
3 LDLの代謝
ヒトの LDLは VLDLの代欝産物として生成される
という報告がある船しかし LDLの生成過程とくに
能のリポ蛋自の代詩とのかかわりはまだ不明な点が多
い末稿組識における LDLの異北機講についてBrown
と Goldsteinらが伝説を提唱している40三郎ち LDL
は紐抱摸のレセフターと特異的に結合して endocytosis
という機構で締車内にと予こまれるというものである
この仮設はヒト線維芽細抱を用いた実験に基づいてい
るc ヒト隷緯芽締胞は膜表面の約 2の部分に coated
pit (被覆小寵)と呼ばれる構造物(膜表面の銭毛譲の突
起が集まっている)がみられ LDL レセプターのほと
んどすべてが coatedpitに含有されているとしてい
る41yen とりこまれた LDLのアポ蛋自はライソソームで
アミノ援にまで分解されエステノレ型コレステロールは
ライソソームの鼓性コレステローノレヱステラーぜによヲ
遊離型コレステロールと遊離脂肪識に分解される産生
された遊離型コレステローノレ辻①結胞農の構成成分と
して利用され細抱内のコレステローノレ生合成を調節
し舎余剰のコレステローノレはエステノレ化されて結胞内
に残るさらに細抱内にコレステローノレが多くなる
と何らかの機構を介してレセプターの合戒を抑鰐し
それ以上のコレステロールの緯胞内への取担こみを訪ぐ
という機構が考えられているこれらの逼塞で生じたコ
レステロールは細抱膜表面で LCATの作用を受け
て コレステローノレヱステノレとなり豆DLにとりこま
れて貯に運ばれ代謝されるこのような機構以外の レ
セフターを介さない非持異的なと予こみも報告されや
でも高脂車症や動脈壁細胞の病的な状態での脂質の侵入
機構についてはさらに検討されなければならないであろ
う
4 HDL 17コ代謝
HDLは肝及びノj腸で合成される38)最近 Smallら
によ担血中で LDLから亘接生成されるという磯構が報
告されている却 HDLが肝から分諮され血中に出現し
たときは円盤状を呈し超遠心では HDL3(d 1125--
121) として分離されてくる この HDL3は末稽細起
で LCATの作患を受けてコレステローノレエステノレを多
く含む球状の HDL即ち HDLz(d 1063-1125) と
なるこのような機構を介して HDL辻肝外組織の細抱
麗からコレステロールを除去しこれを代謝するべく肝
へ運ぶ役割を果たしている
以上のように血中脂質の動襲をヲポ蛋白の代謝として
とらえることができるようになりそれらの何らかの障
害によってひきおこされる疾患とその分類がなされる
ようになっているめ
BDLコレステローんと動脹硬化症
高詣血症をリポ蛋白代謝異嘗症としてとらえて述べて
きたこれらの Pポ蛋白代謝の異常による詣質蓄穫を
HDLが訪御していることが実験的理論的に示唆さ
れた43)0 そしてこのような推論と前後して α リポ蛋岳
あるいは HDLに含まれるコレステロールを澱定するこ
とが臨来的に存用であることが註明されるようになっ
た例え試虚金性心疾患患者ではs9ポ蛋自の増加及
び α リポ蛋自の抵下がみられることが 1950年代よ予
報告されている紛船最近の Framingham Studyを
はじめとする疫学調査で五DL~こ含まれるコレステロ
ーJレ部ち HDL-コスレテロルが抵い法ど 室血性ILyen
疾患の発生率が高いことが報告されるようになった初
一方 Glueckらによ予発見された家族性高 αYポ蛋自
血症の家系では長命の者が多く虚血性心疾患の発生率
も低いことが顎らかにされた必)0 1975年 M i11erらは
339 脂質代謝と動諒硬千七
血Jt総コレステロール値が 250mgjdl以下のほぼ正常レ
ベルを示す産血性心疾患患者群を同じ韓コレステロー
ルレベルを示す非患者群と比較して HDLコレステロ
ールは患者群で有意に低下しており VLDL-コレステ
ロール (VLDL~こ含まれるコレステローノレ) LDLコ
レステロール (LDLに含まれるコレステロール〉 tこま
差がなかったことを報告した紛また Rhoadsらは50--
72歳の1815名のイワイ在住居系人を荒象に αーコレステ
ロール〈αPポ蛋自に含まれているコレステロール)が
怠血性心疾患の発生率と逆梧関し これは 5コレステ
ローJレ (sヲポ蛋自に含まれるコレステロ -1レ)肥溝
中性指肪などとは独立した危険因子であることを示し
た紛アメヲカでのldquo TheCooperative Lipoprotein
Phenotyping Study では 6859名の男女を対象に
HDL-コレステロールの低下している群ほど童血性心疾
患が高率に発生していたと報告している紛 Troms手
Heart Studyでは 20--49議の若年男子 6595名を 2年
開追跡して21名の虚血性心疾患患者の発生をみたこの
うち17名を分析したところその発生は互DL-コレステ
ロールと逆相関し LDL-コレステロールと王相関して
いた日DL-コレステローノレの方が3f音強い相関が認め
られた50)アメリカの FraminghamStudyでは 49~
82歳の男子1025名女子1445名を 4年荷追誹し 142名の
童血性心疾患が発生したこのときもっとも強い脂質
の危険菌子は HDL-コレステローJレの低下であった47)
(Fig 2)
ratelOOO 200
A噌
CEH
r3n
u
n
u
ロMen
ンタングステン酸マグネシウム法53〉デキストラン硫酸
法54)などがあ孔キットも発売されて誠定が容易になっ
ているがいずれの瀧定法にもそれぞれの長所短所があ
弘正常寵も一致していない問
ヘパリンマンガン法で行なった私達の成績ではおう
HDLコレステロールの正常人男子の平均藍は 56土14
訟 gjdl女子ほ 60t8mgjdlで これは統計学的には宥
意差誌ないが女子は男子よ予も高値を示す傾向があり
他の報告と一致するまた内科外来及び入読患者では
男子207名の平均は51mgjdl女子126名の平均は54mgj
dlであった年齢と HDL-コレステロールの関保をみ
ると高年齢ほど抵穫の額向を示していた (Fig 3)
[同司yen国信〕
HOHU判明由同口同
自由い明
由〉也日民司由
DMen
70τ E2lWomen
6
UsJ
4
O
H
10 20 30 40 50 60 70
Age -A
Fig 3 Relationship between Age and
HDL-Cholesterol in Human Se-
rum
年齢と HDL-コレステローノレの関係は高齢ほど低値と
する報告ら高値とする報告もみられ一定の傾向を示し
ていなし紛的次に HDLコレステロールと従来行な
い明噌 内
υi
回附en われてきた脂質検査との相関について検討した HDL-
UHHe-U4U匡阿
50
コレステロールと総コレステローノレあるいは s9ポ蛋
むリ 的由
V
白との関には相関が認められなかった (Fig 4)この
HOH
25 35 45 5S 65 75 70
HDL-Cholesterol Level [訟gdlJ
Fig2 Incidence of Coronary Heart Dise-
ase by HDL-Cholesterol Level-F子
amingham Study (Am J Med 62 707-7141977)
このように虚卑性心疾患でみるかぎり臨床的に動寂
硬化症を予誤11するに辻 HDLは重要な因子であること
が次第に明らかになった 巨本人におけるこの種の調
査の意義を明らかにする目的で在達も五DL-コレステ
ローノレの灘定を試みた HDL-コレステロールの部定に
拡大きく分けて超遠む法と沈殻法がある後者には -
Jξ ヲンマンガン法51L ヘパリンカルシウム法52 ヲ〉
司yen同信]
白
甲
山
相
由〉申
時世田
HOH
60
UB42
H
50
O
H
40
JZH
A 170 210 2S0 290
Tota1 Cho1est告ro1 [mgdl]
Fig4 Relationship between Total Chole-
sterol and HDL-Cholesterol in Hu-
man Serum
340
HCH 70
HCHυaACZ
60
Myen F
3nu
40
A
H
同国
同信]
む判的む
い明」[也〉む
何回世乏
篠宮豆樹斉藤 康
は HDL-コレステロールは抵僅を示し(男では pく
005女では pltOOl) これは諸家の報告と一致して
いる
このように HDLコレステローノレが種々の疾患で変
動することは興味課いことであるそれはもし HDL
の抗動脈硬化作用が先に述べたような機構によるとする
ならば HDLを変化させる国子を除去したり増加させ
たりすることによ予それらの疾患を広く予防できると
考えられるからであるこのような意味で HDL-コG
レステローノレこ影響を及ぼす医子をまとめてみたのが
Tab 2である これらの因子がいかなる機構を介して
100 200 300
Triglyceride [mgdl]
Fig5 Relationship between Triglyceride
and HDL-Cholesterol in Human Se-
ru立1 Table 2 HDLコレステローノレに影響を及ぼす医子
Jヘ『
記因子 事-60
vl 50_ltlgt
RA
勺で 0 r ιJ
同
C H 由
遺伝素盟 高 HDL血症家系の存在
年齢 統一見解ない
性別 女の方が高い
EEBBIM--si
~ 40ーロ 司巴yen
bIl症
症圧
病
車
血
尿
脂
高
糖
高lsquo
態状的病 低下するといわれている斗lt 0
30-
~ k ltlgt -r 炉斗
喫煙 抵下する
〈
gt 司 ltlgt IHD OB HT CVA 運動 上昇する
flili111J
一
離
予
防
防
ロ
詣
カ
和
総
飽
過食で抵下Fig 6 日DL-Cholesterolin Various Disea-
錨和脂跨酸を多く含む動物ses Cont healthy controlTotal
建麓肪の摂取で抵下し不pt total patientsMI myocardial
食事 錨和指訪離の多い植物性指infarctionIHD ischemic heart
diseaseOB obesity百Thypert-
ensionCV A cerebrovascular dis-
ease
ことは Framingham Studyにおける総コレステロー
ルが虚血性心疾患の危険因子にならないという報告を裏
付けるものと思われる中性詣肪との関に辻逆相関がみ
られ中性脂肪が高いほど HDLコレステロールは抵
笹を示す額向がみられた (Fig 5)このことは高宇
佐脂訪血症者iこ心筋梗塞が多いという従来の臨床成績に
一致するものと思われる57)次に動駅硬化性疾患及び
その越の成人病における HDL-コレステロールについて
検討した (Fig 6)心第梗塞の患者群で有意こ底値を
示し (男では Pく002女子は pltOOl)諸家の報告
と一致した脳主管i寧害では耳DL-コレステロールは低
値を示した(男女とも plt005)脳血管障害と HDL
コレステローノレの相関については諾報告関で一致をみ
ていない Framingham Studyでは相関が認められて
いないこの点に関してさらに詳しく検討し協同研究を
進めている萩田県平鹿総合病践の成積では脳出血との
き目関誌なく脳梗塞とは相関がみられている紛記講で
訪の摂取で上昇する
アノレコ~)レ 少量 (1日ぜーノレ 2本) な
ら上昇する
薬物ある種の薬剤で上昇すると
いう
五DLコレステローノレを変動させているか辻現在不明で
あるある種の薬剤はアポ蛋白を増加させることが報告
されている HDLが動脈硬化の予知の指標として有効
であることを譲床記役立てるためにはまた HDLが動
諦壁に蓄積したコレステロールを除去するという抗議
脈硬化作患を有することを寵床に役立てるためには
豆DLの真の機能を明らかこする必要があるそして
HDL-コレステロールを上昇させるような議々な治療が
長期需に護って行なわれその結果として患血建心疾患
の発生が減少するという疫学講査結果が得られること
は一層 HDL-コレステロールのもつ意義を高めること
と思われる
お わ
コレステロールをはじめとする詣質は 当然のことな
341 籍費代詩と動脈硬北
がら生理的に重要な役割を果たしている生体構成成分
のひとつであるしかしその代謝異常は動原硬化症な
どの疾病をひきおこす重要な鍵を握っているように思わ
れる脂質に関する研究には長い壁史があるそして
リポ蛋自代謝という薪究から得られた近年の成果は蕗
沫の診断治療予訪にはかなり知れ者い福音をもたら
したしかしながら日常の臨床にかかえる様々の疑問
を考えるときこれらの成果はこれから生まれてくる
で島ろう成果の曙のように患われてならない現在は
脂質の研究の歴史でかつてなかったほどの進歩を遂げて
いる時代のように思われるこのような疑問が明らかに
されるために臨床的基礎的研究が更に進歩すること
を切望して止まない
議を終えるにあたり佐々木憲裕村野長一森崎信
尋白井厚治松岡言夫桑島敏江鈴木しげに鈴石
伸子の各氏の共詞研究であることを申し添えさらに
多大のご援助を賜ったJII鉄千葉購読の佐藤重明有賀光
河先生 )11鉄龍度管理課の郡司昭男先生に感議します
千葉大学医学部第二内科熊谷調教授のご校関に感謝の意
を表します
文 獣
1) RossR and GlomsetJ A The patho-
genesis of atherosclerosis N EnglJ Med
295369-377420-4251976
2) DoyleJ THeslinA SHilleboeH
E FormelP F and KornsR F A
prospective study of degenerative cardiova-
scular disease in Albany Report of three
years experience -1 1schemic heart dise-
ase Am J Public Health 4725-321957
3) DaytonSChapmanJ MPea主ceM L
and PopjakG J Cholesterolatheroscle-
rosisischemic heart disease and stroke
Ann 1ntern Med 7297-1091970
4) MulcahyRHickeyN and MaurerB
Coronary heart disease a study of risk fa-
ctors in 400 patients under 60 years Geria-
trice 24106-1141969
5) KeysA Coronary hea主tdisease in seven
1-198 1suppLcountries Circulation 41
1970
6) KrasnoLRand KideraG J Clo五br-
ate in coronary heart disease E宣ecton mo
rbidity and mortality JAMA 219845-851
1972
7) KatsukiSUzawaHFujimiSShira-
tsuchiK and 1toY Studies on blood
lipids in cases with cerebrovascular diseases
Jpn Heart J 5101-1071964Jgt
8) StanburyrBWyngaardenJ B and Fer-
dricksonD S The metabolic basis of
inherited disease 4th ed chap 28-30 (pp 544
-655)McGraw-Hil1 New York1978
9) ForteT and NicholsA V Application
of electron microscopy to the study of pla帽
S毘 a 1ipoprotein structure Adv Lipid Res
101-411972
10) FredricksonD SLuxS E and Herbert
P N The apoproteins Adv Exp Med
Biol2625-261972
11) HerbertP NGottoA M and Fredrick-
sonD S The plasma lipoproteinsIn
The metabolic basis of inherited disease ldquo
(ed byStanburyJ B WyngaardenJ B
and FredricksonD S) 4th ed pp 544-553
McGraw-HilI New York1978
12) HatchF T and LeesR S P主actical
methods for plasma lipoprotein analysis
Adv Lipid Res 61-681968
13) AtkinsonDDavisM A F and Leslie
R B The structure of high density lip-
oprotein (豆DLa)from porcine plasma Proc
RSoc Lond BBiolSci 186165-180
1974
14) AssmannG and BrewerH B Jr A
molecular model of high density lipoprote-
ins Proc Natl Acad Sci U S A 71
1534-15381974
15) JacksonR L MorrisettJ DSparrow
J TSecrestJ PPownallH JSmith
1yen在Aand GottoFH 査HoCL
The interaction of apolipoprotein-serine pho-
sphatidylcholine J BiolChem2495314-
53201974
16) AlaupovicP Apoproteins and lipoprote-
ins Atherosclerosis 13141-1461971
17) McConathyW J and AlaupovicP St-
udies on the isolation and partial characte-
rIzation of apolipoprotein D and lipoprotein
342 譲宮正謝斉藤慶
D of human plasma Biochemistry 15 515-
520 1976
18) Shore B and Shore V Isolation and
characterization of polypeptides of human
sepum lipoproteins Biochemistry 8 4510-
4516 1969
19) Baker H N GottoA M Jr and Jackson
R L The primary structure of human
plasma high density apoliporotein glutamine
1 (apoA-1 ) II The amino acid sequence
and alignment of cyanogen bromide fragm-
ents IV m and 1 J BioL Chem 250
2725-2738 1975
and 1 RR ShragerHirzS ELux20) リ
Gotto A M The influence of lipid on
the conformation of human plasma high de-
nsity apolipoproteins J Biol Chem 247
2598-2606 1972
21) Brewer五B Jr Lux S E Ronan R
and J ohn K M Amino acid seqな enceof
human apoLp-Gln-II (apoA-II) an apolipo
prot ein isolated from the high density lipo
protein complex Proc Natl Acad Sci Sci
USA 69 1304-1308 1972
22) Lux S E John K M Ronan R and
Brewer豆B Jr Isolation and characte-
rization of the tryptic and cyanogen bromide
peptides of apoLp-Gln-II (apoA-豆) a pla-
sma high density apolipoprotein J BioL
Chem 247 7519-7527 1972
23) Shulman R S Herbert P N Wehrly
K and Fredrickson D S The complete
amino acid sequence of C 1 (apoLp-Ser)
an apolipoprotein from human ve巧 Tlow de-
nsity lipoproteins J Biol Chem 250 182-
190 1975
24) Jackson R L Baker H N GilliamE B
and Gotto AMJr Prima巧 Tstructure of
very low density apolipoprotein C-II of hu-
man plasma Proc Na tl Acid Su USA 74
1942-1945 1977
25) Brewer H B Jr Shulman R豆 erbert
PRonan R and yen高 r The com-ehrly K
plete amino acid sequence of alanine apoli-
poprotein (apoC-m)an apolipoprotein from
human plasma very low density lipopr oteins
J Biol Chem 249 4975-4984 1974
26) Barratt M D Badley R A and Leslie
R B Morgan C G and Radda G K
The interaction of apoprotein from porcine
high density lipoprotein with dimyristoyl
phosphatidylcholine Electron spin resona-
nce and fluorescent probe studies Eur J
Biochem 48 595--601 1974
27) Soutar A Garner C Baker H N Sp-
arrow J T Jackson R L Gotto A M
and Smith L C E宣 ectof human plasma
apolipoproteins and phosphatidylcholine acyl
donor on the activity of lecithin choleste-
rol acyltransferase Biochemistry 14 3057-
3064 1975
28) Lux S E John K M and Brewer H B
Jr Isolation and characterization and ch-
aracterization of apoLp-Gln-n (apoA II) a
plasma high density apolipoprotein contain-
ing two identical polypeptide chains J Biol
Chem 247 7510-7518 1972
29) SmithRDawson J R and Tanford C
The size and number of polypeptide chains
in human serum lowdensity lipoprotein J
Biol Chem 247 3376-3381 1972
30) Forte T Gong E and Nichols A V
Interaction by sonication of C apolipoprate-
ins with lipid An electron microscopic st-
udy Biochim Biophys Acta 337 169-183
1974
31) Musliner T A Herbert P N and Chu-
rchE C Activation of lipoprotein lipase
by native and acylated peptides of apolipo
protein C豆 Boichim Biophys Acta 573
501-509 1979
32) Brown W V and Baginsky M L Inhi-
bition of lipoprotein lipase by an apopro-
tein of human very low density lipoprotein
Biochem Boiphys Res Commun 46 375-
382 1972
33) Tytgat G N Rubin C E and Saunders
D R Synthesis and transport of lipoPr-
otein particles by intestinal absorptive cel1s
in man J Clin Invest 50 2065-2078
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
339 脂質代謝と動諒硬千七
血Jt総コレステロール値が 250mgjdl以下のほぼ正常レ
ベルを示す産血性心疾患患者群を同じ韓コレステロー
ルレベルを示す非患者群と比較して HDLコレステロ
ールは患者群で有意に低下しており VLDL-コレステ
ロール (VLDL~こ含まれるコレステローノレ) LDLコ
レステロール (LDLに含まれるコレステロール〉 tこま
差がなかったことを報告した紛また Rhoadsらは50--
72歳の1815名のイワイ在住居系人を荒象に αーコレステ
ロール〈αPポ蛋自に含まれているコレステロール)が
怠血性心疾患の発生率と逆梧関し これは 5コレステ
ローJレ (sヲポ蛋自に含まれるコレステロ -1レ)肥溝
中性指肪などとは独立した危険因子であることを示し
た紛アメヲカでのldquo TheCooperative Lipoprotein
Phenotyping Study では 6859名の男女を対象に
HDL-コレステロールの低下している群ほど童血性心疾
患が高率に発生していたと報告している紛 Troms手
Heart Studyでは 20--49議の若年男子 6595名を 2年
開追跡して21名の虚血性心疾患患者の発生をみたこの
うち17名を分析したところその発生は互DL-コレステ
ロールと逆相関し LDL-コレステロールと王相関して
いた日DL-コレステローノレの方が3f音強い相関が認め
られた50)アメリカの FraminghamStudyでは 49~
82歳の男子1025名女子1445名を 4年荷追誹し 142名の
童血性心疾患が発生したこのときもっとも強い脂質
の危険菌子は HDL-コレステローJレの低下であった47)
(Fig 2)
ratelOOO 200
A噌
CEH
r3n
u
n
u
ロMen
ンタングステン酸マグネシウム法53〉デキストラン硫酸
法54)などがあ孔キットも発売されて誠定が容易になっ
ているがいずれの瀧定法にもそれぞれの長所短所があ
弘正常寵も一致していない問
ヘパリンマンガン法で行なった私達の成績ではおう
HDLコレステロールの正常人男子の平均藍は 56土14
訟 gjdl女子ほ 60t8mgjdlで これは統計学的には宥
意差誌ないが女子は男子よ予も高値を示す傾向があり
他の報告と一致するまた内科外来及び入読患者では
男子207名の平均は51mgjdl女子126名の平均は54mgj
dlであった年齢と HDL-コレステロールの関保をみ
ると高年齢ほど抵穫の額向を示していた (Fig 3)
[同司yen国信〕
HOHU判明由同口同
自由い明
由〉也日民司由
DMen
70τ E2lWomen
6
UsJ
4
O
H
10 20 30 40 50 60 70
Age -A
Fig 3 Relationship between Age and
HDL-Cholesterol in Human Se-
rum
年齢と HDL-コレステローノレの関係は高齢ほど低値と
する報告ら高値とする報告もみられ一定の傾向を示し
ていなし紛的次に HDLコレステロールと従来行な
い明噌 内
υi
回附en われてきた脂質検査との相関について検討した HDL-
UHHe-U4U匡阿
50
コレステロールと総コレステローノレあるいは s9ポ蛋
むリ 的由
V
白との関には相関が認められなかった (Fig 4)この
HOH
25 35 45 5S 65 75 70
HDL-Cholesterol Level [訟gdlJ
Fig2 Incidence of Coronary Heart Dise-
ase by HDL-Cholesterol Level-F子
amingham Study (Am J Med 62 707-7141977)
このように虚卑性心疾患でみるかぎり臨床的に動寂
硬化症を予誤11するに辻 HDLは重要な因子であること
が次第に明らかになった 巨本人におけるこの種の調
査の意義を明らかにする目的で在達も五DL-コレステ
ローノレの灘定を試みた HDL-コレステロールの部定に
拡大きく分けて超遠む法と沈殻法がある後者には -
Jξ ヲンマンガン法51L ヘパリンカルシウム法52 ヲ〉
司yen同信]
白
甲
山
相
由〉申
時世田
HOH
60
UB42
H
50
O
H
40
JZH
A 170 210 2S0 290
Tota1 Cho1est告ro1 [mgdl]
Fig4 Relationship between Total Chole-
sterol and HDL-Cholesterol in Hu-
man Serum
340
HCH 70
HCHυaACZ
60
Myen F
3nu
40
A
H
同国
同信]
む判的む
い明」[也〉む
何回世乏
篠宮豆樹斉藤 康
は HDL-コレステロールは抵僅を示し(男では pく
005女では pltOOl) これは諸家の報告と一致して
いる
このように HDLコレステローノレが種々の疾患で変
動することは興味課いことであるそれはもし HDL
の抗動脈硬化作用が先に述べたような機構によるとする
ならば HDLを変化させる国子を除去したり増加させ
たりすることによ予それらの疾患を広く予防できると
考えられるからであるこのような意味で HDL-コG
レステローノレこ影響を及ぼす医子をまとめてみたのが
Tab 2である これらの因子がいかなる機構を介して
100 200 300
Triglyceride [mgdl]
Fig5 Relationship between Triglyceride
and HDL-Cholesterol in Human Se-
ru立1 Table 2 HDLコレステローノレに影響を及ぼす医子
Jヘ『
記因子 事-60
vl 50_ltlgt
RA
勺で 0 r ιJ
同
C H 由
遺伝素盟 高 HDL血症家系の存在
年齢 統一見解ない
性別 女の方が高い
EEBBIM--si
~ 40ーロ 司巴yen
bIl症
症圧
病
車
血
尿
脂
高
糖
高lsquo
態状的病 低下するといわれている斗lt 0
30-
~ k ltlgt -r 炉斗
喫煙 抵下する
〈
gt 司 ltlgt IHD OB HT CVA 運動 上昇する
flili111J
一
離
予
防
防
ロ
詣
カ
和
総
飽
過食で抵下Fig 6 日DL-Cholesterolin Various Disea-
錨和脂跨酸を多く含む動物ses Cont healthy controlTotal
建麓肪の摂取で抵下し不pt total patientsMI myocardial
食事 錨和指訪離の多い植物性指infarctionIHD ischemic heart
diseaseOB obesity百Thypert-
ensionCV A cerebrovascular dis-
ease
ことは Framingham Studyにおける総コレステロー
ルが虚血性心疾患の危険因子にならないという報告を裏
付けるものと思われる中性詣肪との関に辻逆相関がみ
られ中性脂肪が高いほど HDLコレステロールは抵
笹を示す額向がみられた (Fig 5)このことは高宇
佐脂訪血症者iこ心筋梗塞が多いという従来の臨床成績に
一致するものと思われる57)次に動駅硬化性疾患及び
その越の成人病における HDL-コレステロールについて
検討した (Fig 6)心第梗塞の患者群で有意こ底値を
示し (男では Pく002女子は pltOOl)諸家の報告
と一致した脳主管i寧害では耳DL-コレステロールは低
値を示した(男女とも plt005)脳血管障害と HDL
コレステローノレの相関については諾報告関で一致をみ
ていない Framingham Studyでは相関が認められて
いないこの点に関してさらに詳しく検討し協同研究を
進めている萩田県平鹿総合病践の成積では脳出血との
き目関誌なく脳梗塞とは相関がみられている紛記講で
訪の摂取で上昇する
アノレコ~)レ 少量 (1日ぜーノレ 2本) な
ら上昇する
薬物ある種の薬剤で上昇すると
いう
五DLコレステローノレを変動させているか辻現在不明で
あるある種の薬剤はアポ蛋白を増加させることが報告
されている HDLが動脈硬化の予知の指標として有効
であることを譲床記役立てるためにはまた HDLが動
諦壁に蓄積したコレステロールを除去するという抗議
脈硬化作患を有することを寵床に役立てるためには
豆DLの真の機能を明らかこする必要があるそして
HDL-コレステロールを上昇させるような議々な治療が
長期需に護って行なわれその結果として患血建心疾患
の発生が減少するという疫学講査結果が得られること
は一層 HDL-コレステロールのもつ意義を高めること
と思われる
お わ
コレステロールをはじめとする詣質は 当然のことな
341 籍費代詩と動脈硬北
がら生理的に重要な役割を果たしている生体構成成分
のひとつであるしかしその代謝異常は動原硬化症な
どの疾病をひきおこす重要な鍵を握っているように思わ
れる脂質に関する研究には長い壁史があるそして
リポ蛋自代謝という薪究から得られた近年の成果は蕗
沫の診断治療予訪にはかなり知れ者い福音をもたら
したしかしながら日常の臨床にかかえる様々の疑問
を考えるときこれらの成果はこれから生まれてくる
で島ろう成果の曙のように患われてならない現在は
脂質の研究の歴史でかつてなかったほどの進歩を遂げて
いる時代のように思われるこのような疑問が明らかに
されるために臨床的基礎的研究が更に進歩すること
を切望して止まない
議を終えるにあたり佐々木憲裕村野長一森崎信
尋白井厚治松岡言夫桑島敏江鈴木しげに鈴石
伸子の各氏の共詞研究であることを申し添えさらに
多大のご援助を賜ったJII鉄千葉購読の佐藤重明有賀光
河先生 )11鉄龍度管理課の郡司昭男先生に感議します
千葉大学医学部第二内科熊谷調教授のご校関に感謝の意
を表します
文 獣
1) RossR and GlomsetJ A The patho-
genesis of atherosclerosis N EnglJ Med
295369-377420-4251976
2) DoyleJ THeslinA SHilleboeH
E FormelP F and KornsR F A
prospective study of degenerative cardiova-
scular disease in Albany Report of three
years experience -1 1schemic heart dise-
ase Am J Public Health 4725-321957
3) DaytonSChapmanJ MPea主ceM L
and PopjakG J Cholesterolatheroscle-
rosisischemic heart disease and stroke
Ann 1ntern Med 7297-1091970
4) MulcahyRHickeyN and MaurerB
Coronary heart disease a study of risk fa-
ctors in 400 patients under 60 years Geria-
trice 24106-1141969
5) KeysA Coronary hea主tdisease in seven
1-198 1suppLcountries Circulation 41
1970
6) KrasnoLRand KideraG J Clo五br-
ate in coronary heart disease E宣ecton mo
rbidity and mortality JAMA 219845-851
1972
7) KatsukiSUzawaHFujimiSShira-
tsuchiK and 1toY Studies on blood
lipids in cases with cerebrovascular diseases
Jpn Heart J 5101-1071964Jgt
8) StanburyrBWyngaardenJ B and Fer-
dricksonD S The metabolic basis of
inherited disease 4th ed chap 28-30 (pp 544
-655)McGraw-Hil1 New York1978
9) ForteT and NicholsA V Application
of electron microscopy to the study of pla帽
S毘 a 1ipoprotein structure Adv Lipid Res
101-411972
10) FredricksonD SLuxS E and Herbert
P N The apoproteins Adv Exp Med
Biol2625-261972
11) HerbertP NGottoA M and Fredrick-
sonD S The plasma lipoproteinsIn
The metabolic basis of inherited disease ldquo
(ed byStanburyJ B WyngaardenJ B
and FredricksonD S) 4th ed pp 544-553
McGraw-HilI New York1978
12) HatchF T and LeesR S P主actical
methods for plasma lipoprotein analysis
Adv Lipid Res 61-681968
13) AtkinsonDDavisM A F and Leslie
R B The structure of high density lip-
oprotein (豆DLa)from porcine plasma Proc
RSoc Lond BBiolSci 186165-180
1974
14) AssmannG and BrewerH B Jr A
molecular model of high density lipoprote-
ins Proc Natl Acad Sci U S A 71
1534-15381974
15) JacksonR L MorrisettJ DSparrow
J TSecrestJ PPownallH JSmith
1yen在Aand GottoFH 査HoCL
The interaction of apolipoprotein-serine pho-
sphatidylcholine J BiolChem2495314-
53201974
16) AlaupovicP Apoproteins and lipoprote-
ins Atherosclerosis 13141-1461971
17) McConathyW J and AlaupovicP St-
udies on the isolation and partial characte-
rIzation of apolipoprotein D and lipoprotein
342 譲宮正謝斉藤慶
D of human plasma Biochemistry 15 515-
520 1976
18) Shore B and Shore V Isolation and
characterization of polypeptides of human
sepum lipoproteins Biochemistry 8 4510-
4516 1969
19) Baker H N GottoA M Jr and Jackson
R L The primary structure of human
plasma high density apoliporotein glutamine
1 (apoA-1 ) II The amino acid sequence
and alignment of cyanogen bromide fragm-
ents IV m and 1 J BioL Chem 250
2725-2738 1975
and 1 RR ShragerHirzS ELux20) リ
Gotto A M The influence of lipid on
the conformation of human plasma high de-
nsity apolipoproteins J Biol Chem 247
2598-2606 1972
21) Brewer五B Jr Lux S E Ronan R
and J ohn K M Amino acid seqな enceof
human apoLp-Gln-II (apoA-II) an apolipo
prot ein isolated from the high density lipo
protein complex Proc Natl Acad Sci Sci
USA 69 1304-1308 1972
22) Lux S E John K M Ronan R and
Brewer豆B Jr Isolation and characte-
rization of the tryptic and cyanogen bromide
peptides of apoLp-Gln-II (apoA-豆) a pla-
sma high density apolipoprotein J BioL
Chem 247 7519-7527 1972
23) Shulman R S Herbert P N Wehrly
K and Fredrickson D S The complete
amino acid sequence of C 1 (apoLp-Ser)
an apolipoprotein from human ve巧 Tlow de-
nsity lipoproteins J Biol Chem 250 182-
190 1975
24) Jackson R L Baker H N GilliamE B
and Gotto AMJr Prima巧 Tstructure of
very low density apolipoprotein C-II of hu-
man plasma Proc Na tl Acid Su USA 74
1942-1945 1977
25) Brewer H B Jr Shulman R豆 erbert
PRonan R and yen高 r The com-ehrly K
plete amino acid sequence of alanine apoli-
poprotein (apoC-m)an apolipoprotein from
human plasma very low density lipopr oteins
J Biol Chem 249 4975-4984 1974
26) Barratt M D Badley R A and Leslie
R B Morgan C G and Radda G K
The interaction of apoprotein from porcine
high density lipoprotein with dimyristoyl
phosphatidylcholine Electron spin resona-
nce and fluorescent probe studies Eur J
Biochem 48 595--601 1974
27) Soutar A Garner C Baker H N Sp-
arrow J T Jackson R L Gotto A M
and Smith L C E宣 ectof human plasma
apolipoproteins and phosphatidylcholine acyl
donor on the activity of lecithin choleste-
rol acyltransferase Biochemistry 14 3057-
3064 1975
28) Lux S E John K M and Brewer H B
Jr Isolation and characterization and ch-
aracterization of apoLp-Gln-n (apoA II) a
plasma high density apolipoprotein contain-
ing two identical polypeptide chains J Biol
Chem 247 7510-7518 1972
29) SmithRDawson J R and Tanford C
The size and number of polypeptide chains
in human serum lowdensity lipoprotein J
Biol Chem 247 3376-3381 1972
30) Forte T Gong E and Nichols A V
Interaction by sonication of C apolipoprate-
ins with lipid An electron microscopic st-
udy Biochim Biophys Acta 337 169-183
1974
31) Musliner T A Herbert P N and Chu-
rchE C Activation of lipoprotein lipase
by native and acylated peptides of apolipo
protein C豆 Boichim Biophys Acta 573
501-509 1979
32) Brown W V and Baginsky M L Inhi-
bition of lipoprotein lipase by an apopro-
tein of human very low density lipoprotein
Biochem Boiphys Res Commun 46 375-
382 1972
33) Tytgat G N Rubin C E and Saunders
D R Synthesis and transport of lipoPr-
otein particles by intestinal absorptive cel1s
in man J Clin Invest 50 2065-2078
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
340
HCH 70
HCHυaACZ
60
Myen F
3nu
40
A
H
同国
同信]
む判的む
い明」[也〉む
何回世乏
篠宮豆樹斉藤 康
は HDL-コレステロールは抵僅を示し(男では pく
005女では pltOOl) これは諸家の報告と一致して
いる
このように HDLコレステローノレが種々の疾患で変
動することは興味課いことであるそれはもし HDL
の抗動脈硬化作用が先に述べたような機構によるとする
ならば HDLを変化させる国子を除去したり増加させ
たりすることによ予それらの疾患を広く予防できると
考えられるからであるこのような意味で HDL-コG
レステローノレこ影響を及ぼす医子をまとめてみたのが
Tab 2である これらの因子がいかなる機構を介して
100 200 300
Triglyceride [mgdl]
Fig5 Relationship between Triglyceride
and HDL-Cholesterol in Human Se-
ru立1 Table 2 HDLコレステローノレに影響を及ぼす医子
Jヘ『
記因子 事-60
vl 50_ltlgt
RA
勺で 0 r ιJ
同
C H 由
遺伝素盟 高 HDL血症家系の存在
年齢 統一見解ない
性別 女の方が高い
EEBBIM--si
~ 40ーロ 司巴yen
bIl症
症圧
病
車
血
尿
脂
高
糖
高lsquo
態状的病 低下するといわれている斗lt 0
30-
~ k ltlgt -r 炉斗
喫煙 抵下する
〈
gt 司 ltlgt IHD OB HT CVA 運動 上昇する
flili111J
一
離
予
防
防
ロ
詣
カ
和
総
飽
過食で抵下Fig 6 日DL-Cholesterolin Various Disea-
錨和脂跨酸を多く含む動物ses Cont healthy controlTotal
建麓肪の摂取で抵下し不pt total patientsMI myocardial
食事 錨和指訪離の多い植物性指infarctionIHD ischemic heart
diseaseOB obesity百Thypert-
ensionCV A cerebrovascular dis-
ease
ことは Framingham Studyにおける総コレステロー
ルが虚血性心疾患の危険因子にならないという報告を裏
付けるものと思われる中性詣肪との関に辻逆相関がみ
られ中性脂肪が高いほど HDLコレステロールは抵
笹を示す額向がみられた (Fig 5)このことは高宇
佐脂訪血症者iこ心筋梗塞が多いという従来の臨床成績に
一致するものと思われる57)次に動駅硬化性疾患及び
その越の成人病における HDL-コレステロールについて
検討した (Fig 6)心第梗塞の患者群で有意こ底値を
示し (男では Pく002女子は pltOOl)諸家の報告
と一致した脳主管i寧害では耳DL-コレステロールは低
値を示した(男女とも plt005)脳血管障害と HDL
コレステローノレの相関については諾報告関で一致をみ
ていない Framingham Studyでは相関が認められて
いないこの点に関してさらに詳しく検討し協同研究を
進めている萩田県平鹿総合病践の成積では脳出血との
き目関誌なく脳梗塞とは相関がみられている紛記講で
訪の摂取で上昇する
アノレコ~)レ 少量 (1日ぜーノレ 2本) な
ら上昇する
薬物ある種の薬剤で上昇すると
いう
五DLコレステローノレを変動させているか辻現在不明で
あるある種の薬剤はアポ蛋白を増加させることが報告
されている HDLが動脈硬化の予知の指標として有効
であることを譲床記役立てるためにはまた HDLが動
諦壁に蓄積したコレステロールを除去するという抗議
脈硬化作患を有することを寵床に役立てるためには
豆DLの真の機能を明らかこする必要があるそして
HDL-コレステロールを上昇させるような議々な治療が
長期需に護って行なわれその結果として患血建心疾患
の発生が減少するという疫学講査結果が得られること
は一層 HDL-コレステロールのもつ意義を高めること
と思われる
お わ
コレステロールをはじめとする詣質は 当然のことな
341 籍費代詩と動脈硬北
がら生理的に重要な役割を果たしている生体構成成分
のひとつであるしかしその代謝異常は動原硬化症な
どの疾病をひきおこす重要な鍵を握っているように思わ
れる脂質に関する研究には長い壁史があるそして
リポ蛋自代謝という薪究から得られた近年の成果は蕗
沫の診断治療予訪にはかなり知れ者い福音をもたら
したしかしながら日常の臨床にかかえる様々の疑問
を考えるときこれらの成果はこれから生まれてくる
で島ろう成果の曙のように患われてならない現在は
脂質の研究の歴史でかつてなかったほどの進歩を遂げて
いる時代のように思われるこのような疑問が明らかに
されるために臨床的基礎的研究が更に進歩すること
を切望して止まない
議を終えるにあたり佐々木憲裕村野長一森崎信
尋白井厚治松岡言夫桑島敏江鈴木しげに鈴石
伸子の各氏の共詞研究であることを申し添えさらに
多大のご援助を賜ったJII鉄千葉購読の佐藤重明有賀光
河先生 )11鉄龍度管理課の郡司昭男先生に感議します
千葉大学医学部第二内科熊谷調教授のご校関に感謝の意
を表します
文 獣
1) RossR and GlomsetJ A The patho-
genesis of atherosclerosis N EnglJ Med
295369-377420-4251976
2) DoyleJ THeslinA SHilleboeH
E FormelP F and KornsR F A
prospective study of degenerative cardiova-
scular disease in Albany Report of three
years experience -1 1schemic heart dise-
ase Am J Public Health 4725-321957
3) DaytonSChapmanJ MPea主ceM L
and PopjakG J Cholesterolatheroscle-
rosisischemic heart disease and stroke
Ann 1ntern Med 7297-1091970
4) MulcahyRHickeyN and MaurerB
Coronary heart disease a study of risk fa-
ctors in 400 patients under 60 years Geria-
trice 24106-1141969
5) KeysA Coronary hea主tdisease in seven
1-198 1suppLcountries Circulation 41
1970
6) KrasnoLRand KideraG J Clo五br-
ate in coronary heart disease E宣ecton mo
rbidity and mortality JAMA 219845-851
1972
7) KatsukiSUzawaHFujimiSShira-
tsuchiK and 1toY Studies on blood
lipids in cases with cerebrovascular diseases
Jpn Heart J 5101-1071964Jgt
8) StanburyrBWyngaardenJ B and Fer-
dricksonD S The metabolic basis of
inherited disease 4th ed chap 28-30 (pp 544
-655)McGraw-Hil1 New York1978
9) ForteT and NicholsA V Application
of electron microscopy to the study of pla帽
S毘 a 1ipoprotein structure Adv Lipid Res
101-411972
10) FredricksonD SLuxS E and Herbert
P N The apoproteins Adv Exp Med
Biol2625-261972
11) HerbertP NGottoA M and Fredrick-
sonD S The plasma lipoproteinsIn
The metabolic basis of inherited disease ldquo
(ed byStanburyJ B WyngaardenJ B
and FredricksonD S) 4th ed pp 544-553
McGraw-HilI New York1978
12) HatchF T and LeesR S P主actical
methods for plasma lipoprotein analysis
Adv Lipid Res 61-681968
13) AtkinsonDDavisM A F and Leslie
R B The structure of high density lip-
oprotein (豆DLa)from porcine plasma Proc
RSoc Lond BBiolSci 186165-180
1974
14) AssmannG and BrewerH B Jr A
molecular model of high density lipoprote-
ins Proc Natl Acad Sci U S A 71
1534-15381974
15) JacksonR L MorrisettJ DSparrow
J TSecrestJ PPownallH JSmith
1yen在Aand GottoFH 査HoCL
The interaction of apolipoprotein-serine pho-
sphatidylcholine J BiolChem2495314-
53201974
16) AlaupovicP Apoproteins and lipoprote-
ins Atherosclerosis 13141-1461971
17) McConathyW J and AlaupovicP St-
udies on the isolation and partial characte-
rIzation of apolipoprotein D and lipoprotein
342 譲宮正謝斉藤慶
D of human plasma Biochemistry 15 515-
520 1976
18) Shore B and Shore V Isolation and
characterization of polypeptides of human
sepum lipoproteins Biochemistry 8 4510-
4516 1969
19) Baker H N GottoA M Jr and Jackson
R L The primary structure of human
plasma high density apoliporotein glutamine
1 (apoA-1 ) II The amino acid sequence
and alignment of cyanogen bromide fragm-
ents IV m and 1 J BioL Chem 250
2725-2738 1975
and 1 RR ShragerHirzS ELux20) リ
Gotto A M The influence of lipid on
the conformation of human plasma high de-
nsity apolipoproteins J Biol Chem 247
2598-2606 1972
21) Brewer五B Jr Lux S E Ronan R
and J ohn K M Amino acid seqな enceof
human apoLp-Gln-II (apoA-II) an apolipo
prot ein isolated from the high density lipo
protein complex Proc Natl Acad Sci Sci
USA 69 1304-1308 1972
22) Lux S E John K M Ronan R and
Brewer豆B Jr Isolation and characte-
rization of the tryptic and cyanogen bromide
peptides of apoLp-Gln-II (apoA-豆) a pla-
sma high density apolipoprotein J BioL
Chem 247 7519-7527 1972
23) Shulman R S Herbert P N Wehrly
K and Fredrickson D S The complete
amino acid sequence of C 1 (apoLp-Ser)
an apolipoprotein from human ve巧 Tlow de-
nsity lipoproteins J Biol Chem 250 182-
190 1975
24) Jackson R L Baker H N GilliamE B
and Gotto AMJr Prima巧 Tstructure of
very low density apolipoprotein C-II of hu-
man plasma Proc Na tl Acid Su USA 74
1942-1945 1977
25) Brewer H B Jr Shulman R豆 erbert
PRonan R and yen高 r The com-ehrly K
plete amino acid sequence of alanine apoli-
poprotein (apoC-m)an apolipoprotein from
human plasma very low density lipopr oteins
J Biol Chem 249 4975-4984 1974
26) Barratt M D Badley R A and Leslie
R B Morgan C G and Radda G K
The interaction of apoprotein from porcine
high density lipoprotein with dimyristoyl
phosphatidylcholine Electron spin resona-
nce and fluorescent probe studies Eur J
Biochem 48 595--601 1974
27) Soutar A Garner C Baker H N Sp-
arrow J T Jackson R L Gotto A M
and Smith L C E宣 ectof human plasma
apolipoproteins and phosphatidylcholine acyl
donor on the activity of lecithin choleste-
rol acyltransferase Biochemistry 14 3057-
3064 1975
28) Lux S E John K M and Brewer H B
Jr Isolation and characterization and ch-
aracterization of apoLp-Gln-n (apoA II) a
plasma high density apolipoprotein contain-
ing two identical polypeptide chains J Biol
Chem 247 7510-7518 1972
29) SmithRDawson J R and Tanford C
The size and number of polypeptide chains
in human serum lowdensity lipoprotein J
Biol Chem 247 3376-3381 1972
30) Forte T Gong E and Nichols A V
Interaction by sonication of C apolipoprate-
ins with lipid An electron microscopic st-
udy Biochim Biophys Acta 337 169-183
1974
31) Musliner T A Herbert P N and Chu-
rchE C Activation of lipoprotein lipase
by native and acylated peptides of apolipo
protein C豆 Boichim Biophys Acta 573
501-509 1979
32) Brown W V and Baginsky M L Inhi-
bition of lipoprotein lipase by an apopro-
tein of human very low density lipoprotein
Biochem Boiphys Res Commun 46 375-
382 1972
33) Tytgat G N Rubin C E and Saunders
D R Synthesis and transport of lipoPr-
otein particles by intestinal absorptive cel1s
in man J Clin Invest 50 2065-2078
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
341 籍費代詩と動脈硬北
がら生理的に重要な役割を果たしている生体構成成分
のひとつであるしかしその代謝異常は動原硬化症な
どの疾病をひきおこす重要な鍵を握っているように思わ
れる脂質に関する研究には長い壁史があるそして
リポ蛋自代謝という薪究から得られた近年の成果は蕗
沫の診断治療予訪にはかなり知れ者い福音をもたら
したしかしながら日常の臨床にかかえる様々の疑問
を考えるときこれらの成果はこれから生まれてくる
で島ろう成果の曙のように患われてならない現在は
脂質の研究の歴史でかつてなかったほどの進歩を遂げて
いる時代のように思われるこのような疑問が明らかに
されるために臨床的基礎的研究が更に進歩すること
を切望して止まない
議を終えるにあたり佐々木憲裕村野長一森崎信
尋白井厚治松岡言夫桑島敏江鈴木しげに鈴石
伸子の各氏の共詞研究であることを申し添えさらに
多大のご援助を賜ったJII鉄千葉購読の佐藤重明有賀光
河先生 )11鉄龍度管理課の郡司昭男先生に感議します
千葉大学医学部第二内科熊谷調教授のご校関に感謝の意
を表します
文 獣
1) RossR and GlomsetJ A The patho-
genesis of atherosclerosis N EnglJ Med
295369-377420-4251976
2) DoyleJ THeslinA SHilleboeH
E FormelP F and KornsR F A
prospective study of degenerative cardiova-
scular disease in Albany Report of three
years experience -1 1schemic heart dise-
ase Am J Public Health 4725-321957
3) DaytonSChapmanJ MPea主ceM L
and PopjakG J Cholesterolatheroscle-
rosisischemic heart disease and stroke
Ann 1ntern Med 7297-1091970
4) MulcahyRHickeyN and MaurerB
Coronary heart disease a study of risk fa-
ctors in 400 patients under 60 years Geria-
trice 24106-1141969
5) KeysA Coronary hea主tdisease in seven
1-198 1suppLcountries Circulation 41
1970
6) KrasnoLRand KideraG J Clo五br-
ate in coronary heart disease E宣ecton mo
rbidity and mortality JAMA 219845-851
1972
7) KatsukiSUzawaHFujimiSShira-
tsuchiK and 1toY Studies on blood
lipids in cases with cerebrovascular diseases
Jpn Heart J 5101-1071964Jgt
8) StanburyrBWyngaardenJ B and Fer-
dricksonD S The metabolic basis of
inherited disease 4th ed chap 28-30 (pp 544
-655)McGraw-Hil1 New York1978
9) ForteT and NicholsA V Application
of electron microscopy to the study of pla帽
S毘 a 1ipoprotein structure Adv Lipid Res
101-411972
10) FredricksonD SLuxS E and Herbert
P N The apoproteins Adv Exp Med
Biol2625-261972
11) HerbertP NGottoA M and Fredrick-
sonD S The plasma lipoproteinsIn
The metabolic basis of inherited disease ldquo
(ed byStanburyJ B WyngaardenJ B
and FredricksonD S) 4th ed pp 544-553
McGraw-HilI New York1978
12) HatchF T and LeesR S P主actical
methods for plasma lipoprotein analysis
Adv Lipid Res 61-681968
13) AtkinsonDDavisM A F and Leslie
R B The structure of high density lip-
oprotein (豆DLa)from porcine plasma Proc
RSoc Lond BBiolSci 186165-180
1974
14) AssmannG and BrewerH B Jr A
molecular model of high density lipoprote-
ins Proc Natl Acad Sci U S A 71
1534-15381974
15) JacksonR L MorrisettJ DSparrow
J TSecrestJ PPownallH JSmith
1yen在Aand GottoFH 査HoCL
The interaction of apolipoprotein-serine pho-
sphatidylcholine J BiolChem2495314-
53201974
16) AlaupovicP Apoproteins and lipoprote-
ins Atherosclerosis 13141-1461971
17) McConathyW J and AlaupovicP St-
udies on the isolation and partial characte-
rIzation of apolipoprotein D and lipoprotein
342 譲宮正謝斉藤慶
D of human plasma Biochemistry 15 515-
520 1976
18) Shore B and Shore V Isolation and
characterization of polypeptides of human
sepum lipoproteins Biochemistry 8 4510-
4516 1969
19) Baker H N GottoA M Jr and Jackson
R L The primary structure of human
plasma high density apoliporotein glutamine
1 (apoA-1 ) II The amino acid sequence
and alignment of cyanogen bromide fragm-
ents IV m and 1 J BioL Chem 250
2725-2738 1975
and 1 RR ShragerHirzS ELux20) リ
Gotto A M The influence of lipid on
the conformation of human plasma high de-
nsity apolipoproteins J Biol Chem 247
2598-2606 1972
21) Brewer五B Jr Lux S E Ronan R
and J ohn K M Amino acid seqな enceof
human apoLp-Gln-II (apoA-II) an apolipo
prot ein isolated from the high density lipo
protein complex Proc Natl Acad Sci Sci
USA 69 1304-1308 1972
22) Lux S E John K M Ronan R and
Brewer豆B Jr Isolation and characte-
rization of the tryptic and cyanogen bromide
peptides of apoLp-Gln-II (apoA-豆) a pla-
sma high density apolipoprotein J BioL
Chem 247 7519-7527 1972
23) Shulman R S Herbert P N Wehrly
K and Fredrickson D S The complete
amino acid sequence of C 1 (apoLp-Ser)
an apolipoprotein from human ve巧 Tlow de-
nsity lipoproteins J Biol Chem 250 182-
190 1975
24) Jackson R L Baker H N GilliamE B
and Gotto AMJr Prima巧 Tstructure of
very low density apolipoprotein C-II of hu-
man plasma Proc Na tl Acid Su USA 74
1942-1945 1977
25) Brewer H B Jr Shulman R豆 erbert
PRonan R and yen高 r The com-ehrly K
plete amino acid sequence of alanine apoli-
poprotein (apoC-m)an apolipoprotein from
human plasma very low density lipopr oteins
J Biol Chem 249 4975-4984 1974
26) Barratt M D Badley R A and Leslie
R B Morgan C G and Radda G K
The interaction of apoprotein from porcine
high density lipoprotein with dimyristoyl
phosphatidylcholine Electron spin resona-
nce and fluorescent probe studies Eur J
Biochem 48 595--601 1974
27) Soutar A Garner C Baker H N Sp-
arrow J T Jackson R L Gotto A M
and Smith L C E宣 ectof human plasma
apolipoproteins and phosphatidylcholine acyl
donor on the activity of lecithin choleste-
rol acyltransferase Biochemistry 14 3057-
3064 1975
28) Lux S E John K M and Brewer H B
Jr Isolation and characterization and ch-
aracterization of apoLp-Gln-n (apoA II) a
plasma high density apolipoprotein contain-
ing two identical polypeptide chains J Biol
Chem 247 7510-7518 1972
29) SmithRDawson J R and Tanford C
The size and number of polypeptide chains
in human serum lowdensity lipoprotein J
Biol Chem 247 3376-3381 1972
30) Forte T Gong E and Nichols A V
Interaction by sonication of C apolipoprate-
ins with lipid An electron microscopic st-
udy Biochim Biophys Acta 337 169-183
1974
31) Musliner T A Herbert P N and Chu-
rchE C Activation of lipoprotein lipase
by native and acylated peptides of apolipo
protein C豆 Boichim Biophys Acta 573
501-509 1979
32) Brown W V and Baginsky M L Inhi-
bition of lipoprotein lipase by an apopro-
tein of human very low density lipoprotein
Biochem Boiphys Res Commun 46 375-
382 1972
33) Tytgat G N Rubin C E and Saunders
D R Synthesis and transport of lipoPr-
otein particles by intestinal absorptive cel1s
in man J Clin Invest 50 2065-2078
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
342 譲宮正謝斉藤慶
D of human plasma Biochemistry 15 515-
520 1976
18) Shore B and Shore V Isolation and
characterization of polypeptides of human
sepum lipoproteins Biochemistry 8 4510-
4516 1969
19) Baker H N GottoA M Jr and Jackson
R L The primary structure of human
plasma high density apoliporotein glutamine
1 (apoA-1 ) II The amino acid sequence
and alignment of cyanogen bromide fragm-
ents IV m and 1 J BioL Chem 250
2725-2738 1975
and 1 RR ShragerHirzS ELux20) リ
Gotto A M The influence of lipid on
the conformation of human plasma high de-
nsity apolipoproteins J Biol Chem 247
2598-2606 1972
21) Brewer五B Jr Lux S E Ronan R
and J ohn K M Amino acid seqな enceof
human apoLp-Gln-II (apoA-II) an apolipo
prot ein isolated from the high density lipo
protein complex Proc Natl Acad Sci Sci
USA 69 1304-1308 1972
22) Lux S E John K M Ronan R and
Brewer豆B Jr Isolation and characte-
rization of the tryptic and cyanogen bromide
peptides of apoLp-Gln-II (apoA-豆) a pla-
sma high density apolipoprotein J BioL
Chem 247 7519-7527 1972
23) Shulman R S Herbert P N Wehrly
K and Fredrickson D S The complete
amino acid sequence of C 1 (apoLp-Ser)
an apolipoprotein from human ve巧 Tlow de-
nsity lipoproteins J Biol Chem 250 182-
190 1975
24) Jackson R L Baker H N GilliamE B
and Gotto AMJr Prima巧 Tstructure of
very low density apolipoprotein C-II of hu-
man plasma Proc Na tl Acid Su USA 74
1942-1945 1977
25) Brewer H B Jr Shulman R豆 erbert
PRonan R and yen高 r The com-ehrly K
plete amino acid sequence of alanine apoli-
poprotein (apoC-m)an apolipoprotein from
human plasma very low density lipopr oteins
J Biol Chem 249 4975-4984 1974
26) Barratt M D Badley R A and Leslie
R B Morgan C G and Radda G K
The interaction of apoprotein from porcine
high density lipoprotein with dimyristoyl
phosphatidylcholine Electron spin resona-
nce and fluorescent probe studies Eur J
Biochem 48 595--601 1974
27) Soutar A Garner C Baker H N Sp-
arrow J T Jackson R L Gotto A M
and Smith L C E宣 ectof human plasma
apolipoproteins and phosphatidylcholine acyl
donor on the activity of lecithin choleste-
rol acyltransferase Biochemistry 14 3057-
3064 1975
28) Lux S E John K M and Brewer H B
Jr Isolation and characterization and ch-
aracterization of apoLp-Gln-n (apoA II) a
plasma high density apolipoprotein contain-
ing two identical polypeptide chains J Biol
Chem 247 7510-7518 1972
29) SmithRDawson J R and Tanford C
The size and number of polypeptide chains
in human serum lowdensity lipoprotein J
Biol Chem 247 3376-3381 1972
30) Forte T Gong E and Nichols A V
Interaction by sonication of C apolipoprate-
ins with lipid An electron microscopic st-
udy Biochim Biophys Acta 337 169-183
1974
31) Musliner T A Herbert P N and Chu-
rchE C Activation of lipoprotein lipase
by native and acylated peptides of apolipo
protein C豆 Boichim Biophys Acta 573
501-509 1979
32) Brown W V and Baginsky M L Inhi-
bition of lipoprotein lipase by an apopro-
tein of human very low density lipoprotein
Biochem Boiphys Res Commun 46 375-
382 1972
33) Tytgat G N Rubin C E and Saunders
D R Synthesis and transport of lipoPr-
otein particles by intestinal absorptive cel1s
in man J Clin Invest 50 2065-2078
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
343 脂質代謝と動康硬化
1971
34) Cardell R R JrBadenhausen S and Po-
rter K R Intestinal triglyceride absorp-
tion in the rat An electron microscopical
study J Cell Biol 34 123-155 1967
35) Havel R J Kane J P and Kashyap M
L Interchange of apolipoproteins between
chylomicrons and high density lipoproteins
during alimentary lipemia in man J Clin
Invest 52 32-38 1973
36) Nestel P J Relationship between plas-
manな iglyceridesand removal of chylomic-
rons J Clin Invest 43 943-949 1964
37) Zilversmit D B A proposal linking at-
herogenesis to the interaction of endothelial
lipop主 otienlipase with triglyceride-rich lip-
oproteins Circ Res 33 633-638 1973
38) Windmueller H G Herbert P N and
Levy R 1 Biosynthesis of lymph and
plasma lipoprotein apop主 oteinsby isolated
perfused rat liver and intestine J Lipid
Res 14 215-223 1973
39) Eisenberg S Bilheimer D W Levy R
I and LindgrenF T On the metabolic
conversion of human plasma very low den-
sity lipoprotein Biochim Biophys Acta
326 361-377 1973
40) Brown M S and GoldsteinJ L Rece-
ptor-mediated control of cholesterol metab-
olism Science 191 150-154 1976
41) AndersonG羽TGoldstein J L and Br-
own ~在 S Localization of low density
lipoprotein receptors on plasma membrane
of normal human fibroblasts and their abs-
ence in cells from a iamilial hypercholeste-
rolemia homozygote Proc Natl Acad Sci
USA 73 2434-2438 1976
42) Tall A R and Small D 乱主 Current
concepts plasma high-density lipoproteins
N Engl J Med 299 1232-1236 1978
43) Miller N E Weinstein D B Carew T
E Koschinsky T and Steinberg D In-
te主 actionbetween high density and low de-
nsity lipoproteins during uptake and degra-
dation by cultured human五b主 oblastsJ Clin
Invest 60 78-88 1977
44) Barr D P Russ E羽 and Eder H A
Protein-lipid relationship in human plasma
II In atherosclerosis and related conditions
Am J Med 11 480-493 1951
45) Rhoads G G Gulbrandsen C L and Ka-
gan A Serum lipoproteins and coronary
heart disease in a population study of Ha-
waii Japanese men N Engl J Med 294
293-298 1976
46) Castelli W P Doyle J T Gordon T
Hames C G Hjorland M C Hully S
B Kagan A and Zuckel W J HDL
cholesterol and other lipids in coronary he-
art diseaseThe cooperating lipoprotein ph-
enotyping study Circulation 55 767-772
1977
47 Gordon T Castelli羽T P Hjortland M
C Kannel W B and Dawber T R リ
High density lipoprotein as a protective fa-
ctor against coronary heart disease-The Fr-
amingham study Am J Med 62 707-714
1977
48) Glueck C J Fallat R W Millett F
Gartside P Elston R C and Go R C
P Familial hyper合 lpha-lipoproteinemia
Studies in eighteen kindreds Metabolim 24
1243-1265 1975
49) 五在i1ler G J and Miller N E Plasma-
high-density-lipoprotein concentration and
development of ischemic heart-disease La-
ncet 1 16-19 1975
50) Miller N E Fqgtrde O H Thelle D S
and ]yen在 jqgts O D The Troms手 Heart-St-
udy-High-density lipoprotein and coronary
heart disease a prospective case-control st
udy Lancet 1 965-967工 977
51) Warnick G R and Albers J J A co
mprehensive evaluation of the heparin-man-
ganese precipitation procedure for estimat-
ing high density lipoprotein cholesterol J
Lipid Res 19 65-76 1978
52) Lopez S A Srinivasan Slsquo R Dugan F
A et al Detection of subtle abnormalit-
ies of serum s and pre s lipoproteins in
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書
344 篠宮正樹斉藤康
ldquonormal individuals by turbidimetric and
electrophoretic methods Clin Chim Acta
311231971
53) BurnsteinMScholnickH Rand Morfin
Rまapid method for the isolation of li-
poproteins from human serum by precipita-
tion with polyanions J Lipid Res 11583
-5951970
54) FinleyP R SchifmanR BWillia詔 s
R J and LichtiD A Cholesterol in
high-density lipoprotein Use of M g2+jdext-
ran sulfate in its enzymatic mesurement
Clin Chem 24931-9331978
55) WarnickG RCheungM C and Albers
J J Conparison of current methods for
high-density poprotein cholesterol quantita-
tion Clin Chem 25596-6041979
56)白井厚浩譲宮正樹森鯖f言尋佐藤重明有
賀光郡吉昭男 r動脈硬化性疾患の予訪対策
と HDL-コレステロ -1レJ 鉄鋼労韻衛生 28
35-371979
57) CarlsonL A and BottingerL E Isc-
hemic heart disease in relation to fasting
values of plasma triglyceride and cholesterol
Stockholm prospective study Lancet 1 865-
8681972
58)私書