Strategická mezera a její analýza s ohledem na nutnost změny strategie
matematický popis procesu podání, absorpce, distribuce,...
Transcript of matematický popis procesu podání, absorpce, distribuce,...
FarmakokinetikaFarmakokinetika
matematický popis procesu podání, absorpce, distribuce, metabolismu a vyloučení léků z těla
ProPročč??????????
U léku je zapotřebí znát (kromě jiného)
terapeutickou dávku
hranici předávkování
interakce mezi léčivy
vhodnost daného léčiva
Farmakokinetické údaje:
Amphotericin B se z GIT velmi špatně absorbuje a proto se p.o. nepodává. Po i.v. dávkách kolem 0,5 mg/kg denně dosahují u člověka hladiny v plazmě maximálních hodnot 0,5 až 2 mikrogramů/ml a posléze plató cca 0,5 mikrogramů/ml. Více než 90 % cirkulujícího amphotericinu je pevně vázáno na plazmatické bílkoviny a je špatněodstranitelné dialýzou. Distribuční objem u dospělých je velký, cca 4 litry/kg, u dětí je Vdasi poloviční. V zánětlivých exudátech pleury, peritonea, synovií a v humor aquaeusdosahuje koncentrace antibiotika asi dvou třetin koncentrace v plazmě. Do cerebrospinálního moku, amniotické tekutiny a do humor aquaeus normálního oka proniká málo. Vysoká kvanta se objevují v játrech. U dětí je farmakokinetikaamphotericinu B poněkud odlišná. Distribuční objem je menší (pod 4 l/kg), plazmatickáclearance je vyšší než u dospělých (více než 0,026 l/hod/kg) a vrcholově dosaženáplazmatická koncentrace při stejném dávkování je ve srovnání s dospělými zhruba poloviční. Byl prokázán inverzní vztah mezi celkovou clearance amphotericinu B a věkem nemocných s hranicí 9 let. Z toho vyplývá, v zájmu dosažení optimální terapeutickéúčinnosti a minimalizace toxicity, nutnost podání nižších dávek u starších dětí. U mladších pacientů podáváme nejméně dávku 0,5 mg/kg/den. U novorozenců s nízkou porodnítělesnou hmotností je farmakokinetika amphotericinu B vysoce individuálně variabilní, proto se v těchto případech doporučuje monitorovat sérové hladiny a podle toho korigovat dávku. Amphotericin B se pomalu vylučuje ledvinami a žlučí. V moči se asi 2 až 5 % podané látky objeví v aktivní formě. Po ukončené terapii se v moči dají najít stopy látky ještě za 2 až 4 týdny. Pokles hladiny amphotericinu v plazmě má distribuční fázi s poločasem cca 24 hodin, poločas eliminace je kolem 15 dnů. Renální ani jaterníporuchy hladinu látky v krvi neovlivňují.
ZZáákladnkladníí pojmypojmy
biologický kompartment
distribuční prostor
zdánlivý distribuční objem
biologický poločas
AUC
clearence
biologická dostupnost
Vliv vlastnostVliv vlastnostíí llééččiva na ADMEiva na ADME
FYZIKÁLNĚ - CHEMICKÉ VLASTNOSTIrozpustnost ve vodě, tucích, acidobazické vlastnosti,
molekulová hmotnost a tvar
PROSTUPNOST LÉČIVA MEMBRÁNAMIdifuze přes membránu nebo přes póry, přenašeče,
pinocytóza
VAZBA LÉ ČIVAna plasmatické proteiny, na krevní buńky, ve tkáních, na
receptory
Absorpce lAbsorpce lééččiviv
ENTERÁLNÍústy, per rectum
PARENTERÁLNÍ
intravenosní, intraarteriální, intramuskulární, subkutánní, sublinguální, na kůži, intranazální
Vliv lVliv léékovkovéé formy u podformy u podáánníí per osper os
Roztok
Suspenze
Kapsle
Tablety
MetabolismusMetabolismus
oxidace
redukce
hydrolýza
konjugace
JaternJaterníí clearenceclearence
iiH
iu
vstupkrev
výstupkrevvstupkrev
ClfQ
Clf
c
ccE
.
.
,
,,
+=
−=
systémová dostupnost
Exkrece lExkrece lééččiviv
v ledvinách
játry
plícemi
mateřským mlékem
do slin
ZZáákladnkladníí modelmodelmísto podání látky k1 rozdělení v tělních k2 přechod do tkání(injekcí, potravou...) tekutinách a chem. přeměnadepo látky (krev) k3 (biotransformace)
k4
vyloučení z organismu(moč, stolice, pot)
LineLineáárnrníí jednokompartmentovýjednokompartmentový modelmodel
podání
ka
rozdělení do kompartmentu
kel
vyloučení
obvykle rychlé – zanedbává se
ckdt
dcel=−
PorovnPorovnáánníí eliminaeliminaččnníích konstant a ch konstant a biologických polobiologických poloččasasůů
2310,003Digitoxin
1150,006Barbital
40 0,017Sulfathiazol
33 0,021Diazepam
160,043Thiopental
11 0,063Theophylline
5,80,119Aspirin
2,5 0,28Acetaminophen
2,1 0,35Gentamicin
1,6 0,43Lidokain
0,471,474Penicilin
t1/2, hrke, hr -1
Model s vyluModel s vyluččovováánníím do mom do moččii
Vckdt
dcV
dt
dUel ..
. =−=
Model s metabolickou pModel s metabolickou přřememěěnou sledovannou sledovanéélláátky tky –– paralelnparalelníí cestycesty
( ) cVkkcVkcVkdt
dcVmeme ......
. +−=−−=
změna koncentrace látky v těle
( ) tkke
meemkdt
dU .0.. +−=
změna koncentrace látky v moči
( )( )tkk
em
e meemkk
kU .
0 1.. +−−+
=
( ) Mkemkdt
dMmu
tkkm
me ... .0 −= +−
změna koncentrace metabolitu
Model s podModel s podáánníím lm láátky jinou cestou netky jinou cestou nežž i.v. injekci.v. injekcíí ––
infuzeinfuze
ckVkdt
dcVel ..
.0 −=
( )tk
el
elekV
kc .0 1.
.−−=
změna koncentrace látky v plasmě
koncentrace v plazmě při ustáleném stavu
poločas dosažení ustáleného stavuTel K
k
kV
kc 00
.==∞
eliel
rovn kττ == 2ln
Model s podModel s podáánníím lm láátky jinou cestou netky jinou cestou nežž i.v. injekci.v. injekcíí ––
infuzeinfuze
změna koncentrace látky v plasmě
po ukončení infuze
( ) ( )TtkTk
el
t elel eeVk
kc −−−−= ..0 .1.
.
UrychlenUrychleníí nnáástupu uststupu ustáálenlenéé koncentracekoncentrace
rychlá a pomalá infuzeinfuze s i.v. injekcí
Model s podModel s podáánníím lm láátky jinou cestou netky jinou cestou nežž i.v. injekci.v. injekcíí ––
ororáálnlníí cestoucestou
tktkgg
aa emFeXX .0
.0 ... −− ==
úbytek podané látky
cVkXkdt
dcV
dt
dXelga
p .... −==
změna koncentrace látky v plasmě
( ) ( )tktk
ela
a ael eekkV
kmFc ..0 .
.
.. −− −−
=
( )
−=
el
a
ela k
k
kkt ln.
1max
čas dosažení maxima maximální koncentrace
c = c . k
k
kk -k
max oa
e
e
e a
Model s podModel s podáánníím lm láátky jinou cestou netky jinou cestou nežž i.v. injekci.v. injekcíí ––
opakovaný opakovaný bolusbolus
tk
tk
tkntn
el
el
el
ee
e
V
mc .
.
..0 .
1
1. −
−
−
−−=
aktuální koncentrace látky v plasmě
maximální koncentrace látky v plasmě
minimální koncentrace látky v plasmě
( )τ.
01
max1 elke
cc −−
=
( )τ
τ
.
.01
min1
.el
el
k
k
e
ecc −
−
−=
ElektrochemieElektrochemie
Roztoky elektrolytRoztoky elektrolytůů
biologické systémy – vodné roztoky
většina molekul je nabitá
tvorba hydratačního obalu iontu
Hydratace bHydratace bíílkovinlkovin
obdobně jako u malých iontů
část vázaná pevně – nejde oddělit bez porušení struktury
část vázaná volněji, ale stále odlišné vlastnosti než čisté rozpouštědlo
zhruba 0,3 g / gram bílkoviny
vsolování bílkovin .
vysolování bílkovin .
S c cbílk P X
z zz= + − ±
+( )( ) ( )γ 1
log log .c c K Is so
s= −
Solvatace Solvatace -- BornBornůův modelv model
nabitíw
siG −∆
vybitíw
transferw
sinabitívybití Gww −∆=+
Solvatace Solvatace -- BornBornůův modelv model
sinabitívybití Gww −∆=+
( )i
ivybití r
ezw
0
20
8
.
πε−= ( )
i
inabití r
ezw
επε 0
20
8
.−=
( )
−−=∆ − επε1
18 0
20
i
iAsi r
ezNG
Solvatace Solvatace –– rozrozšíšířřený ený BornBornůův modelv model
( )( )
( )
−−−
−−
−=∆ − T
T
rr
ezN
rr
ezNH
wi
iA
wi
wiAsi δ
δεεεπεπε
µ2
0
20
20
0 11
284
4126
MeziiontovMeziiontovéé interakce interakce DebyeDebye--HuckelHuckelůůvv modelmodel
( )i
inabití r
ezw
επε 0
20
8
.=
i
i
r
ez
επεψ
0
0
4
.=
ψµ2
0ezN i
AIi =∆ −
εερψ
0
21 r
dr
dr
dr
d
r−=
Poissonova rovnice
∑= 0ezn iirρ
Boltzmannova rovnicekT
U
ii enn−= 0
ri ezU ψ0=
∑−=kT
ezn riir
ψρ20
20
linearizovaná Boltzmannova rovnice
∑=
rii ezn
kTdr
dr
dr
d
rψ
εεψ
.11 2
020
0
22
linearizovaná Poissonova-Boltzmannova rovnice
κ2
MeziiontovMeziiontovéé interakce interakce DebyeDebye--HuckelHuckelůůvv modelmodel
10
0
0
0
44 −−=εκπεεπε
ψ ez
r
ez iir
iont oblak náboje
kT
INezn
kT
Neezn
kT
N Aii
Aii
A
εεεεεεκ
0
2020
0
202
020
0
2 2∑∑ ===
iii
AIi RTezez
N γεκπε
ψµ ln8
2
2 10
20
20 =−==∆ −−
MeziiontovMeziiontovéé interakce interakce DebyeDebye--HuckelHuckelůůvv limitnlimitníí zzáákonkon
( ) 21
21
00
ln)ln(22 AMAM
AMAM RTXXRT γγµµµµ
++++
=+ −+−+
IzzA ...log −+± −=γ
log γ ±+ −= −
+A z z I
Ba I1
γ γ γν νν± +
+−
−= .střední aktivitní koeficient
VýpoVýpoččet et aktivitnaktivitnííhoho koefecientukoefecientuppřřííkladyklady
Jakou hodnotu mají individuální aktivitní koeficienty ion tů Ba2+ a Cl- a středníaktivitní koeficient pro 0,003 molární roztok BaCl 2 při 25 oC ?
log γ- = - 0,509 . 1. 0,0091/2 = -0,48 γ- = 0,895
I = 1/2 (0,003 . 22 + 2 . 0,003 . 12) = 0,009 mol.dm-3
log γ± = - 0,509 . 2 . 1. 0,0091/2 = -0,097 γ± = 0,800
γ+ = 0,639γ γ± ++= . ,0 89522 1
VýpoVýpoččet et aktivitnaktivitnííhoho koefecientukoefecientuppřřííkladyklady
I = 0,06 mol.dm-3
570,02 =+Caγ γ
Cl− = 0 850,
γ ± = =0 570 0 850 0 74423 , . , ,
Vypo čtěte st řední aktivitu 0,02 molárního roztoku CaCl 2 při 25°C.
015,0.1
.020,0.744,0
3
3
== −
−
±dmmol
dmmola